JPH0148885B2 - - Google Patents
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- JPH0148885B2 JPH0148885B2 JP56110980A JP11098081A JPH0148885B2 JP H0148885 B2 JPH0148885 B2 JP H0148885B2 JP 56110980 A JP56110980 A JP 56110980A JP 11098081 A JP11098081 A JP 11098081A JP H0148885 B2 JPH0148885 B2 JP H0148885B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、皮膚および粘膜のビールス感染の治
療における使用に適した局所用医薬製剤に関し、
そして特にそれは別名アシクロビール
（acyclovir）として知られ、以下そのように記す
９―（２―ヒドロキシエトキシメチル）グアニン
を含有する局所用製剤に関する。 アシクロビールならびにその医薬的に受容しう
る塩およびエステルは、各種のDNAおよびRNA
ビールスに対しインビトロおよびインビボの両方
において抗ビールス活性を有することが知られて
いる；英国特許第1523865号参照。特に、本化合
物は家兎におけるヘルペス性角膜炎、マウスにお
けるヘルペス性脳炎およびモルモツトにおける皮
膚ヘルペスを生じるヘルペス・シンプレツクスビ
ールスに対し活性である。 アシクロビールは水に対し低い溶解性を有し、
また疎水性溶媒系に殆んど完全に不溶であるとい
う欠点をもつている。従つて、その完全な効果を
発揮させそしてまた皮膚内への本化合物の流動を
至適化するのに充分な活性成分の溶解した濃度を
含有する局所用製剤を製造することは困難であ
る。放出の容易さに加えて、医薬活性化合物のど
の製剤も長期間安定でなければならないこと、そ
の活性を損失してはならないこと、着色あるいは
不溶性物質または複合体を形成してはならないこ
と、そしてまた皮膚または粘膜を不当に刺激して
はならないことがまた重要である。 英国特許第1523865号の実施例26には、構成分
が５％Ｗ／Ｗプロピレングリコールである中にア
シクロビール５％Ｗ／Ｗを含有する水中油型クリ
ームの構成分が列記されている。実施例26の製剤
中のプロピレングリコールの機能は軟釈剤即ち吸
湿性成分として作用することであり、それは製品
の化粧感覚を改善し、そしてまた貯蔵中における
脱水を制限しなければならない。動物実験におい
て、この製剤およびアシクロビールを含有する水
性クリーム、英局方（British Pharmacoepia）
の製剤は、多分溶液中の不充分な活性成分および
皮膚中への活性成分の低い貫通の故に特に急速な
治癒を提供しなかつた。 皮膚表面、特に角質層の脂質性質の見地におい
て、良い経皮貫通を達成するためには、乳剤中の
活性成分はそれが皮膚の脂質構成分中に分配しう
るように油層中に配置しなければならないと長い
間考えられてきた。 局所用製剤からアシクロビールの放出を至適化
するためには、医薬の最大に可溶化した濃度が水
中油型乳剤製品の外部層、即ち水性層中にあらね
ばならないことが今や見出された。更に、水性層
中に共溶媒として多価アルコールの高濃度、たと
えばその層の少なくとも50％Ｖ／Ｖを使用するこ
とにより、可溶化されたアシクロビールの増加し
た濃度が達成されて、該製剤の活性および有効性
の向上を導くことが見出された。多価アルコール
のそのような高濃度はまた、製剤中の付加成分と
して防腐剤を含有させる必要性を不要とする。 該局所用製剤はまた充分な安定性、活性の維持
の基準を満足し、そして皮膚または粘膜の不当な
刺激をなくし、そしてより効果的にまたより大き
な濃度で皮膚を貫通する先行技術製剤を超える利
点を有して、感染の急速で完全な治癒が達成され
るという結果をもたらす。 本発明に従えば、分散した油層およびその中に
水、少なくとも30％（製剤の重量に基づき）の水
混和性多価アルコールおよびアシクロビールを含
有する水性層からなる、哺乳動物の皮膚または粘
膜のビールス性疾病を治療するための水中油型局
所用医薬製剤が提供される。好ましくは、製剤は
最高50％の水を含有する。 そのような局所用製剤は、0.075％から10％
Ｗ／Ｗまでのアシクロビールあるいはその塩また
はエステル、30％から60％Ｗ／Ｗまでの多価アル
コール、15％から50％Ｗ／Ｗまでの水および油層
を含有しうる。 以下アシクロビールなる表示は、別の意味を他
に特に明瞭に指示しない限り、その医薬的に受容
しうる塩およびエステルをまた包含するものと理
解されたい。 好ましい態様において、本製剤は１％から10％
Ｗ／Ｗまでのアシクロビール、30％から50％Ｗ／
Ｗまでの多価アルコール、20％から40％Ｗ／Ｗま
での水を包含するが、最も好ましい製剤は２％か
ら５％Ｗ／Ｗまでのアシクロビール、35％から45
％Ｗ／Ｗまでの多価アルコール、25％から50％
Ｗ／Ｗまでの水を包含する。本製剤は好ましくは
約40％Ｗ／Ｗの多価アルコールを含有する。 多価アルコールは２個もしくはそれ以上のヒド
ロキシル基を有するアルコールである。本発明の
局所用製剤中への合体に適当な多価アルコール
は、グリコールおよびマクロゴール、たとえば、
プロピレングリコール、ブタン１，３―ジオー
ル、ポリエチレングリコールおよびグリセロール
を包含し、プロピレングリコールが好ましいアル
コールである。 少なくとも50％Ｖ／Ｖの多価アルコールを本発
明の製剤の水性層中に使用するとき、室温におけ
るアシクロビールの最大濃度はアシクロビールの
最大水性安定性である0.15％Ｗ／Ｗから0.3％
Ｗ／Ｗに上昇する。従つて、もしも0.3％Ｗ／Ｗ
アシクロビールより大きな水性層濃度が製剤中に
合体されるならば、0.3％を超える量の活性成分
は懸濁において存在し、そして医薬の貯蔵分とし
て作用する。製剤中に存在するアシクロビールの
量は少なくとも抗ビールス有効性に充分でそして
無毒性でなければならない。製剤中に使用する水
は、好ましくは、英国局方の標準に従い精製され
た精製水である。 本発明の乳剤の油層は、公知成分から公知方法
で構成されうる。本層は単に乳化剤
（emulsifier）〔他方、エマルジエント
（emulgent）として知られている〕からなりうる
が、望ましくは少なくとも１種の乳化剤と脂肪ま
たは油との、あるいは脂肪および油の両者との混
合物からなる。好ましくは、以下により詳細に説
明するように、親水性乳化剤が安定剤として作用
する親油性乳化剤と一緒で包含される。油および
脂肪の両者を包含するのがまた好ましい。安定剤
と一緒でまたはそれなしでの乳化剤はいわゆる乳
化ワツクスを形成し、そして油および（または）
脂肪と一緒での本ワツクスはいわゆる乳化軟膏基
剤を形成し、それは乳剤の油分散層を形成する。 水中油型局所用製剤は多数の方法で製造でき、
そのすべては、油／水界面における、油層に可溶
の非極性または親油性基そして水性または連続性
層中の極性または親水性または親油性基でのエマ
ルジエントまたは乳化剤および乳剤安定剤の整列
に主に依存する。従つてより極性の親水性エマル
ジエントは水中油型乳剤を生じる。この原理は
「親水性親油性バランス」（HLB）、〔グリフエン
（Griffen，W.C.）、Ｊ．Soc．Cos．Met．
Chem．、1954，５，249〕の概念中に系統づけら
れており、そして各種のエマルジエントがH.L.
B.数を配分されており、それから水性層および
油層（理論的に必要なH.L.B.数を適用する）の
構成分でのそれらの挙動が予測できる。 親油性エマルジエントと同じ化学的型の親水性
エマルジエントとの組合せを各種の割合で使用し
て必要なH.L.B.値を得ることができることは、
水中油型乳化製剤のよく確立された理論である。
本発明の製剤からアシクロビール放出を最大化す
るのに必要な多価アルコールの高濃度で、3.5か
ら10.0まで、好ましくは4.0から8.0まで、最も好
ましくは約5.5のH.L.B値が、８から18までの水
中鉱物油型乳剤の受入れられたH.L.B.範囲と比
較して、望ましい。 本発明の製剤における使用に適当なエマルジエ
ントおよび乳剤安定剤は、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノステアレート（ポリソルベート60）、
ソルビタン モノステアレート、ソルビタン モ
ノオレエート、セトステアリル アルコール、ミ
リスチル アルコール、グリセリル モノステア
レートおよびラウリル硫酸ナトリウムを包含す
る。エマルジエントの１つの好ましい組合せは、
３：１から30：１まで、好ましくは６：１から
20：１まで、最も好ましくは９：１から15：１ま
での比率におけるセトステアリルアルコールとラ
ウリル硫酸ナトリウムである。 加えて、本製剤は随意に、他のエマルジエント
たとえばポロキサマー（poloxamers）を、製剤
の0.1から３％Ｗ／Ｗまで、好ましくは0.3から２
％Ｗ／Ｗまで、最も好ましくは約１％Ｗ／Ｗの量
で含有してもよい。 本製剤についての適当な油または脂肪の選択
は、医薬乳化製剤中に使用される同様な多くの油
中でアシクロビールの溶解性が非常に低いので、
所望の化粧性質の達成に基づいている。従つて、
クリームは好ましくは、チユーブまたは他の容器
からの漏れをさけるのに適当な硬度をもつた非油
脂性（non―greasy）、非汚染性（non―
staining）、そして洗滌可能製品でなければなら
ない。直鎖または分枝鎖の、モノ―またはジ―塩
基性のアルキルエステル、たとえばジ―イソアジ
ペート、イソセチルステアレート、ココナツ脂肪
酸のプロピレングリコール、ジエステル、イソピ
ロピル、ミリステート、デシル オレエート、イ
ソプロピル パルミテート、ブチル ステアレー
ト、２―エチル ヘキシル パルミテートまたは
クロダモール（Crodamol）CAPとして知られて
いる２―エチル ヘキサン酸とセチルまたはステ
アリル アルコールの混合物との混合エステルが
使用でき、後の３種が好ましいエステルである。 それらは必要とされる性質に依存し単独または
組合せで使用しうる。別途に、高融点液体、たと
えば白色軟パラフインおよび（または）液体パラ
フインあるいは他の鉱物油が使用できる。 本発明は更に、以下に限定する如く、アシクロ
ビール、多価アルコールおよび水の組合せを油層
と混合することからなる局所用医薬製剤の製造法
を提供する。 乳剤を製剤化する方法はもちろん成分の量およ
び性質に従い変化させうるが、それにもかかわら
ず乳化テクノロジーにおいて公知の技術に従う
〔ザ、フアーマシユーチカル、コデツクス（The
Pharmaceutical Ccdex）、ロンドン、ザ、フア
ーマシユーチカル、プレス（The
Pharmaceutical Press）、1979、参照〕。たとえ
ば、アシクロビールを、それが単独で溶液あるい
は混合溶液／懸濁液を形成しうる水性部分中に全
量合体させ、ついで軟膏基剤と乳化させうる。別
途に、高濃度のアシクロビールを使用する場合に
は、水性部分の１部分を乳剤として製剤化し、そ
して水、多価アルコールおよびアシクロビールの
残部を加え、そして乳剤に分散させうる。他の技
術においては、アシクロビールは水性部分との乳
化に先立つて乳化軟膏中に包含させうる。それら
方法の使用において、乳化部分および軟膏基剤
は、たとえば標準実験室混合機を使用する激しい
撹拌により達成されうる乳化に先立つて、約40か
ら80℃まで、好ましくは50から70℃までで加熱す
るのが好ましい。油層の微細な分散物にホモジナ
イズまたはコロイダルミル中での磨砕により得ら
れる。 本発明の局所用製剤は、たとえば帯状疱疹
（shingles）、水痘（Chicken pox）、顔面ヘルペ
ス（cold sores）、および陰部疱疹（genital
herpes）のような疾病を生じるたとえばヘルペ
ス・ゾスター（Herpes zoster）、ヘルペス・バ
リセラ（Herpes varicella）およびヘルペス・シ
ンプレツクス（Herpes simplex）１型および２
型によつて生じるビールス感染の治療および予防
に使用しうる。本製剤は、望ましくは、皮膚の感
染部位に１日２から６回、好ましくは３から４回
塗布すべきである。 以下に本発明の実施例を示す。 例 １ ２％Ｗ／Ｗ水性クリーム 水性クリームを次の成分から製造した： １ アシクロビール 20.0g ２ セトステアリルアルコール、英局方 67.5g ３ ラウリル硫酸ナトリウム、英局方 7.5g ４ 白色軟パラフイン、英局方 125.0g ５ 液体パラフイン、英局方 50.0g ６ プロピレングリコール、英局方 400.0g ７ 精製水、英局方 適量、全量 1000.0g アシクロビールの１部分（2g）を水およびプ
ロピレングリコールに室温で溶かして水溶液を製
造した。パラフイン類（４，５）および乳化剤
（２，３）を一緒に混合し、そして60℃に加熱し、
そして、また60℃で、実験室混合機を使用して
8000r.p.mで水溶液と乳化した。残りのアシクロ
ビールを加え、混合物を分散させ、冷却し、そし
てラツカー塗輔アルミニウムチユーブに充填し
た。 例 ２ ５％Ｗ／Ｗ水性クリーム 上記の方法で、アシクロビール５％Ｗ／Ｗを含
有する水性クリームを製造した。 例 ３ 0.2％Ｗ／Ｗ水性クリーム １ アシクロビール 2.0g ２ イソプロピル ミリステート、英局方100.0g ３ ２―エチルヘキシル パルミテート 50.0g ４ 軽液体パラフイン、英局方 50.0g ５ セトステアリル アルコール、英局方 30.0g ６ グリセリル モノステアレート、英局方
16.0g ７ ポリソルベート60，B.P.C. 4.0g ８ プロピレングリコール、英局方 400.0g ９ 精製水、英局方 適量、全量 1000.0g アシクロビール全量を最初にプロピレングリコ
ール／水成分（８，９）に溶かしたことを除いて
は、例１に記載した方法でクリームを製造した。 例 ４ ２％Ｗ／Ｗ水性クリーム 水性クリームを次の成分から例１に記載した方
法により製造した。 １ アシクロビール 20.0g ２ セトステアリル アルコール、英局方 67.5g ３ ラウリル硫酸ナトリウム、英局方 7.5g ４ 白色軟パラフイン、英局方 125.0g ５ 液体パラフイン、英局方 50.0g ６ ブタン１，３―ジオール、英局方 400.0g ７ 精製水、英局方 適量、全量 1000.0g 家兎での５％アシクロビール水性クリームの急
性刺激試験 本発明に従い製造した５％アシクロビール水性
クリームの皮膚用製剤0.1mlを家兎９羽の各々の
右眼の結膜嚢に注入し、左眼は非処理対照とし
た。１群の動物では両眼をPH7.4の滅菌生理食塩
水60mlで約１分間洗滌した。 陽性反応は緩和でそして一過性であり、そして
結膜の僅かな充血および乳腫からなり、その両方
共投薬の24時間後に消失した。 この試験は、本発明の水性製剤中の５％アシク
ロビールが非刺激性物質とみなされるべきである
ことを示した。この局所用製剤での人間の眼の偶
然の汚染は、結膜の一時的で緩和な刺激以上のも
のを導くことはないようである。 ２％または５％アシクロビール水性クリームの
21日間皮膚刺激試験 毛をそつた皮膚４cm×３cmの範囲をおおうのに
充分な量の２％または５％アシクロビール水性ク
リームの皮膚用製剤を家兎の背中の調製した部位
に塗布した。各動物は毛をそることにより調製し
た皮膚部位５ケ所を有し、それらは(1)紅斑のため
の参考、(2)非処理、(3)担体基剤のみ、(4)２％アシ
クロビールクリーム、(5)５％アシクロビールクリ
ームと指定した。塗布は１日３回、21日間繰返し
た。 すべてのクリーム製剤は、担体基剤を含めて、
紅斑および組織病理学的変化の生成により判定し
て、家兎皮膚に対し緩和な刺激性であることが認
められた。不釣合な皮膚肥厚応答は、長期間の緩
和な刺激による同時発生性毛嚢生育の刺激に起因
した。クリームにより誘導される変化は完全に可
逆性のようである。 評価したすべてのパラメーターの結果は、アシ
クロビールがクリーム製剤によつて生じる刺激性
に寄与するものでないことを示した。 ９―（２―ヒドロキシメチル）グアニン（アシ
クロビール）を含むクリーム製剤について以下の
比較実験を行なつた。 プロピレングリコールを５％含有するクリーム
製剤（以下クリーム製剤１と言う）を、プロピレ
ングリコールを40％含有するクリーム製剤（以下
クリーム製剤２と言う）及びプロピレングリコー
ルを50％含有するクリーム製剤（以下クリーム製
剤３と言う）と比較した。これらクリーム製剤の
組成は以下の通りである。 組 成 １ ５％アシクロビール及び５％プロピレングリ
コールを含むクリーム製剤１（特開昭52−
105195号公報（英国特許第1523865号に対応）
記載）： 成 分 量（１Kgバツチ用） アシクロビール 50.0g 無水ラノリン 英局方 200.0g ポリソルベート60 英局方 40.0g ソルビタンモノパルミテート 20.0g 軽液体パラフイン 40.0g プロピレングリコール 英局方 50.0g メチルヒドロキシベンゾエート 英局方 1.0g ２ 10％アシクロビール及び40％プロピレングリ
コールを含むクリーム製剤２（本発明の製剤）： 成 分 量（１Kgバツチ用） アシクロビール 100.0g ポロキサマー（Poloxamer）407 10.0g プロピレングリコール 400.0g セトステリルアルコール 英局方 67.5g ナトリウムラウリルスルフエート 英局方 7.5g 白色軟パラフイン 英局方 125.0g 液体パラフイン 英局方 50.0g 精製水 英局方 1000.0g ３ ５％アシクロビール及び50％プロピレングリ
コールを含むクリーム製剤３（本発明の製剤）： 成 分 量（１Kgバツチ用） アシクロビール 50.0g ポロキサマー407 10.0g プロピレングリコール 英局方 500.0g セトステリルアルコール 英局方 67.5g ナトリウムラウリルスルフエート 7.5g 白色軟パラフイン 英局方 125.0g 液体パラフイン 英局方 50.0g 精製水 英局方 1000.0g クリーム製剤１，２及び３と同様にして、それ
ぞれに対応するプラセボクリーム製剤を調整し、
同様にして評価した。 クリーム製剤についての評価方法は以下の通り
である。 材料及び方法 12−14週令の雌性アルビノ・ギニア・ピツグを
用いて上記３つのクリーム製剤を評価した。体重
600−700gの６匹の雌性アルビノ・ギニア・ビツ
グ（porcellus Animal Breeding Ltd.，
Heathfield，UK）横腹の毛をそり、皮に脱毛ク
リームを塗つた。脱毛された皮膚を洗浄し乾燥し
た。４時間後に、ヘルペス・シンプレツクス・ウ
イルス・タイプ１のH31株を、この動物に感染さ
せた。それぞれの横腹の８つの部位を、よく切れ
ないメスで軽く乱切し２×106p.f.u.ウイルスを含
むウイルスサスペンジンの20μを用いて感染さ
せた。次いでこの動物をペアーで、家屋内で飼
い、好きなだけ食物と水を与えた。 最初の感染症状、即ち、丘疹と局所紅斑が現わ
れた感染18時間後に、次の処置を行なつた。即
ち、クリーム製剤1gを１日２回（朝と夜）、３日
間、感染部位に塗付した。ペアーのそれぞれの動
物の右側の横腹の部位にはアシクロビールを含有
するクリーム製剤を塗り、ペアーのうちの１匹の
動物の左側の横腹に、対応するプラセボクリーム
製剤を塗り、他の１匹の左側の横腹は未処理（コ
ントロール）とした。 感染４日目の朝の処理が終るまで毎日、感染の
程度をモニターし、７日目に再び感染評価を行な
つた。 用いた評価スコアーは以下の通りである。 スコアー Ａ 感染結果としての紅斑 ０−１−２−３ Ｂ 感染部位の硬化 ０−１−２ Ｃ 膿疱形成（サイズ、数、融合性）
０−１−２−３ Ｄ かさぶた形成（治ゆ工程の初期）０−１−２ 結 果 感染の程度を示すスコアーの結果を表１に示し
た。またこれらの結果を第１図、第２図及び第３
図にグラフとして示した。 【表】 【表】 クリーム製剤１（５％アシクロビール及び５％プ
ロピレングリコール） この製剤で治療した場合は、治療48時間まで症
状の軽減はほとんど観察されず、それまでかなり
の感染が起つた。その後、感染は広がることはな
くいくらかの感染減少が現われた。しかしながら
テスト期間中には治ゆしなかつた。アシクロビー
ルを含む製剤及びプラセボ製剤の両者の場合に、
わずかな発赤が観察された。これは製剤中の担体
によるものである。プラセボ製剤については有意
な効果は感察されなかつた。 クリーム製剤２（10％アシクロビール及び40％プ
ロピレングリコール） 治療48時間後に、顕著な抗ウイルス効果が観察
され、また24時間後には感染の進行は止まり、更
に感染が進むことはなかつた。治療後はわずかな
創傷が残るのみで、完全に治療された。プラセボ
製剤については治療勉果は感察されなかつた。 クリーム製剤３（５％アシクロビール及び50％プ
ロピレングリコール） クリーム製剤３の場合にも、クリーム製剤２と
は４曰目でのスコアーの減少は少なかつたが、そ
れでもクリーム製剤２と同様に早い抗ウイルス効
果が現われ、治療効果が感察された。 未処置の横腹では、予想どおり、感染が進行
し、４日目まで膿疱、局所紅斑、腫れが広がつ
た。７曰目には自然治ゆ効果が現われ、かさぶた
が出来て紅斑が減少した。 まとめ クリーム製剤２及び３は、ギニア・ピツグはお
けるヘルペス・シンプレツクス・ウイルス・タイ
プ１に対して強い抗ウイルス効果を示し、他方、
クリーム製剤１はわずかの抗ウイルス効果しか示
さない。 上記したテストに加えてアシクロビール５％及
びプロピレグリコール30％を含有する本発明のク
リーム製剤を用いて更にテストしトを実施した。
このクリーム製剤（以下クリーム製剤４と言う）
を用いて、ギニア・ピツグにおけるヘルペス・シ
ンプレツクス・ウイルス・タイプ１に対する効果
を同様にしてテストした。 クリーム製剤４の組成は以下の通りである。 クリーム製剤 ４ 成 分 量（１Kgバツチ用） アシクロビール 50.0ｇ ポロキサマー407 1.0ｇ プロピレングリコール 英局方 300.0ｇ セトステリンアルコール 英局方 67.5ｇ ナトリウムラウリルスルフエート 英局方
7.5ｇ 白色軟パラフイン 英局方 125.0ｇ 液体パラフイン 英局方 50.0ｇ 精製水 英局方 1000.0ｇ 結 果 クリーム製剤１，２及び３の場合と同様にし
て、ウイルスの感染程度をスコアー付けした。得
られる結果を以下の表２に示した。 【表】 クリーム製剤４の場合、治療48時間後に顕著な
抗ウイルス効果が現われ、その後感染症状がなく
なつた。他方、未処置の場合には、４―６日目に
最大の感染症状が現われた。 本発明のクリーム製剤４も、クリーム製剤１に
比べて優れた抗ウイルス効果を示すことが上記の
テストから判る。
療における使用に適した局所用医薬製剤に関し、
そして特にそれは別名アシクロビール
（acyclovir）として知られ、以下そのように記す
９―（２―ヒドロキシエトキシメチル）グアニン
を含有する局所用製剤に関する。 アシクロビールならびにその医薬的に受容しう
る塩およびエステルは、各種のDNAおよびRNA
ビールスに対しインビトロおよびインビボの両方
において抗ビールス活性を有することが知られて
いる；英国特許第1523865号参照。特に、本化合
物は家兎におけるヘルペス性角膜炎、マウスにお
けるヘルペス性脳炎およびモルモツトにおける皮
膚ヘルペスを生じるヘルペス・シンプレツクスビ
ールスに対し活性である。 アシクロビールは水に対し低い溶解性を有し、
また疎水性溶媒系に殆んど完全に不溶であるとい
う欠点をもつている。従つて、その完全な効果を
発揮させそしてまた皮膚内への本化合物の流動を
至適化するのに充分な活性成分の溶解した濃度を
含有する局所用製剤を製造することは困難であ
る。放出の容易さに加えて、医薬活性化合物のど
の製剤も長期間安定でなければならないこと、そ
の活性を損失してはならないこと、着色あるいは
不溶性物質または複合体を形成してはならないこ
と、そしてまた皮膚または粘膜を不当に刺激して
はならないことがまた重要である。 英国特許第1523865号の実施例26には、構成分
が５％Ｗ／Ｗプロピレングリコールである中にア
シクロビール５％Ｗ／Ｗを含有する水中油型クリ
ームの構成分が列記されている。実施例26の製剤
中のプロピレングリコールの機能は軟釈剤即ち吸
湿性成分として作用することであり、それは製品
の化粧感覚を改善し、そしてまた貯蔵中における
脱水を制限しなければならない。動物実験におい
て、この製剤およびアシクロビールを含有する水
性クリーム、英局方（British Pharmacoepia）
の製剤は、多分溶液中の不充分な活性成分および
皮膚中への活性成分の低い貫通の故に特に急速な
治癒を提供しなかつた。 皮膚表面、特に角質層の脂質性質の見地におい
て、良い経皮貫通を達成するためには、乳剤中の
活性成分はそれが皮膚の脂質構成分中に分配しう
るように油層中に配置しなければならないと長い
間考えられてきた。 局所用製剤からアシクロビールの放出を至適化
するためには、医薬の最大に可溶化した濃度が水
中油型乳剤製品の外部層、即ち水性層中にあらね
ばならないことが今や見出された。更に、水性層
中に共溶媒として多価アルコールの高濃度、たと
えばその層の少なくとも50％Ｖ／Ｖを使用するこ
とにより、可溶化されたアシクロビールの増加し
た濃度が達成されて、該製剤の活性および有効性
の向上を導くことが見出された。多価アルコール
のそのような高濃度はまた、製剤中の付加成分と
して防腐剤を含有させる必要性を不要とする。 該局所用製剤はまた充分な安定性、活性の維持
の基準を満足し、そして皮膚または粘膜の不当な
刺激をなくし、そしてより効果的にまたより大き
な濃度で皮膚を貫通する先行技術製剤を超える利
点を有して、感染の急速で完全な治癒が達成され
るという結果をもたらす。 本発明に従えば、分散した油層およびその中に
水、少なくとも30％（製剤の重量に基づき）の水
混和性多価アルコールおよびアシクロビールを含
有する水性層からなる、哺乳動物の皮膚または粘
膜のビールス性疾病を治療するための水中油型局
所用医薬製剤が提供される。好ましくは、製剤は
最高50％の水を含有する。 そのような局所用製剤は、0.075％から10％
Ｗ／Ｗまでのアシクロビールあるいはその塩また
はエステル、30％から60％Ｗ／Ｗまでの多価アル
コール、15％から50％Ｗ／Ｗまでの水および油層
を含有しうる。 以下アシクロビールなる表示は、別の意味を他
に特に明瞭に指示しない限り、その医薬的に受容
しうる塩およびエステルをまた包含するものと理
解されたい。 好ましい態様において、本製剤は１％から10％
Ｗ／Ｗまでのアシクロビール、30％から50％Ｗ／
Ｗまでの多価アルコール、20％から40％Ｗ／Ｗま
での水を包含するが、最も好ましい製剤は２％か
ら５％Ｗ／Ｗまでのアシクロビール、35％から45
％Ｗ／Ｗまでの多価アルコール、25％から50％
Ｗ／Ｗまでの水を包含する。本製剤は好ましくは
約40％Ｗ／Ｗの多価アルコールを含有する。 多価アルコールは２個もしくはそれ以上のヒド
ロキシル基を有するアルコールである。本発明の
局所用製剤中への合体に適当な多価アルコール
は、グリコールおよびマクロゴール、たとえば、
プロピレングリコール、ブタン１，３―ジオー
ル、ポリエチレングリコールおよびグリセロール
を包含し、プロピレングリコールが好ましいアル
コールである。 少なくとも50％Ｖ／Ｖの多価アルコールを本発
明の製剤の水性層中に使用するとき、室温におけ
るアシクロビールの最大濃度はアシクロビールの
最大水性安定性である0.15％Ｗ／Ｗから0.3％
Ｗ／Ｗに上昇する。従つて、もしも0.3％Ｗ／Ｗ
アシクロビールより大きな水性層濃度が製剤中に
合体されるならば、0.3％を超える量の活性成分
は懸濁において存在し、そして医薬の貯蔵分とし
て作用する。製剤中に存在するアシクロビールの
量は少なくとも抗ビールス有効性に充分でそして
無毒性でなければならない。製剤中に使用する水
は、好ましくは、英国局方の標準に従い精製され
た精製水である。 本発明の乳剤の油層は、公知成分から公知方法
で構成されうる。本層は単に乳化剤
（emulsifier）〔他方、エマルジエント
（emulgent）として知られている〕からなりうる
が、望ましくは少なくとも１種の乳化剤と脂肪ま
たは油との、あるいは脂肪および油の両者との混
合物からなる。好ましくは、以下により詳細に説
明するように、親水性乳化剤が安定剤として作用
する親油性乳化剤と一緒で包含される。油および
脂肪の両者を包含するのがまた好ましい。安定剤
と一緒でまたはそれなしでの乳化剤はいわゆる乳
化ワツクスを形成し、そして油および（または）
脂肪と一緒での本ワツクスはいわゆる乳化軟膏基
剤を形成し、それは乳剤の油分散層を形成する。 水中油型局所用製剤は多数の方法で製造でき、
そのすべては、油／水界面における、油層に可溶
の非極性または親油性基そして水性または連続性
層中の極性または親水性または親油性基でのエマ
ルジエントまたは乳化剤および乳剤安定剤の整列
に主に依存する。従つてより極性の親水性エマル
ジエントは水中油型乳剤を生じる。この原理は
「親水性親油性バランス」（HLB）、〔グリフエン
（Griffen，W.C.）、Ｊ．Soc．Cos．Met．
Chem．、1954，５，249〕の概念中に系統づけら
れており、そして各種のエマルジエントがH.L.
B.数を配分されており、それから水性層および
油層（理論的に必要なH.L.B.数を適用する）の
構成分でのそれらの挙動が予測できる。 親油性エマルジエントと同じ化学的型の親水性
エマルジエントとの組合せを各種の割合で使用し
て必要なH.L.B.値を得ることができることは、
水中油型乳化製剤のよく確立された理論である。
本発明の製剤からアシクロビール放出を最大化す
るのに必要な多価アルコールの高濃度で、3.5か
ら10.0まで、好ましくは4.0から8.0まで、最も好
ましくは約5.5のH.L.B値が、８から18までの水
中鉱物油型乳剤の受入れられたH.L.B.範囲と比
較して、望ましい。 本発明の製剤における使用に適当なエマルジエ
ントおよび乳剤安定剤は、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノステアレート（ポリソルベート60）、
ソルビタン モノステアレート、ソルビタン モ
ノオレエート、セトステアリル アルコール、ミ
リスチル アルコール、グリセリル モノステア
レートおよびラウリル硫酸ナトリウムを包含す
る。エマルジエントの１つの好ましい組合せは、
３：１から30：１まで、好ましくは６：１から
20：１まで、最も好ましくは９：１から15：１ま
での比率におけるセトステアリルアルコールとラ
ウリル硫酸ナトリウムである。 加えて、本製剤は随意に、他のエマルジエント
たとえばポロキサマー（poloxamers）を、製剤
の0.1から３％Ｗ／Ｗまで、好ましくは0.3から２
％Ｗ／Ｗまで、最も好ましくは約１％Ｗ／Ｗの量
で含有してもよい。 本製剤についての適当な油または脂肪の選択
は、医薬乳化製剤中に使用される同様な多くの油
中でアシクロビールの溶解性が非常に低いので、
所望の化粧性質の達成に基づいている。従つて、
クリームは好ましくは、チユーブまたは他の容器
からの漏れをさけるのに適当な硬度をもつた非油
脂性（non―greasy）、非汚染性（non―
staining）、そして洗滌可能製品でなければなら
ない。直鎖または分枝鎖の、モノ―またはジ―塩
基性のアルキルエステル、たとえばジ―イソアジ
ペート、イソセチルステアレート、ココナツ脂肪
酸のプロピレングリコール、ジエステル、イソピ
ロピル、ミリステート、デシル オレエート、イ
ソプロピル パルミテート、ブチル ステアレー
ト、２―エチル ヘキシル パルミテートまたは
クロダモール（Crodamol）CAPとして知られて
いる２―エチル ヘキサン酸とセチルまたはステ
アリル アルコールの混合物との混合エステルが
使用でき、後の３種が好ましいエステルである。 それらは必要とされる性質に依存し単独または
組合せで使用しうる。別途に、高融点液体、たと
えば白色軟パラフインおよび（または）液体パラ
フインあるいは他の鉱物油が使用できる。 本発明は更に、以下に限定する如く、アシクロ
ビール、多価アルコールおよび水の組合せを油層
と混合することからなる局所用医薬製剤の製造法
を提供する。 乳剤を製剤化する方法はもちろん成分の量およ
び性質に従い変化させうるが、それにもかかわら
ず乳化テクノロジーにおいて公知の技術に従う
〔ザ、フアーマシユーチカル、コデツクス（The
Pharmaceutical Ccdex）、ロンドン、ザ、フア
ーマシユーチカル、プレス（The
Pharmaceutical Press）、1979、参照〕。たとえ
ば、アシクロビールを、それが単独で溶液あるい
は混合溶液／懸濁液を形成しうる水性部分中に全
量合体させ、ついで軟膏基剤と乳化させうる。別
途に、高濃度のアシクロビールを使用する場合に
は、水性部分の１部分を乳剤として製剤化し、そ
して水、多価アルコールおよびアシクロビールの
残部を加え、そして乳剤に分散させうる。他の技
術においては、アシクロビールは水性部分との乳
化に先立つて乳化軟膏中に包含させうる。それら
方法の使用において、乳化部分および軟膏基剤
は、たとえば標準実験室混合機を使用する激しい
撹拌により達成されうる乳化に先立つて、約40か
ら80℃まで、好ましくは50から70℃までで加熱す
るのが好ましい。油層の微細な分散物にホモジナ
イズまたはコロイダルミル中での磨砕により得ら
れる。 本発明の局所用製剤は、たとえば帯状疱疹
（shingles）、水痘（Chicken pox）、顔面ヘルペ
ス（cold sores）、および陰部疱疹（genital
herpes）のような疾病を生じるたとえばヘルペ
ス・ゾスター（Herpes zoster）、ヘルペス・バ
リセラ（Herpes varicella）およびヘルペス・シ
ンプレツクス（Herpes simplex）１型および２
型によつて生じるビールス感染の治療および予防
に使用しうる。本製剤は、望ましくは、皮膚の感
染部位に１日２から６回、好ましくは３から４回
塗布すべきである。 以下に本発明の実施例を示す。 例 １ ２％Ｗ／Ｗ水性クリーム 水性クリームを次の成分から製造した： １ アシクロビール 20.0g ２ セトステアリルアルコール、英局方 67.5g ３ ラウリル硫酸ナトリウム、英局方 7.5g ４ 白色軟パラフイン、英局方 125.0g ５ 液体パラフイン、英局方 50.0g ６ プロピレングリコール、英局方 400.0g ７ 精製水、英局方 適量、全量 1000.0g アシクロビールの１部分（2g）を水およびプ
ロピレングリコールに室温で溶かして水溶液を製
造した。パラフイン類（４，５）および乳化剤
（２，３）を一緒に混合し、そして60℃に加熱し、
そして、また60℃で、実験室混合機を使用して
8000r.p.mで水溶液と乳化した。残りのアシクロ
ビールを加え、混合物を分散させ、冷却し、そし
てラツカー塗輔アルミニウムチユーブに充填し
た。 例 ２ ５％Ｗ／Ｗ水性クリーム 上記の方法で、アシクロビール５％Ｗ／Ｗを含
有する水性クリームを製造した。 例 ３ 0.2％Ｗ／Ｗ水性クリーム １ アシクロビール 2.0g ２ イソプロピル ミリステート、英局方100.0g ３ ２―エチルヘキシル パルミテート 50.0g ４ 軽液体パラフイン、英局方 50.0g ５ セトステアリル アルコール、英局方 30.0g ６ グリセリル モノステアレート、英局方
16.0g ７ ポリソルベート60，B.P.C. 4.0g ８ プロピレングリコール、英局方 400.0g ９ 精製水、英局方 適量、全量 1000.0g アシクロビール全量を最初にプロピレングリコ
ール／水成分（８，９）に溶かしたことを除いて
は、例１に記載した方法でクリームを製造した。 例 ４ ２％Ｗ／Ｗ水性クリーム 水性クリームを次の成分から例１に記載した方
法により製造した。 １ アシクロビール 20.0g ２ セトステアリル アルコール、英局方 67.5g ３ ラウリル硫酸ナトリウム、英局方 7.5g ４ 白色軟パラフイン、英局方 125.0g ５ 液体パラフイン、英局方 50.0g ６ ブタン１，３―ジオール、英局方 400.0g ７ 精製水、英局方 適量、全量 1000.0g 家兎での５％アシクロビール水性クリームの急
性刺激試験 本発明に従い製造した５％アシクロビール水性
クリームの皮膚用製剤0.1mlを家兎９羽の各々の
右眼の結膜嚢に注入し、左眼は非処理対照とし
た。１群の動物では両眼をPH7.4の滅菌生理食塩
水60mlで約１分間洗滌した。 陽性反応は緩和でそして一過性であり、そして
結膜の僅かな充血および乳腫からなり、その両方
共投薬の24時間後に消失した。 この試験は、本発明の水性製剤中の５％アシク
ロビールが非刺激性物質とみなされるべきである
ことを示した。この局所用製剤での人間の眼の偶
然の汚染は、結膜の一時的で緩和な刺激以上のも
のを導くことはないようである。 ２％または５％アシクロビール水性クリームの
21日間皮膚刺激試験 毛をそつた皮膚４cm×３cmの範囲をおおうのに
充分な量の２％または５％アシクロビール水性ク
リームの皮膚用製剤を家兎の背中の調製した部位
に塗布した。各動物は毛をそることにより調製し
た皮膚部位５ケ所を有し、それらは(1)紅斑のため
の参考、(2)非処理、(3)担体基剤のみ、(4)２％アシ
クロビールクリーム、(5)５％アシクロビールクリ
ームと指定した。塗布は１日３回、21日間繰返し
た。 すべてのクリーム製剤は、担体基剤を含めて、
紅斑および組織病理学的変化の生成により判定し
て、家兎皮膚に対し緩和な刺激性であることが認
められた。不釣合な皮膚肥厚応答は、長期間の緩
和な刺激による同時発生性毛嚢生育の刺激に起因
した。クリームにより誘導される変化は完全に可
逆性のようである。 評価したすべてのパラメーターの結果は、アシ
クロビールがクリーム製剤によつて生じる刺激性
に寄与するものでないことを示した。 ９―（２―ヒドロキシメチル）グアニン（アシ
クロビール）を含むクリーム製剤について以下の
比較実験を行なつた。 プロピレングリコールを５％含有するクリーム
製剤（以下クリーム製剤１と言う）を、プロピレ
ングリコールを40％含有するクリーム製剤（以下
クリーム製剤２と言う）及びプロピレングリコー
ルを50％含有するクリーム製剤（以下クリーム製
剤３と言う）と比較した。これらクリーム製剤の
組成は以下の通りである。 組 成 １ ５％アシクロビール及び５％プロピレングリ
コールを含むクリーム製剤１（特開昭52−
105195号公報（英国特許第1523865号に対応）
記載）： 成 分 量（１Kgバツチ用） アシクロビール 50.0g 無水ラノリン 英局方 200.0g ポリソルベート60 英局方 40.0g ソルビタンモノパルミテート 20.0g 軽液体パラフイン 40.0g プロピレングリコール 英局方 50.0g メチルヒドロキシベンゾエート 英局方 1.0g ２ 10％アシクロビール及び40％プロピレングリ
コールを含むクリーム製剤２（本発明の製剤）： 成 分 量（１Kgバツチ用） アシクロビール 100.0g ポロキサマー（Poloxamer）407 10.0g プロピレングリコール 400.0g セトステリルアルコール 英局方 67.5g ナトリウムラウリルスルフエート 英局方 7.5g 白色軟パラフイン 英局方 125.0g 液体パラフイン 英局方 50.0g 精製水 英局方 1000.0g ３ ５％アシクロビール及び50％プロピレングリ
コールを含むクリーム製剤３（本発明の製剤）： 成 分 量（１Kgバツチ用） アシクロビール 50.0g ポロキサマー407 10.0g プロピレングリコール 英局方 500.0g セトステリルアルコール 英局方 67.5g ナトリウムラウリルスルフエート 7.5g 白色軟パラフイン 英局方 125.0g 液体パラフイン 英局方 50.0g 精製水 英局方 1000.0g クリーム製剤１，２及び３と同様にして、それ
ぞれに対応するプラセボクリーム製剤を調整し、
同様にして評価した。 クリーム製剤についての評価方法は以下の通り
である。 材料及び方法 12−14週令の雌性アルビノ・ギニア・ピツグを
用いて上記３つのクリーム製剤を評価した。体重
600−700gの６匹の雌性アルビノ・ギニア・ビツ
グ（porcellus Animal Breeding Ltd.，
Heathfield，UK）横腹の毛をそり、皮に脱毛ク
リームを塗つた。脱毛された皮膚を洗浄し乾燥し
た。４時間後に、ヘルペス・シンプレツクス・ウ
イルス・タイプ１のH31株を、この動物に感染さ
せた。それぞれの横腹の８つの部位を、よく切れ
ないメスで軽く乱切し２×106p.f.u.ウイルスを含
むウイルスサスペンジンの20μを用いて感染さ
せた。次いでこの動物をペアーで、家屋内で飼
い、好きなだけ食物と水を与えた。 最初の感染症状、即ち、丘疹と局所紅斑が現わ
れた感染18時間後に、次の処置を行なつた。即
ち、クリーム製剤1gを１日２回（朝と夜）、３日
間、感染部位に塗付した。ペアーのそれぞれの動
物の右側の横腹の部位にはアシクロビールを含有
するクリーム製剤を塗り、ペアーのうちの１匹の
動物の左側の横腹に、対応するプラセボクリーム
製剤を塗り、他の１匹の左側の横腹は未処理（コ
ントロール）とした。 感染４日目の朝の処理が終るまで毎日、感染の
程度をモニターし、７日目に再び感染評価を行な
つた。 用いた評価スコアーは以下の通りである。 スコアー Ａ 感染結果としての紅斑 ０−１−２−３ Ｂ 感染部位の硬化 ０−１−２ Ｃ 膿疱形成（サイズ、数、融合性）
０−１−２−３ Ｄ かさぶた形成（治ゆ工程の初期）０−１−２ 結 果 感染の程度を示すスコアーの結果を表１に示し
た。またこれらの結果を第１図、第２図及び第３
図にグラフとして示した。 【表】 【表】 クリーム製剤１（５％アシクロビール及び５％プ
ロピレングリコール） この製剤で治療した場合は、治療48時間まで症
状の軽減はほとんど観察されず、それまでかなり
の感染が起つた。その後、感染は広がることはな
くいくらかの感染減少が現われた。しかしながら
テスト期間中には治ゆしなかつた。アシクロビー
ルを含む製剤及びプラセボ製剤の両者の場合に、
わずかな発赤が観察された。これは製剤中の担体
によるものである。プラセボ製剤については有意
な効果は感察されなかつた。 クリーム製剤２（10％アシクロビール及び40％プ
ロピレングリコール） 治療48時間後に、顕著な抗ウイルス効果が観察
され、また24時間後には感染の進行は止まり、更
に感染が進むことはなかつた。治療後はわずかな
創傷が残るのみで、完全に治療された。プラセボ
製剤については治療勉果は感察されなかつた。 クリーム製剤３（５％アシクロビール及び50％プ
ロピレングリコール） クリーム製剤３の場合にも、クリーム製剤２と
は４曰目でのスコアーの減少は少なかつたが、そ
れでもクリーム製剤２と同様に早い抗ウイルス効
果が現われ、治療効果が感察された。 未処置の横腹では、予想どおり、感染が進行
し、４日目まで膿疱、局所紅斑、腫れが広がつ
た。７曰目には自然治ゆ効果が現われ、かさぶた
が出来て紅斑が減少した。 まとめ クリーム製剤２及び３は、ギニア・ピツグはお
けるヘルペス・シンプレツクス・ウイルス・タイ
プ１に対して強い抗ウイルス効果を示し、他方、
クリーム製剤１はわずかの抗ウイルス効果しか示
さない。 上記したテストに加えてアシクロビール５％及
びプロピレグリコール30％を含有する本発明のク
リーム製剤を用いて更にテストしトを実施した。
このクリーム製剤（以下クリーム製剤４と言う）
を用いて、ギニア・ピツグにおけるヘルペス・シ
ンプレツクス・ウイルス・タイプ１に対する効果
を同様にしてテストした。 クリーム製剤４の組成は以下の通りである。 クリーム製剤 ４ 成 分 量（１Kgバツチ用） アシクロビール 50.0ｇ ポロキサマー407 1.0ｇ プロピレングリコール 英局方 300.0ｇ セトステリンアルコール 英局方 67.5ｇ ナトリウムラウリルスルフエート 英局方
7.5ｇ 白色軟パラフイン 英局方 125.0ｇ 液体パラフイン 英局方 50.0ｇ 精製水 英局方 1000.0ｇ 結 果 クリーム製剤１，２及び３の場合と同様にし
て、ウイルスの感染程度をスコアー付けした。得
られる結果を以下の表２に示した。 【表】 クリーム製剤４の場合、治療48時間後に顕著な
抗ウイルス効果が現われ、その後感染症状がなく
なつた。他方、未処置の場合には、４―６日目に
最大の感染症状が現われた。 本発明のクリーム製剤４も、クリーム製剤１に
比べて優れた抗ウイルス効果を示すことが上記の
テストから判る。
第１図は、公知のクリーム製剤を評価した結果
を示すグラフであり、第２図及び第３図は本発明
のクリーム製剤を評価した結果を示すグラフであ
る。
を示すグラフであり、第２図及び第３図は本発明
のクリーム製剤を評価した結果を示すグラフであ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ９―（２―ヒドロキシエトキシメチル）グア
ニン（以後、アシクロビールとして示す）または
その医薬的に受容しうる塩またはエステルの水中
油型局所用製剤であつて分散した油層および連続
した水性層を有する製剤であり、水性層が水、製
剤全重量に対して少なくとも30％Ｗ／Ｗの水混和
性多価アルコールおよびアシクロビールあるいは
その医薬的に受容しうる塩またはエステルからな
ることを特徴とする製剤。 ２ 製剤全重量に対して１％Ｗ／Ｗから10％Ｗ／
Ｗまでのアシクロビールあるいは塩またはエステ
ル、製剤全重量に対して30％Ｗ／Ｗから50％Ｗ／
Ｗまでの多価アルコール、製剤全重量に対して20
％Ｗ／Ｗから40％Ｗ／Ｗまでの水からなる、特許
請求の範囲第１項に記載の製剤。 ３ 製剤全重量に対して２％Ｗ／Ｗから５％Ｗ／
Ｗまでのアシクロビールあるいは塩またはエステ
ル、製剤全重量に対して35％Ｗ／Ｗから45％Ｗ／
Ｗまでの多価アルコール、製剤全重量に対して25
％Ｗ／Ｗから40％Ｗ／Ｗまでの水からなる、特許
請求の範囲第１項または第２項のいずれか一項記
載の製剤。 ４ 多価アルコールがグリコールである、特許請
求の範囲第１項〜第３項ののいずれか一項記載の
製剤。 ５ グリコールがプロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、ブタン、１，３―ジオールま
たはグリセロールである、特許請求の範囲第５項
に記載の製剤。 ６ 油層が乳化剤を少なくとも１種包含する、特
許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか一項記載
の製剤。 ７ 乳化剤がセトステアリルアルコール、ミリス
チルアルコール、グリセリルモノステアレート、
ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノステアレート、ソルビタンモノステ
アレートまたはソルビタンモノーオレエートであ
る、特許請求の範囲第６項に記載の製剤。 ８ 油層が脂肪および（または）油を包含する、
特許請求の範囲第６項に記載の製剤。 ９ 脂肪および（または）油が、ジーイソアジペ
ート、イソセチル、ステアレート、ココナツ脂肪
酸のプロピレングリコール、ジエステル、イソプ
ロピルミリステート、デシル、オレエート、イソ
プロピルパルミテート、ブチル、ステアレート、
２―エチルヘキシル、パルミテート、白色軟パラ
フイン、液体パラフイン、鉱物油、あるいはセチ
ルアルコールおよびステアリル、アルコールの混
合物と２―エチル、ヘキサン酸との混合エステル
である、特許請求の範囲第８に記載の製剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8023645 | 1980-07-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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