JPH0149699B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 （式中、Ｒは低級アルキル基を示し、R′はア
ルキル基を示す）で表わされるフタル酸モノアミ
ド誘導体ジアルキルエステルおよびその製法に関
する。

本発明により得られる一般式（）で表わされ
る化合物は医薬品の製造中間体として有用な物質
である。例えば狭心症および抗不整脈の治療剤と
して優れた作用をもつ次式 （式中、ＲおよびR′は前記と同じである）で
表わされるイソカルボスチリル誘導体は本発明方
法により得られる一般式（）で表わされる化合
物を原料として下記の製造工程に従つて製造する
ことができる（「J.Heterocyclic Chem.」第７巻
第1057頁（1970）および特公昭53−41673号明細
書参照）。

（式中、ＲおよびR′は前記と同じである） すなわち、まず一般式（）で表わされる原料
化合物にメタノール中でナトリウムメチラートを
反応させて一般式（）で表わされる４−ヒドロ
キシイソカルボスチリル誘導体のナトリウム塩と
する。次いで得られた前記ナトリウム塩を水／メ
タノールの混合溶媒中で塩酸と共に加熱還流して
一般式（）で表わされる４−ヒドロキシ−２−
低級アルキルイソカルボスチリルが得られる。こ
のようにして得られた一般式（）で表わされる
４−ヒドロキシ−２−低級アルキルイソカルボス
チリルを常法により処理すると一般式（）で表
わされるイソカルボスチリル誘導体を製造するこ
とができる。

従来、前記一般式（）で表わされるフタル酸
モノアミド誘導体ジアルキルエステルの合成法と
してはフタル酸モノメチルエステルを塩化オキザ
リルと反応させて酸クロライドとし、次にこれを
サルコシンメチルエステル塩酸塩とトリエチルア
ミンの存在下に反応させてフタル酸モノアミド誘
導体のジメチルエステルを製造している（「J.
Heterocyclic Chem.」第７巻第1057頁（1970）
参照）。しかしながら、この方法は原料の塩化オ
キザリルおよび中間体の塩クロライドが湿気に対
して非常に不安定で工業的に扱いにくく、しかも
過剰に使用した塩化オキザリルの処理が煩雑であ
り、また塩化オキザリルと反応させる際に一酸化
炭素および塩化水素の有毒ガスが発生するために
公害処理装置等を必要とするという欠点があつ
た。さらにこの方法は前記文献によると収率も低
いものである。ちなみに、文献方法によつて得ら
れた前記一般式（）で表わされるフタル酸モノ
アミド誘導体のジメチルエステルを単離せずに更
にナトリウムメチラートと反応させて前記一般式
（）で表わされる４−ヒドロキシイソカルボス
チリル誘導体のナトリウム塩として単離した際の
通算収率は70％にすぎない。

本発明者は、このような従来法における欠点を
解決すべく種々検討の結果、有毒ガスの発生がな
く、操作が容易でしかも高収率を与えうる製造方
法を完成するに至つた。

すなわち本発明によれば、一般式 RNHCH₂COOH （） （式中Ｒは前記と同じである）で表わされるＮ
−アルキルグリシンを無水フタル酸と反応させて
一般式 （式中Ｒは前記と同じである）で表わされるフ
タル酸モノアミド誘導体となし、次いで得られた
フタル酸モノアミド誘導体を塩基の存在下にアル
キル化剤でエステル化することよりなる、一般式 （式中ＲおよびR′は前記と同じである）で表
わされるフタル酸モノアミド誘導体のジアルキル
エステルの製造が提供される。

前記一般式（）で表わされるＮ−アルキルグ
リシンと無水フタル酸との反応は通常両者を等モ
ルかまたは一方をやや過剰に用いて溶媒の存在下
または不存在下に撹拌しながら行なう。使用され
る触媒としては例えばアセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド等のアミド類、メタノール、
エタノール等のアルコール類、あるいは前記溶媒
と水との混合溶媒が挙げられる。反応温度として
は、室温から溶媒の沸点近くでよく、好ましくは
40〜60℃である。反応時間は反応温度により異な
るが、数十分から数時間である。このようにして
得られる前記一般式（）で表わされるフタル酸
モノアミド誘導体は高純度を有するので何ら精製
操作を行なわずそのまま次の反応に用いることが
できる。次に行なわれる前記一般式（）で表わ
されるフタル酸モノアミド誘導体のエステル化反
応は前反応液をそのままかまたは適当な溶媒で希
釈して塩基の存在下にジアルキル硫酸、ハロゲン
化アルキル、スルホン酸アルキルまたはリン酸ト
リアルキル等のアルキル化剤と充分撹拌しつつ反
応させる。塩基としてはアルカリ金属またはアル
カリ土類金属の水酸化物、炭酸塩あるいは炭酸水
素塩等が好ましい。より具体的にアルキル化剤と
してジアルキル硫酸を使用した場合について詳述
すると、ジアルキル硫酸の量はカルボキシル基１
個に対して等モル以上、通常1.2〜1.4倍モルを用
いる。溶媒に水またはアルコールが含まれる場合
はアルキル化剤を増量する必要がある。反応は室
温ないし溶媒の沸点近くの温度好ましくは50〜
100℃で行なう。塩基としては例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を使用
し、その量はジアルキル硫酸と等モルまたは小過
剰とする。反応時間は数時間から十数時間であ
る。反応終了後、過剰のジアルキル硫酸が残存し
ている場合は、適当量の水を加えて加熱撹拌する
ことにより分解し、溶媒を減圧下に留去した後、
常法により抽出処理を行なう。抽出物は通常充分
な純度を有するのでそのまま次の反応原料に用い
ることができる。このようにして得られた一般式
（）で表わされるフタル酸モノアミド誘導体の
ジアルキルエステルよりなる抽出物から、例えば
既知の方法に従つて前記一般式（）で表わされ
る４−ヒドロキシイソカルボスチリル誘導体のナ
トリウム塩を製造することができる。すなわち、
油状の前記抽出物をメタノール等のアルコール溶
媒に溶解し、還流撹拌下に前記抽出物のジアルキ
ルエステルと等モル量またはやや過剰量のナトリ
ウムアルコラートを５〜10分かけて加え、更に２
〜５分反応させた後直ちに冷却し、析出した結果
を別する。

本発明方法は、従来法と比較して出発原料の前
記一般式（）で表わされるＮ−アルキルグリシ
ンより前記一般式（）で表わされるフタル酸モ
ノアミド誘導体のジアルキルエステルを中間体で
ある前記一般式（）で表わされるフタル酸モノ
アミド誘導体を単離することなく一釜（ワン・ポ
ツト）で反応を行なうことができるために工業的
に有利であり、また出発原料のＮ−アルキルグリ
シンより前記一般式（）で表わされる４−ヒド
ロキシイソカルボスチリル誘導体のナトリウム塩
までの通算収率で10〜15％高い等の利点を有して
いる。

次に本発明を実施例により説明するが本発明は
これに限定されるものではない。

参考例 無水フタル酸7.0g、サルコシン4gおよびアセト
ン16mlを53〜56℃で２時間撹拌する。分析を行な
うために得られた反応液を放冷し、析出した結晶
を別し、少量のアセトンで洗うとＮ−（ｏ−カ
ルボキシ）ベンゾイルサルコシンが得られた。融
点124℃ IR ν max （Nujol） 1715，1645cm^-1。

実施例 １ 無水フタル酸10.5g、サルコシン6gおよびアセ
トン24mlを50〜55℃で２時間撹拌する。次いで得
られた反応液にジメチル硫酸17.9ml、炭酸カリウ
ム（無水）26gおよびアセトン80mlを加えて4.5時
間還流撹拌する。次に水30mlを加えそして約50℃
で２時間撹拌する。次いでアセトンを減圧下に留
去し、析出した油状物を酢酸エチルで３回抽出す
る。抽出液を飽和食塩水で洗つた後、減圧下に溶
媒を留去するとＮ−（ｏ−メトキシカルボニル）
ベンゾイルサルコシンメチルエステルの油状残渣
17.5gが得られた。

IR ν max （film） 1740，1720，1640cm
^-1。

このようにして得られた油状残渣17.5gをメタ
ノール50mlに加熱溶解させ、そして還流撹拌下に
28％ナトリウムメチラート−メタノール溶液14g
を約５分間で滴下した。更に２分間還流撹拌し
た。直ちに氷冷し、析出した黄色結晶を別し、
少量の氷冷メタノールで洗つた後、真空乾燥し
た。高純度の４−ヒドロキシ−３−メトキシカル
ボニル−２−メチルイソカルボスチリルナトリウ
ム塩14.5g（84％）を得た。このものの赤外線吸収
スペクトルおよび核磁気共鳴吸収スペクトルは標
準品のそれとよく一致した。

IR ν max （Nujol） 1690、1605cm^-1。

NMR（D₂O）δ3.5（ｓ，3H，Ｎ−CH₃）、4.0
（ｓ，3H，Ｏ−CH₃）、7.3〜8.2（ｍ，4H、ベンゼ
ン環上のＨ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは低級アルキル基を示しそして
   R′はアルキル基を示す）で表わされるフタル酸
   モノアミド誘導体ジアルキルエステル。 ２ 一般式 RNHCH₂COOH （式中、Ｒは低級アルキル基を示す）で表わさ
   れるＮ−アルキルグリシンを無水フタル酸と反応
   させて一般式 （式中、Ｒは前記と同じである）で表わされる
   フタル酸モノアミド誘導体となし、次いで得られ
   た前記フタル酸モノアミド誘導体を塩基の存在下
   にアルキル化剤でエステル化することを特徴とす
   る、一般式 （式中、Ｒは前記と同じでありそしてR′はア
   ルキル基を示す）で表わされるフタル酸モノアミ
   ド誘導体ジアルキルエステルの製法。