JPH0149690B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はプロペニルアミンを含有する医薬組成
物に関する。 本発明は、 式： ［式中、 ａ R₁は式： または （式中、R₅は水素または原子番号９〜53の
ハロゲンを表わす。）で示される基、R₂は水
素、R₃はアルキル（C_1-6）、 R₄は式： （式中、ｍは１〜３の整数を表わす。）で示
される基、または 式： （式中、R₆は低級アルキルまたはアルキニ
ル（C_3-12）、R₇およびR₈はそれぞれ水素また
低級アルキルでｑは０または１を表わす。）で
示される基あるいは ｂ R₁は前記と同意義の式［ａ］または［
ｂ］で示される基、R₂およびR₃は合して−
（CH₂）ｕ−，R₄は式ｂ（式中、R₆はフエニ
ル、R₇およびR₈は前記と同意義、ｑは０，ｕ
は３〜５の整数を表わす。）表わす。］ で示される化合物と化学療法的に許容される希釈
剤または担体とからなる抗真菌活性を有する医薬
組成物を提供するものである。 低級アルキルは炭素数１〜４、特に炭素数２ま
たは１が好ましい。アルキニル基は炭素数３〜
６、特に炭素数３〜４が好ましい。多重結合は
α，β位以外が好ましく、遠隔末端位がよい。ア
ルキニル基の例としてはプロピニル基が挙げられ
る。式［ｂ］で、R₂が結合している炭素原子
への結合はＳに対してメタにそれぞれ結合してい
るのがよい。R₂は水素が好ましくR₃はアルキル
がよい。［ａ］はシクロヘキサ−１−エン−１
−イル基が好ましい。［ｂ］における二重結合
は何れもトランスがよい。R₆はフエニルまたは
アルキルがよい。R₆は［ａ］がよく、ｕは４
がよい。 R₄と窒素原子間の二重結合は、トランス配列
がよい。 ハロゲンはフツ素がよく、あるいは臭素または
塩素が好ましい。 本発明で用いる化合物は、 ａ 式： ［式中、R₁〜R₃は前記と同意義。］ で示される化合物を、 式： Ａ−CH₂−CH＝CH−R₄ ［］ ［式中、Ａは脱離基で、R₄は前記と同意
義。］ で示される化合物と反応させるか、 ｂ 式： で示される化合物を還元して、 式： ［式中、R₁およびR₂は前記と同意義でR₃お
よおよびR^I ₄は前記R₄およびR₆とそれぞれ同意
義、ただし、これらは各々アルキニル以外であ
る。］で示される化合物を生成せしめるか、ま
たは ｃ 式： で示される化合物を、光化学的に異性化して、 式： ［式中、R₁〜R₆は前記と同意義。］ で示される化合物を生成せしめるか、または ｄ 式： で示される化合物にR〓₃基を導入して、 式： ［式中、R₁およびR₄は前記と同意義、R〓₂は
水素または低級アルキル、R〓₃はアルキル
（C_1-6）を表わす。］ で示される化合物を生成せしめることを特徴とす
る化合物［］の製法によつて得られるものであ
る。 方法ａ）は類似の出発物質からの縮合による第
三級アミンの製造の常套の方法で行つてよい。こ
の反応は低級アルカノールたとえばエタノール、
必要に応じて水と混合し、芳香族炭化水素たとえ
ばベンゼンまたはトルエン、環状エーテルたとえ
ばジオキサンまたはカルボン酸ジアルキルアミド
溶煤たとえばジメチルホルムアミドのような不活
性溶煤中で行つてよい。反応温度は室温から反応
混合物の沸騰温度がよく、室温が好ましい。反応
は炭酸アルカリ金属たとえば炭酸ナトリウムのよ
うな酸結合剤の存在下に行うのがよい。脱離基Ａ
はヨウ素がよく、あるいは塩素または臭素、また
は好ましくは炭素数１〜10の有機スルフオニルオ
キシ基たとえばアルキルスルフオニルオキシ、メ
シルオキシのような炭素数１〜４を有するものが
好ましく、あるいはトシルオキシのような好まし
くは炭素数７〜10のアルキルフエニルスルフオニ
ルオキシが好ましい。 方法ｂ）は、R〓₄に隣接する二重結合がシス配
置である化合物［ａ］を製造するために、接触
水素添加の常套の方法で行つてよい。あるいは、
この方法は二重結合がトランス配置である化合物
［ａ］を製造するために錯水素化金属還元の常
套の方法で行つてもよい。 接触水素添加は、たとえばメタノール、エタノ
ール、メチレングロライド、ピリジンまた酢酸エ
チルのような溶煤中で行つてよい。触煤は硫酸バ
リウムまたは炭酸カルシウムのような担体物質上
のパラジウムが好ましい。触煤は部分的に不活性
にすめために鉛塩で前処理してよい（たとえばリ
ンジラー触媒）。水素添加は室温および常圧で行
つてよい。 水素化金属還元は水素化アルミニウムリチウム
または水素化ジイソブチルアルミニウム還元の常
套の方法で行つてよい。還元はトルエンまたはベ
ンゼンのような不活性溶媒中で行うのがよい。反
応は室温で行うのがよい。 方法ｃ）はシスアルケンの光化学異性化の常套
の方法で行つてよい。反応はベンゼン、石油エー
テル、エタノールまたは好ましくはシクロヘキサ
ンのような溶媒中で行つてよい。溶液を水銀高圧
または低圧ランプからの光線で照射するのがよ
い。反応は室温で行うのがよい。所望により、適
当なエオシンのような増感剤またはジフエニルジ
サルフアイドのような触媒を存在させてもよい。 方法ｄ）は、第二級アミンの「アルキル化」
（ここに用いた「アルキル化」なる語は、ヒドロ
カルビル基R〓₃の何れかの導入を意味する。）の常
套の方法、たとえばハロゲン化物または硫酸塩の
ような「アルキル化」剤で直接「アルキル化」に
より、または還元的アルキル化、特に適当なアル
デヒドと反応させ、続いてまたは同時に還元する
ことにより行つてもよい。還元的「アルキル化」
は低級アルカノールたとえばメタノールのような
不活性有機溶煤中で、高温特に反応煤質の沸騰温
度で行うのが適当である。続く還元は、たとえば
水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウ
ムリチウムのような錯水素化金属還元剤で行つて
よい。還元はまた、たとえば還元剤および反応媒
質としての両方の役割をしてもよいギ酸を用い
て、アルキル化と同時に行つてよい。 上記反応の何れかで、たとえば方法ｄ）または
還元的アルキル化を用いた場合に方法ｄ）でハロ
ゲンの水素への還元、または方法ｃ）を用いた場
合、R₄およびR₆に存在する何れかの二重結合の
同時シス／トランス異性化のような副反応が起こ
るかもしれないことを認めなければならない。反
応条件をこのような副反応を避けるように選び、
所望の最終生成物を常套の精製技術、たとえば薄
層クロマトグラフイーを用いて単離しなければな
らない。 化合物［］の遊離塩基の形は、塩の形に変換
してよく、その逆もできる。酸付加塩生成に適当
な酸は、塩酸、フマル酸およびナフタレン−１，
５−ジスルフオン酸を包含する。 出発物質は既知か、常套の方法で製造してよ
い。たとえば、非環式アミン［］は、 式： で示される化合物または対応するヨウ素化物また
は塩化物、式：R〓₃NH₂で示される化合物と縮合
して製造してよい。 環式アミン［］は次のように製造してよい。 ［式中、アルクは低級アルキルを表わす。］。 化合物［］は新規であつて、適当なアミン
［］を、式：Ｈ−CHOおよびHC≡CR〓₄で示さ
れる化合物と、マンニツヒ反応条件で反応させて
製造してよい。 化合物［］はまた新規であつて、次のように
製造してよい： 次の例で、すべての温度は未補正である。以下
の表には次の表示を用いる。 １ すべての二重結合はトランス配置を有し、特
記しなければすべてのアルキル基は分枝してい
ない。 ２ 融点の記載がなければ、化合物の遊離塩基形
が得られ、これは油である。融点は特記しなけ
れば遊離塩基形に対するものである。 ３ 一塩酸塩形。 ４ 二塩酸塩形。 例１ （参考例） ４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）］
アミノクロトン酸エチルエステルの製造（方法
ａ））：− ブロモクロトン酸エチルエステル1.9ｇを、Ｎ
−メチル−Ｎ（１−ナフチルメチル）アミン1.7
ｇ、炭酸カリウム1.4ｇおよびジメチルホルムア
ミド10mlの混合物に滴加する。混合物を室温で18
時間撹拌した後、濾過し、減圧で蒸発させる。残
渣をベンゼン／酢酸エチル（１：１）を溶媒とし
て用い、シルカゲル上でクロマトグラフイーし、
適当な画分を蒸発させた後、標記化合物を油とし
て遊離塩基形で得る。 標記化合物は実施例３，４および５と類似の方
法で製造してよい。 例２ （実施例） Ｎ−（３−シクロヘキサ−１−エン−１−イル
−２−シス−プロペニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
（１−ナフチルメチル）アミンの製造（方法
ｂ））：− Ｎ−（３−シクロヘキサ−１−エン−１−イル
−プロピニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチル
メチル）アミン５ｇをPd／BaSO₄750mgを触媒と
して用いて、室温および常圧で、計算量の水素が
吸収されるまで無水ピリジン中で水素添加する。
反応混合物を濾過し、ピリジンを減圧で除去す
る。残渣をベンゼン／酢酸エチル（９：１）を用
いてシリカゲル上でクロマトグラフイーし、適当
な画分を蒸発させた後、標記化合物を油として遊
離塩基形で得、融点（塩酸塩）184〜188℃。 標記化合物はまた実施例１および５と類似の方
法で製造してよい。 例３ （参考例） Ｎ−（３−シクロヘキシル−２−トランス−プ
ロペニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメ
チル）アミンの製造（方法ｂ））：− 水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン中
1.2モル溶液28mlを無水ベンゼン中のＮ−（３−シ
クロヘキシル−プロピニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
（１−ナフチルメチル）アミン５ｇに加える。混
合物を40℃で３時間撹拌後、水を注意して加え
る。有機層を分離し、乾燥し蒸発させて標記化合
物を油として遊離塩基形で得る。 標記化合物はまた実施例１，４および５により
製造してよい。 例 ４（実施例） Ｎ−（３−シクロヘキサ−１−エン−１−イル
−２−トランス−プロペニル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミンの製造（方
法ｃ））：− Ｎ−（３−シクロヘキサ−１−エン−１−イル
−２−シス−プロペニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１
−ナフチルメチル）アミン1.2ｇを水銀高圧ラン
プ（γ＞300nm）で、不活性ガス雰囲気下、室温
でジフエニルジサルフアイド50mgの存在下シクロ
ヘキサン１中で３時間照射する。溶媒を蒸発さ
せた後、標記化合物を遊離塩基の形で得、塩酸塩
に変換し、融点184〜188℃。 標記化合物はまた実施例１，３および５によつ
て製造してよい。 例 ５（実施例） Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（5′−メチル−2′−チエ
ニル）−２−トランス−プロペニル）−Ｎ−（１
−ナフチルメチル）アミンの製造（方法ｄ））：
− ａ ベンゼン350ml中の３−（5′−メチル−2′−チ
エニル）プロパン−２−エナール15.2ｇおよび
１−アミノメチルナフタレン15.7ｇを、計算量
の水が沸騰し去るまで還流下煮沸する。メタノ
ール100ml中の得られたシツフ塩基3.6ｇを水素
化ホウ素ナトリウム５ｇと、30分間還流下煮沸
し、Ｎ−［３−（5′−メチル−2′−チエニル）−
２−トランス−プロペニル）］−Ｎ−（１−ナフ
チルメチル）アミンを得、これを次の段階に直
接用いる。［この中間体を単離するために、反
応混合物を減圧で蒸発させ、残渣を炭酸ナトリ
ウム水溶液とジエチルエーテル間に分配し、有
機相を蒸発させる。］。 ｂ ａ段階で得られた粗反応混合物を37％ホルム
アルデヒド水溶液20mlで処理する。混合物を60
分間還流下に煮沸し、氷冷却に付し、水素化ホ
ウ素ナトリウム９ｇで処理し、室温で更に60分
間撹拌する。混合物を減圧で蒸発させて残渣を
得、これを炭酸水素ナトリウム水溶液とジエチ
ルエーテル間に分配する。有機相を乾燥し、蒸
発させて標記化合物を油として遊離塩基の形で
得、融点（塩酸塩）140〜156℃。 標記化合物はまた例１，３および４と類似の方
法で製造してよい。 例１，２，４および５に記載したのと類似の方
法で、次のトランス化合物［ｅ］を製造してよ
い。 R₁−CH₂−Ｎ（CH₃）−CH₂−CH＝CHR₄
［ｅ］ 式中、R₁およびR₄は次のとおりである。なお、
化合物12，17，19，20，28，32，33，34は実施例
であり、その他は参考例である。

【表】

【表】 上記の実施例１，３および４と類似の方法で、
次のトランス化合物［ｆ］を製造することがで
きる。 式中、R₁，R₆およびｕは次のとおりである。

【表】 ニル
例42 （実施例） 例１および２に記載したのと類似の方法で、次
のシス化合物を製造してよい。 aa Ｎ−（３−シクロヘキサ−１−エン−１−イ
ル−２−シス−プロペニル）−２−（1′−ナフチ
ル）ピペリジン、遊離塩基−油。 例 43〜47 例１，３，４および５に記載したのと類似の方
法で次の化合物を製造してよい。 43 Ｎ−シンナミル−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−
（1′−ナフチル）−２−プロピル］アミン、遊離
塩基−油。 44 Ｎ−（１−アセナフテニル）−Ｎ−メチル−Ｎ
−（３−フエニル−２−トランス−プロペニル）
アミン、融点（塩酸塩）210〜216℃。 45 Ｎ−（１−アセナフテニル）−Ｎ−メチル−Ｎ
−［３−（5′−メチル−2′−チエニル）−２−ト
ランス−プロペニル）アミン、遊離塩基−油。 46 Ｎ−（６，７，８，8a−テトラヒドロ−１−
アセナフテニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フエ
ニル−２−トランス−プロペニル）アミン、融
点（塩酸塩）185〜192℃。 47 Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−
フエナレニル）−Ｎ−（３−フエニル−２−トラ
ンス−プロペニル）アミン、遊離塩基−油。 油として得られた上記化合物［］のNMRの
データを次表に示す。データはCDC₃中で標準
としてTMSに関してのppmでのピークの位置；
ピークのタイプ（Ｄ＝ダブレツト；DD＝ダブ
ル・ダブレツド；DT＝ダブル・トリプレツト；
Ｍ＝マルテイプレツト；Ｑ＝クオーテツト；Ｓ＝
シングレツト；Ｔ＝トリプレツト）および（ ）
内の水素原子の対応する番号からなつている。

【表】

【表】

【表】 化合物［］は化学療法剤としての活性を示
す。これを詳述すると、これらの化合物はたとえ
ば0.1〜100μｇ／mlの濃度でトリコフイトン・キ
ンケアヌム（Tricophyton quinkeanum）、アス
ベルギルス・フミガツス（Aspergillus
fumigatus）、ミクロスポルヌ・カニス
（Microsporum canis）、スポロトリキウム・シ
エンキイ（Sporotrychium schenkii）およびキ
ヤンデイダ・アルビカンス（Candida albicans）
を包含する種々の真菌の科および型に対して試験
管内で抗菌活性を示す。 若干の本発明化合物について試験管内抗真菌活
性を最小発育阻止濃度（MIC，μｇ／ml）で示
すと次の通りである。

【表】 試験方法は次の通りである。 （インビトロ試験法） 試験方法−マイクロタイター系における最小阻
止濃度（MIC）の決定 希釈倍数２の連続希釈技術を使用し、それらの
最小発育阻止濃度を側定することによつて、化合
物の活性を決定した。これは、カナルコ−オート
タイター装置［微量希釈最大値50μlの自動
希釈装置］中、オートトレイ（商標）−マイクロ
タイター・プレート［８例（ＡからＨまで記号を
つける）に各々15凹部（１から15まで符号をつけ
る）を配列した、120の丸底凹部を有する方形プ
ラスチツク製プレート］上で行なつた。既知濃度
の100μlの物質溶液を、最初の連続する８列の凹
部（ＡからＨ）にピペツトで手動で移した。残り
の凹部に50μlの滅菌栄養培地を手で導入した。カ
ナルコ−オートタイター装置を使用して、
自動的に８つの幾何級数的に増加する希釈系を14
個目までの各凹部に製造した。第15個目凹部を株
成長対照とした。 50μlの接種材料−標準化全培養の希釈物−のプ
レートを、120凹部に手動でピペツトで移し、パ
ラフイルムで覆い、７日間、30℃および60％相対
湿度でインキユベートした。 最小発育阻止濃度（MIC）は肉眼でその中で
の株成長を完全に抑制する栄養培地（μｇ／ml）
中での試験物質の最も低い濃度とした。 1.3 材料 栄養培地：サブロウグルコース２％ブロス
（メルク） 肉汁由来のペプトン ５ｇ カゼイン由来のペプトン ５ｇ Ｄ（＋）グルコース 20ｇ PH＝6.5 試験物質溶媒：５％のジメチルスルホキシド ［接種］ キミング（メルク）による多数の細菌用アガー
プレートを接種し、７日間30℃でインキユベート
した後、滅菌条件下で注意深く、プラチナ製スパ
チユラを用いて掻き、ガラス製ホモジナイザーを
用いて、サブロウグルコース２％ブロス中で微細
に破砕した。得られる全培地をプラスチツク製ア
ンプルに1.5mlづつ充填し、５％（ｖ／ｖ）ジメ
チルスルホキシド（メルク）を抗凍結剤として使
用し液体窒素下で保存した。液体窒素下で保存し
た全培地中で生じるかも知れない不純化の対照と
して、キミングによる３つの細菌用アガープレー
トの各々を接種し、１ml当たりのそれらの微生物
数を測定した（10⁷〜10⁸／ml）。接種に際しては、
使用する前に全培養を37℃で２から５分間水浴に
浸漬し、サブロウグルコース２％ブロスを用い
て、所望の微生物数（10³／ml）に調整した。キ
ミングによる細菌用アガー（メルク）： 標準−栄養ブロス 15ｇ 肉汁由来のペプトン ５ｇ Ｄ−（＋）グルコース 20ｇ 塩化ナトリウム ５ｇ 寒天 15ｇ PH＝6.5±0.2 また、これらの化合物は、モルモツトにおける
皮膚真菌症モデル試験で生体内抗真菌活性を示
す。このモデルでは、モルモツトにトリコフイト
ン・キンケアヌムを皮下適用によつて感染させ
る。試験物質は感染後24時間から始めて毎日７日
間、試験物質（ポリエチレングリコールに取り）
を皮膚表面にこすりつけるか経口または皮下に試
験物質を懸濁液として投与する。活性は、たとえ
ば0.1〜５％、特に0.1〜0.6％の濃度での局所適用
で示される。経口活性は、たとえば50〜100mg／
Kgの服用量で示される。 上記の試験法において得られた本発明化合物の
活性の一例を示すと下表の通りである。

【表】 本発明化合物の毒性は一般的に低い。例えば、
例４の化合物（塩酸塩）のLD₅₀値は経口投与で
790mg／Kg、腹腔内投与で260mg／Kgである。また
皮下投与では、マウス、ラツト、ネコにおいて50
mg／Kgを投与しても急性毒性の徴候を示さなかつ
た。さらに、イヌの場合、同化合物（遊離塩基）
の非毒性用量（皮下）は30mg／Kgより大きい。 本発明化合物は、それ故抗真菌剤としての使用
が指示される。指示される毎日の服用量は500〜
2000mgである。所望ならば、これは約125mg〜
1000mgを含有する単位服用量で１日２〜４回の分
服または持続除放形で投与してもよい。 本発明化合物は、遊離塩基形または化学療法的
に許容される酸付加塩の形で用いてよい。このよ
うな塩の形は遊離塩基形と同程度の活性を示す。 本発明化合物は、常套の化学療法的に許容され
る希釈剤および担体ならびに必要に応じ他の賦形
剤と混合し、錠剤またはカプセル剤のような形で
投与してよい。本発明化合物は、あるいは軟膏ま
たはクリームのような常套の形で局所に投与して
もよい。このような局所適用形における活性物質
の濃度は、勿論用いる化合物、所望の治療および
剤形の性質などによる。しかしながら、一般に
0.05〜５、特に0.1〜１重量％の濃度で満足な結
果が得られる。 特に興味ある活性を有する化合物は、実施例４
の化合物である。 化合物の一つのグループは、 式： ［式中、R〓₁は１−ナフチルR〓₄はフエニルまた
はシクロヘキセニルを表わす。］を有するもので
ある。 化合物のもう一つのグループは、 式： ［式中、R〓₁は［ａ］，［ｂ］、 R〓₆は［ａ］，［ｂ］で示される基、 更に化合物［］のグループは、 式： ［式中、R〓₁は［ａ］，［ｂ］で示される基、
R₂，R₃，R₄は前記と同意義、ただしR₂およびR₃
はは−（CH₂）ｕ−以外であり、R₄は式［］〓に
関して前記R₄と同意義であるが、 R₁が［ａ］で示される基である場合は、 R〓₄はフエニル以外である。］を有するものであ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 遊離塩基の形または化学療法的に許容される
   塩の形の式： ［式中、 ａ R₁は式： または （式中、R₅は水素または原子番号９〜53の
   ハロゲンを表わす。）で示される基、R₂は水
   素、R₃はアルキル（C_1-6）、 R₄は式： （式中、ｍは１〜３の整数を表わす。）で示
   される基、または式： （式中、R₆は低級アルキルまたはアルキニ
   ル（C_3-12）、R₇およびR₈はそれぞれ水素また
   低級アルキルでｑは０または１を表わす。）で
   示される基あるいは ｂ R₁は前記と同意義の式［ａ］または［
   ｂ］で示される基、R₂およびR₃は合して−
   （CH₂）ｕ−，R₄は式ｂ（式中、R₆はフエニ
   ル、R₇およびR₈は前記と同意義、ｑは０，ｕ
   は３〜５の整数を表わす。）を表わす。］ で示される化合物を有効成分とする抗真菌剤。