JPH0149692B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な気管支拡張組成物に関する。 種々の気管支拡張剤は肺のアレルギー状態を一
時的に軽減する治療において使用するために何年
も前から知られている。多くの場合これらの気管
支拡張剤はたとえばエリキシール剤、錠剤、カプ
セル剤、注射剤などとして全身的に投与されてき
たが、それらの投薬形態は過剰投与になりやす
い。さらに大部分の気管支拡張剤は望ましくない
副作用たとば心臓血管系に及ぼす副作用を有す
る。さらに気管支拡張剤は一般的にすでに開始さ
れた喘息の発作を治療するために使用される。す
なわちそれらは予防的には使用されない。 ナトリウムクロモグリケートはまたアレルギー
および他の状態特に喘息および鼻炎の治療におい
て使用するように推奨されている。気管支拡張剤
とは対照的にナトリウムクロモグリケートは平滑
筋弛緩活性を有しないが、予防的にすなわちこれ
らの疾患の発作の開始を阻止するために使用され
てきた。従つて一般的に治瘉的な意味ですなわち
アレルギー発作の間症状を軽減するためにナトリ
ウムクロモグリケートを使用することは推奨され
なかつた。さらに気管支拡張剤とは対照的にナト
リウムクロモグリケートは喘息を治療するために
吸入により投与されたにすぎない。 ナトリウムクロモグリケートは過去において乾
燥粉末処方物として市販され、それは吸入の際に
ある患者において弱い気管支狭窄を惹起した。こ
の弱い気管支狭窄を抑制するために急速にではあ
るが短時間作用し且つ非β2選択的な気管支拡張
剤であるイソプレナリン硫酸塩を治療作用量以下
の量で含むナトリウムクロモグリケートの処方物
が特に気管支が敏感な患者において使用するため
に供給されてきた。長時間作用するかまたはβ2
選択的な気管支拡張剤の充分な治療作用量を混入
するという本発明の概念は、従来の低い非治療作
用量のイソプレナリン硫酸塩をナトリウムクロモ
グリケート処方物に混入することに何等教示され
るものではない。 患者が一般的に薬剤の服用を嫌いそして移り気
であることはよく知られており、また服用すべき
２種の別個の薬物がある場合、患者はそれらのう
ちの一方を服用することを省略するか、または不
適当に一方を他方よりも多量に服用する傾向があ
ることはよく知られている。 今やナトリウムクロモグリケートの特殊な１群
のβ2選択的気管支拡張剤との混合物、１，３−
ビス（２−カルボキシクロモン−５−イル−オキ
シ）プロパン−２−オールのそれらの気管支拡張
剤との塩、およびこれらの塩のナトリウムクロモ
グリケートまたはβ2気管支拡張剤との混合物は
適当な治療比において、単独で使用される場合の
ある種の気管支拡張剤とか、単独で使用される場
合のナトリウムクロモグリケートとか、または関
連のある薬理学的モデルにおいて試験された場合
のある種の他の混合物と比較して、それらが一時
軽減的であると同時に予防的であるか、より一層
有効であるか、副作用がより少ないか、さらに低
い投与量で使用できるか、たとえば吸入によりア
レルギー部位に直接投与できるか、さらに長時間
作用するか、より安定であるか、相乗的である
か、患者をよりよく従わせるか、または他の望ま
しい特性を有するという利点のあることが見い出
された。 ナトリウムクロモグリケートおよび気管支拡張
剤の作用様式から相加的効果以上のものは期待さ
れない。このようにナトリウムクロモグリケート
はアナフイラキシーのメデイエイタの放出を阻止
し、そしてナトリウムクロモグリケートの効果が
ない場合においてのみ気管支拡張剤は有用な作用
を有することができる。 本発明の混合物および塩は、患者が予防的処置
および症状の治療を得るために単一の薬物を使用
することを可能にし、そしてまた２種の薬物を
別々に投与するのに必要な量よりも少量の賦形剤
（通常約半量）とともに両方の薬物を投与するこ
とを可能にする。ある種の賦形剤たとえばエアゾ
ールの抛射剤は患者特にアトピー性（過敏性）患
者の健康を害する可能性があるので、投与される
賦形剤の量を減少させることは特に有利である。 本発明により長時間作用性であるかまたはβ2
選択的な気管支拡張剤との１，３−ビス（２−カ
ルボキシクロモン−５−イルオキシ）プロパン−
２−オールの塩が提供されるが、ただしその気管
支拡張剤は式 （ただし式中、R₁は水素またはヒドロキシで
あり、R₂は水素、メチルまたはエチルであり、
R₃は水素または低級たとえばC1〜６のアルキル
であり、そしてR₄およびR₅は同一または異なり
てそれぞれヒドロキシ、メトキシまたはヒドロキ
シメチルを表わす）の化合物ではないものとす
る。 「β2選択的気管支拡張剤」という用語はβ1ア
ドレナリン受容体〔その作用物質は心臓刺激（お
よび脂肪分解）を引き起こす〕に対してよりも
β2アドレナリン受容体〔その刺激により気管支
（および動脈および子宮）の筋肉が弛緩する〕に
対してより大きい親和性を有するベータアドレナ
リン受容体作用物質を意味する。β2に対する選
択性を決定するために(a)自然の緊強力を有する分
離されたモルモツト気管の標本に対する弛緩剤と
して（EC₅₀はイソプレナリンに対する最大弛緩
応答の50％を生じるモル濃度である）、そして(b)
分離されたモルモツト心臓の自然に拍動している
心房の心房拍動数を増大させることにおいて
（EC₅₀はイソプレナリンにより誘発された心拍数
の最大増加の50％を引き起こすモル濃度である）
化合物の活性を比較する。β2選択的化合物は心
房に対するEC₅₀よりも低い気管に対するEC₅₀を
有するであろう。選択率は負のlog EC₅₀（気管）
および負のlog EC₅₀（心房）の差の逆対数として
決定することができる。この選択率が大きければ
大きいほどその化合物はβ2アドレナリン受容体
に対してより一層選択的である。 「長時間作用である」という用語は薬理学的試
験において化合物が気管支平滑筋の弛緩剤として
イソプレナリンまたはオキシプレナリンよりも長
期間の作用持続を有することを意味する。作用の
持続に関する研究に対しては麻酔されたモルモツ
トにおいてアセチルコリンまたはヒスタミンによ
り誘発された気管支痙攣の抑制剤として、化合物
の同程度に活性な静脈内投与量の効果について比
較が行なわれる。そのような試験においてイソプ
レナリンの作用持続は比較的短い（対照のリスポ
ンスは10〜25分間で正常に戻る）。より長期の作
用持続を有する化合物の場合には対照のリスポン
スは数倍長い時間をかけて正常に戻るだけであ
る。β2選択的で且つ長時間作用する気管支拡張
剤が好ましい。 記載することができる特定の気管支拡張剤は以
下に示される。 ２−（第３級ブチルアミノ）−１−（４−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチルフエニル）−エタノ
ール、 １−（３，５−ジヒドロキシフエニル）−２−
（第３級ブチルアミノ）−エタノール、 １−（３，５−ジヒドロキシフエニル）−１−ヒ
ドロキシ−２−〔（４−ヒドロキシフエニル）イソ
プロピルアミノ〕エタン、 （３，４−ジヒドロキシフエニル）（ピペリド
−２−イル）メタノール、 〔５−（１−ヒドロキシエチル−２−第３級ブ
チルアミノ）−２−ヒドロキシフエニル〕尿素、 ２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシ−６−
（１−ヒドロキシ−２−第３級ブチルアミノエチ
ル）ピリジン、 ２，2′−ヘキサメチレンジ−イミノビス〔１−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）−エタノール〕、 （±）−エリスロ−８−ヒドロキシ−５−〔１−
ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）ブチル〕
カルボスチリル、 Ｄ，Ｌ−７−｛３−〔（β，３，５−トリヒドロ
キシ−フエニルエチル）アミノ〕プロピル｝−１，
３−ジメチルキサンテン、 2′−ヒドロキシ−5′−〔１−ヒドロキシ−２−
（イソプロピルアミノ）エチル〕メタンスルホン
アニリド、および １−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ
−フエニル）−１−ヒドロキシ−２−〔（４−メト
キシフエニル）イソプロピルアミノ〕エタン。 特に１−（３，５−ジヒドロキシフエニル）−１
−ヒドロキシ−２−〔（４−ヒドロキシフエニル）
イソプロピルアミノ〕エタンとの塩が好ましい。 塩は１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−
５−イルオキシ）プロパン−２−オールの両方の
カルボン酸基の塩であつてもよく、また一方のカ
ルボン酸基だけが塩を形成し他方のカルボン酸基
は遊離のままであるか、またはもう一つの薬学的
に許容しうる陽イオンたとえばナトリウムで塩を
形成してもよい。 上記の塩は複分解法によりたとえば１，３−ビ
ス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）
プロパン−２−オールの適当な塩たとえばナトリ
ウム塩を塩基である気管支拡張剤の適当な塩たと
えば塩酸塩または硫酸塩と反応させることにより
製造できる。しかしながら遊離の酸である１，３
−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキ
シ）プロパン−２−オールを遊離塩基である気管
支拡張剤と反応させることにより塩を生成するの
が好ましい。なぜならばそのような方法は副生成
物である無機塩を生成しないからである。この反
応は反応条件下で不活性な溶媒中で行なうことが
できる。溶媒としては所望の塩が可溶性であるよ
うなものたとえば水が好ましい。所望の塩はたと
えば結晶化または凍結乾燥により単離し且つ精製
することができる。 従つて本発明により溶液中に存在しない場合の
塩たとえば実質的に無水の形態で存在する場合の
塩、またはそれを全部溶解するためには不充分な
量の液体たとえば水と混合した場合の塩が提供さ
れる。 所望によりその塩は１種またはそれ以上の他の
１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イ
ルオキシ）プロパン−２−オールの塩特にそのジ
ナトリウム塩とともに使用することができる。 また本発明により(a)１，３−ビス（２−カルボ
キシクロモン−５−イルオキシ）プロパン−２−
オールまたはその薬学的に許容しうる塩の１種ま
たはそれ以上（本明細書中では集合的に「活性成
分Ａ」と称される）を(b)前記に定義されたような
長時間作用性かまたはβ2選択的の気管支拡張剤
または固体状の薬学的に許容しうるその塩たとえ
ば硫酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩などの１種また
はそれ以上（本明細書中では集合的に「活性成分
Ｂ」と称される）と組合わせて含有する薬学的組
成物が提供される。 固体状組成物は液体状または溶液の組成物より
も有利である。なぜならば後者は噴霧器により投
与され、患者に投与するのに退屈するほどの長時
間を要し、そして通常外的な動力源たとえば電気
の使用を必要とする煩わしい装置を必要とするか
らである。 活性成分Ａとしては一般的にナトリウムクロモ
グリゲートとして知られている１，３−ビス（２
−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）プロパ
ン−２−オールのジナトリウム塩または気管支拡
張剤との塩を使用するのが好ましい。またただ１
種の活性成分Ａを活性成分Ｂとしての１種の気管
支拡張剤と混合して使用するのも好ましい。 組成物中の活性成分ＡおよびＢの比は、特定の
活性成分および組成物が意図される特定の目的に
より異なるであろう。活性成分Ａが１，３−ビス
（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）プ
ロパン−２−オールのβ2選択的気管支拡張剤と
の塩それ自体である場合には、活性成分Ｂとして
「遊離の」気管支拡張剤塩基またはそのもう一つ
の塩を全然使用する必要がないか、またはごく少
い割合で使用するだけでよい。 吸入のための活性成分Ａの適当な投与量は（ナ
トリウムクロモグリケートとして計算して）１〜
100mg好ましくは１〜20mgの範囲内である。 吸入のための活性成分Ｂの適当な投与量および
活性成分B1重量部に対する（ナトリウムクロモ
グリケートとして計算した場合の）活性成分Ａの
適当な重量部数は以下に記載される。 【表】 【表】 エタン
気管支拡張剤の投与量は一時的な作用よりもむ
しろ持続性の作用を与えるような量であるのがは
るかに好ましい。 その混合物は１日あたり１〜６回好ましくは２
〜４回の分割投与量で投与することができる。そ
れぞれの投与量は１またはそれ以上の薬量単位か
らなることができる。 本発明による組成物中の特定の活性成分Ａおよ
びＢの特定の割合は広い範囲で変えることができ
る。しかしながら活性成分Ｂそれぞれ１重量部に
対して活性成分Ａ（ナトリウムクロモグリケート
として計算される）0.4〜400重量部さらに好まし
くは２〜200重量部を含有する組成物が好ましい。
ナトリウムクロモグリケートおよび１−（３，５
−ジヒドロキシフエニル）−２−（第３級ブチルア
ミノ）エタノールまたはその薬学的に許容しうる
塩たとえば硫酸塩を含有する組成物が特に好まし
い。 本発明による混合物は本来知られている通常の
技術を使用して種々の活性成分を混合することに
より製造できる。 本発明の塩、混合物および組成物はそれらが動
物において薬理学的活性を有するので有用であ
る。特にそれらは薬理学的メデイエイタの放出お
よび／または作用を阻害するので有用であり、そ
のようなメデイエイタはある種の抗体および特定
の抗原が生体内で結合することにより、たとえば
レアギン抗体が特定の抗原と結合することにより
生成される（たとえば英国特許第1292601号明細
書の実施例27を参照されたい）。塩および組成物
はまた実験動物および人において肥満細胞の脱顆
粒を抑制し、そして反射経路特に肺機能と関連し
ているそれらの反射を阻害することも見い出され
た。人において感作された被検者が特定の抗原を
吸入したことに帰因する主観的変化および客観的
変化は両方とも新規な塩および組成物を前もつて
投与することにより阻止される。従つて新規な塩
および組成物は可逆性の気道閉塞症を治療する場
合に、そして／または過剰の粘液分泌を防止する
ために有用である。従つてそれらはアレルギー喘
息いわゆる内因性の喘息（この場合には外因性の
抗原に対する感受性は証明することができない）、
運動などにより誘発された喘息、鼻炎、農夫肺、
愛禽者症（bird fancier′s disease）、気管支炎、
（百日咳を含めて）咳および通常の風邪と関係し
ている鼻および気管支の閉塞を治療するために有
用である。新規な塩および組成物はまた抗原−抗
体反応または過剰の粘液分泌が疾患の原因である
か、または疾患に付随して生起するような他の状
態を治療するのに有用である。 本発明の新規な塩または混合物はきわめて多種
の経路により投与することができ、そして全身的
にかまたは局所的に作用することができる。従つ
てそれらの化合物は経口的吸入かまたは鼻への吸
入により肺にか、直接鼻または眼にか、頬面窩洞
にか、食道にかまたは他の利用できる体の表面に
投与することができる。新規な塩または混合物は
症状を示している器管かまたは体の部分に直接投
与してもよいし、また症状を示している個所から
離れた部分に投与してもよい。 本発明の新規な塩および混合物は単独でかまた
は１種または数種の他の活性化合物とともに種々
の投与計画により使用することができる。 本発明の新規な塩および混合物に含まれる活性
化合物は極めて多種のサイズで製造することがで
きる。従つて吸入および他の使用に対しては化合
物は0.01〜10μ好ましくは２〜6μ、そして最も好
ましくは２〜4μの質量平均直径（mass median
diameter）を有することができる。化合物のよ
り大きいサイズの結晶または集塊たとえば顆粒ま
たは硬質ペレツト（それらのより大きいサイズの
物質は微細分割された物質よりも高いかさ密度を
有する傾向がある）はその化合物をたとえば錠剤
として処方する場合の中間体として使用すること
ができ、あるいはまたそれ自体を使用するかまた
はカプセルに充填するために使用することができ
る。また微細分割された化合物は集塊状となつて
「軟質」ペレツトまたは顆粒を形成することがで
き、それらは機械で充填する（たとえばカプセル
を製造する）のに充分に強いが、しかし吸入装置
で使用する場合には粉砕されて微細な粒子を生成
するほど充分に弱い。 また本発明により薬学的に許容しうる補助剤、
希釈剤または担体と混合して（好ましくは80重量
％以下そしてさらに好ましくは50重量％以下の）
本発明による塩または混合物を含有する薬学的組
成物が提供される。 特に好ましいのは患者において不利な（たとえ
ばアレルギー）反応を引き起こすことが可能な物
質を含有しない組成物である。不利な反応を引き
起こすことができる物質についてはベルギー特許
第854690号明細書に極めて詳細に記載されてい
る。 吸入により投与するために新規な塩または混合
物を圧縮された気体たとえば窒素または液化され
た抛射剤とともに加圧されたエアゾール組成物と
して処方することができ、その組成物は好ましく
は１〜20％ｗ／ｗの活性剤を含有する。また組成
物は好ましくは約５％ｗ／ｗ以下の水を含有し、
そしてさらに好ましくは実質的に無水である。 液化された抛射剤は好ましくは室温（20℃）で
且つ大気圧下（760mmHg）で気体であり、そして
また無毒性である。使用することができる適当な
液化抛射剤は５個までの炭素原子を含有するアル
カンたとえばブタンまたはペンタンまたはC1〜
６のアルキルクロリドたとえばメチル、エチルま
たはプロピルクロリドである。最も適当な液化抛
射剤は「フレオン（Freon）」という登録商標で
販売されている弗素化されたおよび弗素化塩素化
されたC1〜３（好ましくはC1〜２）のアルカンで
ある。好ましいハロゲン化アルカンは一般的に式
にCmHnClyFz（ただし式中、ｍは３個以下の製
数であり、ｎは整数または０であり、ｙは整数ま
たは０であり、そしてｚは整数であるが、ただし
ｎ＋ｙ＋ｚ＝2m＋２であるものとする）により
表わすことができる。これらの抛射剤の例はジク
ロロジフルオロメタン（プロペラント１２）、１，
２−ジクロロテトラフルオロエタン（プロペラン
ト１１４）CClF₂−CClF₂、トリクロロモノフル
オロメタン（プロペラント１１）、ジクロロモノ
フルオロメタン（プロペラント２１）、モノクロ
ロジフルオロメタン（プロペラント２２）、トリ
クロロトリフルオロエタンプロペラント１１３）
およびモノクロロトリフルオロメタン（プロペラ
ント１３）である。改良された蒸気圧特性を得る
ために上記の抛射剤の混合物を使用することがで
き、たとえばプロペラント１１をプロペラント１
２とともにか、またはプロペラント１２をプロペ
ラント１１４とともに使用することができる。プ
ロペラント１１を含有しない組成物が好ましい。
使用される抛射剤の蒸気圧は24℃でcm²あたり3500
〜4550gであるのが望ましい。 また組成物は表面活性剤たとえば液体状または
固体状の非イオン性表面活性剤または固体状の陰
イオン性活性剤を含有することもできる。 好ましい固体状の陰イオン性表面活性剤はナト
リウムジオクチル−スルホサクシネートである。 使用される表面活性剤の量は懸濁物の固体含有
量および固体の粒子サイズに関係している。 液体状の非イオン性表面活性剤が使用される場
合には、それは10以下好ましくは１〜５の親水性
−親油性平衡（HLB）比を有すべきである。 表面活性剤は組成物全体の0.05〜1.5重量％を
構成するのが好ましい。 適当な非イオン性表面活性剤は燐脂質たとえば
内因性燐脂質６〜22個の炭素原子を含有する脂肪
酸たとえばカプロン酸、オクト酸、ラウリン酸、
パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノ
レン酸、オレオステアリン酸およびオレイン酸の
脂肪族多価アルコールまたはその環状無水物たと
えばエチレングリコール、グリセロール、エリス
リトール、アラビトール、マンニトール、ソルビ
トール、ソルビトールから誘導されたヘキシトー
ル無水物（「スパン（Span）」という登録商標で
販売されているソルビタンエステル）およびこれ
らのエステルのポリオキシエチレンおよびポリオ
キシプロピレン誘導体とのエステルまたは部分エ
ステルである。混合エステルたとえば混合された
かまたは天然のグリセリドを使用することができ
る。好ましい液体状の非イオン性表面活性剤はソ
ルビタンのオレイン酸エステルたとえば「アルラ
セルＣ（ArlacelC）」（ソルビタンセスキオレエー
ト）、「スパン８０（Span８０）」（ソルビタンモ
ノオレエート）および「スパン８５（Span８
５）」ソルビタントリオレエート）という登録商
標で販売されているものである。他の適当な非イ
オン性表面活性剤はソルビタンモノラウレート、
ポリオキシエチレンソルビトールテトラオレエー
ト、ポリオキシエチレンソルビトールペンタオレ
エート、ポリオキシプロピレンマンニトールジオ
レエートおよびレシチンである。 粉末処方物として吸入するためには微細分割さ
れた形の活性剤をたとえば直径が400μまでの粒
子からなるより大きいサイズの担体と混合して使
用することができる。好ましくは活性剤粒子の少
なくとも90重量％は有効粒子サイズが10μ以下
（好ましくは0.01〜10μ）であり、相体粒子の少な
くとも90重量％は有効粒子サイズが400μ以下で
あり、そして担体粒子の少なくとも50重量％は有
効粒子サイズが30μ以上である。30μ以下の粒子
に対する有効粒子サイズはクールター（Coulter）
の計数装置で測定することができる。30μ以上の
粒子に対する有効粒子サイズはアルパイン
（Alpine）空気ジエツト篩により測定することが
できる。 望ましくは活性剤粒子の最低95重量％は0.01〜
10μの範囲の有効粒子サイズを有する。好ましく
はそれの最低90重量％は、そしてさらに望ましく
は最低95重量％は0.1〜10μの範囲の有効粒子サイ
ズを有する。適当には活性剤粒子の最低50重量％
は２〜6μの範囲の有効粒子サイズを有する。 担体の粒子サイズスペクトルは処分物が分散せ
しめられる特定の吸入装置によるであろう。しか
しながらサイズが10μ以下の担体粒子を避けるの
が望ましく、このようにして肺に深く浸透する非
薬剤粒子の数を最少にする。また極めて大きい粒
子が大きい割合で含まれる場合には使用者の口内
で砂のような感じを引き起こす可能性があり、従
つてあまり好ましくない。また上部から粉末床に
さし込んで粉末を吸い上げるような投与器を有す
る充填機を使用する場合に、大きい粒子サイズの
担体を使用することにより充填に問題が生じる。
しかしながら大きい粒子サイズの担体の使用はダ
イ（die）が上部から充填されるような機械を使
用する場合に充填を容易にするが、しかし輸送ま
たは貯蔵中に組成物を分離させる傾向がある。従
つて望ましくは担体粒子の最低95重量％は400μ
以下の有効粒子サイズを有する。担体粒子の最低
50重量％、そしてさらに望ましくは最低70重量％
は30〜150μ特に30〜80μの範囲の有効粒子サイズ
を有するのが好ましい。 好ましくは組成物は総活性剤を20〜80重量％、
より特定的には30〜70重量％、そして特に40〜60
重量％、そして担体を80〜20重量％、より特定的
には70〜30重量％、そして特に60〜40重量％含有
する。 粉末組成物は１種または好ましくは数種（たと
えば２種）の段階でミキサーたとえばプラネタリ
ーミキサーかまたは他の撹拌されたミキサー中で
成分を混合することにより製造できる。 担体は前記の化合物に対して化学的に不活性で
あり、そして吸入または鼻への投与に対して許容
しうる無毒性の物質である。使用できる担体の例
としては無機塩たとえば塩化ナトリウムまたは炭
酸カルシウム、有機塩たとえば酒石酸ナトリウム
または乳酸カルシウム、有機化合物たとえば尿素
またはプロピリドン、単糖たとえば乳糖、マンニ
トール、アラビノースまたはデキストロース１水
和物、二糖たとえばマルトースまたはスクロー
ス、多糖たとえば澱粉、デキストリンまたはデキ
ストランがあげられる、特に好ましい担体は乳糖
たとえば結晶性の乳糖である。 粉末組成物一般的に密封されたゼラチン、プラ
スチツクまたは他のカプセルとして提供されるで
あろう。その容器は約80容量％以下好ましくは約
50容量％以下まで粉末組成物でゆるく充填される
のが好ましい。 別法としては吸入するために新規な塩または混
合物をペレツトまたは顆粒の形態で使用すること
ができ、その場合ペレツトまたは顆粒は軟質であ
り、10〜1000μ好ましくは30〜500μの直径を有
し、そして少なくともその90重量％が10μ以下の
直径を有するような個々の薬物粒子の集塊を含有
している。 軟質ペレツトまたは顆粒は好ましくは内部凝集
性を有するので、自動または半自動充填器を使用
して容器たとえばカプセルに充填した場合に輸送
および貯蔵の条件下で、そしてペレツトまたは顆
粒を調剤するために考案された装置を用いて容器
中で流動化した場合にペレツトまたは顆粒は無傷
のままであり、そしてさらにそれが容器から流出
した場合に容器の外側で治療上有効なサイズの粒
子に粉砕することができる。 英国特許第1182779号明細書に記載されており、
そして人が吸入することにより動力が供給される
ような型の空気吸入器〔「スピンヘーラー
（Spinhaler）」という登録商標で商業的に入手可
能である〕中で使用するのに充分適している軟質
ペレツトまたは顆粒は、50〜250μの範囲の平均
サイズ、好ましくは120〜160μの範囲の平均サイ
ズ、そして最も好ましくは約140μの平均サイズ
を有する。 本発明をさらによく理解せしめるために以下に
実施例をあげて説明するが、本発明はそれらによ
り限定されるものではない。 実施例 １ 本例はナトリウムクロモグリケート（１mg）お
よび２−（第３級ブチルアミノ）−１−（４−ヒド
ロキシ−３−ヒドロキシメチルフエニル）エタノ
ール硫酸塩（0.1mg）を放出する加圧されたエア
ゾールを示す。 ナトリウムクロモグリケート（微粒子化し、乾
燥したもの） 1.4420％ｗ／ｗ ２−（第３級ブチルアミノ）−１−（４−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチルフエニル）エタノ
ール硫酸塩（微粒子化したもの） 0.1442 ソルビタントリオレエート 1.0000 ジクロロテトラフルオロエタン 38.9655 ジクロロジフルオロメタン 58.4483 ジクロロジフルオロメタンを−55℃に冷却し、
そして高速剪断ミキサーを使用してソルビタント
リオレエートをそれに分散させる。ナトリウムク
ロモグリケートおよび２−（第３級ブチルアミノ）
−１−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル
フエニル）エタノール硫酸塩をその混合物に分散
させ、そして前もつて−55℃に冷却されたジクロ
ロテトラフルオロエタンを加える。その懸濁物を
罐に充填し、そしてそれぞれの罐に容量50μの
計量バルブを取り付ける。 実施例 ２ 本例はナトリウムクロモグリケート（１mg）お
よび１−（３，５−ジヒドロキシフエニル）−２−
（第３級ブチルアミノ）エタノール硫酸塩（0.25
mg）を放出する加圧されたエアゾールを示す。 ナトリウムクロモグリケート（微粒子化し、乾
燥したもの） 1.4286％ｗ／ｗ １−（３，５−ジヒドロキシフエニル）−２−
（第３級ブチルアミノ）エタノール硫酸塩（微
粒子化したもの） 0.3571 ソルビタントリオレエート 1.0000 トリクロロフルオロメタン 24.3036 ジクロロテトラフルオロエタン 24.3036 ジクロロジフルオロメタン 48.6071 ソルビタントリオレエートをトリクロロフルオ
ロメタンに溶解し、そしてナトリウムクロモグリ
ケートおよび１−（３，５−ジヒドロキシフエニ
ル）−２−（第３級ブチルアミノ）エタノール硫酸
塩をその溶液に分散させる。この溶液を−55℃に
冷却し、そして−55℃に冷却されたジクロロテト
ラフルオロエタンおよびジクロロジフルオロメタ
ンを加える。この懸濁物を罐に充填し、そしてそ
れぞれの罐に容量50μの計量バルブを取り付け
る。 実施例 ３ 本例はナトリウムクロモグリケート（１mg）お
よびＤ，Ｌ−７−｛３−〔β，３，５−トリヒドロ
キシフエニルエチル）アミノ〕プロピル｝−１，
３−ジメチルキサンテン塩酸塩（0.5mg）を放出
する加圧されたエアゾールを示す。 ナトリウムクロモグリケート（微粒子化し、乾
燥したもの） 1.4663 Ｄ，Ｌ−７−｛３−〔β，３，５−トリヒドロキ
シフエニルエチル）アミノ〕プロピル｝−１，
３−ジメチルキサンテン塩酸塩（微粒子化した
もの） 0.7331 ソルビタントリオレエート 0.5000 トリクロロフルオロメタン 10.0000 ジクロロテトラフルオロエタン 13.0951 ジクロロジフルオロメタン 74.2055 実施例２と同様にして製造する。 実施例 ４ 本例は各カートリツジ中にナトリウムクロモグ
リケート（無水物の重量20mg）、２−（第３級ブチ
ルアミノ）−１−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキ
シメチルフエニル）エタノール硫酸塩（0.2mg）
および類別された乳糖を含有する吸入のための乾
燥粉末処方物を示す。 ナトリウムクロモグリケート 50.0％ｗ／ｗ （水分８％、微粒子化したもの）
（無水の物質として） ２−（第３級ブチルアミノ）−１−（４−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチル−フエニル）エタ
ノール硫酸塩（微粒子化したもの）
0.5％ｗ／ｗ 乳糖（分級別したもの、30〜80μ）
全量100％にする適量 ２−（第３級ブチルアミノ）−１−（４−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチル−フエニル）エタノ
ール硫酸塩を分級された乳糖とともに摩砕するこ
とにより混合し、つぎにプラネタリーミキサーを
使用してナトリウムクロモグリケートと混合す
る。各カプセルが所望の量の活性成分を含有する
ようにNo.２の硬質ゼラチンカプセルに充填する。 実施例 ５ 本例は担体である分級された乳糖中のナトリウ
ムクロモグリケート（無水物として20mgに相当す
る量）および１−（３，５−ジヒドロキシフエニ
ル）−２−（第３級ブチルアミノ）エタノール硫酸
塩0.5mgを各カートリツジ中に含有する吸入のた
めの乾燥粉末処方物を示す。 ナトリウムクロモグリケート 50.0％ｗ／ｗ （水分８％、微粒子化したもの）
（無水の物質として） １−（３，５−ジヒドロキシフエニル）−２−
（第３級ブチルアミノ）エタノール硫酸塩（微
粒子化したもの） 2.5％ｗ／ｗ 分級された乳糖 全量100.0％ｗ／ｗにする適量 実施例４と同様にして製造する。 実施例 ６ 本例は担体である分級された乳糖中のナトリウ
ムクロモグリケート（無水物20mgに相当する量）
および１−（３，５−ジヒドロキシフエニル）−１
−ヒドロキシ−２−〔（４−ヒドロキシフエニル）
イソプロピルアミノ〕エタン臭化水素酸塩0.5mg
を各カートリツジ中に含有する吸入のための乾燥
粉末処方物を示す。 ナトリウムクロモグリケート 50.0％ｗ／ｗ （水分８％、微粒子化したもの）
（無水の物質として） １−（３，５−ジヒドロキシフエニル）−１−ヒ
ドロキシ−２−〔（４−ヒドロキシフエニル）イ
ソプロピルアミノ〕エタン臭化水素酸塩（微粒
子化したもの） 2.5％ｗ／ｗ 分級された乳糖 全量100.0％ｗ／ｗにする適量 実施例４と同様にして製造する。 実施例 ７ 本例はカートリツジ中にナトリウムクロモグリ
ケート（無水物20mgに相当する量）および２−
（第３級ブチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシ−
３−ヒドロキシメチルフエニル）エタノール硫酸
塩0.1mgを含有する吸入のための軟質ペレツト処
方物を示す。 ナトリウムクロモグリケート（微粒子化したも
の） 99.51％ｗ／ｗ （無水の物質として） ２−（第３級ブチルアミノ）−１−（４−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチルフエニル）エタノ
ール硫酸塩（微粒子化したもの） 0.49％ｗ／ｗ ナトリウムクロモグリケートを水蒸気にさらし
て水分含有量が9.5〜10.5％ｗ／ｗになるように
する。２−（第３級ブチルアミノ）−１−（４−ヒ
ドロキシ−３−ヒドロキシメチルフエニル）エタ
ノール硫酸塩を1/10のナトリウムクロモグリケー
トとともに摩砕し、つぎにドラムローラー中で残
りのナトリウムクロモグリケートと15分間混合す
る。この混合物を100メツシユの篩にかけ、そし
て篩にかけられた粉末をドラムローラー中でさら
に15分間回転させる。それぞれ所望された量の活
性成分を含有するようにその生成物をNo.２の硬質
ゼラチンカプセルに充填する。 実施例 ８ 本例はナトリウムクロモグリケート（無水物20
mgに相当する量）および１−（３，５−ジヒドロ
キシフエニル）−２−（第３級ブチルアミノ）エタ
ノール硫酸塩0.25mgを各カートリツジ中に含有す
る吸入のための軟質ペレツト処方物を示す。 ナトリウムクロモグリケート 98.77％ｗ／ｗ （微粒子化したもの） （無水の物質として） １−（３，５−ジヒドロキシフエニル）−２−
（第３級ブチルアミノ）エタノール硫酸塩（微
粒子化したもの） 1.23％ｗ／ｗ 実施例７と同様にして製造する。 実施例 ９ 本例は各カートリツジ中にナトリウムクロモグ
リケート（無水物20mgに相当する量）および
（３，４−ジヒドロキシフエニル）（ピペリド−２
−イル）メタノール臭化水素酸塩0.25mgを含有す
る吸入のための軟質ペレツト処方物を示す。 ナトリウムクロモグリケート 98.77％ｗ／ｗ （微粒子化したもの） （無水の物質として） （３，４−ジヒドロキシフエニル）（ピペリド
−２−イル）メタノール臭化水素酸塩（微粒子
化したもの） 1.25％ｗ／ｗ 実施例７と同様にして製造する。 実施例 ９ 本例は１，３−ビス（２−カルボキシクロモン
−５−イルオキシプロパン−２−オールのモノ１
−（３，５−ジヒドロキシフエニル）−１−ヒドロ
キシ−２−〔（４−ヒドロキシフエニル）イソプロ
ピルアミノ〕エタン塩の製造を示す。 １−（３，５−ジヒドロキシフエニル）−１−ヒ
ドロキシ−２−〔（４−ヒドロキシフエニル）イソ
プロピルアミノ〕エタン3.03gおよびクロモグリ
シン酸4.68gを水100mlに加熱して溶解し、つぎに
その溶液を冷却し、そして凍結乾燥すると上記の
モノ塩が灰白色粉末として得られる。 元素分析（C₄₀H₃₇NO₁₅・18.9％H₂Oとして） 実測値：Ｃ 50.1 Ｈ 5.8 Ｎ 1.67 計算値：Ｃ 50.47 Ｈ 6.04 Ｎ 1.47 実施例 Ａ ラツトにおいてラツトの抗コナルブミン血清で
受動的に感作されたアナフイラキシー性気管支狭
窄。 １ 受動感作のための抗血清の製造 ラツトはつぎのようにして感作される。 初日にコナルブミン（５mg／Kg）を筋肉内注射
し、そしてB.ペルツシス（B.pertussis）のワク
チン（0.5ml／動物）を腹腔内注射する。10日目
にN.ブラシリエンシス（N.brasiliensis）（４×
10³個の幼虫）を投与する。24日目または25日目
に心臓穿刺により血液を集取し、抗血清を分離
し、そして混注する。 ２ 受動感作 上記のようにして製造された抗血清を静脈内注
射することによりスプレイグ・ダウレイ系ラツト
を受動的に感作する。 抗血清の効力はバツチごとに異なるであろう。
従つて0.125〜1.0mlの血清を投与された１群３匹
からなるラツトの群を使用して予備実験を行なつ
て良好な最大下の気管支狭窄を引き起こす投与量
を決定すべきである。 ３ アナフイラキシー性気管支狭窄を記録しそし
て測定するための動物の準備。 感作の18〜24時間後にラツトをペントバルビト
ンで麻酔する。静脈内投与のための柔軟な結合部
分を提供するための細管に挿入された針を使用し
てラツトの尾静脈に挿管する。つぎに気道の抵抗
を測定するためにそれらの動物を準備する。気管
に挿管し、そしてスターリングの小型の呼吸ポン
プを使用してストローク容積３〜５mlで、そして
１分間あたり72ストロークの割合でその動物を換
気する。水弁を使用して膨脹圧を水柱９cmの圧で
一定に保ち、そして実験開始時にそれぞれの吸気
において空気の溢れが水弁を通して１回起こるよ
うにストローク容積を調節する。この溢れすなわ
ち気管に入らなかつた空気は示差空気−圧力変換
基（Grass PT5A）および記録装置に接続された
ニユーモタコグラフチユーブを通過し、そこで溢
れの変化が表示される。抗原により誘発された気
管支狭窄（それは卵アルブミン25mg／Kgを静脈内
注射することにより引き起こされる）により引き
起こされた溢れの増大は最大溢れ（気管に通じて
いる管を締め具で締めることにより得られる）の
百分率（％）として測定される。 ４ 静脈内投与された試験化合物の作用 正常な呼吸を対照として３〜５分間記録したの
ち一定量の試験化合物または同容量の食塩水を静
脈内投与し、その１分後に（上記と同一の）抗原
を投与する。試験化合物または混合物の抑制作用
はつぎの式により決定される。 100−（試験群における気管支狭窄％／対照群におけ
る気管支狭窄％）×100 試験例 １ ラツトの受動的肺アナフイラキシー試験におけ
るナトリウムクロモグリケートおよびテルブタリ
ンの相乗的相互作用。 体重が250gの雌のラツト（チヤールス・リバ
ー系）に卵アルブミンに対して出現する強化ラツ
トIgE抗血清0.5mlを静脈内注射して、受動的に感
作した。 ラツトを、ナトリウムペントバルビトン（70
mg／Kg）を静脈内投与して麻酔した。気管にカニ
ユーレを挿入し、ラツトに、閉鎖系で、Palmer
Minature Idealの呼吸ポンプを用いて、酸素を
補給した。気管圧は、微分空気圧変換器（UPI，
Pye Ether Ltd.製）に連結されたカニユーレの
サイドアームを通して測定した。呼吸率は、６cm
水の気管圧で、１分間あたり99の脈拍であるよう
に設定した。 感作して48時間後、ラツトに卵アルブミン（25
mg／Kg、静脈内）を抗原投与し、その結果得られ
る気管圧の増大は、気管をクランプで締めて測定
して、可能な程度の気管支収縮の最大％（△
PCB_nax）として表わした。 １−（３，５−ジヒドロキシフエニル）−２−
（ｔ−ブチルアミノ）エタノール（テルブタリン）
の硫酸塩および１，３−ビス（２−カルボキシク
ロモン−５−イルオキシ）プロパン−２−オール
（クロモグリケート）のナトリウム塩は、単独で、
または組み合わせて、抗原投与の前に、１〜５分
間にわたつて、塩水中に静脈内的に投与した。 ２つの化合物を組み合わせて与えた場合の結果
は、各々の細胞において繰り返しの測定を伴なう
階乗様式の分散分析を用いて分析した。分析する
前に平方根転換を行なつた。２つの化合物の、ど
の拮抗作用または相乗作用も、さらに、
Berenbaumの「Clin Exp Immunol，28，１
（1977）」記載の方法を用いて試験した。これは、
下記の値： Ｚ＝Ａの投与量／Ac＋Ｂの投与量／Be （式中、（Ａ，Ｂ）は、作用Ｘを与える組み合
わせであり、 Arは、単独で作用Ｘを有するＡの投与量であ
り、 Beは、単独で作用Ｘを有するＢの投与量であ
る。） を計算することから成り、 （もし、Ｚ＜１ならば、ＡおよびＢは相乗的で
あり、 Ｚ＝１ならば、ＡおよびＢは相加的であり、 Ｚ＞１ならば、ＡおよびＢは拮抗的である。） 第１図Ａに見られるように、0.25〜8.0mg／Kg
の投与量範囲にわたるクロモグリケートは、受動
的肺アナフイラキシーの抑制に依存した直線状の
投与量をひき起こした。 50％の抑制（ID₅₀）をひき起こすクロモグリケ
ートの投与量は、1.0mg／Kgであることが見い出
された。 テルブタリンもまた、受動的肺アナフイラキシ
ーの抑制に依存した投与量をひき起こし、その
ID₅₀は0.2mg／Kgであつた（第１図Ｂ）。 クロモグリケートおよびテルブタリンを組み合
わせて与えて、その作用を測定するために行なわ
れた実験の結果を表１に示す。 分散分析は、すべての濃度のテルブタリンにわ
たつて、クロモグリケートの作用に関して一貫性
のある投与量（有意性ｐ＞0.001）および、同様
にすべての濃度のクロモグリケートにわたつて、
テルブタリンの作用に関して一貫性のある投与量
（有意性ｐ＞0.001）であることを示した。 【表】 動物の数＝６
平均△PCB_nax±SD（0.5mlの抗血清で感作され
た未処理の動物について（＝55.5±4.6 【表】 ２つの化合物の間の相互作用を明確にするため
に、第１図を用いて因子AeおよびBeを得、Ｚ値
を算出した。４つの意義のある組み合わせ関する
Ｚの値を表２に示す。すべての４つの組み合わせ
に関して、Ｚ値は１よりも小さく、クロモグリケ
ートとテルブタリンが相乗的に相互作用すること
を示している。 ２つの化合物が相乗的に作用しているかどうか
を明らかにすることの困難性がBerenbaumによ
つて再検討されていた（上記参照）。このレビユ
ーにおいて、２つの化合物が相乗的、拮抗的また
は相加的であるかどうかを確かめる方法が開示さ
れている。 この方法を用いて、β₂−刺激性テルブタリンお
よびクロモグリケートによる受動的肺アナフイラ
キシーの抑制が、化合物を組み合わせて与えた場
合、相乗的であることがわかつた。 試験例 ２ ラツトの受動的肺アナフイラキシー試験におけ
る、ナトリウムクロモグリケートとフエノテロー
ルまたはサルブタモールとの相乗的相互作用 生物学的方法は、試験例１に記載のを用いた。 １−（３，５−ジヒドロキシフエニル）−２−
（４−ヒドロキシ−α−メチルフエネチルアミノ）
エタノール（フエノテロール）の臭素酸塩また
は、２−ｔ−ブチルアミノ−１−（４−ヒドロキ
シ−３−ヒドロキシ−メチルフエニル）エタノー
ル（サルブタモール）の硫酸塩および１，３−ビ
ス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）
プロパン−２−オール（クロモグリケート）のナ
トリウム塩を、単独で、または組み合わせて、抗
原投与前に、１〜５分間にわたつて塩水中に静脈
内に投与した。 これらの実験において、試験例１よりも、強力
な抗血清を用い、そしてラツトを感作するのに用
いられる血清の量は、最初0.25ml（実験１）まで
減少させた。受動的アナフイラキシー反応は、以
前に観察されたものより、クロモグリケートの作
用に対して、わずかに、より耐性があつた（試験
例１の表１および下記の表３(a)を参照。）。 しかしながら、試験は、クロモグリケートと共
に、長く作用する刺激剤の相乗的効果が実際に、
卵アルブミンに対して比較的薬剤耐性のある気管
支収縮反応を示す、強く感作されたラツトにおい
て、よりはつきりと確認されることを明らかにし
た。 テルブタリンおよびクロモグリケートに関する
試験例１（M.C.Berenbaum，Clin.Exp.Immunol.
28，１（1977））において用いられた相乗作用の数
理的な証拠は、より一般的な適用には不適当であ
ることがわかつた。Berenbaumの方法は、精密
で広範囲の投与量−反応線図で、しかも直線でな
ければならないことを要求しているが、しかし、
特にフエノテロールの反応は50〜60％抑制濃度の
あたりで平らになる傾向を示した。その上、
Berenbaumの方程式を用いての、結果の精密な
統計分析はできなかつた。 相乗作用を証明する、より感度の高に方法が、
ここに記載の実験のために開発された。この数理
的な処理は、薬剤活性とその予想される組み合わ
された相加的な作用の等値に基ずいており、それ
により、観察された反応と予想した反応との統計
的な比較ができ一方、相乗作用を確認するのに必
要な化合物投与量範囲をかなり縮少させる。 実験 １ 卵アルブミンに対して強力な抗血清0.25mlを用
いて感作されたラツトにおけるフエノテロールお
よびクロモグリケートの作用。 第２図に見られるように、0.3〜10mg／Kgの投
与量範囲にわたるクロモグリケートは、受動的肺
アナフイラキシーの抑制に依存した直線状の投与
量をひき起こした。フエノテロールもまた、受動
的肺アナフイラキシーの抑制に依存した投与量を
ひき起こしたがフエノテロールの投与量の最高値
（0.1mg／Kg）と最低値（0.0001mg／Kg＝抑制ゼ
ロ）は、曲線の非直線状部分上にあつた（このよ
うな曲線は、しばしばＳ形である。）。 従つて、２つの反応線図は、クロモグリケート
の４種の投与量（0.3，1.0，3.0および10.0mg／
Kg）とフエノテロールの２種の投与量（0.01，
0.001mg／Kg）を用いて比較した。その結果、線
図は有意な偏りを示さず、次式： クロモグリケート Ｙ＝12.81＋24.19 Ｘ フエノテロール Ｙ＝75.40＋24.19 Ｘ （式中、Ｘは対数投与量であり、Ｙはコントロ
ールの△PCB_naxからの変化である。） で表わされた。 相対力価値（387）を用いて、フエノテロール
の投与量を、試験されるクロモグリケートとフエ
ノテロールを各々組み合わせたものに関して、そ
の相加的な反応を予想するために、クロモグリケ
ートの投与量を等量にした。 第２図は、各々の組み合わせについてその予想
反応Ｐとその実測値Ｘを示している。組み合わせ
のうち１つを除いて、他すべてが、予相したもの
より高い実測値を与えた。 表３(a)は、この実験におけるクロモグリケート
およびフエノテロールの個々の、および組み合わ
せられた抑制作用を示す。このタイプの試験に適
用されるBerenbaum方程式の一般的な感度の鈍
さを表３(b)に例示する。因子Ｚの計算（試験例１
参照。）は、４つの有意義な場合において、フエ
ノテロールおよびクロモグリケートは相乗的に作
用した。（Ｚ＜１） 【表】 動物の数＝６
p＜^＊＊0.01^＊＊＊ 0.001(スチユーデント
のt〓試験)
平均△PCB_ｎａｘ±SD(0.25mlの抗血清で感作
された未処理の動物について)＝42±9
【表】 実験 ２ 卵アルブミンに対して強力な抗血清0.5mlを用
いて、強く感作したラツトにおけるフエノテロー
ルおよびクロモグリケートの作用 抗血清をより多量に与えることによるラツトの
受動的感作の程度の増大は、コントロール△
PCB_nax値について有意な作用を示さなかつた
（表(a)と４(a)を比較。）が、クロモグリケートおよ
びフエノテロールの両方の、投与量に関連した活
性を弱めた（第３図）。化合物の広範囲にわたる、
部分的に有効な投与量とならしめるこれらの条件
下で、２つの個々の反応線図は平行であつた。従
つて共通の傾きを用いて、次式： クロモグリケート Ｙ＝5.51＋9.526 Ｘ フエノテロール Ｙ＝28.67＋9.526 Ｘ （式中、Ｘは対数投与量であり、Ｙはコントロ
ール△PCB_naxからの変化である。）を得た、相対
力価（270）を用いて、予想される組み合わせの
反応を計算し、観察される組み合わせられた作用
と比較した（第３図）。表４(a)および(b)に見られ
るように、すべての４つの組み合わせの投与量
は、その予想値よりもかなり大きい反応を示し、
強い相乗作用があつた。 【表】 【表】 実験 ３ 卵アルブミンに対して強力な抗血清0.5mlで強
く感作されたラツトにおけるサルブタモールおよ
びクロモグリケートの作用 ２つの線図（第４図）の傾きはあまり違わず、
そして共通の傾きを２つの化合物に適合した。そ
の結果、最も適当な次の線図が得られた。 クロモグリケート Ｙ＝2.15＋14.84 Ｘ サルブタモール Ｙ＝28.40＋14.84 Ｘ （式中、Ｘは対数投与量であり、Ｙは△
PCB_naxからの変化である。） 相対力価（59）を用いて、サルブタモールの投
与量をクロモグリケートの投与量と等量にし、そ
の組み合わせの反応の予想値と実測値を比較し
た。その結果を、第４図および表５(a)と(b)に示
す。試験したすべての５つの組み合わせは、予想
したものより非常に高い実測値を有し、サルブタ
モールとクロモグリケートの相乗作用を示した。 【表】 【表】 【表】 β₂−刺激性のテルブタリンおよびクロモグリケ
ートによるラツトの受動的肺アナフイラキシーの
抑制は、該化合物を組み合わせて与えた場合、相
乗的であることは前述で示した。Berenbaum記
載の数理的方法は、相加作用と相乗作用を区別す
るために用いられた（試験例１）。 相乗作用は、ラツトの受動的肺アナフイラキシ
ー試験において、クロモグリケートとさらに２つ
の刺激剤、フエノテロールおよびサルブタモール
を組み合わせた場合に確認されることを見い出し
た。 このモデルにおける相乗作用を証明する、より
好適な方法を考案した。この方法は化合物作用の
等値の同じ基準に基ずいているが、しかし、予想
値と実測値との組み合わされた応答の統計的な比
較ができるという利点を有する。 β₂−刺激剤とクロモグリケートの相乗作用は、
強く感作された動物において、特にはつきりと確
認された。これらは、比較的薬剤耐性のある、激
しい気管支収縮反応を示すが、少量の化合物投与
量を組み合わせて与えることにより、さらに良く
保護される。この観察はヒトの喘息の分野におい
て、適当な薬剤混合物を示すものである。 試験例 ３ ナトリウムクロモグリケートおよびレプロテロ
ールハイドロクロライドの固定された組み合わせ
を用いての臨床試験。 ナトリウムクロモグリケートおよびレプロテロ
ールハイドロクロライドの加圧エアゾル剤組み合
わせ生成物が、ドイツの12のセンターにおいて試
験された。この多くのセンターの研究では、143
人の患者が含まれ、薬剤の組み合わせを用いて、
８週間処置された。臨床試験に参加した男性およ
び女性の患者の年令は８〜62才であり、慢性気管
閉塞疾患（COAD）の羅患していた。薬剤の組
み合わせを、１日に４回、エアゾル剤を二吹きし
て投与した。加圧エアゾル剤のひと吹きは、１mg
のナトリウムクロモグリケートを、0.5mgのレプ
ロテロールハイドロクロライドと組み合わせて噴
出した。患者は初めに、次いで組み合わせ治療後
２週間目、５週間目そして最後に８週間目に検診
した。18人の患者は試験を完了できなかつた。 ナトリウムクロモグリケートを用いての臨床試
験 これらの研究において、ナトリウムクロモグリ
ケートを１日に４回、加圧エアゾル剤を二吹きし
て投与した。加圧エアゾル剤のひと吹きは、１mg
のナトリウムクロモグリケートを噴出した。13〜
76才の20人の喘息患者を、ナトリウムクロモグリ
ケートエアゾル剤を12週間用いて処置した。12週
間の期間中、１日に２回PEFRを測定した。午前
のPEFRと午後のPEFRにおける増大は、共に小
さく、ベースライン値との有意差はなかつた。上
記のナトリウムクロモグリケートエアゾル剤を用
いての臨床研究において、喘息の症状を抑制する
ことが要求された場合、患者にβ₂−刺激性気管支
拡張剤を使用したことを特記する。 結 果 肺機能パラメーター ピーク呼吸性流速（PEFR）を用いて肺機能の
他覚的測定値をベースラインからの差（／分）
に置き換えて表６に示す。 【表】 ナトリウムクロモグリケートエアゾル剤の臨床
試験において、ピーク呼吸性流速における少量の
増加が観察されるが、これらはナトリウムクロモ
グリケート−レプロテロールの組み合わせエアゾ
ル剤を用いた場合の増大量と比較して、かなり小
さい。 ナトリウムクロモグリケート−レプロテロール
の組み合わせエアゾル剤に対するすぐれた反応
は、PEFR値の、より著しく継続的な改良という
点で、有利であり、予期しないものである。

【図面の簡単な説明】

第１図ＡおよびＢは各々クロモグリケート
（、貢献投与前）およびテルブタリン（、抗
体投与前）による、ラツトの受動的アナフイラキ
シーの抑制（点は平均±sem，ｎ＝６）を示すグ
ラフである。 第２図は緩やかに感作されたラツトのアナフイ
ラキシーにおけるフエノテロールとクロモグリケ
ートの単独または組み合わせの作用を示すグラフ
である。 第３図は強く感作されたラツトのアナフイラキ
シーにおけるフエノテロールとクロモグリケート
の単独および組み合わせの作用を示すグラフであ
る。 第４図は強く感作されたラツトのアナフイラキ
シーにおけるサルブタモールとクロモグリケート
の単独および組み合わせの作用を示すグラフであ
る。 第２〜４図において各記号はそれぞれ次の意義
を有する。 単独：●フエノテロール（第２〜３図）またはサ
ルブタモール（第４図）○クロモグリケー
ト 組み合わせ：Ｐ予想値（相加的）Ｘ実測値±
SEM」

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (a)活性成分Ａとして１，３−ビス（２−カル
   ボキシクロモン−５−イルオキシ）プロパン−２
   −オールまたはその薬学的に許容しうる塩の１種
   以上を、(b)活性成分Ｂとして ２−（第３級ブチルアミノ）−１−（４−ヒドロ
   キシメチルフエニル）−エタノール、 １−（３，５−ジヒドロキシフエニル）−２−
   （第３級ブチルアミノ）−エタノール、 １−（３，５−ジヒドロキシフエニル）−１−ヒ
   ドロキシ−２−〔（４−ヒドロキシフエニル）−イ
   ソプロピルアミノ〕エタン、 （３，４−ジヒドロキシフエニル）（ピペリド
   −２−イル）メタノール、 〔５−（１−ヒドロキシエチル−２−第３級ブ
   チルアミノ）−２−ヒドロキシフエニル〕尿素、 ２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシ−６−
   （１−ヒドロキシ−２−第３級ブチルアミノエチ
   ル）ピリジン、 ２，2′−ヘキサメチレンジ−イミノビス〔１−
   （３，４−ジヒドロキシフエニル）−エタノール〕、 （±）−エリスロ−８−ヒドロキシ−５−〔１−
   ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）ブチル〕
   カルボスチリル、 Ｄ，Ｌ−７−｛３−〔（β，３，５−トリヒドロ
   キシ−フエニルエチル）アミノ〕プロピル｝−１，
   ３−ジメチルキサンテン、 2′−ヒドロキシ−5′−〔１−ヒドロキシ−２−
   （イソプロピルアミノ）エチル〕メタンスルホン
   アニリド、および １−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ
   −フエニル）−１−ヒドロキシ−２−〔（４−メト
   キシフエニル）イソプロピルアミノ〕エタン からなる群から選択された長時間作用性である
   かまたはβ₂選択的である気管支拡張剤またはその
   薬学的に許容しうる塩の１種以上とともに含有す
   る気管支拡張組成物。 ２ 活性成分Ａがナトリウムクロモグリケートで
   あり、そして活性成分Ｂが長時間作用し、そして
   β₂選択的である前記特許請求の範囲第１項記載の
   組成物。 ３ 活性成分Ｂ各１重量部に対して活性成分Ａを
   ナトリウムクロモグリケートとして計算して0.4
   〜400重量部含有する前記特許請求の範囲第１ま
   たは２項記載の組成物。 ４ 活性成分Ｂ各１重量部に対して活性成分Ａを
   ナトリウムクロモグリケートとして計算して２〜
   200重量部含有する前記特許請求の範囲第３項記
   載の組成物。 ５ ２−（第３級ブチルアミノ）−１−（４−ヒド
   ロキシ−３−ヒドロキシメチルフエニル）エタノ
   ール硫酸塩各１重量部に対して活性成分Ａをナト
   リウムクロモグリケートとして計算して４〜400
   重量部含有する前記特許請求の範囲第３項記載の
   組成物。 ６ １−（３，５−ジヒドロキシフエニル）−２−
   （第３級ブチルアミノ）エタノール硫酸塩各１重
   量部に対して活性成分Ａをナトリウムクロモグリ
   ケートとして計算して２〜200重量部含有する前
   記特許請求の範囲第３項記載の組成物。 ７ １−（３，５−ジヒドロキシフエニル）−１−
   ヒドロキシ−２−［（４−ヒドロキシフエニル）イ
   ソプロピルアミノ］エタン臭化水素酸塩各１重量
   部に対して活性成分Ａをナトリウムクロモグリケ
   ートとして計算して２〜200重量部含有する前記
   特許請求の範囲第３項記載の組成物。 ８ Ｄ，Ｌ−７−｛３−［（β，３，５−トリヒド
   ロキシフエニルエチル）アミノ］プロピル｝−１，
   ３−ジメチルキサンテン塩酸塩各１重量部に対し
   て活性成分Ａをナトリウムクロモグリケートとし
   て計算して1.3〜133.3重量部含有する前記特許請
   求の範囲第３項記載の組成物。 ９ 活性成分Ａとしての１，３−ビス（２−カル
   ボキシクロモン−５−イルオキシ）プロパン−２
   −オールが活性成分Ｂとしての前記長時間作用性
   であるかまたはβ₂選択的である気管支拡張剤［た
   だしその気管支拡張剤は式 （ただし式中、R₁は水素またはヒドロキシで
   あり、R₂は水素、メチルまたはエチルであり、
   R₃は水素または低級アルキルであり、そしてR₄
   およびR₅は同一または異なりてそれぞれヒドロ
   キシ、メトキシまたはヒドロキシメチルを表わ
   す）の化合物ではないものとする］との塩の形態
   で含有される前記特許請求の範囲第１項記載の組
   成物。 １０ 薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤または
   担体と混合されそして吸入されるために適当な形
   態の前記特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １１ １〜20％ｗ／ｗの活性剤を含有し、そして
   0.05〜1.5重量％の表面活性剤を含有する加圧さ
   れたエアゾール組成物の形態である前記特許請求
   の範囲第１０項記載の組成物。 １２ 粗大担体と混合して微細分割された形の活
   性剤を含有し、その活性剤粒子の少なくとも90重
   量％が10μ以下の有効粒子サイズを有し、担体粒
   子の少なくとも90重量％が400μ以下の有効粒子
   サイズを有し、そして担体粒子の少なくとも50重
   量％が30μ以下の有効粒子サイズを有する粉末処
   方物である前記特許請求の範囲第１０項記載の組
   成物。 １３ 上記の塩または混合物が軟質であり、30〜
   500μの直径を有し、そして少なくともそれの90
   重量％が10μ以下の直径を有する個々の薬物粒子
   の集塊を含有するようなペレツトまたは顆粒の形
   態である前記特許請求の範囲第１０項記載の組成
   物。