JPH0149160B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、リフアマイシン誘導体の製造方法に
関し、更に詳しくは、リフアマイシンＳを出発物
質とする３−ジアルキルアミノメチルリフアマイ
シンＳの製造方法に関する。 従来、リフアマイシン誘導体は、ノカルジア・
メデイテラネイ（Nocardia mediterranei）醗酵
によつて生産される抗生物質であるリフアマイシ
ンＢの化学変換によつて製造されてきた。例え
ば、リフアマイシンＳの多数の３−ジアルキルア
ミノメチル誘導体は、リフアマイシンＢから得た
リフアマイシンＳをジアルキルアミンとホルムア
ルデヒドとで処理することにより製造することが
できる〔Maggie et al.，J.Med.Chem.８，790
（1965）参照〕。 この方法は、活性水素原子を含む化合物のアミ
ノ誘導体の製造のための有機合成法で広く使用さ
れてきたマンニヒ反応（Mannich reaction）に
主に基づいている〔Mannich et al.，Arch.
Pharm.250，647（1912）及びH.O.House，
Modern Synthetic Reactions 2nd.，Ed.，
pp656（1972），Benjamin Inc.参照〕。通常、弱酸
性条件下でのマンニヒ反応は活性メチレン化合物
におけるインモニウム（イミニウム）イオンによ
る親電子性攻撃を含むものと考えられている
（T.F.Cummings ee al.，J.Org，Chem.25，419
（1960）参照）。このインモニウムイオンは次の反
応式： で示されるとおり、アルキルアミンとホルムアル
デヒドの縮合によつて生成される。アミンとして
は１級又は２級アミンを使用することができる
が、不必要な副反応を避けるためには２級アミン
を使用するのが好ましい。マンニヒ反応誘導体の
収率は各々の活性メチレン化合物によつて広範囲
に異なることがある。特殊な場合のリフアマイシ
ンに関しては収率が約５ないし72％であつたこと
が報告されている〔Maggie et al.，J.Med.
Chem.，８，790（1965）参照〕。 上述の反応によれば、遊離状態で残留する過剰
のアルキルアミン又はホルムアルデヒドがリフア
マイシンＳと反応して他の副生物を生成すること
がある。従つて、マンニヒ反応に基づいた場合の
アルキルアミノメチルリフアマイシン誘導体の不
満足な収率を高めるために、本発明者らはリフア
マイシンＳからアルキルアミノメチル誘導体を得
るにあたり、アルキルアミンとホルムアルデヒド
との混合物を使用する代りに、 次式（）又は（）： （式中、R¹及びR²は炭素数１〜５の直鎖状若
しくは分岐状のアルキル基を表わすか、又は、

【式】はピペリジノ基、ピロリジノ基若しくは ３−メチル−ピロリジノ基を表わし；Ｘはハロゲ
ン原子を表わす。） で示されるインモニウム塩又はＮ−ハロメチル誘
導体を使用することにより、良好な収率で目的と
する３−ジアルキルアミノメチルリフアマイシン
Ｓを得ることができることを見い出し本発明を完
成するに至つた。 即ち、本発明は、次式（）： で示されるリフアマイシンＳを、前記式（）又
は（）で示されるインモニウム塩又はＮ−ハロ
メチル誘導体と反応させて、次式（）： の化合物を得ることを特徴とする３−ジアルキル
アミノメチルリフアマイシンＳの製造方法であ
る。 本発明に用いる前記式（）又は（）で示さ
れるインモニウム塩、即ちハロゲン化Ｎ，Ｎ−ジ
アルキル（メチレン）アンモニウム、及びＮ−ハ
ロメチル誘導体としては、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチル
（メチレン）アンモニウム、塩化Ｎ，Ｎ−ジエチ
ル（メチレン）アンモニウム、塩化Ｎ，Ｎ−ジ−
ｎ−プロピル（メチレン）アンモニウム、塩化
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル（メチレン）アンモニウ
ム、塩化Ｎ，Ｎ−ジブチル（メチレン）アンモニ
ウム、塩化Ｎ，Ｎ−ジペンチル（メチレン）アン
モニウム、Ｎ−クロロメチルピペリジン、Ｎ−ク
ロロメチル−３−メチルピロリジン並びにそれら
の臭化物、ヨウ化物、フツ化物等が挙げられる
が、塩化物が特に好ましい。 これらのインモニウム塩及びＮ−ハロメチル誘
導体はリフアマイシンＳに対して１〜1.5当量用
いることが好ましい。 これらのインモニウム塩及びＮ−ハロメチル誘
導体は、通常、 次の反応式： （式中、R³は低級アルキル基又はアリール基
を表わし、R¹及びR²、又は

【式】並びにＸ は前記と同義である。） で示される反応に従つて、Ｎ，Ｎ，N′，N′−テ
トラアルキルメチレンジアミンと酸ハロゲン化物
とを反応せしめることにより高度に精製された状
態で得られる。 前記式（）又は（）で示されるインモニウ
ム塩、即ちハロゲン化Ｎ，Ｎ−ジアルキル（メチ
レン）アンモニウム、又はＮ−ハロメチル誘導体
は、前記式（）で示されるアミンと酸ハロゲン
化合物とを有機溶媒存在下に反応させて製造す
る。塩化アセチル又は塩化ベンゾイルが酸ハロゲ
ン化物源として一般に使用される物質である。ま
た、ここで出発物質として用いる式（）で示さ
れるアミンは、それ自体公知の化合物であり、例
えばAldrich社から市販されている。溶媒として
はエーテルが好ましいが、他の溶媒を使用しても
よい。インモニウム塩は一般に白色沈殿物として
得られるが、更に精製しなくても使用することが
できる。また、インモニウム塩は無水状態では半
永久的に貯蔵が可能である（Bo¨hme et al.，
Chem.Ber.Jahrg.93，1305（1960）参照）。 一般に、Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラアルキルメ
チレンジアミンの酸ハロゲン化物との反応は、外
部空気の流入を防ぐべく用心して乾燥したフリツ
ト化焼結ガラス製グラウンド連結管の装備された
装置を使用して乾燥窒素ガス気流下において行な
う。反応液を流出せしめることにより白色沈澱物
を収集した後、同一の溶媒で洗浄して不必要な副
産物であるカルボン酸とジアルキルアミンを除去
する。乾燥すると、６ケ月以上貯蔵が可能であ
る。この際、ただひとつ留意すべきことはその製
品に湿気がふれないようにすることである。 本発明の方法を実施するにおいて、他の経路か
ら得た純粋状態のインモニウム塩又はＮ−ハロメ
チル誘導体を使用することも可能である。 本発明の製造方法は、適当な有機溶媒中で行な
われるが、かかる溶媒としては、インモニウム
塩、Ｎ−ハロメチル誘導体及びリフアマイシンＳ
が充分な溶解度を示し、反応は進行するが不純物
の生成が抑制される溶媒又は混合溶媒であれば、
如何なるものでも使用することができる。 かかる溶媒の具体例としては、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチ
ル、ベンゼン、クロロホルム、塩化メチレン、メ
タノール、エタノール、プロパノール等の溶媒及
びこれらの混合溶媒、例えばクロロホルム−アセ
トニトリル混合溶媒等が挙げられるが、これらだ
けに限定されるものではない。 これらのうち、アセトニトリルが短い反応時間
内に最高の収率を与える。一般に、アルコール類
を使用すると収率が低下する。反応時間は約20℃
ないし使用された溶媒の沸点までの範囲内で選定
される温度によつて左右される。温度が低いほど
反応時間が長くなる。通常、反応時間を約２時間
ないし６時間とするのが結果の面から最も好まし
い。 反応は通常、還流冷却器と撹拌装置とを備えた
三口フラスコ内で行なう。 イーストマン・クロマグラム・シート
（Eastman Chromagram sheet）13181及びクロ
ロホルム：アセトン（１：１）の混合溶媒を展開
剤として使用する薄層クロマトグラフイー
（TLC）によつて反応度を算出することができ
る。反応の終末点は、リフアマイシンＳの斑点
（紫色，Rf＝0.5）の消失によつて確認する。 反応が終了したら、反応液を同量の水で洗浄す
ることにより過剰のインモニウム塩又はＮ−ハロ
メチル誘導体を除去する。溶媒が水混和性である
場合は約３ないし４倍の水が添加され、このとき
の生成物は非水混和性溶媒で抽出する。有機層を
濃縮した後、リフアマイシンＳの３−ジアルキル
アミノメチル誘導体を得ることができる。収率は
80〜85％の範囲内にある。 以上のようにして得られる、本発明の目的物で
ある３−ジアルキルメチルリフアマイシンＳは、
必要に応じ、アスコルビン酸を用いて還元反応を
行なうことにより、３−ジアルキルメチルリフア
マイシンSVに置換することができる。 キノノイド型のリフアマイシンＳをヒドロキノ
ン型のリフアマイシンSVに還元する詳細な内容
は特公昭38−4852号公報に記載されている。 前記洗浄段階でアスコルビン酸溶液（１〜５
％）を使用すると、３−ジアルキルアミノメチル
リフアマイシンSVを得ることができる。 本発明によれば、高収率で目的とする３−ジア
ルキルアミノメチルリフアマイシンＳを得ること
ができ、延いては３−ジアルキルアミノメチルリ
フアマイシンSVをも高収率で得ることができる。 以下、本発明を実施例によつて詳述するが、本
発明はこれらだけに限定されるものではない。 実施例 １ 無水エーテル40ml中のＮ，Ｎ，N′，N′−テト
ラエチルメチレンジアミン（Aldrich社製）3.2ｇ
に塩化ベンゾイル3.0ｇを室温でかるく撹拌しな
がら５分間かけて滴加した。過して得た沈澱物
をエーテル40mlで洗浄した。50℃で１時間乾燥し
た後、塩化Ｎ，Ｎ−ジエチル（メチレン）アンモ
ニウム（インモニウム塩）2.2ｇを得た。リフア
マイシンS7ｇをアセトニトリル200mlに溶解し、
これに前記インモニウム塩1.3ｇを加えて、反応
液を40℃で２時間撹拌した。アセトン：クロロホ
ルム（１：１）混合溶媒を展開剤とするシリカゲ
ル薄層クロマトグラフイーによつて未反応のリフ
アマイシンＳの残存することが確認されればイン
モニウム塩を追加する。反応の終末点はリフアマ
イシンＳの斑点（紫色、Rf＝0.5）の完全な消失
で確認した。反応終了後、反応液を40℃で50mlに
濃縮した。これに蒸留水300mlを注加した。酢酸
エチルで抽出後、有機層を分離し、40℃で50mlに
濃縮した。生成物は濃縮の途中で漸次結晶化され
た。零下20℃で１時間冷却して３−ジエチルアミ
ノメチルリフアマイシンＳの紫色針状結晶体7.0
ｇを得た。これと同様の方法で母液から更に結晶
体0.2ｇを得た（収率＝93％）。この化合物はつぎ
の部分構造を有する。 該化合物の分析の結果、上記の化学的構造が確
認された。分子式はC₄₂H₅₆N₂O₁₂（分子量：
780.92）であり、これは元素分析値（Ｃ，64.2
％；Ｈ，7.6％；Ｏ，25.1％；Ｎ，3.1％）と一致
した。 実施例 ２ 無水エーテル150ml中のＮ，Ｎ，N′，N′，−テ
トラメチルメチレンジアミン（Aldrich社製）
10.2ｇに塩化アセチル8.6ｇをかるく振盪しなが
ら室温で５分間かけて滴加した。過して得た白
色沈澱物を無水エーテル100mlで洗浄した。50℃
で１時間乾燥した後、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチル（メ
チレン）アンモニウム9.2ｇを得た。リフアマイ
シンS7ｇをベンゼン150mlに溶解した後、塩化ジ
メチル（メチレン）アンモニウム1.2ｇを加えた。
撹拌下還流しながら反応度を薄層クロマトグラフ
イーで連続的にチエツクした。3.5時間反応させ
た後、反応液を蒸発乾燥固した。60℃で酢酸エチ
ル100mlに溶解し、40℃で濃縮後、零下20℃で１
日冷却した。３−ジメチルアミノメチルリフアマ
イシンＳの黄褐色結晶体を得た後、硫酸ナトリウ
ムを入れたデシケーター中で乾燥した。 母液から結晶体を更に追加して得、その総収量
は6.9ｇであつた（収率＝91％）。この化合物はつ
ぎの部分構造を有する。 分子式はC₄₀H₅₂N₂O₁₂（分子量：752.87）であ
り、これは元素分析値（Ｃ，63.8％；Ｈ，6.8
％；Ｏ，25.7％；Ｎ，3.7％）によつて確認され
た。 実施例 ３ 無水エーテル40ml中のジピペリジノメタン3.6
ｇに塩化アセチル1.7ｇをかるく振盪しながら室
温で５分間かけて滴加した。生成される沈澱物を
過し、エーテル40mlで洗浄した。硫酸ナトリウ
ムを入れたデシケーター中で乾燥した後、Ｎ−ク
ロロメチルピペリジン2.4ｇを得た。このＮ−ク
ロロメチルピペリジン２ｇをクロロホルム：アセ
トニトリル（１：１）混合液300ml中のリフアマ
イシンS10ｇに添加した。室温で６時間反応させ
た後、反応液を50mlにまで濃縮した。これに石油
エーテル200mlを10分間かけて滴加した。３−ジ
ピペリジノメチルリフアマイシンＳの褐色無定形
結晶体が生成された。過して硫酸ナトリウムを
入れたデシケーター中で乾燥して粗生成物11.2ｇ
を得た。酢酸エチルから再結晶して３−ジピペリ
ジノメチルリフアマイシンS9.5ｇを得た（収率＝
85％）。 元素分析の結果、この化合物は次の部分構造式
を有するものと確認された。 分子式はC₄₃H₅₆N₂O₁₂（分子量：792.93）であ
るが、これは元素分析値（Ｃ，65.3％；Ｈ，7.0
％；Ｏ，24.3％；Ｎ，3.4％）によつて確認され
た。 実施例 ４ 実施例１と同様の方法により、Ｎ，Ｎ，N′，
N′，−テトラ−ｎ−プロピルメチレンジアミン
（Aldrich社製）から製造した塩化Ｎ，Ｎ−ジ−
ｎ−プロピル（メチレン）アンモニウム2.5ｇを
テトラヒドロフラン150ml中のリフアマイシン
S7.5ｇに添加した。60℃で２時間反応させた後、
反応混合物を50mlまで濃縮した。酢酸エチル400
mlで希釈し、水で洗浄した後、有機層を分離して
50mlにまで濃縮した。零下20℃で１日冷却した
後、３−ジ−ｎ−プロピルアミノメチルリフアマ
イシンS7.2ｇを得た（収率＝83％）。元素分析値
（Ｃ，65.5％；Ｈ，7.4％；Ｏ，23.7％；Ｎ，3.4
％）によつてその分子式はC₄₄H₆₀N₂O₁₂（分子
量：808.97）であることが判明した。 実施例 ５ Ｎ，Ｎ，N′，N′，−テトラブチルメチレンジア
ミン（Aldrich社製）から得た塩化Ｎ，Ｎ−ジブ
チル（メチレン）アンモニウム３ｇを実施例１と
同様な方法により、リフアマイシンＳと反応させ
て３−ジブチルアミノメチルリフアマイシンS7.6
ｇを得た（収率＝84％）。元素分析値（Ｃ，66.0
％；Ｈ，7.8％；Ｏ，22.9％；Ｎ，3.5％）によつ
てその分子式はC₄₆H₆₄N₂O₁₂（分子量：837.03）
であることが判明した。 実施例 ６ Ｎ，Ｎ，N′，N′，−テトラペンチルメチレンジ
アミン（Aldrich社製）から得た塩化Ｎ，Ｎ−ジ
ペンチル（メチレン）アンモニウム３ｇを実施例
２と同じ方法により、リフアマイシンＳと反応さ
せて３−ジペンチルアミノメチルリフアマイシン
S8.1ｇを得た（収率＝93％）。元素分析値（Ｃ，
66.5％；Ｈ，7.8％；Ｏ，22.3％；Ｎ，3.4％）に
よつてその分子式はC₄₈H₆₆N₂O₁₂（分子量：
865.08）であることが判明した。 実施例 ７ 実施例１と同様の方法でＮ，Ｎ，N′，N′，−テ
トライソプロピルメチレンジアミン（Aldrich社
製）を塩化アセチルと反応させて得た塩化Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピル（メチレン）アンモニウム５ｇ
を、アセトニトリル300ml中のリフアマイシン
S15ｇに添加した。50℃で３時間反応させた後、
反応液を70mlに濃縮して、酢酸エチル50mlに注加
して80mlに濃縮した。零下20℃で１日冷却して３
−ジイソプロピルアミノメチルリフアマイシン
S14.4ｇを得た。この化合物の化学的構造を確認
する元素分析値（Ｃ，64.8％；Ｈ，8.1％；Ｏ，
24.1％；Ｎ，3.0％）によつてその分子式は
C₄₄H₆₀N₂O₁₂（分子量：808.97）であることが判
明した。 実施例 ８ 実施例１と同様な方法でジ−（３−メチルピロ
リジノ）メタン6.0ｇからＮ−クロロメチル−３
−メチルピロリジン4.5ｇを得た。酢酸エチル240
ml中のリフアマイシンS10ｇに上記Ｎ−クロロメ
チル−３−メチルピロリジン３ｇを添加した。40
℃で２時間反応させた後、反応液を60mlまで濃縮
した。零下20℃で１日冷却した後、過して３−
（３−メチルピロリジノ）メチルリフアマイシン
Ｓの黄褐色結晶体10.6ｇを得た（収率＝93％）。
元素分析値（Ｃ，63.1％；Ｈ，7.6％；Ｏ，25.5
％；Ｎ，3.8％）によつてその化学的構造を確認
した。分子式はC₄₃H₅₆N₂O₁₂（分子量：792.93）
であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式： で示されるリフアマイシンＳを、 次式：【式】又は 【式】 （式中、R¹及びR²は炭素数１〜５の直鎖状若
   しくは分枝状のアルキル基を表わすか、又は、
   【式】はピペリジノ基、ピロリジノ基若しくは ３−メチル−ピロリジノ基を表わし；Ｘはハロゲ
   ン原子を表わす。） で示されるインモニウム塩又はＮ−ハロメチル誘
   導体と反応させて次式： （式中、R¹及びR²、又は【式】は前記と同 義である。） で示される化合物を得ることを特徴とする３−ジ
   アルキルアミノメチルリフアマイシンＳの製造方
   法。