JPH0149356B2 - - Google Patents
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- JPH0149356B2 JPH0149356B2 JP59103547A JP10354784A JPH0149356B2 JP H0149356 B2 JPH0149356 B2 JP H0149356B2 JP 59103547 A JP59103547 A JP 59103547A JP 10354784 A JP10354784 A JP 10354784A JP H0149356 B2 JPH0149356 B2 JP H0149356B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗菌剤として有益な９―デオキソ―
9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡ及びそ
の4″―エピマーの新規誘導体、その製造法および
組成物に関連する。詳細は、９―デオキソ―9a
―アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡ及びその
エピマーの環状エーテル誘導体に関連し、更に医
薬として適当な、その酸付加塩、抗菌剤としての
上述化合物の組成物及びその製造法に関連する。 エリスロマイシンＡは醗酵により生産されるマ
クロライド抗生物質で、米国特許第2653899号中
に記載されている。エリスロマイシンＡの多くの
誘導体が、その生物学的及び／又は薬物動態学的
性質を修正するために、製造されて来た。モノ―
及びジカルボキシル酸を有するエリスロマイシン
Ａのエステル類はAntibiotics Annual、1953−
1954、Proc.Symposium Antibiotics
（Washington、D.C.）の500−513ページ及び514
−521ページに報告されている。米国特許第
3417077号には、活性抗菌剤として、エリスロマ
イシンＡの環状カルポネートエステル、エリスロ
マイシンＡの反応生成物及びエチレンカルボネー
トについて記載されている。 1982年５月４日発行の、米国特許第4328334号
には、９―デオキソ―9a―アザ―9a―ホモエリ
スロマイシンＡを、11―アザ―10―デオキソ―10
―ジヒドロエリスロマイシンＡとして記載してい
る。上述の化合物はエリスロマイシンの環拡張
（ホモ）誘導体であり、更に環系に窒素（アザ）
原子が導入された化合物である為、本発明の化合
物の親環には、９―デオキソ―9a―アザ―9a―
ホモエリスロマイシンＡの命名が良好である。 1982年６月１日発行の、ベルギー特許番号
892357及びその英国における出願2094293A（1982
年、９月15日発行）には、９―デオキソ―9a―
アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡのＮ―メチ
ル誘導体について記載しているが、これは、1982
年７月19日提出の米国特許出願第399401号からの
優先権の承認を求めている、米国特許出願第
441981号（1982年11月15日提出）と係争中であ
る。1983年５月３日発行の米国特許第4382085号
には４―エピエリスロマイシンＡすなわち4″―
OH基がアクシアル結合を有した化合物を記載し
ている。エリスロマイシンＡの4″―OH基はエク
アトリアル結合である。 ９―デオキソ―9a―アザ―9a―ホモエリスロ
マイシンＡ及びその4″―エピマーの特定の環状エ
ーテルはグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し効
力のある抗菌剤である事が判明した。当化合物は
式（）を有する。 式中、ｎは１、２又は３；4″―位の波状線は総
称的なものであり、両エピマーを包含する。ｎが
１の場合、4″―ヒドロキシ基はエクアトリアル結
合である。ｎが２又は３の場合、上述化合物のエ
ピマー形は、構造的に、4″―位のキラル中心の結
合のみが異る。すなわち、4″―OH基はアクシア
ル及びエクアトリアル結合である。アクシアル結
合は、4″―位でのOH基の結合を実線又はクサビ
形で表わし、エクアトリアル結合は破線で表わ
す。ここで用いる「アクシアル」及び「エクアト
リアル」はＣ―4″における4″―ヒドロキシル及び
水素に関して２種の可能なキラルエピマーを表わ
す。 本発明は、又、医薬として適当な、上述化合物
の酸付加塩を包含し、これらは、式の化合物と
同目的に使用するのに有益である。これらの塩は
以下に列挙する塩に限定しないが、例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、蟻酸塩、
酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、
グリコール酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マリン酸
塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸
塩、ステアリン酸塩、マンデル酸塩、パモエー
ト、安息香酸塩、スクシン酸塩、ｐ―トルエンス
ルホン酸塩、アスパラギン酸塩である。 本発明は、式の製造法もその範囲に入る。そ
の製造に有用な中間体は以下の式及びで表わ
される。 式中、R1は―（CH2）pCN又は―（CH2）n―
NH2；ｐは１又は２；ｍは２又は３である。 式及び式中の各々4″―位の波状線は両エピ
マーを表わす。すなわち、当位置でのアクシアル
及びエクアトリアル結合である。 当発明は更に、式（）の化合物の製造におけ
る副生成物（ｎが３）として形成される、式
（）の化合物もその範囲に入る。 式中の4″―OH基での波状線は、当位置におけ
る、アクシアル及びエクアトリアル結合を表わ
す。 式（）、（）及び（）、医薬として適当な
その酸付加塩は、グラム陽性菌、例えば、スタフ
イロコツカス オーレウス（Staphylococcus
aureus）、ストレプトコツカス ピオゲネス
（Streptococcus pyogenes）及びクラム陰性菌、
例えばパスツレラ マルトシダ（Pasturella
multocida）、ネイツセリア シツカ（Neisseria
sicca）に対しイン ビトロ（in vitro）で、
効果ある抗菌力を有している。更に式（）の化
合物はネイツセリア ゴノレア（Neisseria
gonorrhea）及びヘモフイルス（Haemophilus）
に対し、イン ビトロ（in vitro）で、優良な活
性を示し、多くのグラム陽性及びグラム陰性菌に
対し、イン ビボ（in vivo）で活性を持つ。経
口抗感染活性では、式（）の化合物は、９―デ
オキソ―9a―メチル―9a―アザ―9a―ホモ―エ
リスロマイシンＡに類似し、イン ビボ（in
vivo）での、実際の経口活性がない対応する９―
デオキソ―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシ
ンＡとは全く異質である。 ｎが３の式（）の化合物は適当とする９―デ
オキソ―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシン
Ａエピマーのシアノエチル化により製造出来る。
アクリロニトリルを過剰に使用し反応物と溶媒の
両者として用いる。反応は一般に、アクリロニト
リルの還流温度、約77℃にて、反応が完了するま
で行う。例えば、50℃のような低温を用いて反応
せしめる事が出来るが、反応時間が長びくため低
温で反応しない方が良い。過剰のアクリロニトリ
ル以外の反応不活性溶媒、すなわち、反応物及
び／又は生成物と共に反応系に入らず、目的とす
るシアノエチル誘導体の収率に悪影響を及ぼさな
いような溶媒を用いて、更に高温で反応する事が
出来る。もちろん反応不活性溶媒は、反応が進行
するどのような温度でも用いる事が出来る。好適
な溶媒は、C1-4アルカノール；例えば、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
エチレングリコールジメチルエーテルの如き、環
式又は非環式エーテル；ベンゼン、トルエン、キ
シレンの如き芳香族炭化水素である。しかしなが
ら、溶媒として過剰のアクリロニトリルを用いる
のが良好な方法である。 反応の進行は、シリカゲル板を用い、
CH2Cl2／CH3OH／濃NH4OH（６／１／0.1）で
展開する薄層クロマトグラフイー（TLC）を行
い、バニリン／エタノール／H3PO4でスプレー
して加熱し、チエツクする。溶媒を留去し、生成
物を無色泡状物として得る。これを便宜上そのま
ま、次の工程に用いる事が出来る。TLCでは、
実質的に、モノシアノエチル化生成物である事を
示している。微量の極性生成物の存在もTLCで
検出された。 こうして得られた9a―シアノエチル誘導体
（）を、後述の方法に従つてラネーニツケルで
水素添加し対応する9a―（ガンマ―アミノプロ
ピル）誘導体（）に変換する。これを後述の方
法に従い、少くとも化学量論量の亜硝酸イソアミ
ル及び、氷酢酸と反応せしめて、対応する７員
環、環状エーテルに変換する。この際副生成物と
して対応する9a―（ガンマ―アセトキシプロピ
ル）誘導体、式（）の化合物が得られる。 ｎが２である式の化合物は適当とする、９―
デオキソ―9a―アザ―9a―ヒドロキシ―9a―ホ
モエリスロマイシンA3′―Ｎ―オキサイドの4″―
OHエピマーを、反応不活性溶媒中、過剰のブロ
モアセトニトリルと、20℃〜100℃（室温が好適）
にてアルキル化して製造する。好適な溶媒は、メ
チレンクロライド、クロロホルム、の如きハロゲ
ン化炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、
の如き芳香族炭化水素；ジエチレングリコールジ
メチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテルの如きエーテル類である。 反応は酸受容体、例えばC1―4トリアルキルア
ミン、ピリジンの如き有機塩基、アルカリ金属カ
ルボネート又はビカルボネートの如き無機塩基の
存在下で行う。酸受容体は、マクロライド反応物
から生成物に至適に変換せしめるため過剰に用い
るブロモアセトニトリルに対して当量用いる。 エタノールの如き不活性溶媒中Pd／Ｃの存在
下、（）水素添加し、9a―及び3′―オキサイド
を除去し、ｐが１の式（）のシアノメチル化合
物を得る。 こうして得られた9a―シアノメチル誘導体
（式（））をヒドロキシ基を有する又は有しない
溶媒中、塩化コバルトの存在下、室温で水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元し、対応する9a―（ベー
タ―アミノエチル）誘導体を得る。当反応では、
NaBH4に対するCoCl2のモル比は１：５が好適
である。実際には、NaBH4を過剰、例えば、１
モルの基質に対し10モルのNaBH4を用いる。9a
―（ベータ―アミノエチル）誘導体と、少くとも
化学量論的量の亜硝酸アミル／氷酢酸との反応に
より対応する６―員環環状エーテルを得る。 式（）の５員環、環状エーテル（ｎ＝１、
4′―OHはエクアトリアル配位）は、９―デオキ
ソ―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡを
１−４当量のホルムアルデヒド（37％水溶液が都
合良い）及び蟻酸と、反応不活性溶媒中、室温で
反応せしめて製造する。代表的な溶媒はメチレン
クロライド、クロロホルム及び四塩化炭素の如き
ハロゲン化炭化水素である。 当反応では、比較的低い反応温度に限定され
る。反応は約15℃〜30℃（20℃〜25℃が良好）で
容易に進行する。例えば、還流温度の如き高温で
反応せしめると9a―メチル誘導体が得られる。
すなわち還元的メチル化が起きる。約50℃の高温
ではメチル化が、独占的に起きる。しかしなが
ら、当発明の反応条件下では、環状エーテル形成
は、11ベータ―OHと9a―アザ基の間で起きる。 式（）、（）及び（）の化合物；R1が―
（CH2）pCNで2′及び／又は4″―ヒドロキシ基の化
合物は、例えば、Jones等のJ.Med.Chem.15、
631（1972）；Banaszek等のRocy.Chem.43、763
（1969）における方法の如き常法のアシル化によ
り対応するC2-3アルカノイル誘導体を製造する事
が出来る。2′―及び4″―ヒドロキシ基はピリジン
中適切な酸無水物（例えば、（R2CO）2O）と反応
せしめてアシル化する。2′，4″―エステルのメタ
ノールとの加溶媒分解により4″―エステルを得
る。 混合エステル、例えば、2′―アセチル―4″―プ
ロピオニル―は、4″―エステル（R3＝プロピオ
ニル）を反応不活性溶媒中、Jones等（上述）の
混合エステル製造法に従い炭酸カリウムの存在下
にて無水酢酸と反応せしめて製造する。 本発明の酸付加塩は、式の化合物を、少くと
も当量の適当とする酸と不活性反応溶媒中反応せ
しめて製造する。塩酸塩の場合は、ピリジン塩酸
塩と反応せしめる。式の化合物中に１個以上の
塩基性基が存在するので十分量の酸を加えて、各
塩基性基で酸付加した、多酸付加塩を製造する事
が出来る。2′―OHがアシル化された式の化合
物の酸付加塩を製造する場合、アルカノイル基の
加溶媒分解を防ぐため、溶媒としてイソプロパノ
ールを用いる。酸付加塩は、反応不活性溶媒に不
溶の場合は過、酸付加塩に対する非溶媒添加に
よる沈澱又は溶媒留去により得る。 種々のグラム陽性菌及び特定のグラム陰性菌、
例えば球形又は楕円形（球菌）の菌は式（）、
（）及び（）の化合物に対して感受性がある。
イン ビトロ（in vitro）での活性は、２倍希釈
法を用い、脳−心臓浸出培地中、種々の菌に対し
てイン ビトロ（in vitro）検定で容易に調べら
れる。それらのイン ビトロ（in vitro）活性に
より、軟膏、クリームの形での局所適用；病室の
器具等の殺菌；水処理、汚泥処理、塗料及び木材
防腐の如き工業用抗菌剤としての使用に有益とな
る。 局所適用の如き、イン ビトロ（in vitro）で
の使用のために、当業者に知られた方法により、
選択した化合物を、ローシヨン、軟膏、クリー
ム、ゲル剤にすると都合よい。この目的のため
に、活性成分を全成分の約0.01パーセント〜10パ
ーセント（重量）濃度を用いるのが一般的であ
る。投与方法は、任意量を、一般には、少くとも
１日に１回、感染部位に適用する。 以下に、各種微生物に対する本発明の化合物
（化合物―）と従来化合物（化合物―）
との最小阻止濃度（MIC）（mg／ml）の比較を示
す。 【表】 なお、化合物およびは、式（）（式中ｎ
＝３）の化合物のエカトリアルエピマーとアクシ
ヤルエピマーである。 表１は本発明の化合物が黄色ブドウ球菌、大腸
菌、H.インフルエンザで特に顕著な抗菌性を有
することを示している。 下表２は、実験動物での化合物、、の薬
力学的試験の結果を示している。 【表】 【表】 ＊ 最大血中濃度
＊＊ 血中濃度を時間を追つてプロツト
して得られた曲線の下の面積
の積分値
上記表は、本発明の化合物の予期しない程の高
い有用性を示すものとして半減期の大巾な増大を
示す。このことは、主要な微生物であるヘモフイ
リス・インフルエンザエに関して特に重要であ
る。 又、上記表は化合物およびのすぐれた薬力
学的特性も予期し得ないものであることを示して
いる。式（）の化合物が化合物と同等の抗生
物質活性を示すという事実を化合物の抗菌スペ
クトルから予測することは不可能である。 又、上記表２のCmaxおよびAUCの値は本発
明の化合物とでは従来化合物に比較して総
体的に小さく、必要以上に血中濃度が高くなつて
しまうことがない。すなわち、本発明の化合物で
は血中濃度が上昇することによる急性毒性を防止
し得る点に注目すべきである。 以上のように、本発明化合物は、適度の血中濃
度が長時間持続するという非常に望ましい薬力学
的特性を有する。 更に、本発明の式の化合物はグラム陽性菌、
特定のグラム陰性菌に対し、ヒトを含む動物に、
経口及び／又は非経口投与によりイン ビボ（in
vivo）において活性がある。これらイン ビボ
活性は、影警を受ける微生物に関しては、より制
限され、実質的に均一な体重のマウスを検定する
菌で感染させ、次に検定化合物を経口又は皮下注
射により投与して、その活性を調べる。実施にお
いては、例えば10匹のマウスにLD100（100％が死
亡するのに必要な菌の最低濃度）の約１〜100倍
の希釈した菌培養物を腹腔内接種する。検定菌の
毒性における変化をチエツクするため、低希釈菌
を接種したマウスを用いて基準テストを同時に行
う。接種後30分で検定化合物を投与し、４、24、
48時間後に投与をくり返す。投与４日後生存マウ
スを保有し、生存数を記録する。 イン ビボ（in vivo）使用の場合、これら新
規化合物は、経口又は、皮下あるいは筋肉内注射
の如き、非経口的に、１日に体重１Kgあたり約１
mg〜200mg投与する。良好な投与量の範囲は、約
５mg／Kg／日〜100mg／Kg／日であり、約５mg／
Kg／日〜50mg／Kg／日が好適である。非経口投与
のために良好な賦形薬は、水、等張生理的食塩
水、等張デキストリン水溶液リンゲル液、の如き
水性賦形薬；植物油（綿実油、ピーナツ油、トウ
モロコシ油、ゴマ油）、ジメチルスルホキサイド
の如き非水賦形薬；製剤の治療効果を防げず、用
いた容量又は比において無毒性の、他の非水賦形
薬（グリセリン、ポリエチレングリコール、ソル
ビトール）である。更に、投与前に調製する即席
水剤に好適な組成物を調製すると有利である。こ
のような組成物は、プロピレングリコール、ジエ
チルカルボネート、グリセリン、ソルビトールの
如き液体希釈物；緩衝剤；ヒアルウロニダーゼ；
局所麻酔薬；無機塩を含有せしめ、良好な薬理活
性を与える。これらの化合物は、固形希釈剤、水
性賦形剤、無毒性有機溶媒、の如き医薬として適
当な不活性担体と混合し、カプセル、錠剤、ロー
ゼンジ、トローチ、乾燥混合薬、懸濁剤、溶液、
エリキシル、非経口溶液又は懸濁液の形にする事
が出来る。一般に化合物は、全組成物の約0.5〜
90パーセント濃度にて、種々の投与形を用いる。 以下に示す実施例は、製造した生成物の最高量
を得るため、又は、生成物の収率を最高にするた
めに記載したものではない。実施例は工程と、そ
こで得られる生成物を単に例示したものである。 全ての実施例において、「バニリン／エタノー
ル／H3PO4スプレー」及び「バニリン／H3PO4
スプレー」は1.0ｇのバニリン、100mlのエタノー
ル及び100mlのH3PO4の溶液を表わす。 参考例 １ 4″―エピ―９―デオキソ―9a―（ベータ―シア
ノエチル）―9a―アザ―9a―ホモエリスロマ
イシンＡ 4″―エピ―９―デオキソ―9a―アザ―9a―ホ
モエリスロマイシンＡ（11.6ｇ、15.8ミリモル）
を100mlのアクリロニトリルに溶かす。溶液を19
時間還流し次に真空下濃縮すると、象牙色の泡状
物を得る。TLCチエツク（シリカゲル板；
CH2Cl2／CH3OH／濃NH4OH＝６／１／0.1にて
展開；バニリン／H3PO4にてスプレー；加熱；
Rf0.51）では、微量の不純物（極性高い）を含
む。単一の生成物（極性低い）を示す。これを精
製せず、次の工程に用いる。 13C―nmr〔CDCl3、（CH3）4Si内部基準〕
ppm177.92（ラクトンＣ＝０）、118.86（―Ｃ≡
Ｎ）、102.49（Ｃ―1′）、96.04（Ｃ―1″）、40.25
〔（CH3）2N―〕。 参考例 ２ 4″―エピ―９―デキソ―9a―（ガンマ―アミノ
プロピル）―9a―アザ―9a―ホモエリスロマ
イシンＡ 250mlの無水エタノールに溶かした12.8ｇ
（16.2ミリモル）の4″―エピ―９―デオキソ―9a
―（ベータ―シアノエチル）―9a―アザ―9a―
ホモエリスロマイシンＡの溶液を12.8ｇのラネー
ニツケル触媒（50％水−湿潤）と混合し、パール
の装置中50psi（3.52Kg／cm2）中19時間水素添加す
る。TLCチエツク（シリカゲル板：CHCl3／
CH3OH／濃NH4OH＝６／１／0.1で展開；バニ
リン／H3PO4スプレー；加熱；Rf0.13）によれ
ば、反応は完了している。触媒を過し液を真
空下濃縮すると、泡状物を得る。粗生成物を約
100mlのメチレンクロライドに溶かす。溶液を等
量の飽和炭酸水素ナトリウム水と振とうし、有機
層を分離する。硫酸ナトリウムで乾燥し真空下濃
縮すると象牙色泡状物質を得る（10.5ｇ）。熱エ
ーテルで結晶化し、4.0ｇを得る。m.p.135℃（分
解） 13C―nmr〔CDCl3、（CH3）4内部基準〕
ppm177.07（ラクトンＣ＝Ｏ）102.22（Ｃ―1′）、
95.77（Ｃ―1″）、40.30〔（CH3）2N―〕。 実施例 １ 4″―エピ―９，11―デオキソ―11ベータ，9a―
（エポキシプロパノ）―9a―アザ―9a―ホモエ
リスロマイシンＡ〔式（）、ｎ＝３、4″―アク
シアルヒドロキシ〕及び4″―エピ―９―デオキ
ソ―9a―（ガンマ―アセトキシプロピル）―
9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡ 20mlのクロロホルムに溶かした4″―エピ―９―
デオキソ―9a―（ガンマ―アミノプロピル）―
9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡ（3.37ｇ、
4.3ミリモル）の溶液に、574mg（0.66ml；4.9ミリ
モル）の亜硝酸アミル及び511mg（8.52ミリモル）
の氷酢酸を加える。混合物を１時間はげしく還流
する。TLCチエツク（シリカゲル板；ホルムア
ミド／アセトン溶液中、瞬時浸け、風乾する。
CHCl3／アセトン＝１／１にて展開；バニリン／
H3PO4スプレー；加熱）によれば反応の完了を
示し、２種の主生成物の存在を示す。反応混合物
を50mlの10％炭酸カリウム水と振とうし、有機層
を分離する。50mlの飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥する。真空下濃縮し無色泡状物を
得る。（3.17ｇ） ホルムアミド処理シリカゲルは、良く攪拌した
300ｇのシリカゲル（230−240メツシユ）／600ml
アセトンスラリーに120mlのホルムアミドを加え、
溶媒をロータリーエバポレーターで留去すると粉
末が得られる。粗生成物を300ｇのホルムアミド
処理シリカゲルを用い、CHCl3／ヘキサン＝98／
２で流出、分画をtlc（上述の展開系）にてチエツ
クしたクロマトグラフイーにて精製する。反応で
精製した２種の成分；表記化合物（低極性、344
mg、10％収率）及び4″―エピ―９―デオキソ―9a
―（ガンマ―アセトキシプロピル）―9a―アザ
―9a―ホモエリスロマイシンＡ（400mg、11％収
率）を無色無定形固形物として単離する。 次にクロマトグラフイーにて精製した表記生成
物をアセトン／水で結晶化する（収量94mg、m.
p.139−141℃） 4″―エピ―９，11―デオキソ―11ベータ，9a―
（エポキシプロパノ）―9a―アザ―9a―ホモエリ
スロマイシンＡ： 1H―nmr（CDCl3）デルタ2.28
〔6H、ｓ、（CH3）2N―〕、3.28（3H、ｓ、クラジ
ノースCH3O―〕； 13C―nmr〔CDCl3、（CH3）4Si
内部基準〕ppm176.28（ラクトンＣ＝Ｏ）、
102.36（Ｃ―1′）、96.18（Ｃ―1″）、40.26〔（CH3
）2―
Ｎ―〕；マススペクトル（ｍ／ｅ）774（分子イオ
ン）、616.4、599.4、458.3、442.3、158.2、127.1。 4″―エピ―９―デオキソ―9a―（ガンマ―アセ
トキシプロピル）―9a―アザ―9a―ホモエリス
ロマイシンＡ： 1H―nmr（CDCl3）デルタ2.02
（3H、ｓ、【式】）、2.27（6H、ｓ、 （CH3）2N―〕、3.28（3H、ｓ、クラジノース
CH3O―）。 参考例 ３ ９―デオキソ―9a―（ベータ―シアノエチル）
―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡ 10mlのアクリロニトリル中に、９―デオキソ―
9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡ（1.0ｇ）
を溶かす。混合物を６時間還流する。次に１晩室
温で攪拌する。混合物を真空下濃縮すると、褐色
泡状物が得られる。シリカゲル（40ｇ、70−230
メツシユ）を用い、CH2Cl2／CH3OH／濃アンモ
ニア＝10／１／0.1混合溶媒にて流出するクロマ
トグラフイーにて粗生成物を精製し、分画をtlc
（シリカゲル板：CH2Cl2／CH3OH／濃アンモニ
ア＝６／１／0.1にて展開しバニリン／H3PO4ス
プレー、加熱；Rf0.57）にてチエツクし、表記化
合物を無色泡状物として得る。605mg（56％収
率）。 1H―nmr（CDCl3）デルタ2.34〔6H、ｓ、
（CH3）2N―〕、3.33（3H、ｓ、クラジノース
CH3O―）； 13C―nmr〔CDCl3、（CH3）4Si内部基
準〕ppm177.62（ラクトンＣ＝Ｏ）、118.85（―
Ｃ≡Ｎ）、103.01（Ｃ―1′）、95.91（Ｃ―1″）、40.
33
〔（CH3）2N―〕。 参考例 ４ ９―デオキソ―9a―（ガンマ―アミノプロピ
ル）―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシン
Ａ 520mlのエタノールに溶かした47ｇ（59.6ミリ
モル）の９―デオキソ―9a―（ベータ―シアノ
エチル）―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシ
ンＡの溶液を47ｇのラネーニツケル触媒（50％水
−湿潤）と混合し、パールの装置中、50psiにて
2.75時間水素添加する。TLCチエツクでは（シリ
カゲル板：CHCl3／CH3OH／濃NH4OH〕６／
１／0.1にて展開；バニリン／H3PO4スプレー；
加熱）、この時点で反応は完了してない事を示す。
混合物に、新たに、25ｇの触媒を加え、50psi
（3.52Kg／cm2）にて、1.25時間水素添加する。触
媒を過し、液を真空下濃縮すると無色泡状物
を得る。粗生成物を600mlの酢酸エチルに溶かす。
溶液を800mlの水と攪拌し6N―水酸化ナトリウム
にてPH9.5にする。有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空下濃縮して泡状物を得る。シリカゲル
クロマトグラフイー（800ｇ、70−230メツシユ）
により、CHCl3／CH3OH／濃NH4OH＝６／
１／0.05（Rf0.15）で流出せしめ、14.7ｇの純表記
化合物を無色泡状物として得る（31％収率）。1.1
ｇの試料をジエチルエーテルで結晶化し545mgの
無色結晶を得る。m.p.180−183℃。 1H―nmr（CDCl3）デルタ2.30（6H、ｓ、
（CH3）2N―〕、3.32（3H、ｓ、クラジノース
CH3O―）； 13C―nmr〔CDCl3、（CH3）4Si内部基
準〕ppm177.01（ラクトンＣ＝Ｏ）、102.69（Ｃ
−1′）、95.27（Ｃ−1″）、40.33〔（CH3）2N―）。 実施例 ２ ９，11―デオキソ―11ベータ，9a―（エポキ
シプロパノ）―9a―アザ―9a―ホモエリスロ
マイシンＡ〔式（）、ｎ＝３，4″―エクアトリ
アルヒドロキシル〕及び９―デオキソ―9a―
（ガンマ―アセトキシプロピル）―9a―アザ―
9a―ホモエリスロマイシンＡ 128mlのクロロホルムに溶かした９―デオキソ
―9a―（ガンマ―アミノプロピル）―9a―アザ
―9a―ホモエリスロマイシンＡ（6.24ｇ、7.90ミ
リモル）の溶液に、1.01ｇ（1.16ml、8.63ミリモ
ル）の亜硝酸アミル及び0.97ｇ（0.92ml、16.2ミ
リモル）の氷酢酸を加え混合物を１時間、はげし
く還流する。混合物を150mlの水と攪拌し飽和炭
酸水素ナトリウムでPH8.0とする。有機層を分離
し等量の水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し
真空下濃縮して、黄色泡状物質を得る。TLCの
チエツクでは、粗生成物中２種の主生成物の存在
を示す。（シリカゲル板、15：85、ホルムアミ
ド／アセトン溶液中に瞬時浸す。次に風乾、
CHCl3／アセトン＝１：１で展開、バニリン／
H3PO4スプレー、加熱）。 ホルムアミド処理シリカゲルは、良く撹拌した
900ｇシリカゲル（230−400メツシユ）／1800ml
アセトンスラリーに360mlのホルムアミドを加え、
エバポレーターで溶媒留去して粉末を得る。900
ｇのホルムアミド処理シリカゲルを用い、最初２
リツトルのCHCl3／ヘキサン＝７／３、次に３リ
ツトルのCHCl3／ヘキサン＝８／２で流出したク
ロマトグラフイーで粗生成物（5.8ｇ）を精製す
る。５mlずつ分取した分画を、tlc（上述の系）で
チエツクする。こうして、反応により生成した２
種の成分−表記化合物（低極性）（0.79ｇ、13％
収率）及び９―デオキソ―9a―（ガンマ―アセ
トキシプロピル）―9a―アザ―9a―ホモエリス
ロマイシンＡ（0.76ｇ、12％収率）をそれぞれ無
色、無定形固形物として得る。 ９，11―デオキソ―11ベータ，9a―（エポキ
シプロパノ）―9a―アザ―9a―ホモエリスロマ
イシンＡ： 1H―nmr（CDCl3）デルタ2.30〔6H、
ｓ、（CH3）2N―〕、3.33（3H、ｓ、クラジノース
CH3O―）； 13C―nmr（CDCl3）ppm176.3（ラク
トンＣ＝Ｏ）、103.2（Ｃ−1′）、103.2（Ｃ−1′）
、
96.2（Ｃ−1″）、40.4〔（CH3）2N―〕；マススペクト
ル（ｍ／ｅ）616、599、458、442、158、127。 ９―デオキソ―9a―（ガンマ―アセトキシプ
ロピル）―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシ
ンＡ： 1H―nmr（CDCl3）デルタ2.01（3H、ｓ、
【式】）、2.29〔3H、ｓ、【式】〕、 3.31（3H、ｓ、クラジノースCH3O―）；マススペ
クトル（ｍ／ｅ）834.6。 参考例 ５ ９―デオキソ―9a―（シアノメチル）―9a―
アザ―9a―ホモエリスロマイシンA3′，9a―ビ
ス―Ｎ―オキサイド 138mlのクロロホルムに溶かした９―デオキソ
―9a―ヒドロキシ―9a―アザ―9a―ホモエリス
ロマイシンA3′―Ｎ―オキサイド（11.0ｇ、14.4
ミリモル）の溶液に、79ｇ（0.57モル）の無水炭
酸カリウム及び69ｇ（0.58モル）のブロモアセト
ニトリルを加える。混合物を室温で5.25時間攪拌
する。tlcチエツク（シリカゲル板、CHCl3／
CH3OH／濃NH4OH＝６／１／0.1で展開；バニ
リン／H3PO4スプレー、加熱）では出発物質が
消費し、生成物（低極性、Rf0.28）の示す。この
際微量の不純物の存在を示す。混合物を過し、
液を真空下濃縮して粘性油状物を得る。油状物
を600mlのジエチルエーテル中で攪拌すると顆粒
状固形物が得られ、これを過する。100mlのエ
ーテルで洗浄し、風乾する。こうして得た表記化
合物（10.4ｇ、89.9％収率、無色顆粒状固形物）
をそのまま、次の工程に用いる。 参考例 ６ ９―デオキソ―9a―アザ―9a―シアノメチル
―9a―ホモエリスロマイシンＡ 参考例５の表記生成物（1.0ｇ）、10mlのエタノ
ール、0.25ｇの５％Pd−Ｃをパールの容器に入
れ、くり返し窒素ガス置換する。次に、水素ガス
を10psi（0.70Kg／cm2）導入し、室温で4.5時間水素
添加する。反応混合物を容器から取り出し、過
して真空下濃縮すると、泡状物が得られる。これ
を100mlのメチレンクロライドに溶かし、100mlの
水を加える。6N NaOHを加えてPH9.5にする。
メチレンクロライド層を分離し、乾燥
（Na2SO4）する。真空下留去すると700mgの泡状
物質が得られる。シリカゲル（21ｇ、70−230メ
ツシユ）を用い、CH2Cl2／MeOH／濃NH4OH、
18／１／0.05で流出したクロマトグラフイーを行
う。分画を留去し表記生成物を得る。（135mg） Rf〔シリカゲル板；展開系CHCl3／CH3OH／
濃NH4OH＝６／１／0.1；バニリン／H3PO4ス
プレー；加熱〕、0.61 1H−nmr（CDCl3）デルタ2.26〔6H、ｓ、
（CH3）2N―〕、3.28（3H、ｓ、クラジノース
CH3O―）； 13C―nmr〔CDCl3、（CH3）4Si内部基
準〕ppm178.0（ラクトンＣ＝Ｏ）、116.76（―Ｃ
≡Ｎ）、102.78（Ｃ−1′）、95.16（Ｃ−1″）、40.30
〔（CH3）2N―〕。 参考例 ７ ９―デオキソ―9a―（ベータ―アミノエチル）
―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡ ９―デオキソ―9a―シアノメチル―9a―アザ
―9a―ホモエリスロマイシンＡ（2.4ｇ、3.1ミリ
モル）、72mlのメタノール及び無水塩化コバルト
（0.792ｇ、6.1ミリモル）の混合物に、水素化ホ
ウ素ナトリウム（1.17ｇ、0.0309モル）を室温で
加える。発熱反応が起き発泡する。混合物を室温
で２時間攪拌し、次に減圧濃縮すると（アスピレ
ーター）、黒色油状物が得られる。残渣を１：１、
水：メチレンクロライド混液５mlに溶かし、1N
HClPH2.5にする。水層を分離し、25mlのメチレ
ンクロライドを加える。1N NaHを加えて、PH
9.5にする。有機層を分離し、等量の水を加える。
1N―HClを加えて、PH2.0にする。再び水層を分
離し、25mlのメチレンクロライドを加え1N
NaOHを加えて、PH9.5にする。有機層を分離し、
乾燥（Na2SO4）する。減圧濃縮し泡状の粗表記
生成物を得る（1.15ｇ）。 1.05ｇの粗生成物を、30ｇの70−230メツシユ
シリカゲルを用い、CHCl3：CH3OH：NH4OH
（６：１：0.1）で流出し、５mlずつ分画したクロ
マトグラフイーで精製する。画分80−150に目的
物質（高極性）が含有している。これらを合併
し、減圧下少量に濃縮する。濃縮物を飽和炭酸水
素ナトリウム水で洗浄し、乾燥する。真空下濃縮
し泡状物質として75mgの表記生成物を得る。 実施例 ３ ９，11―デオキソ―11ベータ，9a―（エポキ
シエタノ）―9a―アザ―9a―ホモエリスロマ
イシンＡ 〔式（）、ｎ＝２、4″―エクアトリアルヒド
ロキシ〕 ９―デオキソ―9a―（ベータ―アミノエチル）
―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡ（0.38
ｇ、0.488ミリモル）、クロロホルム（４ml）、亜
硝酸イソアミル（0.072ml、0.536ミリモル）、氷
酢酸（0.056ml、0.976ミリモル）の混合物を１時
間還流する。亜硝酸イソアミル及び氷酢酸を更に
加え、混合物を２時間還流する。冷却し、10mlの
クロロホルム及び15mlの飽和炭酸水素ナトリウム
水を加える。1N NaOHを加えてPH9.5にする。
有機層を分離し乾燥する（Na2SO4）。減圧濃縮
して、0.37ｇの褐色泡状物を得る。55ｇのホルム
アミド処理シリカゲル（実施例１の如く製造す
る）を用い、クロロホルム：ヘキサン（90：10）
を流出液とし、５mlずつ分画したカラムクロマト
グラフイーにより、画分81−130中から表記生成
物を得る。合併した画分を水洗し、乾燥
（Na2SO4）する。減圧濃縮し白色固形物を得る。
固形物をメチレンクロライドに溶かし、過す
る。真空下留去し、26.5mgの生成物を白色固形物
として得る。 13C―nmr〔CDCl3、クロロホルム内部基準〕
ppm177.71（ラクトンカルボニル）、103.36（Ｃ−
1′）、95.97（Ｃ−1″）、40.40〔（CH3）2N―〕；マ
スス
ペクトル（ｍ／ｅ）602、444、428。 実施例 ４ ９，11―デオキソ―11ベータ，9a―（エポキ
シメタノ）―9a―アザ―9a―ホモエリスロマ
イシンＡ 〔式（）、ｎ＝１、4″―エクアトリアルヒド
ロキシ〕 150mlのクロロホルムに溶かした、10.0ｇ
（13.64ミリモル）の９―デオキソ―9a―アザ―9a
―ホモエリスロマイシンＡ、1.19ｇ（1.10ml、
14.0ミリモル）の37％ホルムアルデヒド水溶液、
0.488ｇ（0.40ml、0.01モル）の蟻酸の溶液を室温
で（約25℃）70時間攪拌する。TLCでは（シリ
カゲル板、CH2Cl2／CH3OH／濃NH4OH＝６／
１／0.1にて展開；バニリン／H3PO4スプレー、
加熱）少くとも５種の成分の存在示す。混合物を
飽和炭酸水素ナトリウム水（400ml）と攪拌し、
6N水酸化ナトリウムで水層のPHを9.5にする。有
機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥する。真空
下濃縮し、無色泡状物を得る。粗生成物を、シリ
カゲルクロマトグラフイーにより精製し（405ｇ、
70−230メツシユのシリカゲル；CH2Cl2／
CH3OH／濃NH4OH＝12／１／0.05で流出）563
mg（5.5％収率）の純表記生成物を無色泡状物と
して得る。Rf（シリカゲル板；CH2Cl2／
CH3COH／濃NH4OH＝６／１／0.1）、0.5。 13C―nmr〔CDCl3、（CH3）4Si内部基準〕
ppm173.37（ラクトンＣ＝Ｏ）、103.48（Ｃ−1′）、
97.07（Ｃ−1″）、83.31（Ｃ−５）、81.01（―Ｏ―
CH2―N′―）、78.01、76.11、75.56、40.24
〔（CH3）2N―〕；マススペクトル（ｍ／ｅ）588、
571、430、414、158、127。 製造例 Ａ ９―デオキソ―9a―アザ―9a―ヒドロキシ―
9a―ホモエリスロマイシンA3′―Ｎ―オキサイ
ド 40mlのメタノールに溶かした９―デオキソ―
9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡ（10.0ｇ）
の溶液に、30％過酸化水素水（50ml）を、攪拌
下、５〜10分間で滴下する。室温で１晩攪拌後、
混合物を、攪拌した氷（200ｇ）、酢酸エチル
（200ml）、水（100ml）のスラリー中に注入する。
飽和亜硫酸ナトリウム水を注意深く、ヨード―デ
ンプン反応がなくなるまで滴下して過剰の過酸化
水素を分解する。層を分離し、水層を200mlの酢
酸エチルで２回洗浄する。有機抽出液を合併し硫
酸ナトリウムで乾燥後、留去すると、粗９―デオ
キソ―9a―アザ―9a―ヒドロキシ―9a―ホモエ
リスロマイシンA3′―Ｎ―オキサイドを無色泡状
物（8.6ｇ）として得る。 粗生成物は以下の製造工程に用いるのに十分で
あるが、精製は、シリカゲルクロマトグラフイー
（メチレンクロライド：メタノール：濃アンモニ
ア水系（12：１：0.1）にて流出）にて容易に行
う事が出来る。分離精製の進行状態はシリカゲル
板を用いた薄層クロマトグラフイー（メチレンク
ロライド：メタノール：濃アンモニア水、（９：
１：0.1）で展開）にてチエツクする。シリカゲ
ル板はバニリンスプレー〔エタノール（50ml）：
85％H3PO4（50ml）：バニリン（1.0ｇ）〕を行い、
加熱する。 1H―nmr（CDCl3）デルタ3.21〔6H、ｓ、
【式】〕、3.39（3H、ｓ、クラジノース CH3O―）。MS：主ピークｍ／e576（デソースア
ミンフラグメントからのイオン）、418（アグリコ
ンイオン−両糖）。両ピークはアグリコン中の
【式】残基に特徴的。 製造例 Ｂ 4″―エピ―エリスロマイシンＡオキシム 4″―エピエリスロマイシンＡ（50ｇ、0.0646モ
ル）を265mlのピリジンに溶かす。ヒドロキシル
アミン塩酸塩（112.2ｇ、1.615モル）を加え、ス
ラリーを16時間攪拌する。反応混合物を留去する
と粘性スラリーになる。300mlのイソプロパノー
ルで希釈し、よく攪拌する。これを過し３×
100mlのイソプロパノールで洗浄する。液及び
洗浄液を合併し、留去すると水溶性泡状物が得ら
れる。これをエーテルで粉砕し、粗表記生成物を
塩酸塩として得る（100ｇ）。粗生成物をCH2Cl2
と、希NaOHでPH9.5にしたNaHCO3水に分配し
て精製する。水層を分離し、酢酸エチル、次にエ
ーテルにて洗浄する。全ての有機層を合併し、乾
燥（Na2SO4）する。これを留去し表記生成物を
白色泡状物として得る（59.5ｇ）。 59.5ｇ；tlcRf0.5（60：10：1CH2Cl2：
CH3OH：濃NH4OH）；デルタ2.31〔6H、ｓ、
（CH3）2N―〕、3.32（3H、ｓ、クラジノース
CH3O―）。 製造例 Ｃ 4″―エピ―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイ
シンＡ 400mlのアセトンに溶かした製造例Ｂの表記生
成物（59.2ｇ、0.0787モル）の溶液に225mlの
H2O中のNaHCO3（60ｇ）のスラリーを加える。
50mlのアセトンに溶かした、メタンスルニルクロ
ライド（36.3ｇ、24.5ml）の溶液を10分間で滴下
する。この間温度は冷浴で30℃以下に保つ。混合
物を4.5時間攪拌し、アセトンを留去する。
CH2Cl2（400ml）を水性残サに加え、6N HClで
PH5.6にする。水層を分離し、CH2Cl2で２回洗浄
する。次に6N NaOHでPH9.5にする。塩基水溶
液を２×CH2Cl2、１×酢酸エチル及び１×エー
テルで抽出する。抽出液を合併し、乾燥
（Na2SO4）する。これを留去して、表記生成物
を象牙色泡状物として得る。41ｇ 41ｇ；tlc Rf0.4（60：10：1CH2Cl2：CH3CH：
濃NH4OH）； 1H―nmr（CDCl3）デルタ2.27
〔6H、ｓ、（CH3）2N―〕、3.29（3H、ｓ、クラジ
ノースCH3O―）； 13C―nmr〔CDCl3、（CH3）4Si
内部基準〕ppm177.24（ラクトンＣ＝Ｏ）、
163.53（アミドＣ＝Ｏ）、102.29及び95.24（Ｃ−
３、Ｃ−５）、40.22〔（CH3）2N―〕。 製造例 Ｄ 4″―エピ―９―デオキソ―9a―アザ―9a―ホ
モエリスロマイシンＡ 製造例Ｃの表記生成物（40ｇ）を600mlの
CH3OHに溶かし38℃以下に保ちながらNaBH4
（45ｇ）を45分間で加える。反応混合物を64時間
攪拌し、留去すると、水素化ホウ素ナトリウム及
び生成物のボロンエステル複合体を含む粘性スラ
リーが得られる。後者の複合体を500mlのCH2Cl2
及び500mlの水に分配する。次の工程を３回くり
返す。攪拌下、希HClでPH2.5に保つ；混合物を
25分間はげしく攪拌する；H2O層を分離し、500
mlのCH2Cl2と合併する；希NaOHでPH9.5にす
る。CH2Cl2層を分離する。PH9.5でのCH2Cl2層を
合併し、500mlのH2Oを加える。３回くり返した
後、CH2Cl2層を乾燥（Na2SO4）し、留去して、
粗表記生成物を泡状物として得る。34ｇ。150ml
の熱イソプロピルエーテルで結晶化し、冷却し
て、300mlのペンタンで希釈する。純表記生成物
を得る。25.8ｇ。白色結晶。 tlc Rf0.5（９：1CHCl3：ジエチルアミン）；
Rf0.1（90：10：1CH2Cl2：CH3OH：濃
NH4OH）、mp170−180゜； 1H―nmr（CDCl3）デ
ルタ2.26〔6H、ｓ、（CH3）2N―〕、3.29（3H、ｓ、
クラジノースCH3O―）； 13C―nmr〔CDCl3、
（CH3）4Si内部基準〕ppm179.44（ラクトンＣ＝
Ｏ）、103.57及び96.70（Ｃ−３、Ｃ−５）；41.50
〔（CH3）2―Ｎ―〕。 製造例 Ｅ 4″―エピ―９―デオキソ―9a―ヒドロキシ―
9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシンA3′―Ｎ
―オキサイド 攪拌、N2ガス下、製造例Ｄの表記生成物（3.0
ｇ）を15mlのTHF：CH3OH、１：１に溶かす。
30％H2O2（５ml）を加える。0.5時間後、更に30
％H2O2（2.5ml）を加え、0.5時間後、過剰の
Na2SO3を含むCH2Cl2：H2O1：１混液中に反応
混合物を注意深く注ぎ入れる（発熱）。PHは９で
ある。水層をCH2Cl2で洗浄し、次に酢酸エチル
で洗浄する。有機層を合併し、乾燥（Na2SO4）。
留去し、表記生成物を得る。2.7ｇ、tlc Rf0.15
（60：10：１、CH2Cl2：CH3OH：濃NH4OH）：
1H−NMR（CDCl3）デルタ、3.21〔6H、ｓ、
（CH3）2N→Ｏ〕、3.38（3H、ｓ、クラジノース
CH3O―）；MS：主ピークｍ／e576（Ｃ−５位で
のデソ―スアミンフラグメントイオン）、418（Ｎ
―ヒドロキシアグリコンイオン−両糖）、両ピー
クはアグリコン中―Ｎ―OH基に特徴的である。
9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡ及びそ
の4″―エピマーの新規誘導体、その製造法および
組成物に関連する。詳細は、９―デオキソ―9a
―アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡ及びその
エピマーの環状エーテル誘導体に関連し、更に医
薬として適当な、その酸付加塩、抗菌剤としての
上述化合物の組成物及びその製造法に関連する。 エリスロマイシンＡは醗酵により生産されるマ
クロライド抗生物質で、米国特許第2653899号中
に記載されている。エリスロマイシンＡの多くの
誘導体が、その生物学的及び／又は薬物動態学的
性質を修正するために、製造されて来た。モノ―
及びジカルボキシル酸を有するエリスロマイシン
Ａのエステル類はAntibiotics Annual、1953−
1954、Proc.Symposium Antibiotics
（Washington、D.C.）の500−513ページ及び514
−521ページに報告されている。米国特許第
3417077号には、活性抗菌剤として、エリスロマ
イシンＡの環状カルポネートエステル、エリスロ
マイシンＡの反応生成物及びエチレンカルボネー
トについて記載されている。 1982年５月４日発行の、米国特許第4328334号
には、９―デオキソ―9a―アザ―9a―ホモエリ
スロマイシンＡを、11―アザ―10―デオキソ―10
―ジヒドロエリスロマイシンＡとして記載してい
る。上述の化合物はエリスロマイシンの環拡張
（ホモ）誘導体であり、更に環系に窒素（アザ）
原子が導入された化合物である為、本発明の化合
物の親環には、９―デオキソ―9a―アザ―9a―
ホモエリスロマイシンＡの命名が良好である。 1982年６月１日発行の、ベルギー特許番号
892357及びその英国における出願2094293A（1982
年、９月15日発行）には、９―デオキソ―9a―
アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡのＮ―メチ
ル誘導体について記載しているが、これは、1982
年７月19日提出の米国特許出願第399401号からの
優先権の承認を求めている、米国特許出願第
441981号（1982年11月15日提出）と係争中であ
る。1983年５月３日発行の米国特許第4382085号
には４―エピエリスロマイシンＡすなわち4″―
OH基がアクシアル結合を有した化合物を記載し
ている。エリスロマイシンＡの4″―OH基はエク
アトリアル結合である。 ９―デオキソ―9a―アザ―9a―ホモエリスロ
マイシンＡ及びその4″―エピマーの特定の環状エ
ーテルはグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し効
力のある抗菌剤である事が判明した。当化合物は
式（）を有する。 式中、ｎは１、２又は３；4″―位の波状線は総
称的なものであり、両エピマーを包含する。ｎが
１の場合、4″―ヒドロキシ基はエクアトリアル結
合である。ｎが２又は３の場合、上述化合物のエ
ピマー形は、構造的に、4″―位のキラル中心の結
合のみが異る。すなわち、4″―OH基はアクシア
ル及びエクアトリアル結合である。アクシアル結
合は、4″―位でのOH基の結合を実線又はクサビ
形で表わし、エクアトリアル結合は破線で表わ
す。ここで用いる「アクシアル」及び「エクアト
リアル」はＣ―4″における4″―ヒドロキシル及び
水素に関して２種の可能なキラルエピマーを表わ
す。 本発明は、又、医薬として適当な、上述化合物
の酸付加塩を包含し、これらは、式の化合物と
同目的に使用するのに有益である。これらの塩は
以下に列挙する塩に限定しないが、例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、蟻酸塩、
酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、
グリコール酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マリン酸
塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸
塩、ステアリン酸塩、マンデル酸塩、パモエー
ト、安息香酸塩、スクシン酸塩、ｐ―トルエンス
ルホン酸塩、アスパラギン酸塩である。 本発明は、式の製造法もその範囲に入る。そ
の製造に有用な中間体は以下の式及びで表わ
される。 式中、R1は―（CH2）pCN又は―（CH2）n―
NH2；ｐは１又は２；ｍは２又は３である。 式及び式中の各々4″―位の波状線は両エピ
マーを表わす。すなわち、当位置でのアクシアル
及びエクアトリアル結合である。 当発明は更に、式（）の化合物の製造におけ
る副生成物（ｎが３）として形成される、式
（）の化合物もその範囲に入る。 式中の4″―OH基での波状線は、当位置におけ
る、アクシアル及びエクアトリアル結合を表わ
す。 式（）、（）及び（）、医薬として適当な
その酸付加塩は、グラム陽性菌、例えば、スタフ
イロコツカス オーレウス（Staphylococcus
aureus）、ストレプトコツカス ピオゲネス
（Streptococcus pyogenes）及びクラム陰性菌、
例えばパスツレラ マルトシダ（Pasturella
multocida）、ネイツセリア シツカ（Neisseria
sicca）に対しイン ビトロ（in vitro）で、
効果ある抗菌力を有している。更に式（）の化
合物はネイツセリア ゴノレア（Neisseria
gonorrhea）及びヘモフイルス（Haemophilus）
に対し、イン ビトロ（in vitro）で、優良な活
性を示し、多くのグラム陽性及びグラム陰性菌に
対し、イン ビボ（in vivo）で活性を持つ。経
口抗感染活性では、式（）の化合物は、９―デ
オキソ―9a―メチル―9a―アザ―9a―ホモ―エ
リスロマイシンＡに類似し、イン ビボ（in
vivo）での、実際の経口活性がない対応する９―
デオキソ―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシ
ンＡとは全く異質である。 ｎが３の式（）の化合物は適当とする９―デ
オキソ―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシン
Ａエピマーのシアノエチル化により製造出来る。
アクリロニトリルを過剰に使用し反応物と溶媒の
両者として用いる。反応は一般に、アクリロニト
リルの還流温度、約77℃にて、反応が完了するま
で行う。例えば、50℃のような低温を用いて反応
せしめる事が出来るが、反応時間が長びくため低
温で反応しない方が良い。過剰のアクリロニトリ
ル以外の反応不活性溶媒、すなわち、反応物及
び／又は生成物と共に反応系に入らず、目的とす
るシアノエチル誘導体の収率に悪影響を及ぼさな
いような溶媒を用いて、更に高温で反応する事が
出来る。もちろん反応不活性溶媒は、反応が進行
するどのような温度でも用いる事が出来る。好適
な溶媒は、C1-4アルカノール；例えば、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
エチレングリコールジメチルエーテルの如き、環
式又は非環式エーテル；ベンゼン、トルエン、キ
シレンの如き芳香族炭化水素である。しかしなが
ら、溶媒として過剰のアクリロニトリルを用いる
のが良好な方法である。 反応の進行は、シリカゲル板を用い、
CH2Cl2／CH3OH／濃NH4OH（６／１／0.1）で
展開する薄層クロマトグラフイー（TLC）を行
い、バニリン／エタノール／H3PO4でスプレー
して加熱し、チエツクする。溶媒を留去し、生成
物を無色泡状物として得る。これを便宜上そのま
ま、次の工程に用いる事が出来る。TLCでは、
実質的に、モノシアノエチル化生成物である事を
示している。微量の極性生成物の存在もTLCで
検出された。 こうして得られた9a―シアノエチル誘導体
（）を、後述の方法に従つてラネーニツケルで
水素添加し対応する9a―（ガンマ―アミノプロ
ピル）誘導体（）に変換する。これを後述の方
法に従い、少くとも化学量論量の亜硝酸イソアミ
ル及び、氷酢酸と反応せしめて、対応する７員
環、環状エーテルに変換する。この際副生成物と
して対応する9a―（ガンマ―アセトキシプロピ
ル）誘導体、式（）の化合物が得られる。 ｎが２である式の化合物は適当とする、９―
デオキソ―9a―アザ―9a―ヒドロキシ―9a―ホ
モエリスロマイシンA3′―Ｎ―オキサイドの4″―
OHエピマーを、反応不活性溶媒中、過剰のブロ
モアセトニトリルと、20℃〜100℃（室温が好適）
にてアルキル化して製造する。好適な溶媒は、メ
チレンクロライド、クロロホルム、の如きハロゲ
ン化炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、
の如き芳香族炭化水素；ジエチレングリコールジ
メチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテルの如きエーテル類である。 反応は酸受容体、例えばC1―4トリアルキルア
ミン、ピリジンの如き有機塩基、アルカリ金属カ
ルボネート又はビカルボネートの如き無機塩基の
存在下で行う。酸受容体は、マクロライド反応物
から生成物に至適に変換せしめるため過剰に用い
るブロモアセトニトリルに対して当量用いる。 エタノールの如き不活性溶媒中Pd／Ｃの存在
下、（）水素添加し、9a―及び3′―オキサイド
を除去し、ｐが１の式（）のシアノメチル化合
物を得る。 こうして得られた9a―シアノメチル誘導体
（式（））をヒドロキシ基を有する又は有しない
溶媒中、塩化コバルトの存在下、室温で水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元し、対応する9a―（ベー
タ―アミノエチル）誘導体を得る。当反応では、
NaBH4に対するCoCl2のモル比は１：５が好適
である。実際には、NaBH4を過剰、例えば、１
モルの基質に対し10モルのNaBH4を用いる。9a
―（ベータ―アミノエチル）誘導体と、少くとも
化学量論的量の亜硝酸アミル／氷酢酸との反応に
より対応する６―員環環状エーテルを得る。 式（）の５員環、環状エーテル（ｎ＝１、
4′―OHはエクアトリアル配位）は、９―デオキ
ソ―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡを
１−４当量のホルムアルデヒド（37％水溶液が都
合良い）及び蟻酸と、反応不活性溶媒中、室温で
反応せしめて製造する。代表的な溶媒はメチレン
クロライド、クロロホルム及び四塩化炭素の如き
ハロゲン化炭化水素である。 当反応では、比較的低い反応温度に限定され
る。反応は約15℃〜30℃（20℃〜25℃が良好）で
容易に進行する。例えば、還流温度の如き高温で
反応せしめると9a―メチル誘導体が得られる。
すなわち還元的メチル化が起きる。約50℃の高温
ではメチル化が、独占的に起きる。しかしなが
ら、当発明の反応条件下では、環状エーテル形成
は、11ベータ―OHと9a―アザ基の間で起きる。 式（）、（）及び（）の化合物；R1が―
（CH2）pCNで2′及び／又は4″―ヒドロキシ基の化
合物は、例えば、Jones等のJ.Med.Chem.15、
631（1972）；Banaszek等のRocy.Chem.43、763
（1969）における方法の如き常法のアシル化によ
り対応するC2-3アルカノイル誘導体を製造する事
が出来る。2′―及び4″―ヒドロキシ基はピリジン
中適切な酸無水物（例えば、（R2CO）2O）と反応
せしめてアシル化する。2′，4″―エステルのメタ
ノールとの加溶媒分解により4″―エステルを得
る。 混合エステル、例えば、2′―アセチル―4″―プ
ロピオニル―は、4″―エステル（R3＝プロピオ
ニル）を反応不活性溶媒中、Jones等（上述）の
混合エステル製造法に従い炭酸カリウムの存在下
にて無水酢酸と反応せしめて製造する。 本発明の酸付加塩は、式の化合物を、少くと
も当量の適当とする酸と不活性反応溶媒中反応せ
しめて製造する。塩酸塩の場合は、ピリジン塩酸
塩と反応せしめる。式の化合物中に１個以上の
塩基性基が存在するので十分量の酸を加えて、各
塩基性基で酸付加した、多酸付加塩を製造する事
が出来る。2′―OHがアシル化された式の化合
物の酸付加塩を製造する場合、アルカノイル基の
加溶媒分解を防ぐため、溶媒としてイソプロパノ
ールを用いる。酸付加塩は、反応不活性溶媒に不
溶の場合は過、酸付加塩に対する非溶媒添加に
よる沈澱又は溶媒留去により得る。 種々のグラム陽性菌及び特定のグラム陰性菌、
例えば球形又は楕円形（球菌）の菌は式（）、
（）及び（）の化合物に対して感受性がある。
イン ビトロ（in vitro）での活性は、２倍希釈
法を用い、脳−心臓浸出培地中、種々の菌に対し
てイン ビトロ（in vitro）検定で容易に調べら
れる。それらのイン ビトロ（in vitro）活性に
より、軟膏、クリームの形での局所適用；病室の
器具等の殺菌；水処理、汚泥処理、塗料及び木材
防腐の如き工業用抗菌剤としての使用に有益とな
る。 局所適用の如き、イン ビトロ（in vitro）で
の使用のために、当業者に知られた方法により、
選択した化合物を、ローシヨン、軟膏、クリー
ム、ゲル剤にすると都合よい。この目的のため
に、活性成分を全成分の約0.01パーセント〜10パ
ーセント（重量）濃度を用いるのが一般的であ
る。投与方法は、任意量を、一般には、少くとも
１日に１回、感染部位に適用する。 以下に、各種微生物に対する本発明の化合物
（化合物―）と従来化合物（化合物―）
との最小阻止濃度（MIC）（mg／ml）の比較を示
す。 【表】 なお、化合物およびは、式（）（式中ｎ
＝３）の化合物のエカトリアルエピマーとアクシ
ヤルエピマーである。 表１は本発明の化合物が黄色ブドウ球菌、大腸
菌、H.インフルエンザで特に顕著な抗菌性を有
することを示している。 下表２は、実験動物での化合物、、の薬
力学的試験の結果を示している。 【表】 【表】 ＊ 最大血中濃度
＊＊ 血中濃度を時間を追つてプロツト
して得られた曲線の下の面積
の積分値
上記表は、本発明の化合物の予期しない程の高
い有用性を示すものとして半減期の大巾な増大を
示す。このことは、主要な微生物であるヘモフイ
リス・インフルエンザエに関して特に重要であ
る。 又、上記表は化合物およびのすぐれた薬力
学的特性も予期し得ないものであることを示して
いる。式（）の化合物が化合物と同等の抗生
物質活性を示すという事実を化合物の抗菌スペ
クトルから予測することは不可能である。 又、上記表２のCmaxおよびAUCの値は本発
明の化合物とでは従来化合物に比較して総
体的に小さく、必要以上に血中濃度が高くなつて
しまうことがない。すなわち、本発明の化合物で
は血中濃度が上昇することによる急性毒性を防止
し得る点に注目すべきである。 以上のように、本発明化合物は、適度の血中濃
度が長時間持続するという非常に望ましい薬力学
的特性を有する。 更に、本発明の式の化合物はグラム陽性菌、
特定のグラム陰性菌に対し、ヒトを含む動物に、
経口及び／又は非経口投与によりイン ビボ（in
vivo）において活性がある。これらイン ビボ
活性は、影警を受ける微生物に関しては、より制
限され、実質的に均一な体重のマウスを検定する
菌で感染させ、次に検定化合物を経口又は皮下注
射により投与して、その活性を調べる。実施にお
いては、例えば10匹のマウスにLD100（100％が死
亡するのに必要な菌の最低濃度）の約１〜100倍
の希釈した菌培養物を腹腔内接種する。検定菌の
毒性における変化をチエツクするため、低希釈菌
を接種したマウスを用いて基準テストを同時に行
う。接種後30分で検定化合物を投与し、４、24、
48時間後に投与をくり返す。投与４日後生存マウ
スを保有し、生存数を記録する。 イン ビボ（in vivo）使用の場合、これら新
規化合物は、経口又は、皮下あるいは筋肉内注射
の如き、非経口的に、１日に体重１Kgあたり約１
mg〜200mg投与する。良好な投与量の範囲は、約
５mg／Kg／日〜100mg／Kg／日であり、約５mg／
Kg／日〜50mg／Kg／日が好適である。非経口投与
のために良好な賦形薬は、水、等張生理的食塩
水、等張デキストリン水溶液リンゲル液、の如き
水性賦形薬；植物油（綿実油、ピーナツ油、トウ
モロコシ油、ゴマ油）、ジメチルスルホキサイド
の如き非水賦形薬；製剤の治療効果を防げず、用
いた容量又は比において無毒性の、他の非水賦形
薬（グリセリン、ポリエチレングリコール、ソル
ビトール）である。更に、投与前に調製する即席
水剤に好適な組成物を調製すると有利である。こ
のような組成物は、プロピレングリコール、ジエ
チルカルボネート、グリセリン、ソルビトールの
如き液体希釈物；緩衝剤；ヒアルウロニダーゼ；
局所麻酔薬；無機塩を含有せしめ、良好な薬理活
性を与える。これらの化合物は、固形希釈剤、水
性賦形剤、無毒性有機溶媒、の如き医薬として適
当な不活性担体と混合し、カプセル、錠剤、ロー
ゼンジ、トローチ、乾燥混合薬、懸濁剤、溶液、
エリキシル、非経口溶液又は懸濁液の形にする事
が出来る。一般に化合物は、全組成物の約0.5〜
90パーセント濃度にて、種々の投与形を用いる。 以下に示す実施例は、製造した生成物の最高量
を得るため、又は、生成物の収率を最高にするた
めに記載したものではない。実施例は工程と、そ
こで得られる生成物を単に例示したものである。 全ての実施例において、「バニリン／エタノー
ル／H3PO4スプレー」及び「バニリン／H3PO4
スプレー」は1.0ｇのバニリン、100mlのエタノー
ル及び100mlのH3PO4の溶液を表わす。 参考例 １ 4″―エピ―９―デオキソ―9a―（ベータ―シア
ノエチル）―9a―アザ―9a―ホモエリスロマ
イシンＡ 4″―エピ―９―デオキソ―9a―アザ―9a―ホ
モエリスロマイシンＡ（11.6ｇ、15.8ミリモル）
を100mlのアクリロニトリルに溶かす。溶液を19
時間還流し次に真空下濃縮すると、象牙色の泡状
物を得る。TLCチエツク（シリカゲル板；
CH2Cl2／CH3OH／濃NH4OH＝６／１／0.1にて
展開；バニリン／H3PO4にてスプレー；加熱；
Rf0.51）では、微量の不純物（極性高い）を含
む。単一の生成物（極性低い）を示す。これを精
製せず、次の工程に用いる。 13C―nmr〔CDCl3、（CH3）4Si内部基準〕
ppm177.92（ラクトンＣ＝０）、118.86（―Ｃ≡
Ｎ）、102.49（Ｃ―1′）、96.04（Ｃ―1″）、40.25
〔（CH3）2N―〕。 参考例 ２ 4″―エピ―９―デキソ―9a―（ガンマ―アミノ
プロピル）―9a―アザ―9a―ホモエリスロマ
イシンＡ 250mlの無水エタノールに溶かした12.8ｇ
（16.2ミリモル）の4″―エピ―９―デオキソ―9a
―（ベータ―シアノエチル）―9a―アザ―9a―
ホモエリスロマイシンＡの溶液を12.8ｇのラネー
ニツケル触媒（50％水−湿潤）と混合し、パール
の装置中50psi（3.52Kg／cm2）中19時間水素添加す
る。TLCチエツク（シリカゲル板：CHCl3／
CH3OH／濃NH4OH＝６／１／0.1で展開；バニ
リン／H3PO4スプレー；加熱；Rf0.13）によれ
ば、反応は完了している。触媒を過し液を真
空下濃縮すると、泡状物を得る。粗生成物を約
100mlのメチレンクロライドに溶かす。溶液を等
量の飽和炭酸水素ナトリウム水と振とうし、有機
層を分離する。硫酸ナトリウムで乾燥し真空下濃
縮すると象牙色泡状物質を得る（10.5ｇ）。熱エ
ーテルで結晶化し、4.0ｇを得る。m.p.135℃（分
解） 13C―nmr〔CDCl3、（CH3）4内部基準〕
ppm177.07（ラクトンＣ＝Ｏ）102.22（Ｃ―1′）、
95.77（Ｃ―1″）、40.30〔（CH3）2N―〕。 実施例 １ 4″―エピ―９，11―デオキソ―11ベータ，9a―
（エポキシプロパノ）―9a―アザ―9a―ホモエ
リスロマイシンＡ〔式（）、ｎ＝３、4″―アク
シアルヒドロキシ〕及び4″―エピ―９―デオキ
ソ―9a―（ガンマ―アセトキシプロピル）―
9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡ 20mlのクロロホルムに溶かした4″―エピ―９―
デオキソ―9a―（ガンマ―アミノプロピル）―
9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡ（3.37ｇ、
4.3ミリモル）の溶液に、574mg（0.66ml；4.9ミリ
モル）の亜硝酸アミル及び511mg（8.52ミリモル）
の氷酢酸を加える。混合物を１時間はげしく還流
する。TLCチエツク（シリカゲル板；ホルムア
ミド／アセトン溶液中、瞬時浸け、風乾する。
CHCl3／アセトン＝１／１にて展開；バニリン／
H3PO4スプレー；加熱）によれば反応の完了を
示し、２種の主生成物の存在を示す。反応混合物
を50mlの10％炭酸カリウム水と振とうし、有機層
を分離する。50mlの飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥する。真空下濃縮し無色泡状物を
得る。（3.17ｇ） ホルムアミド処理シリカゲルは、良く攪拌した
300ｇのシリカゲル（230−240メツシユ）／600ml
アセトンスラリーに120mlのホルムアミドを加え、
溶媒をロータリーエバポレーターで留去すると粉
末が得られる。粗生成物を300ｇのホルムアミド
処理シリカゲルを用い、CHCl3／ヘキサン＝98／
２で流出、分画をtlc（上述の展開系）にてチエツ
クしたクロマトグラフイーにて精製する。反応で
精製した２種の成分；表記化合物（低極性、344
mg、10％収率）及び4″―エピ―９―デオキソ―9a
―（ガンマ―アセトキシプロピル）―9a―アザ
―9a―ホモエリスロマイシンＡ（400mg、11％収
率）を無色無定形固形物として単離する。 次にクロマトグラフイーにて精製した表記生成
物をアセトン／水で結晶化する（収量94mg、m.
p.139−141℃） 4″―エピ―９，11―デオキソ―11ベータ，9a―
（エポキシプロパノ）―9a―アザ―9a―ホモエリ
スロマイシンＡ： 1H―nmr（CDCl3）デルタ2.28
〔6H、ｓ、（CH3）2N―〕、3.28（3H、ｓ、クラジ
ノースCH3O―〕； 13C―nmr〔CDCl3、（CH3）4Si
内部基準〕ppm176.28（ラクトンＣ＝Ｏ）、
102.36（Ｃ―1′）、96.18（Ｃ―1″）、40.26〔（CH3
）2―
Ｎ―〕；マススペクトル（ｍ／ｅ）774（分子イオ
ン）、616.4、599.4、458.3、442.3、158.2、127.1。 4″―エピ―９―デオキソ―9a―（ガンマ―アセ
トキシプロピル）―9a―アザ―9a―ホモエリス
ロマイシンＡ： 1H―nmr（CDCl3）デルタ2.02
（3H、ｓ、【式】）、2.27（6H、ｓ、 （CH3）2N―〕、3.28（3H、ｓ、クラジノース
CH3O―）。 参考例 ３ ９―デオキソ―9a―（ベータ―シアノエチル）
―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡ 10mlのアクリロニトリル中に、９―デオキソ―
9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡ（1.0ｇ）
を溶かす。混合物を６時間還流する。次に１晩室
温で攪拌する。混合物を真空下濃縮すると、褐色
泡状物が得られる。シリカゲル（40ｇ、70−230
メツシユ）を用い、CH2Cl2／CH3OH／濃アンモ
ニア＝10／１／0.1混合溶媒にて流出するクロマ
トグラフイーにて粗生成物を精製し、分画をtlc
（シリカゲル板：CH2Cl2／CH3OH／濃アンモニ
ア＝６／１／0.1にて展開しバニリン／H3PO4ス
プレー、加熱；Rf0.57）にてチエツクし、表記化
合物を無色泡状物として得る。605mg（56％収
率）。 1H―nmr（CDCl3）デルタ2.34〔6H、ｓ、
（CH3）2N―〕、3.33（3H、ｓ、クラジノース
CH3O―）； 13C―nmr〔CDCl3、（CH3）4Si内部基
準〕ppm177.62（ラクトンＣ＝Ｏ）、118.85（―
Ｃ≡Ｎ）、103.01（Ｃ―1′）、95.91（Ｃ―1″）、40.
33
〔（CH3）2N―〕。 参考例 ４ ９―デオキソ―9a―（ガンマ―アミノプロピ
ル）―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシン
Ａ 520mlのエタノールに溶かした47ｇ（59.6ミリ
モル）の９―デオキソ―9a―（ベータ―シアノ
エチル）―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシ
ンＡの溶液を47ｇのラネーニツケル触媒（50％水
−湿潤）と混合し、パールの装置中、50psiにて
2.75時間水素添加する。TLCチエツクでは（シリ
カゲル板：CHCl3／CH3OH／濃NH4OH〕６／
１／0.1にて展開；バニリン／H3PO4スプレー；
加熱）、この時点で反応は完了してない事を示す。
混合物に、新たに、25ｇの触媒を加え、50psi
（3.52Kg／cm2）にて、1.25時間水素添加する。触
媒を過し、液を真空下濃縮すると無色泡状物
を得る。粗生成物を600mlの酢酸エチルに溶かす。
溶液を800mlの水と攪拌し6N―水酸化ナトリウム
にてPH9.5にする。有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空下濃縮して泡状物を得る。シリカゲル
クロマトグラフイー（800ｇ、70−230メツシユ）
により、CHCl3／CH3OH／濃NH4OH＝６／
１／0.05（Rf0.15）で流出せしめ、14.7ｇの純表記
化合物を無色泡状物として得る（31％収率）。1.1
ｇの試料をジエチルエーテルで結晶化し545mgの
無色結晶を得る。m.p.180−183℃。 1H―nmr（CDCl3）デルタ2.30（6H、ｓ、
（CH3）2N―〕、3.32（3H、ｓ、クラジノース
CH3O―）； 13C―nmr〔CDCl3、（CH3）4Si内部基
準〕ppm177.01（ラクトンＣ＝Ｏ）、102.69（Ｃ
−1′）、95.27（Ｃ−1″）、40.33〔（CH3）2N―）。 実施例 ２ ９，11―デオキソ―11ベータ，9a―（エポキ
シプロパノ）―9a―アザ―9a―ホモエリスロ
マイシンＡ〔式（）、ｎ＝３，4″―エクアトリ
アルヒドロキシル〕及び９―デオキソ―9a―
（ガンマ―アセトキシプロピル）―9a―アザ―
9a―ホモエリスロマイシンＡ 128mlのクロロホルムに溶かした９―デオキソ
―9a―（ガンマ―アミノプロピル）―9a―アザ
―9a―ホモエリスロマイシンＡ（6.24ｇ、7.90ミ
リモル）の溶液に、1.01ｇ（1.16ml、8.63ミリモ
ル）の亜硝酸アミル及び0.97ｇ（0.92ml、16.2ミ
リモル）の氷酢酸を加え混合物を１時間、はげし
く還流する。混合物を150mlの水と攪拌し飽和炭
酸水素ナトリウムでPH8.0とする。有機層を分離
し等量の水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し
真空下濃縮して、黄色泡状物質を得る。TLCの
チエツクでは、粗生成物中２種の主生成物の存在
を示す。（シリカゲル板、15：85、ホルムアミ
ド／アセトン溶液中に瞬時浸す。次に風乾、
CHCl3／アセトン＝１：１で展開、バニリン／
H3PO4スプレー、加熱）。 ホルムアミド処理シリカゲルは、良く撹拌した
900ｇシリカゲル（230−400メツシユ）／1800ml
アセトンスラリーに360mlのホルムアミドを加え、
エバポレーターで溶媒留去して粉末を得る。900
ｇのホルムアミド処理シリカゲルを用い、最初２
リツトルのCHCl3／ヘキサン＝７／３、次に３リ
ツトルのCHCl3／ヘキサン＝８／２で流出したク
ロマトグラフイーで粗生成物（5.8ｇ）を精製す
る。５mlずつ分取した分画を、tlc（上述の系）で
チエツクする。こうして、反応により生成した２
種の成分−表記化合物（低極性）（0.79ｇ、13％
収率）及び９―デオキソ―9a―（ガンマ―アセ
トキシプロピル）―9a―アザ―9a―ホモエリス
ロマイシンＡ（0.76ｇ、12％収率）をそれぞれ無
色、無定形固形物として得る。 ９，11―デオキソ―11ベータ，9a―（エポキ
シプロパノ）―9a―アザ―9a―ホモエリスロマ
イシンＡ： 1H―nmr（CDCl3）デルタ2.30〔6H、
ｓ、（CH3）2N―〕、3.33（3H、ｓ、クラジノース
CH3O―）； 13C―nmr（CDCl3）ppm176.3（ラク
トンＣ＝Ｏ）、103.2（Ｃ−1′）、103.2（Ｃ−1′）
、
96.2（Ｃ−1″）、40.4〔（CH3）2N―〕；マススペクト
ル（ｍ／ｅ）616、599、458、442、158、127。 ９―デオキソ―9a―（ガンマ―アセトキシプ
ロピル）―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシ
ンＡ： 1H―nmr（CDCl3）デルタ2.01（3H、ｓ、
【式】）、2.29〔3H、ｓ、【式】〕、 3.31（3H、ｓ、クラジノースCH3O―）；マススペ
クトル（ｍ／ｅ）834.6。 参考例 ５ ９―デオキソ―9a―（シアノメチル）―9a―
アザ―9a―ホモエリスロマイシンA3′，9a―ビ
ス―Ｎ―オキサイド 138mlのクロロホルムに溶かした９―デオキソ
―9a―ヒドロキシ―9a―アザ―9a―ホモエリス
ロマイシンA3′―Ｎ―オキサイド（11.0ｇ、14.4
ミリモル）の溶液に、79ｇ（0.57モル）の無水炭
酸カリウム及び69ｇ（0.58モル）のブロモアセト
ニトリルを加える。混合物を室温で5.25時間攪拌
する。tlcチエツク（シリカゲル板、CHCl3／
CH3OH／濃NH4OH＝６／１／0.1で展開；バニ
リン／H3PO4スプレー、加熱）では出発物質が
消費し、生成物（低極性、Rf0.28）の示す。この
際微量の不純物の存在を示す。混合物を過し、
液を真空下濃縮して粘性油状物を得る。油状物
を600mlのジエチルエーテル中で攪拌すると顆粒
状固形物が得られ、これを過する。100mlのエ
ーテルで洗浄し、風乾する。こうして得た表記化
合物（10.4ｇ、89.9％収率、無色顆粒状固形物）
をそのまま、次の工程に用いる。 参考例 ６ ９―デオキソ―9a―アザ―9a―シアノメチル
―9a―ホモエリスロマイシンＡ 参考例５の表記生成物（1.0ｇ）、10mlのエタノ
ール、0.25ｇの５％Pd−Ｃをパールの容器に入
れ、くり返し窒素ガス置換する。次に、水素ガス
を10psi（0.70Kg／cm2）導入し、室温で4.5時間水素
添加する。反応混合物を容器から取り出し、過
して真空下濃縮すると、泡状物が得られる。これ
を100mlのメチレンクロライドに溶かし、100mlの
水を加える。6N NaOHを加えてPH9.5にする。
メチレンクロライド層を分離し、乾燥
（Na2SO4）する。真空下留去すると700mgの泡状
物質が得られる。シリカゲル（21ｇ、70−230メ
ツシユ）を用い、CH2Cl2／MeOH／濃NH4OH、
18／１／0.05で流出したクロマトグラフイーを行
う。分画を留去し表記生成物を得る。（135mg） Rf〔シリカゲル板；展開系CHCl3／CH3OH／
濃NH4OH＝６／１／0.1；バニリン／H3PO4ス
プレー；加熱〕、0.61 1H−nmr（CDCl3）デルタ2.26〔6H、ｓ、
（CH3）2N―〕、3.28（3H、ｓ、クラジノース
CH3O―）； 13C―nmr〔CDCl3、（CH3）4Si内部基
準〕ppm178.0（ラクトンＣ＝Ｏ）、116.76（―Ｃ
≡Ｎ）、102.78（Ｃ−1′）、95.16（Ｃ−1″）、40.30
〔（CH3）2N―〕。 参考例 ７ ９―デオキソ―9a―（ベータ―アミノエチル）
―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡ ９―デオキソ―9a―シアノメチル―9a―アザ
―9a―ホモエリスロマイシンＡ（2.4ｇ、3.1ミリ
モル）、72mlのメタノール及び無水塩化コバルト
（0.792ｇ、6.1ミリモル）の混合物に、水素化ホ
ウ素ナトリウム（1.17ｇ、0.0309モル）を室温で
加える。発熱反応が起き発泡する。混合物を室温
で２時間攪拌し、次に減圧濃縮すると（アスピレ
ーター）、黒色油状物が得られる。残渣を１：１、
水：メチレンクロライド混液５mlに溶かし、1N
HClPH2.5にする。水層を分離し、25mlのメチレ
ンクロライドを加える。1N NaHを加えて、PH
9.5にする。有機層を分離し、等量の水を加える。
1N―HClを加えて、PH2.0にする。再び水層を分
離し、25mlのメチレンクロライドを加え1N
NaOHを加えて、PH9.5にする。有機層を分離し、
乾燥（Na2SO4）する。減圧濃縮し泡状の粗表記
生成物を得る（1.15ｇ）。 1.05ｇの粗生成物を、30ｇの70−230メツシユ
シリカゲルを用い、CHCl3：CH3OH：NH4OH
（６：１：0.1）で流出し、５mlずつ分画したクロ
マトグラフイーで精製する。画分80−150に目的
物質（高極性）が含有している。これらを合併
し、減圧下少量に濃縮する。濃縮物を飽和炭酸水
素ナトリウム水で洗浄し、乾燥する。真空下濃縮
し泡状物質として75mgの表記生成物を得る。 実施例 ３ ９，11―デオキソ―11ベータ，9a―（エポキ
シエタノ）―9a―アザ―9a―ホモエリスロマ
イシンＡ 〔式（）、ｎ＝２、4″―エクアトリアルヒド
ロキシ〕 ９―デオキソ―9a―（ベータ―アミノエチル）
―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡ（0.38
ｇ、0.488ミリモル）、クロロホルム（４ml）、亜
硝酸イソアミル（0.072ml、0.536ミリモル）、氷
酢酸（0.056ml、0.976ミリモル）の混合物を１時
間還流する。亜硝酸イソアミル及び氷酢酸を更に
加え、混合物を２時間還流する。冷却し、10mlの
クロロホルム及び15mlの飽和炭酸水素ナトリウム
水を加える。1N NaOHを加えてPH9.5にする。
有機層を分離し乾燥する（Na2SO4）。減圧濃縮
して、0.37ｇの褐色泡状物を得る。55ｇのホルム
アミド処理シリカゲル（実施例１の如く製造す
る）を用い、クロロホルム：ヘキサン（90：10）
を流出液とし、５mlずつ分画したカラムクロマト
グラフイーにより、画分81−130中から表記生成
物を得る。合併した画分を水洗し、乾燥
（Na2SO4）する。減圧濃縮し白色固形物を得る。
固形物をメチレンクロライドに溶かし、過す
る。真空下留去し、26.5mgの生成物を白色固形物
として得る。 13C―nmr〔CDCl3、クロロホルム内部基準〕
ppm177.71（ラクトンカルボニル）、103.36（Ｃ−
1′）、95.97（Ｃ−1″）、40.40〔（CH3）2N―〕；マ
スス
ペクトル（ｍ／ｅ）602、444、428。 実施例 ４ ９，11―デオキソ―11ベータ，9a―（エポキ
シメタノ）―9a―アザ―9a―ホモエリスロマ
イシンＡ 〔式（）、ｎ＝１、4″―エクアトリアルヒド
ロキシ〕 150mlのクロロホルムに溶かした、10.0ｇ
（13.64ミリモル）の９―デオキソ―9a―アザ―9a
―ホモエリスロマイシンＡ、1.19ｇ（1.10ml、
14.0ミリモル）の37％ホルムアルデヒド水溶液、
0.488ｇ（0.40ml、0.01モル）の蟻酸の溶液を室温
で（約25℃）70時間攪拌する。TLCでは（シリ
カゲル板、CH2Cl2／CH3OH／濃NH4OH＝６／
１／0.1にて展開；バニリン／H3PO4スプレー、
加熱）少くとも５種の成分の存在示す。混合物を
飽和炭酸水素ナトリウム水（400ml）と攪拌し、
6N水酸化ナトリウムで水層のPHを9.5にする。有
機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥する。真空
下濃縮し、無色泡状物を得る。粗生成物を、シリ
カゲルクロマトグラフイーにより精製し（405ｇ、
70−230メツシユのシリカゲル；CH2Cl2／
CH3OH／濃NH4OH＝12／１／0.05で流出）563
mg（5.5％収率）の純表記生成物を無色泡状物と
して得る。Rf（シリカゲル板；CH2Cl2／
CH3COH／濃NH4OH＝６／１／0.1）、0.5。 13C―nmr〔CDCl3、（CH3）4Si内部基準〕
ppm173.37（ラクトンＣ＝Ｏ）、103.48（Ｃ−1′）、
97.07（Ｃ−1″）、83.31（Ｃ−５）、81.01（―Ｏ―
CH2―N′―）、78.01、76.11、75.56、40.24
〔（CH3）2N―〕；マススペクトル（ｍ／ｅ）588、
571、430、414、158、127。 製造例 Ａ ９―デオキソ―9a―アザ―9a―ヒドロキシ―
9a―ホモエリスロマイシンA3′―Ｎ―オキサイ
ド 40mlのメタノールに溶かした９―デオキソ―
9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡ（10.0ｇ）
の溶液に、30％過酸化水素水（50ml）を、攪拌
下、５〜10分間で滴下する。室温で１晩攪拌後、
混合物を、攪拌した氷（200ｇ）、酢酸エチル
（200ml）、水（100ml）のスラリー中に注入する。
飽和亜硫酸ナトリウム水を注意深く、ヨード―デ
ンプン反応がなくなるまで滴下して過剰の過酸化
水素を分解する。層を分離し、水層を200mlの酢
酸エチルで２回洗浄する。有機抽出液を合併し硫
酸ナトリウムで乾燥後、留去すると、粗９―デオ
キソ―9a―アザ―9a―ヒドロキシ―9a―ホモエ
リスロマイシンA3′―Ｎ―オキサイドを無色泡状
物（8.6ｇ）として得る。 粗生成物は以下の製造工程に用いるのに十分で
あるが、精製は、シリカゲルクロマトグラフイー
（メチレンクロライド：メタノール：濃アンモニ
ア水系（12：１：0.1）にて流出）にて容易に行
う事が出来る。分離精製の進行状態はシリカゲル
板を用いた薄層クロマトグラフイー（メチレンク
ロライド：メタノール：濃アンモニア水、（９：
１：0.1）で展開）にてチエツクする。シリカゲ
ル板はバニリンスプレー〔エタノール（50ml）：
85％H3PO4（50ml）：バニリン（1.0ｇ）〕を行い、
加熱する。 1H―nmr（CDCl3）デルタ3.21〔6H、ｓ、
【式】〕、3.39（3H、ｓ、クラジノース CH3O―）。MS：主ピークｍ／e576（デソースア
ミンフラグメントからのイオン）、418（アグリコ
ンイオン−両糖）。両ピークはアグリコン中の
【式】残基に特徴的。 製造例 Ｂ 4″―エピ―エリスロマイシンＡオキシム 4″―エピエリスロマイシンＡ（50ｇ、0.0646モ
ル）を265mlのピリジンに溶かす。ヒドロキシル
アミン塩酸塩（112.2ｇ、1.615モル）を加え、ス
ラリーを16時間攪拌する。反応混合物を留去する
と粘性スラリーになる。300mlのイソプロパノー
ルで希釈し、よく攪拌する。これを過し３×
100mlのイソプロパノールで洗浄する。液及び
洗浄液を合併し、留去すると水溶性泡状物が得ら
れる。これをエーテルで粉砕し、粗表記生成物を
塩酸塩として得る（100ｇ）。粗生成物をCH2Cl2
と、希NaOHでPH9.5にしたNaHCO3水に分配し
て精製する。水層を分離し、酢酸エチル、次にエ
ーテルにて洗浄する。全ての有機層を合併し、乾
燥（Na2SO4）する。これを留去し表記生成物を
白色泡状物として得る（59.5ｇ）。 59.5ｇ；tlcRf0.5（60：10：1CH2Cl2：
CH3OH：濃NH4OH）；デルタ2.31〔6H、ｓ、
（CH3）2N―〕、3.32（3H、ｓ、クラジノース
CH3O―）。 製造例 Ｃ 4″―エピ―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイ
シンＡ 400mlのアセトンに溶かした製造例Ｂの表記生
成物（59.2ｇ、0.0787モル）の溶液に225mlの
H2O中のNaHCO3（60ｇ）のスラリーを加える。
50mlのアセトンに溶かした、メタンスルニルクロ
ライド（36.3ｇ、24.5ml）の溶液を10分間で滴下
する。この間温度は冷浴で30℃以下に保つ。混合
物を4.5時間攪拌し、アセトンを留去する。
CH2Cl2（400ml）を水性残サに加え、6N HClで
PH5.6にする。水層を分離し、CH2Cl2で２回洗浄
する。次に6N NaOHでPH9.5にする。塩基水溶
液を２×CH2Cl2、１×酢酸エチル及び１×エー
テルで抽出する。抽出液を合併し、乾燥
（Na2SO4）する。これを留去して、表記生成物
を象牙色泡状物として得る。41ｇ 41ｇ；tlc Rf0.4（60：10：1CH2Cl2：CH3CH：
濃NH4OH）； 1H―nmr（CDCl3）デルタ2.27
〔6H、ｓ、（CH3）2N―〕、3.29（3H、ｓ、クラジ
ノースCH3O―）； 13C―nmr〔CDCl3、（CH3）4Si
内部基準〕ppm177.24（ラクトンＣ＝Ｏ）、
163.53（アミドＣ＝Ｏ）、102.29及び95.24（Ｃ−
３、Ｃ−５）、40.22〔（CH3）2N―〕。 製造例 Ｄ 4″―エピ―９―デオキソ―9a―アザ―9a―ホ
モエリスロマイシンＡ 製造例Ｃの表記生成物（40ｇ）を600mlの
CH3OHに溶かし38℃以下に保ちながらNaBH4
（45ｇ）を45分間で加える。反応混合物を64時間
攪拌し、留去すると、水素化ホウ素ナトリウム及
び生成物のボロンエステル複合体を含む粘性スラ
リーが得られる。後者の複合体を500mlのCH2Cl2
及び500mlの水に分配する。次の工程を３回くり
返す。攪拌下、希HClでPH2.5に保つ；混合物を
25分間はげしく攪拌する；H2O層を分離し、500
mlのCH2Cl2と合併する；希NaOHでPH9.5にす
る。CH2Cl2層を分離する。PH9.5でのCH2Cl2層を
合併し、500mlのH2Oを加える。３回くり返した
後、CH2Cl2層を乾燥（Na2SO4）し、留去して、
粗表記生成物を泡状物として得る。34ｇ。150ml
の熱イソプロピルエーテルで結晶化し、冷却し
て、300mlのペンタンで希釈する。純表記生成物
を得る。25.8ｇ。白色結晶。 tlc Rf0.5（９：1CHCl3：ジエチルアミン）；
Rf0.1（90：10：1CH2Cl2：CH3OH：濃
NH4OH）、mp170−180゜； 1H―nmr（CDCl3）デ
ルタ2.26〔6H、ｓ、（CH3）2N―〕、3.29（3H、ｓ、
クラジノースCH3O―）； 13C―nmr〔CDCl3、
（CH3）4Si内部基準〕ppm179.44（ラクトンＣ＝
Ｏ）、103.57及び96.70（Ｃ−３、Ｃ−５）；41.50
〔（CH3）2―Ｎ―〕。 製造例 Ｅ 4″―エピ―９―デオキソ―9a―ヒドロキシ―
9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシンA3′―Ｎ
―オキサイド 攪拌、N2ガス下、製造例Ｄの表記生成物（3.0
ｇ）を15mlのTHF：CH3OH、１：１に溶かす。
30％H2O2（５ml）を加える。0.5時間後、更に30
％H2O2（2.5ml）を加え、0.5時間後、過剰の
Na2SO3を含むCH2Cl2：H2O1：１混液中に反応
混合物を注意深く注ぎ入れる（発熱）。PHは９で
ある。水層をCH2Cl2で洗浄し、次に酢酸エチル
で洗浄する。有機層を合併し、乾燥（Na2SO4）。
留去し、表記生成物を得る。2.7ｇ、tlc Rf0.15
（60：10：１、CH2Cl2：CH3OH：濃NH4OH）：
1H−NMR（CDCl3）デルタ、3.21〔6H、ｓ、
（CH3）2N→Ｏ〕、3.38（3H、ｓ、クラジノース
CH3O―）；MS：主ピークｍ／e576（Ｃ−５位で
のデソ―スアミンフラグメントイオン）、418（Ｎ
―ヒドロキシアグリコンイオン−両糖）、両ピー
クはアグリコン中―Ｎ―OH基に特徴的である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： の化合物及び、医薬として適当な、その酸付加塩
（式中ｎは１，２又は３；4″―OH基の波状線は
当位置におけるアクシヤル及びエクアトリアル結
合を示す；ただし、ｎが１の場合は4″―OH基は
エクアトリアル結合である）。 ２ ｎが２である、特許請求の範囲第１項の化合
物。 ３ ｎが３である特許請求の範囲第１項の化合
物。 ４ 4″―OH基がアクシアル結合である特許請求
の範囲第３項の化合物。 ５ 4″―OH基がエクアトリアル結合である特許
請求の範囲第３項の化合物。 ６ ｎが１である特許請求の範囲第１項の化合
物。 ７ 下記式の化合物またはその医薬として適当な
酸付加塩及び医薬用担体からなる抗菌組成物。 （式中ｎは１，２又は３；4″―OH基の波状線は
当位置におけるアクシヤル及びエクアトリアル結
合を示す；ただし、ｎが１の場合は4″―OH基は
エクアトリアル結合である）。 ８ 式： の化合物を、不活性溶媒中、少くとも化学量論的
量の亜硝酸イソアミル及び酢酸と反応せしめる事
を特徴とする、式： の化合物の製造方法。ただし、上式中、ｍは２又
は３；ｎは２又は３；4″―OH基における波状線
は、当位置における、アクシアル及びエクアトリ
アル結合を表わす。 ９ 式： の９―デオキソ―９―アザ―９―ホモエリスロマ
イシンＡを、不活性溶媒中、ホルムアルデヒド及
び蟻酸と、15℃〜30℃で反応せしめる事を特徴と
する、式： の化合物の製造方法。 １０ 溶媒がクロロホルムである、特許請求の範
囲第９項の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49747383A | 1983-05-23 | 1983-05-23 | |
| US497473 | 1983-05-23 | ||
| US555221 | 1983-11-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59225198A JPS59225198A (ja) | 1984-12-18 |
| JPH0149356B2 true JPH0149356B2 (ja) | 1989-10-24 |
Family
ID=23977030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10354784A Granted JPS59225198A (ja) | 1983-05-23 | 1984-05-22 | 抗菌性を有する９―デオキソ―９ａ―アザ―９ａ―ホモエリスロマイシンＡ，その製造方法および組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59225198A (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU43116B (en) * | 1979-04-02 | 1989-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing 11-aza-4-o-cladinosyl-6-o-desosaminyl-15-ethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl-oxacyclopentadecane-2-one(11-aza-10-deox |
| SI8110592A8 (en) * | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
-
1984
- 1984-05-22 JP JP10354784A patent/JPS59225198A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59225198A (ja) | 1984-12-18 |
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