JPH0149707B2 - - Google Patents
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- JPH0149707B2 JPH0149707B2 JP55006908A JP690880A JPH0149707B2 JP H0149707 B2 JPH0149707 B2 JP H0149707B2 JP 55006908 A JP55006908 A JP 55006908A JP 690880 A JP690880 A JP 690880A JP H0149707 B2 JPH0149707 B2 JP H0149707B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trans
- ethyl ester
- carbonyl
- leucine ethyl
- myocardial infarction
- Prior art date
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- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は医薬として有用な次の式（）
で表わされる新規なエポキシコハク酸誘導体およ
びその無毒性塩ならびにその製造法に関する心筋
梗塞症とは、Terms used in Cardiovasucular
Diseases（Ｕ・Ｓ・Department of Health，
Education，and Welfare Public Health
Service，1964）によれば、血行途絶による血液
供給の減少により心筋の一部壊死が起きるもので
あるとしている。心筋梗塞症は、本邦においても
食生活の殴米化や老人の増加などの原因により、
著しく増加する傾向にあり、ガン、高血圧などと
ともに老人病の代表的なものであり、その予防お
よび治療は重要な課題である。心筋梗塞症の予防
および治療は、現代の医学で以てしてもきわめて
困難であり、併発する心不全、不整脈、虚血性心
疾患を緩解する薬物を用いてその予防および治療
に供しているのが現状である。したがつて現在心
筋梗塞症の予防あるいは治療剤の開発については
大きな期待が寄せられている。
本発明者らは、心筋梗塞症の予防および治療作
用を有する化合物を見い出すべく研究してきたと
ころ、上記式（）で表わされるＮ−（dl−３−
トランス−カルボキシオキシラン−２−カルボニ
ル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルおよびその無
毒性塩が優れた心筋梗塞予防および治療作用を有
することを見い出し本発明を完成した。
従つて本発明の目的は優れた薬理作用を有する
上記式（）で表わされる化合物を提供せんとす
るにある。
他の目的は式（）で表わされる化合物を製造
する方法を提供せんとするにある。
式（）の化合物はトランス−エポキシコハク
酸モノエステルにＬ−ロイシンエチルエステルを
反応させた後、エステル残基を脱離せしめること
により製造される。
トランス−エポキシコハク酸モノエステルのエ
ステル残基としては、ｔ−ブチル基、ベンズヒド
リル基などがあげられる。これらのエステル残基
は一般の加水分解により脱離する基でない基を選
択すべきである。なぜなら、Ｌ−ロイシンエチル
エステルあるいはそのエチル基を脱離させずに、
該エステル残基のみを脱離させなければならない
からである。
トランス−エポキシコハク酸モノエステルは、
テトラヒドロフラン、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、クロロホルム、ベンゼンなどの有気溶媒中
で、トランス−エポキシコハク酸に例えばｏ−
（ｔ−ブチル）−Ｎ，N′−ジイソプロピルシユー
ドウレアなどのようなｔ−ブチル基の活性誘導体
などを０〜50℃、好ましくは室温で５〜20時間反
応させることにより製造される。
トランス−エポキシコハク酸モノエステルとＬ
−ロイシンエチルエステルとの反応は、縮合剤例
えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとＮ，Ｎ−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシ
フタル酸イミドとＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカル
ボジイミドなどの存在在下にテトラヒドロフラ
ン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホル
ム、ベンゼン等の有機溶媒中で０〜50℃好ましく
は室温で５〜20時間反応させることにより行なわ
れる。
原料化合物のｔ−ブチル基やベンズヒドリル基
などのエステル残基を脱離せしめるには、トリフ
ルオロ酢酸などと−10℃〜50℃で0.5〜５時間反
応させることにより行なわれる。
このようにして得られたＮ−（dl−３−トラン
ス−カルボキシオキシラン−２−カルボニル）−
Ｌ−ロイシンエチルエステルは所望により、通常
の方法でナトリウム、カリウム、カルシウムなど
の無毒性塩とすることができる。
本発明の式（）の化合物は心筋梗塞モデルに
対して優れた予防ならびに治療効果を示す。
すなわち、ウサギあるいはイヌの実験的心筋梗
塞症に対して１〜200mg／Kgを投与した場合に著
しい予防ならびに治療効果を示す。たとえば、ウ
サギに25mg／Kgを投与した場合に、無投与の場
合に比較して70％の抑制効果がみられる。
次に、本発明化合物のＮ−（dl−３−トランス
−カルボキシオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ
−ロイシン エチルエステルの実験的心筋梗塞症
に対する作用について、構造類以のＮ−（dl−３
−トランス−エトキシカルボニルオキシラン−２
−カルボニル）−Ｌ−ロイシンとの比較実験結果
を示す。
実験的心筋梗塞症に対する作用
実験方法
体重２Kg前後の日本白色種雄性ウサギをペント
バルビタールナトリウム（35mg／Kg，i.v.）で麻
酔後、人工呼吸下に開胸して左冠動脈前下行枝
（起始部から約７mm下部）を結紮した。被検薬物
は結紮５分前に総投与量の1/2量を、結紮直後か
ら１時間にわたつて1/4量を（持続注入）、さらに
結紮２時間およびび３時間後にそれぞれ1/8量を
静脈内投与した。結紮24時間後に心臓を摘出し、
心尖部から結紮部までの心筋を２mm厚のスライス
にした後フオスフオリラーゼ反応による梗塞病巣
の染め分けを行ない、壊死部の面積％を算出し
た。
The present invention provides the following formula () useful as a medicine: Terms used in Cardiovasucular
Diseases (U.S. Department of Health,
Education, and Welfare Public Health
Service, 1964) states that partial necrosis of the myocardium occurs due to a decrease in blood supply due to disruption of blood circulation. Myocardial infarction is becoming more and more common in Japan due to factors such as increased eating habits and an increase in the number of elderly people.
It is on the rise and is a typical geriatric disease, along with cancer and hypertension, and its prevention and treatment are important issues. Prevention and treatment of myocardial infarction is extremely difficult even with modern medicine, and the only way to prevent and treat myocardial infarction is to use drugs that alleviate accompanying heart failure, arrhythmia, and ischemic heart disease. This is the current situation. Therefore, there are currently great expectations for the development of preventive or therapeutic agents for myocardial infarction. The present inventors have conducted research to find a compound that has preventive and therapeutic effects on myocardial infarction, and have found that N-(dl-3-
The present invention was completed by discovering that trans-carboxyoxirane-2-carbonyl)-L-leucine ethyl ester and its nontoxic salts have excellent myocardial infarction preventive and therapeutic effects. Therefore, an object of the present invention is to provide a compound represented by the above formula () having excellent pharmacological action. Another object is to provide a method for producing a compound represented by formula (). The compound of formula () is produced by reacting trans-epoxysuccinic acid monoester with L-leucine ethyl ester and then eliminating the ester residue. Examples of the ester residue of trans-epoxysuccinic acid monoester include t-butyl group and benzhydryl group. These ester residues should be selected from groups that are not eliminated by general hydrolysis. This is because without eliminating L-leucine ethyl ester or its ethyl group,
This is because only the ester residue must be removed. Trans-epoxysuccinic acid monoester is
For example, trans-epoxysuccinic acid is diluted with o-
It is produced by reacting active derivatives of t-butyl groups such as (t-butyl)-N,N'-diisopropyl pseudourea at 0 to 50°C, preferably at room temperature for 5 to 20 hours. trans-epoxysuccinic acid monoester and L
-The reaction with leucine ethyl ester is carried out in the presence of a condensing agent such as N-hydroxysuccinimide and N,N-dicyclohexylcarbodiimide, N-hydroxyphthalimide and N,N-dicyclohexylcarbodiimide, etc., using tetrahydrofuran, methylene chloride, chloride, etc. The reaction is carried out in an organic solvent such as ethylene, chloroform, or benzene at 0 to 50°C, preferably at room temperature, for 5 to 20 hours. In order to remove ester residues such as t-butyl groups and benzhydryl groups from the starting compound, it is carried out by reacting with trifluoroacetic acid or the like at -10°C to 50°C for 0.5 to 5 hours. The thus obtained N-(dl-3-trans-carboxyoxirane-2-carbonyl)-
If desired, L-leucine ethyl ester can be converted into non-toxic salts such as sodium, potassium, calcium, etc. by conventional methods. The compound of formula () of the present invention exhibits excellent preventive and therapeutic effects on myocardial infarction models. That is, when administered at a dose of 1 to 200 mg/Kg to experimental myocardial infarction in rabbits or dogs, it exhibits remarkable preventive and therapeutic effects. For example, when 25 mg/Kg is administered to rabbits, a 70% inhibitory effect is seen compared to no administration. Next, the N-(dl-3-trans-carboxyoxirane-2-carbonyl)-L
- Regarding the effect of leucine ethyl ester on experimental myocardial infarction, N-(dl-3
-trans-ethoxycarbonyloxirane-2
-carbonyl)-L-leucine. Effect on experimental myocardial infarction Experimental method Japanese white male rabbits weighing around 2 kg were anesthetized with sodium pentobarbital (35 mg/Kg, iv), the chest was opened under artificial respiration, and the left anterior descending coronary artery (origin (approximately 7 mm below) was ligated. The test drug was administered at 1/2 of the total dose 5 minutes before ligation, 1/4 for 1 hour immediately after ligation (continuous infusion), and then 1/8 each at 2 and 3 hours after ligation. The amount was administered intravenously. 24 hours after ligation, the heart was removed and
The myocardium from the apex of the heart to the ligated area was sliced into 2 mm thick slices, and the infarct focus was stained by phosphorylase reaction, and the area percentage of necrotic area was calculated.
【表】【table】
【表】
コントロール
上記の結果から、本発明化合物は類以した構造
を有するモノエステル体に比べ約３倍の実験的心
筋梗塞症に対する作用が優れている。
また、本発明化合物はマウスにおける急性毒性
試験において1000mg／Kgを注射しても死亡例がみ
られないばかりか一般症状においても何らの変化
もみとめられないことから、生体に対して安全性
のきわめて高い物質であることがわかる。
本発明化合物の投与量は、心筋梗塞症の症状の
程度によつて異なるが、通常は１日約100mg〜1g
を患者に投与する。投与方法は静脈内投与、点滴
投与、皮下投与、筋肉内投与おび経口投与などい
ずれの投与方法でも可能であり、投与形態は注射
剤、散剤、カプセル剤、錠剤などいずれの形態で
も可能である。
次に実施例をあげて本発明を詳細に説明する。
実施例 １
Ｎ−（dl−３−トランス−カルボキシオキシラ
ン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエ
ステル：
トランス−エポキシコハク酸モレｔ−ブチルエ
ステル709mgとＮ−ヒドロキシコハク酸イミド434
mgのテトラヒドロフラン（15ml）溶液にＮ，Ｎ−
ジシクロヘキシルカルボジイミド777mgを加え室
温で３時間撹拌した。別にＬ−ロイシンエチルエ
ステル塩酸塩737mgのテトラヒドロフラン（15ml）
懸濁液にトリエチルアミン0.53mlを加えたのち、
上で調整したテトラヒドロフラン溶液を不溶物を
過しつつ加えた。室温で一晩撹拌したのち溶媒
を留去し、酢酸エチルを加え飽和重曹水および
1N塩酸で洗浄し、芒硝で乾燥後溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイにより
精製し（展開溶媒：ベンゼン：酢酸エチル＝10：
１）、Ｎ−（dl−３−トランス−ｔ−ブトキシカル
ボニルオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイ
シンエチルエステルを無色油状物質として472mg
（収率38％）得た。[Table] Control From the above results, the compound of the present invention has an effect on experimental myocardial infarction that is about 3 times more excellent than that of a monoester having a similar structure. In addition, the compound of the present invention was found to be extremely safe for living organisms, as no deaths were observed even when 1000 mg/Kg was injected in mice, and no changes were observed in general symptoms. It can be seen that it is a high-quality substance. The dosage of the compound of the present invention varies depending on the severity of myocardial infarction symptoms, but is usually about 100 mg to 1 g per day.
is administered to the patient. The administration method may be intravenous administration, drip administration, subcutaneous administration, intramuscular administration, or oral administration, and the administration form may be any form such as injection, powder, capsule, or tablet. Next, the present invention will be explained in detail with reference to Examples. Example 1 N-(dl-3-trans-carboxyoxirane-2-carbonyl)-L-leucine ethyl ester: 709 mg of trans-epoxysuccinic acid mole t-butyl ester and 434 mg of N-hydroxysuccinimide
mg of N,N- in tetrahydrofuran (15 ml) solution.
777 mg of dicyclohexylcarbodiimide was added and stirred at room temperature for 3 hours. Separately 737 mg of L-leucine ethyl ester hydrochloride in tetrahydrofuran (15 ml)
After adding 0.53 ml of triethylamine to the suspension,
The tetrahydrofuran solution prepared above was added while filtering out the insoluble matter. After stirring overnight at room temperature, the solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and saturated sodium bicarbonate solution and
After washing with 1N hydrochloric acid and drying with Glauber's salt, the solvent was distilled off.
The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: benzene: ethyl acetate = 10:
1) 472 mg of N-(dl-3-trans-t-butoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-leucine ethyl ester as a colorless oil.
(yield 38%).
【表】【table】
【表】
得られたＮ−（dl−３−トランス−ｔ−ブトキ
シカルボニルオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ
−ロイシンエチルエステル472mgにトリフルオロ
酢酸５mlを加え、氷冷下１時間撹拌した。トリフ
ルオロ酢酸を留去したのち、飽和重曹水を加えク
ロロホルムで洗浄したのち、1N塩酸で酸性とし、
酢酸エチルで抽出した。芒硝で乾燥後溶媒を留去
し、無色油状物質のＮ−（dl−３−トランス−カ
ルボキシオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロ
イシンエチルエステル375mg（収率95％）を得た。[Table] Obtained N-(dl-3-trans-t-butoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L
- 5 ml of trifluoroacetic acid was added to 472 mg of leucine ethyl ester, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. After distilling off trifluoroacetic acid, add saturated sodium bicarbonate solution and wash with chloroform, acidify with 1N hydrochloric acid,
Extracted with ethyl acetate. After drying over Glauber's salt, the solvent was distilled off to obtain 375 mg (yield 95%) of N-(dl-3-trans-carboxyoxiran-2-carbonyl)-L-leucine ethyl ester as a colorless oil.
【表】
実施例 ２
Ｎ−（dl−３−トランス−カルボキシオキシラ
ン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエ
ステルカリウム塩：
炭酸水素カリウム137mgの水溶液（１ml）に上
で得られたＮ−（dl−３−トランス−カルボキシ
オキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシンエ
チルエステル375mgの酢酸エチル溶液（10ml）を
加え、10分撹拌したのち、減圧下完全に乾固し吸
湿性の白色紛末として、Ｎ−（dl−３−トランス
−カルボキシオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ
−ロイシンエチルエステルカリウム塩426mg（定
量的）を得た。
IRγKBr naxcm-1：1730，1670，1610，1540，1380，
1200，895[Table] Example 2 N-(dl-3-trans-carboxyoxirane-2-carbonyl)-L-leucine ethyl ester potassium salt: The above obtained N-(dl -3-trans-carboxyoxirane-2-carbonyl)-L-leucine ethyl ester (375 mg) in ethyl acetate (10 ml) was added, stirred for 10 minutes, and completely dried under reduced pressure to form a hygroscopic white powder. N-(dl-3-trans-carboxyoxirane-2-carbonyl)-L
-426 mg (quantitative) of leucine ethyl ester potassium salt was obtained. IRγ KBr nax cm -1 : 1730, 1670, 1610, 1540, 1380,
1200,895
【表】
実施例 ３
Ｎ−（dl−３−トランス−カルボキシオキシラ
ン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエ
ステルナトリウム塩：
炭酸水素ナトリウム27mgの水溶液（２ml）にＮ
−（dl−３−トランス−カルボキシオキシラン−
２−カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステル
87mgの酢酸エチル溶液（５ml）を加え、室温で10
分撹拌したのち、減圧下完全に乾固してＮ−（dl
−３−トランス−カルボキシオキシラン−２−カ
ルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルナトリ
ウム塩の白色紛末94mg（定量的）を得た。[Table] Example 3 N-(dl-3-trans-carboxyoxirane-2-carbonyl)-L-leucine ethyl ester sodium salt: Add N to an aqueous solution (2 ml) of 27 mg of sodium bicarbonate.
-(dl-3-trans-carboxyoxirane-
2-carbonyl)-L-leucine ethyl ester
Add 87 mg of ethyl acetate solution (5 ml) and stir at room temperature for 10
After stirring for several minutes, it was completely dried under reduced pressure and N-(dl
94 mg (quantitative) of white powder of -3-trans-carboxyoxirane-2-carbonyl)-L-leucine ethyl ester sodium salt was obtained.
Claims (1)
びその無毒性塩。 ２ トランス−エポキシコハク酸モノエステルに
Ｌ−ロイシンエチルエステルを反応させ、エステ
ル残基を脱離せしめ、所望により生成物を無毒性
塩とすることを特徴とする、式 で表わされる新規なエポキシコハク酸誘導体また
はその無毒性塩の製造法。[Claims] 1 formula A novel epoxysuccinic acid derivative represented by and its non-toxic salt. 2 A formula characterized by reacting trans-epoxysuccinic acid monoester with L-leucine ethyl ester, eliminating the ester residue, and optionally converting the product into a non-toxic salt. A method for producing a novel epoxysuccinic acid derivative or a non-toxic salt thereof.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP690880A JPS56104880A (en) | 1980-01-25 | 1980-01-25 | Novel epoxysuccinic derivative and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP690880A JPS56104880A (en) | 1980-01-25 | 1980-01-25 | Novel epoxysuccinic derivative and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56104880A JPS56104880A (en) | 1981-08-20 |
| JPH0149707B2 true JPH0149707B2 (en) | 1989-10-25 |
Family
ID=11651329
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP690880A Granted JPS56104880A (en) | 1980-01-25 | 1980-01-25 | Novel epoxysuccinic derivative and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS56104880A (en) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6059232B2 (en) * | 1977-03-03 | 1985-12-24 | 大正製薬株式会社 | Epoxysuccinyl amino acid derivatives |
-
1980
- 1980-01-25 JP JP690880A patent/JPS56104880A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS56104880A (en) | 1981-08-20 |
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