JPH0149259B2 - - Google Patents
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- JPH0149259B2 JPH0149259B2 JP15318783A JP15318783A JPH0149259B2 JP H0149259 B2 JPH0149259 B2 JP H0149259B2 JP 15318783 A JP15318783 A JP 15318783A JP 15318783 A JP15318783 A JP 15318783A JP H0149259 B2 JPH0149259 B2 JP H0149259B2
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- JP
- Japan
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- azulene
- compound
- alkyl group
- lower alkyl
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、新規アズレン誘導体及びその製造方
法ならびに、この化合物の医薬用途への応用に関
する。 本化合物は、以下の如き一般式(1)によつて示さ
れる。 ［但し、式中、Ａは低級アルキル基又は （但し、R1、R2、R3は各々水素又は低級アルキ
ル基を表わす）、Ｂ及びＹは、各々水素又は低級
アルキル基を、夫々表わす。以下同じ。］ 上記一般式()で示される本発明に係る化合物
は、優れた抗ペプシン作用、及び抗潰瘍作用を有
し抗炎症剤、或いは抗潰瘍剤として有用である。 従来、グアヤアズレン−３−スルホン酸ソーダ
が、上記用途における治療剤として用いられてい
るが、本願化合物は、この化合物と比較しても、
より優れた抗ペプシン作用、抗潰瘍作用を示し、
又、化学的安定性の点でも勝つている。 上記一般式()において、R1、R2、R3、Ｂ、
Ｙなどによつて表わされる低級アルキル基は、炭
素数が１〜６個程度の直鎖状若しくは分岐状のア
ルキル基を意味する。特に、Ｙで示される置換基
の置換位置は５位、６位又は７位に置換されてい
る化合物が望ましい。一般式()の化合物として
は以下の如き化合物を例示することができる。 (1) １−メチル−アズレン−３−スルホン酸ソー
ダ (2) １−エチル−アズレン−３−スルホン酸ソー
ダ (3) １−エチル−５−イソプロピル−アズレン−
３−スルホン酸ソーダ (4) １−エチル−６−イソプロピル−アズレン−
３−スルホン酸ソーダ (5) １−（1′R，Ｓ−1′，5′−ジメチル−4′−ヘキ
セン）−アズレン−３−スルホン酸ソーダ (6) １−ｎ−ブチル−アズレン−３−スルホン酸
ソーダ (7) １−メチル−２−エチル−アズレン−３−ス
ルホン酸ソーダ (8) １−（1′，Ｓ−1′，5′−ジメチル−4′−ヘキ
セ
ン）−アズレン−３−スルホン酸ソーダ (9) １−（1′，Ｒ−1′，5′−ジメチル−4′−ヘキ
セ
ン）−アズレン−３−スルホン酸ソーダ (10) １−（1′，Ｓ−1′，5′−ジメチル−4′−ヘキ
セ
ン）−５−イソプロピル−アズレン−３−スル
ホン酸ソーダ (11) １−（1′，Ｒ−1′，5′−ジメチル−4′−ヘキ
セ
ン）−５−イソプロピル−アズレン−３−スル
ホン酸ソーダ (12) １−メチル−６−イソプロピル−アズレン−
３−スルホン酸ソーダ （13） １−メチル−６−メチル−アズレン−３
−スルホン酸ソーダ 一般式()の新規アズレン誘導体は、一般式
（）： （式中、Ａ、Ｂ、Ｙは一般式()の場合に同じ。） で示される化合物をスルホン化し、ナトリウム塩
とすることにより得られる。 一般式()において、 (i) ＡとＹが水素又は低級アルキル基で、Ｒが水
素である場合の化合物は、L.T.Scott等（Jour.
Am.Chem.Soc.102、6311（1980））或いは本発
明の発明者の一人である安並等（Chcmistry
Letter、1980、579）の方法その他により得る
ことができる。 (ii) Ａが
法ならびに、この化合物の医薬用途への応用に関
する。 本化合物は、以下の如き一般式(1)によつて示さ
れる。 ［但し、式中、Ａは低級アルキル基又は （但し、R1、R2、R3は各々水素又は低級アルキ
ル基を表わす）、Ｂ及びＹは、各々水素又は低級
アルキル基を、夫々表わす。以下同じ。］ 上記一般式()で示される本発明に係る化合物
は、優れた抗ペプシン作用、及び抗潰瘍作用を有
し抗炎症剤、或いは抗潰瘍剤として有用である。 従来、グアヤアズレン−３−スルホン酸ソーダ
が、上記用途における治療剤として用いられてい
るが、本願化合物は、この化合物と比較しても、
より優れた抗ペプシン作用、抗潰瘍作用を示し、
又、化学的安定性の点でも勝つている。 上記一般式()において、R1、R2、R3、Ｂ、
Ｙなどによつて表わされる低級アルキル基は、炭
素数が１〜６個程度の直鎖状若しくは分岐状のア
ルキル基を意味する。特に、Ｙで示される置換基
の置換位置は５位、６位又は７位に置換されてい
る化合物が望ましい。一般式()の化合物として
は以下の如き化合物を例示することができる。 (1) １−メチル−アズレン−３−スルホン酸ソー
ダ (2) １−エチル−アズレン−３−スルホン酸ソー
ダ (3) １−エチル−５−イソプロピル−アズレン−
３−スルホン酸ソーダ (4) １−エチル−６−イソプロピル−アズレン−
３−スルホン酸ソーダ (5) １−（1′R，Ｓ−1′，5′−ジメチル−4′−ヘキ
セン）−アズレン−３−スルホン酸ソーダ (6) １−ｎ−ブチル−アズレン−３−スルホン酸
ソーダ (7) １−メチル−２−エチル−アズレン−３−ス
ルホン酸ソーダ (8) １−（1′，Ｓ−1′，5′−ジメチル−4′−ヘキ
セ
ン）−アズレン−３−スルホン酸ソーダ (9) １−（1′，Ｒ−1′，5′−ジメチル−4′−ヘキ
セ
ン）−アズレン−３−スルホン酸ソーダ (10) １−（1′，Ｓ−1′，5′−ジメチル−4′−ヘキ
セ
ン）−５−イソプロピル−アズレン−３−スル
ホン酸ソーダ (11) １−（1′，Ｒ−1′，5′−ジメチル−4′−ヘキ
セ
ン）−５−イソプロピル−アズレン−３−スル
ホン酸ソーダ (12) １−メチル−６−イソプロピル−アズレン−
３−スルホン酸ソーダ （13） １−メチル−６−メチル−アズレン−３
−スルホン酸ソーダ 一般式()の新規アズレン誘導体は、一般式
（）： （式中、Ａ、Ｂ、Ｙは一般式()の場合に同じ。） で示される化合物をスルホン化し、ナトリウム塩
とすることにより得られる。 一般式()において、 (i) ＡとＹが水素又は低級アルキル基で、Ｒが水
素である場合の化合物は、L.T.Scott等（Jour.
Am.Chem.Soc.102、6311（1980））或いは本発
明の発明者の一人である安並等（Chcmistry
Letter、1980、579）の方法その他により得る
ことができる。 (ii) Ａが
【式】
の場合の化合物は、Ａ−CH2CHOで示される
アルデヒドより得られるエナミンを、安並等
（Chemistry Letter、1980、579）の方法によ
り、2H−シクロヘプタ「ｂ」フラン−２−オ
ンと反応させることにより得ることができる。 (iii) Ａ、Ｂが共に低級アルキル基の場合の化合物
は、
アルデヒドより得られるエナミンを、安並等
（Chemistry Letter、1980、579）の方法によ
り、2H−シクロヘプタ「ｂ」フラン−２−オ
ンと反応させることにより得ることができる。 (iii) Ａ、Ｂが共に低級アルキル基の場合の化合物
は、
【式】で示されるケトンから
得られるエナミンを用いて、(ii)の場合と同様に
して得ることができる。又、上記(ii)において、
使用するアルデヒドが立体異性体である場合、
反応は、立体異性構造を保持したまま進むこと
が見出された。例えば、ｄ又は１−シトロネラ
ール（Citronellal）又はリモネンが挙げられ
る。 このようにして得られた一般式()の化合物は
真空蒸留或いはカラムクロマトグラフイーなどに
よつて精製され、スルホン化工程に移される。ス
ルホン化反応は、一般に無水酢酸中において、冷
却下で硫酸を加えることにより行なわれるが、代
替的には、無水硫酸・ピリジンコンプレツクスを
用いても得ることができる。かくして得られるス
ルホン化物は、水酸化ナトリウム水溶液若しくは
ナトリウムエチラートを用いてスルホン酸ソーダ
塩とすることができる。得られたスルホン酸ソー
ダ化合物は、アルコール類から再結晶することに
より精製される。このようにして得られる本願ア
ズレン誘導体は、優れた抗ペプシン作用及び抗潰
瘍作用を示し、抗炎症剤或いは抗潰瘍剤としての
治療効果が期待できるものである。又、従来、同
様の用途に用いられているグアヤアズレン−３−
スルホン酸ソーダと比べて、より化学的に安定で
薬効においても優れている。本願化合物の化学的
安定性を示すものとして、化合物３と公知化合物
であるグアヤアズレンスルホン酸ソーダとの各条
件における経時変化を観察し、両化合物の残存率
を測定した結果を下表に示す。
して得ることができる。又、上記(ii)において、
使用するアルデヒドが立体異性体である場合、
反応は、立体異性構造を保持したまま進むこと
が見出された。例えば、ｄ又は１−シトロネラ
ール（Citronellal）又はリモネンが挙げられ
る。 このようにして得られた一般式()の化合物は
真空蒸留或いはカラムクロマトグラフイーなどに
よつて精製され、スルホン化工程に移される。ス
ルホン化反応は、一般に無水酢酸中において、冷
却下で硫酸を加えることにより行なわれるが、代
替的には、無水硫酸・ピリジンコンプレツクスを
用いても得ることができる。かくして得られるス
ルホン化物は、水酸化ナトリウム水溶液若しくは
ナトリウムエチラートを用いてスルホン酸ソーダ
塩とすることができる。得られたスルホン酸ソー
ダ化合物は、アルコール類から再結晶することに
より精製される。このようにして得られる本願ア
ズレン誘導体は、優れた抗ペプシン作用及び抗潰
瘍作用を示し、抗炎症剤或いは抗潰瘍剤としての
治療効果が期待できるものである。又、従来、同
様の用途に用いられているグアヤアズレン−３−
スルホン酸ソーダと比べて、より化学的に安定で
薬効においても優れている。本願化合物の化学的
安定性を示すものとして、化合物３と公知化合物
であるグアヤアズレンスルホン酸ソーダとの各条
件における経時変化を観察し、両化合物の残存率
を測定した結果を下表に示す。
【表】
本願化合物は経口、非経口のいずれにおいても
投与可能で成人１人当り10〜100mg／日を投与す
ることにより、所期の効果が得られるものと推定
される。 以下に本願化合物の薬理効果を示す試験例と、
製造実施例を掲げる。 試験例 １ 本願化合物の抗ペプシン作用の検定のため、
V.K.Thicmer等（Arznei−Forsch22、６、1086、
（1972））の方法により、血清アルブミン溶液（25
mg／ml）を0.25mlと0.1N塩酸0.3ml及び被検薬と
して本願化合物(2)〜(5)を各々0.125mg、0.25mg、
0.5mg、１mgづつ含む溶液２mlに、ペプシン
（１：10000和光純薬製）100μｇ／0.5N・HCIml
の濃度のペプシン溶液0.5mlを加え、35℃で30分
間インキユベートした後、トリクロル酢酸２mlを
加えて遠心分離し、残渣に４％Na2SO4：２％硫
酸銅が、50：１の溶液（Ａ液）を５ml加え10分間
振とうした。その後、この液50μlを分取し、上記
のＡ液２mlを加え、更に水２mlを加えた後、フエ
ノール試薬0.2mlを加えて30分放置してから、
750nmの吸光度を測定した。別に牛血清アルブミ
ン0.2mlにペプシン0.5ml、0.1N・HCl0.3ml及び水
２mlを加え、35℃で30分間インキユベートした時
の吸光度を抑制率０％とした。これからID50
（mg／ml）を求め、表１に示す。
投与可能で成人１人当り10〜100mg／日を投与す
ることにより、所期の効果が得られるものと推定
される。 以下に本願化合物の薬理効果を示す試験例と、
製造実施例を掲げる。 試験例 １ 本願化合物の抗ペプシン作用の検定のため、
V.K.Thicmer等（Arznei−Forsch22、６、1086、
（1972））の方法により、血清アルブミン溶液（25
mg／ml）を0.25mlと0.1N塩酸0.3ml及び被検薬と
して本願化合物(2)〜(5)を各々0.125mg、0.25mg、
0.5mg、１mgづつ含む溶液２mlに、ペプシン
（１：10000和光純薬製）100μｇ／0.5N・HCIml
の濃度のペプシン溶液0.5mlを加え、35℃で30分
間インキユベートした後、トリクロル酢酸２mlを
加えて遠心分離し、残渣に４％Na2SO4：２％硫
酸銅が、50：１の溶液（Ａ液）を５ml加え10分間
振とうした。その後、この液50μlを分取し、上記
のＡ液２mlを加え、更に水２mlを加えた後、フエ
ノール試薬0.2mlを加えて30分放置してから、
750nmの吸光度を測定した。別に牛血清アルブミ
ン0.2mlにペプシン0.5ml、0.1N・HCl0.3ml及び水
２mlを加え、35℃で30分間インキユベートした時
の吸光度を抑制率０％とした。これからID50
（mg／ml）を求め、表１に示す。
【表】
ID50（50％Inhibition Dose）は、ペプシンの蛋
白分解活性を50％阻害する用量（濃度）を示すも
のである。したがつて、表１の結果から、化合物
(3)は、抗ペプシン活性作用が従来化合物より優れ
ていることが明らかである。 又、化合物(4)、(5)は、ペプシンの蛋白消化作用
に基づく潰瘍に対しては、従来化合物よりも抗潰
瘍作用は劣るものの、後記「試験例２」において
示すように、胃酸を主とする胃液貯留潰瘍に対し
て選択的に優れた抗潰瘍作用を発現し、夫々作用
機能を異にする抗潰瘍剤として有用性を有する。 試験例 ２ 本化合物の抗潰瘍作用の検定の為、Shayの方
法（Gastroenterology 26、906）に従つて、48
時間絶食させたラツトに、本願化合物を十二指腸
投与し、胃幽門部と十二指腸を結紮して、16時間
後に生じた潰瘍を測定した。薬効は、対照群に対
する阻止率（％Inhibition）： 対照群潰瘍指数−被験薬群潰瘍指数／対照群潰瘍指数×
100(%) で求めた。結果を表２に示す。
白分解活性を50％阻害する用量（濃度）を示すも
のである。したがつて、表１の結果から、化合物
(3)は、抗ペプシン活性作用が従来化合物より優れ
ていることが明らかである。 又、化合物(4)、(5)は、ペプシンの蛋白消化作用
に基づく潰瘍に対しては、従来化合物よりも抗潰
瘍作用は劣るものの、後記「試験例２」において
示すように、胃酸を主とする胃液貯留潰瘍に対し
て選択的に優れた抗潰瘍作用を発現し、夫々作用
機能を異にする抗潰瘍剤として有用性を有する。 試験例 ２ 本化合物の抗潰瘍作用の検定の為、Shayの方
法（Gastroenterology 26、906）に従つて、48
時間絶食させたラツトに、本願化合物を十二指腸
投与し、胃幽門部と十二指腸を結紮して、16時間
後に生じた潰瘍を測定した。薬効は、対照群に対
する阻止率（％Inhibition）： 対照群潰瘍指数−被験薬群潰瘍指数／対照群潰瘍指数×
100(%) で求めた。結果を表２に示す。
【表】
【表】
試験例 ３
本願化合物の急性毒性検定の為、DDY系マウ
スを用いて経口投与によつて求めたLD50値を下
表に示す。
スを用いて経口投与によつて求めたLD50値を下
表に示す。
【表】
参考例 １
本願化合物の製造において、出発物質として用
いられる１−メチル−アズレンは、下記の化学式
によつて示される工程により、製造される。 (1) １−メチル−３−カルボキシメチルアズレン
(ロ)の製造 オキサアズラノン(イ)６ｇ、プロピオンアルデ
ヒド5.22ｇと、モルホリン7.84ｇを、エタノー
ル120ml中で油浴上４時間加熱還流した後、減
圧濃縮を行ない、残留物をベンゼンに溶かし水
洗後脱水を行なう。アルミナのカラムクロマト
グラフイーを行ない、ベンゼンを用いて溶出す
る。 収量 5.9ｇ（98.5％） 融点 69〜71℃ I.R.2950、1690、1450、1440、1421、1202、
1027、774、746cm-1 1H−NMR（CDCl3）2.58（3H、Ｓ、Me）、
3.92（3H、Ｓ、OMe）、7.28（1H、dd、Ｊ＝9.6、
9.6、Ｈ−５）、7.37（1H、dd、Ｊ＝9.6、9.6、
Ｈ−７）、7.67（1H、dd、Ｊ＝9.6、9.6、Ｈ−
６）、8.14（1H、Ｓ、Ｈ−２）、8.24（1H、dd、
Ｊ＝9.6、1.4；Ｈ−４）、9.49（1H、dd、Ｊ＝
9.6、1.4、Ｈ−８） (2) １−メチル−アズレン(ハ)の製造 (1)で得た１−メチル−３−カルボキシメチル
アズレン(ロ)5.91ｇに100％リン酸60mlを入れ水
浴上90〜95℃で15分間加熱を行なう。冷後300
mlの水中にあけｎ−ヘキサンで抽出を行なう。
ｎ−ヘキサン層を水洗し、無水硫酸ソーダで脱
水後シリカゲルカラムクロマトグラフイーを行
なう。溶出液はベンゼンを用いる。紫色の油状
物3.72ｇ（90.1％）を得る。 I.R.3012、2930、1577、1510、1455、1396、
947、880cm-1 1H−NMR（CDCl3）2.58（3H、Ｓ、Me）、
3.92（3H、Ｓ、OMe）、7.28（1H、dd、Ｊ＝9.6、
9.6、Ｈ−５）、7.37（1H、dd、Ｊ＝9.6、9.6、
Ｈ−７）、7.67（1H、dd、Ｊ＝9.6、9.6、Ｈ−
６）、8.14（1H、Ｓ、Ｈ−２）、8.24（1H、dd、
Ｊ＝9.6、1.4、Ｈ−４）、9.49（1H、dd、Ｊ＝
9.6、1.4、Ｈ−８） 参考例 ２ １−エチル−５−イソプロピル−アズレン（実
施例３の出発物質）の製造 参考例１において、オキサアズラノンの代わり
に５−イソプロピルオキサアズラノンを、プロピ
オンアルデヒドの代わりにｎ−ブチルアルデヒド
を夫々用い、同様の操作によつて目的物質を得
る。 参考例 ３ １−（1′R，Ｓ−1′，5′−ジメチル−４−ヘキセ
ン）−アズレン（実施例５の出発物質）の製造 参考例１において、プロピオンアルデヒドの代
わりにｄ，−シトロネラールを用い、同様の操
作によつて目的物質を得る。 参考例 ４ １−メチル−２−エチル−アズレン（実施例
７）の出発物質）の製造 参考例１において、プロピオンアルデヒドの代
わりに３−（１−ピロリジニル）−２−ペンテンを
用い同様の操作によつて目的化合物を得る。 実施例 １ １−メチル−アズレン−３−スルホン酸ソーダ
（化合物１）の製造 １−メチル−アズレン1.0ｇに無水酢酸10mlを
加え、氷水で冷却し、滴下ロートよりH2SO43.4
ｇをゆつくり滴下する。４時間０℃で撹拌する。
40％水酸化ソーダ液でPH８〜９にする。結晶を濾
過し乾燥する。1.4ｇ（92％）の目的物を得る。
95％エタノールで再結晶を行なう。 収量 1.1ｇ 融点 35〜38℃ I.R.1630、1420、1220、750cm-1 実施例２〜13に掲げた化合物(2)〜（13）は、実
施例１と同様の操作により得られた。 実施例 ２ １−エチル−アズレン−３−スルホン酸ソーダ
（化合物２） I.R.1630、1425、1400、1220、850cm-1 融点 28〜30℃ 実施例 ３ １−エチル−５−イソプロピル−アズレン−３
−スルホン酸ソーダ（化合物３） I.R.1650、1640、1565、1418、1180、1050cm-1 1H−NMR（DMSO）1.30（3H、ｔ、Ｊ＝7.4、
CH3）、1.33（6H、ｄ、Ｊ＝6.6、（CH3）2−）、3.00
（2H、ｑ、Ｊ＝7.4、CH2）、3.50（1H、Sept、Ｊ
＝6.6、−ＣＨ−（CH3）2）、4.10（1H、bs、H2O）、
7.20（1H、ｄ、Ｊ＝10、Ｈ−７）、7.90（1H、Ｓ、
Ｈ−２）、8.23（1H、ｄ、Ｊ＝10、Ｈ−４）、9.17
（1H、Ｓ、Ｈ−８） 融点 85〜88℃ 実施例 ４ １−エチル−６−イソプロピル−アズレン−３
−スルホン酸ソーダ（化合物４） I.R.1640、1580、1410、1190、1060cm-1 1H−NMR（DMSO）1.27（3H、ｔ、Ｊ＝7.4、
CH3）、1.30（6H、ｄ、Ｊ＝6.6、（CH3）2−）、2.96
（1H、Sept、Ｊ＝6.6、isopropyl）、3.02（2H、
ｑ、Ｊ＝7.4、CH2）、7.17（2H、ｄ、Ｊ＝10、Ｈ
−5.7）、7.70（1H、Ｓ、Ｈ−２）、8.20（1H、ｄ、
Ｊ＝10、Ｈ−８）、8.90（1H、ｄ、Ｊ＝10、Ｈ−
４） 融点 55〜58℃ 実施例 ５ １−（1′R，Ｓ−1′，5′−ジメチル−4′ヘキセン）
−アズレン−３−スルホン酸ソーダ（化合物
５） I.R.1630、1560、1420、1400、1190、1120、
1050、750cm-1 融点 78〜81℃ 実施例 ６ １−ｎ−ブチル−アズレン−３−スルホン酸ソ
ーダ（化合物６） I.R.1630、1420、1400、1220、750cm-1 融点 83〜85℃ 実施例 ７ １−メチル−２−エチル−アズレン−３−スル
ホン酸ソーダ（化合物７） I.R.1640、1560、1420、1190、1040、740cm-1 融点 280〜283℃ 実施例 ８ １−（1′S−1′，5′−ジメチル−4′−ヘキセン）−
アズレン−３−スルホン酸ソーダ（化合物８） I.R.1630、1560、1420、1400、1190、1120、
1050、750cm-1 融点 78〜81℃ 実施例 ９ １−（1′R−1′，5′−ジメチル−4′−ヘキセン）−
アズレン−３−スルホン酸ソーダ（化合物９） I.R.1630、1560、1420、1400、1190、1120、
1050、750cm-1 融点 78〜81℃ 実施例 10 １−（1′S−1′，5′−ジメチル−4′−ヘキセン）−
５−イソプロピル−アズレン−３−スルホン酸
ソーダ（化合物10） I.R.1630、1560、1420、1220、1050cm-1 融点 108〜110℃ 実施例 11 １−（1′R−1′，5′−ジメチル−4′−ヘキセン）−
５−イソプロピル−アズレン−３−スルホン酸
ソーダ（化合物11） I.R.1630、1560、1420、1220、1050cm-1 融点 108〜110℃ 実施例 12 １−メチル−６−イソプロピル−アズレン−３
−スルホン酸ソーダ（化合物12） m/e184（M+−SO3Na）、169、153 融点 280℃以上 IRcm-13420、2950、2850、1730、1620 実施例 13 １−メチル−６−メチル−アズレン−３−スル
ホン酸ソーダ（化合物13） m/e154（M+−SO3Na）、148、140、130、127
（B.P） 融点 225〜227℃ IRcm-13400、2900、1580、1400、1200、1060、
1040、810、690
いられる１−メチル−アズレンは、下記の化学式
によつて示される工程により、製造される。 (1) １−メチル−３−カルボキシメチルアズレン
(ロ)の製造 オキサアズラノン(イ)６ｇ、プロピオンアルデ
ヒド5.22ｇと、モルホリン7.84ｇを、エタノー
ル120ml中で油浴上４時間加熱還流した後、減
圧濃縮を行ない、残留物をベンゼンに溶かし水
洗後脱水を行なう。アルミナのカラムクロマト
グラフイーを行ない、ベンゼンを用いて溶出す
る。 収量 5.9ｇ（98.5％） 融点 69〜71℃ I.R.2950、1690、1450、1440、1421、1202、
1027、774、746cm-1 1H−NMR（CDCl3）2.58（3H、Ｓ、Me）、
3.92（3H、Ｓ、OMe）、7.28（1H、dd、Ｊ＝9.6、
9.6、Ｈ−５）、7.37（1H、dd、Ｊ＝9.6、9.6、
Ｈ−７）、7.67（1H、dd、Ｊ＝9.6、9.6、Ｈ−
６）、8.14（1H、Ｓ、Ｈ−２）、8.24（1H、dd、
Ｊ＝9.6、1.4；Ｈ−４）、9.49（1H、dd、Ｊ＝
9.6、1.4、Ｈ−８） (2) １−メチル−アズレン(ハ)の製造 (1)で得た１−メチル−３−カルボキシメチル
アズレン(ロ)5.91ｇに100％リン酸60mlを入れ水
浴上90〜95℃で15分間加熱を行なう。冷後300
mlの水中にあけｎ−ヘキサンで抽出を行なう。
ｎ−ヘキサン層を水洗し、無水硫酸ソーダで脱
水後シリカゲルカラムクロマトグラフイーを行
なう。溶出液はベンゼンを用いる。紫色の油状
物3.72ｇ（90.1％）を得る。 I.R.3012、2930、1577、1510、1455、1396、
947、880cm-1 1H−NMR（CDCl3）2.58（3H、Ｓ、Me）、
3.92（3H、Ｓ、OMe）、7.28（1H、dd、Ｊ＝9.6、
9.6、Ｈ−５）、7.37（1H、dd、Ｊ＝9.6、9.6、
Ｈ−７）、7.67（1H、dd、Ｊ＝9.6、9.6、Ｈ−
６）、8.14（1H、Ｓ、Ｈ−２）、8.24（1H、dd、
Ｊ＝9.6、1.4、Ｈ−４）、9.49（1H、dd、Ｊ＝
9.6、1.4、Ｈ−８） 参考例 ２ １−エチル−５−イソプロピル−アズレン（実
施例３の出発物質）の製造 参考例１において、オキサアズラノンの代わり
に５−イソプロピルオキサアズラノンを、プロピ
オンアルデヒドの代わりにｎ−ブチルアルデヒド
を夫々用い、同様の操作によつて目的物質を得
る。 参考例 ３ １−（1′R，Ｓ−1′，5′−ジメチル−４−ヘキセ
ン）−アズレン（実施例５の出発物質）の製造 参考例１において、プロピオンアルデヒドの代
わりにｄ，−シトロネラールを用い、同様の操
作によつて目的物質を得る。 参考例 ４ １−メチル−２−エチル−アズレン（実施例
７）の出発物質）の製造 参考例１において、プロピオンアルデヒドの代
わりに３−（１−ピロリジニル）−２−ペンテンを
用い同様の操作によつて目的化合物を得る。 実施例 １ １−メチル−アズレン−３−スルホン酸ソーダ
（化合物１）の製造 １−メチル−アズレン1.0ｇに無水酢酸10mlを
加え、氷水で冷却し、滴下ロートよりH2SO43.4
ｇをゆつくり滴下する。４時間０℃で撹拌する。
40％水酸化ソーダ液でPH８〜９にする。結晶を濾
過し乾燥する。1.4ｇ（92％）の目的物を得る。
95％エタノールで再結晶を行なう。 収量 1.1ｇ 融点 35〜38℃ I.R.1630、1420、1220、750cm-1 実施例２〜13に掲げた化合物(2)〜（13）は、実
施例１と同様の操作により得られた。 実施例 ２ １−エチル−アズレン−３−スルホン酸ソーダ
（化合物２） I.R.1630、1425、1400、1220、850cm-1 融点 28〜30℃ 実施例 ３ １−エチル−５−イソプロピル−アズレン−３
−スルホン酸ソーダ（化合物３） I.R.1650、1640、1565、1418、1180、1050cm-1 1H−NMR（DMSO）1.30（3H、ｔ、Ｊ＝7.4、
CH3）、1.33（6H、ｄ、Ｊ＝6.6、（CH3）2−）、3.00
（2H、ｑ、Ｊ＝7.4、CH2）、3.50（1H、Sept、Ｊ
＝6.6、−ＣＨ−（CH3）2）、4.10（1H、bs、H2O）、
7.20（1H、ｄ、Ｊ＝10、Ｈ−７）、7.90（1H、Ｓ、
Ｈ−２）、8.23（1H、ｄ、Ｊ＝10、Ｈ−４）、9.17
（1H、Ｓ、Ｈ−８） 融点 85〜88℃ 実施例 ４ １−エチル−６−イソプロピル−アズレン−３
−スルホン酸ソーダ（化合物４） I.R.1640、1580、1410、1190、1060cm-1 1H−NMR（DMSO）1.27（3H、ｔ、Ｊ＝7.4、
CH3）、1.30（6H、ｄ、Ｊ＝6.6、（CH3）2−）、2.96
（1H、Sept、Ｊ＝6.6、isopropyl）、3.02（2H、
ｑ、Ｊ＝7.4、CH2）、7.17（2H、ｄ、Ｊ＝10、Ｈ
−5.7）、7.70（1H、Ｓ、Ｈ−２）、8.20（1H、ｄ、
Ｊ＝10、Ｈ−８）、8.90（1H、ｄ、Ｊ＝10、Ｈ−
４） 融点 55〜58℃ 実施例 ５ １−（1′R，Ｓ−1′，5′−ジメチル−4′ヘキセン）
−アズレン−３−スルホン酸ソーダ（化合物
５） I.R.1630、1560、1420、1400、1190、1120、
1050、750cm-1 融点 78〜81℃ 実施例 ６ １−ｎ−ブチル−アズレン−３−スルホン酸ソ
ーダ（化合物６） I.R.1630、1420、1400、1220、750cm-1 融点 83〜85℃ 実施例 ７ １−メチル−２−エチル−アズレン−３−スル
ホン酸ソーダ（化合物７） I.R.1640、1560、1420、1190、1040、740cm-1 融点 280〜283℃ 実施例 ８ １−（1′S−1′，5′−ジメチル−4′−ヘキセン）−
アズレン−３−スルホン酸ソーダ（化合物８） I.R.1630、1560、1420、1400、1190、1120、
1050、750cm-1 融点 78〜81℃ 実施例 ９ １−（1′R−1′，5′−ジメチル−4′−ヘキセン）−
アズレン−３−スルホン酸ソーダ（化合物９） I.R.1630、1560、1420、1400、1190、1120、
1050、750cm-1 融点 78〜81℃ 実施例 10 １−（1′S−1′，5′−ジメチル−4′−ヘキセン）−
５−イソプロピル−アズレン−３−スルホン酸
ソーダ（化合物10） I.R.1630、1560、1420、1220、1050cm-1 融点 108〜110℃ 実施例 11 １−（1′R−1′，5′−ジメチル−4′−ヘキセン）−
５−イソプロピル−アズレン−３−スルホン酸
ソーダ（化合物11） I.R.1630、1560、1420、1220、1050cm-1 融点 108〜110℃ 実施例 12 １−メチル−６−イソプロピル−アズレン−３
−スルホン酸ソーダ（化合物12） m/e184（M+−SO3Na）、169、153 融点 280℃以上 IRcm-13420、2950、2850、1730、1620 実施例 13 １−メチル−６−メチル−アズレン−３−スル
ホン酸ソーダ（化合物13） m/e154（M+−SO3Na）、148、140、130、127
（B.P） 融点 225〜227℃ IRcm-13400、2900、1580、1400、1200、1060、
1040、810、690
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［但し、式中、Ａは低級アルキル基又は （但し、R1、R2、R3は各々水素又は低級アルキ
ル基を表わす）を、Ｂ及びＹは、各々水素又は低
級アルキル基を、夫々表わす。］ で示されるアズレン誘導体。 ２ 一般式： ［但し、式中、Ａは低級アルキル基又は （但し、R1、R2、R3は各々水素又は低級アルキ
ル基を表わす）を、Ｂ及びＹは、各々水素又は低
級アルキル基を、夫々表わす。］ で示されるアズレン誘導体を有効成分として含有
する抗潰瘍剤。 ３ 一般式： ［但し、式中、Ａは低級アルキル基又は （但し、R1、R2、R3は各々水素又は低級アルキ
ル基を表わす）を、Ｂ及びＹは、各々水素又は低
級アルキル基を、夫々表わす。以下この項におい
て同じ］ で示される化合物を、スルホン化したのち、ナト
リウム塩とすることを特徴とする、一般式： で示されるアズレン誘導体の製造方法。
Priority Applications (16)
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|---|---|---|---|
| JP15318783A JPS6048960A (ja) | 1983-08-24 | 1983-08-24 | アズレン誘導体及びその製法並びにこの化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 |
| AU31396/84A AU571554B2 (en) | 1983-08-24 | 1984-08-01 | Azulene sulfonates |
| ZA845948A ZA845948B (en) | 1983-08-24 | 1984-08-01 | Azulene derivatives,processes of their synthesis and their uses as anti-ulcerative and anti-inflammatory agents |
| DK377984A DK169870B1 (da) | 1983-08-24 | 1984-08-03 | Azulenderivater, fremgangsmåde til deres syntese og anti-ulcerative og anti-inflammatoriske midler omfattende disse derivater |
| CA000461108A CA1228862A (en) | 1983-08-24 | 1984-08-15 | Azulene derivatives, processes of their synthesis and their uses as anti-ulcerative and anti-inflammatory agents |
| US06/642,043 US4595694A (en) | 1983-08-24 | 1984-08-17 | Azulene derivatives, processes of their synthesis and their uses as anti-ulcerative and anti-inflammatory agents |
| DE8484305775T DE3463502D1 (en) | 1983-08-24 | 1984-08-23 | New azulene derivatives useful as anti-ulcerative and anti-flammatory agents |
| NO843377A NO158673C (no) | 1983-08-24 | 1984-08-23 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive azurenderivater. |
| EP84305775A EP0147915B1 (en) | 1983-08-24 | 1984-08-23 | New azulene derivatives useful as anti-ulcerative and anti-flammatory agents |
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| HU843172A HU195478B (en) | 1983-08-24 | 1984-08-23 | Process for the production of azulene-derivatives |
| SU3785251A SU1311618A3 (ru) | 1983-08-24 | 1984-08-23 | Способ получени производных азулена |
| AR29767884A AR240554A1 (es) | 1983-08-24 | 1984-08-23 | Procedimiento para preparar derivados del acido azulen-3-sulfonico y sus sales |
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| ES535381A ES8506607A1 (es) | 1983-08-24 | 1984-08-23 | Un metodo para preparar un derivado de azuleno |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP15318783A JPS6048960A (ja) | 1983-08-24 | 1983-08-24 | アズレン誘導体及びその製法並びにこの化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 |
Publications (2)
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| JPS6048960A JPS6048960A (ja) | 1985-03-16 |
| JPH0149259B2 true JPH0149259B2 (ja) | 1989-10-24 |
Family
ID=15556944
Family Applications (1)
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| JP15318783A Granted JPS6048960A (ja) | 1983-08-24 | 1983-08-24 | アズレン誘導体及びその製法並びにこの化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6048960A (ja) |
| ZA (1) | ZA845948B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JP5465867B2 (ja) * | 2008-11-12 | 2014-04-09 | 壽製薬株式会社 | 安定なエグアレンナトリウム固形製剤 |
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-
1983
- 1983-08-24 JP JP15318783A patent/JPS6048960A/ja active Granted
-
1984
- 1984-08-01 ZA ZA845948A patent/ZA845948B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA845948B (en) | 1985-05-29 |
| JPS6048960A (ja) | 1985-03-16 |
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