JPH01500113A - カテキンで被覆されたアスコルビン酸及び方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 カテキンで被覆されたアスコルピン酸及び方法発明の背景 技術分野 本発明は薬剤を重金属をキレート化する物質で補償することによる、摂取後に薬 剤の酸化により生じる「遊離基」の形成に起因する体内での突然変異誘発作用の 防止あるいは軽減に関する。本発明は特にアスコルビン酸（ビタミンＣ）をｄ− カテキンで被覆してビタミンＣを酸化触媒作用を有する第二銅イオン及びその他 の重金属イオンに対して保護し、重金属触媒がビタミンと反応する前にこれに結 合して不活性化させる層状薬剤構造に関係する。

従来、ある種の有用で毒性のない薬剤の投薬の際、薬剤及び補充栄養剤の酸化触 媒作用を生じる重金属イオンが存在していると遊離基が放出されて突然変異を誘 発する可能性があるのが知られている。かがる物質の−にアスコルビン酸があり 、スティッチ他（１９７６）によるエイムス他（１９７３）の方法及びその他の 方法を使って行なわれた研究より第二銅イオン及び酸素の存在下で突然変異を誘 起することがあるのが示された。

銅は多くの家庭、特に水が「軟かり」酸性の地域の家庭において銅パイプより朝 一番に供給される水の中に少なくとも２ｐｐ−程度は含まれており、この銅の大 部分は水中に第二銅イオンとして存在している。またシＩレーダーによる研究（ １０６０，１９６６）も米国内の水が「軟かい」地域においては心臓脈管の疾ｉ ｐよる死亡率が水が「硬い」地域におけるよりも高いことを示している。同様な 所見が日本及び英国の同様な関係を研究した多くの地域において報告されている 。シエレーダーはまた水中の主要有毒因子は「軟水」地域で消費者に水道管を通 って供給される銅であることを示唆している。多分「硬水」を通す家庭用配水管 では銅は化学ライニングによりあるいはパイプ内側表面を覆う殻として水から除 去されるのであろう。

第二銅イオン及び酸素の存在下におけるアスコルビン酸の酸化による突然変異誘 発性を確認した実験ではこれらの化学的な汚染が癌を発生したり人体組織に損傷 を与えることは証明されていない。しかし、研究によれば先のような場合に生じ る「アスコルビン酸塩遊ｌ１１基］ないしモノデヒドロアスコルビン酸は動物組 織へのＸ線照射に際して放出される可能性の強い物質である（後出のヴオーガン 他　１９７３）。さらに、かかる照射によって生じる細胞の損傷は組織中の銅含 有員に比例することが知られている。後出のヴ７ン　デル　シャンス（１９７ｇ ）の研究によればＤＮＡ中の単−鎖及び二重鎖の破壊がガンマ線照射によっであ るいは第二銅イオン及び酸素の存在下におけるアスコルビン酸の作用により生じ ることが示された。さらに、米国北部の五大湖地方においてｐｈ　４．１の酸性 雨により古い銅鉱山の選鉱くずから銅が溶出されるような地域では多くの魚及び 鳥のひなに先天性異常が生じている問題が報告されている。

純粋なアスコルビン酸は通常は安全であり人体で消費されて有用な効果を生じる 物質である。これはアスコルビン酸の酸化が胃における消化の際実質的に抑止さ れるからである。また飲料水中に存在する重金属も通常は食品のたんばく質及び アミノ酸により突腕のアルカリ性媒質に到る前にキレート化されてしまう。しか し、人口の約１０％は背中に塩酸を持っておらず無塩酸症として知られた状態に あり、これらの人々は空の胃に銅を含んだ水道水を摂取した場合アスコルビン酸 による有害な影響を受ける可能性が高い。事実、無塩酸症と癌との間には強い相 関がある。

従来の技術 水の重金属汚染及び種々の生体フラボン類及び関連の有機化合物の突然変異誘発 性問題については多大の努力が傾注されており、また生体フラボン類化合物の耐 酸化性の問題についても多少の努力がなされている。

これを以下にまとめる： エイムス、ピー、エフ０．ダーストン、ダブリュー、イー０．ヤマサキ、イー、 及びソー。エフ、ディー、（１９７３）　ｒ発癌物質は変位誘発素である：活性 化のための肝等均質と検出のためのバクテリアとを結合した簡単な試験システム 」プロシーディンゲス　オブ　ナショナル　アカデミ−オブ　サイエンス　ニー 、ニス、ニー　７０．第８号　２２８１−２２８３　（Ａｌｅｓ　、　［３，Ｎ 、　、［）ｕｒｓｔｏｎ、　Ｗ、　Ｅ、　、　Ｙａｍａｓａｋｉ　。

Ｅ、ａｎｄ　Ｌｅｅ、Ｆ、Ｄ、　（１９７３）　Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｓ　ａｒ ｅ　Ｍｕｔａｇｅｎｓ　：　ＡＳｉｍｐｌｅ　Ｔｅ５ｔ　３ｙｓｔｅａ　Ｃｏｍ ｂｉｎｉｎｇ　Ｌ　１ｖｅｒ　）−１層ｍｏｇｅｎａｔｅｓ　ｆｏｒＡｃｔｉｖ ａｔｉｏｎ　ａｎｄ　１３ａｃｔｅｒｉａ　ｆｏｒ　［）ｅｔｅｃｔｉｏｎ、　 Ｐｒｏｃ　、　Ｎａｔｎ　、　。

Ａｃａｄ　、Ｓｃｉ、Ｕ、Ｓ、Ａ、７０　Ｎｎ８．２２８１−２２８３．）ブラ ウン、ジｘ　＋、ビー、（１９８Ｇ）　「天然に産出するフラボノイド類。

アントロキノン及び関連した化合物の発生学的な影響に関する概説」ミューチー ジョン　リサーチ　７５．２４３−２７７　（Ｂｒｏｗｎ、Ｊ、Ｐ。

（１９８０）　Ａ　ｒｅｖｉｅｗ　ｏｒ　ｔｈｅ　ｇｅｎｅｔｉｃ　ｅｌｅｃｔ ｓ　ｏｆ　ｎａｔｕｒａｌｌｙｏｃｃｕｒｒｉｎｇ　ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ、　 ａｎｔｈｒｏｑｕｉｎｏｎｅｓ　ａｎｄ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ 。

Ｍｕｔａｔｉｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　７５．２４３−２７７、”）ブラウン、 ディー　、ビー、及びディートリッヒ、ビー、ニス。

（１９７９）　ｒサルモネラ／動物顆粒体テストによる植物ポリフェノールの突 然変異誘発性。ラット糞中バクテリア及び他のソースより得た混合オリガーゼに よるフラボノル　グリコシドの活性化」ミューチージョンリサーチ６６、２２３ −２４０　（Ｂｒｏｗｎ、　Ｊ、　ｐ、　ａｎｄ　Ｄｉｅｔｒｉｃｈ　、　Ｐ。

Ｓ、（１９７９）　Ｍｕｔａｇｅｎｉｃｉｔｙ　ｏｆ　ｐｌａｎｔ　ｐｏｌｙｐ ｈｅｎｏｌｓ　ｉｎ　ｔｈｅＳａ１ｍｏｎｅｌｌａ／Ｍａｕａｌｉａｎ　ｍｉｃ ｒｏｓｏｍｅ　ｔｅｓｔ　、　Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｆｌａｖｏｎｏｌ ｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ　ｂｙ　ｍ１ｘｅｄ　ｇｌｙｃｏｓｉｄａｓｅｓ　ｆｒｏ ｍ　ｒａｔ　ｆｅｃａｌ　ｂａｃｔｅｒｉａ　ａｎｄｏｔｈｅｒ　５ｏｕｒｃｅ ｓ、　！ｖｌｕｔａｔｉｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　６６、２２３−２４０．　） ブラウン、ジエー、ピー０．ディートリッヒ、ピー、ニス、及びブラウン、アー ル、ジエー、（１９７７）　ｒサルモネラ／顆粒体テストによるいくつかの天然 産フェノール化合物のフレームシフト突然変異性：消化管中バクテリアの酸素に よるアントラキノン及びフラボノル　グリコシドの活性化」バイオケミカル　ソ サイエティー　トランザクションズ５゜１４８９−１４９２　（Ｂｒｏｗｎ、　 Ｊ、　Ｐ、　、　Ｄｉｅｔｒｉｃｈ　、　Ｐ、　Ｓ、ａｎｄＢｒｏｗｎ、　Ｒｏ Ｊ、（１９７７）　ｌ：ｒａｉｅｓｈｉｆｔ　ｍｕｔａｇｅｎｉｃｉｔｙ　ｏｆ 　ｃｅｒｔａｉｎｎａｔｕｒａｌｌｙ　ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ　ｐｈｅｎｏｌｉｃ 　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　３ａ１ｍｏｎｅｌｌａ　／ａ＋ｉｃｒｏ ｓｏｇ＋ｅ　ｔｅｓｔ　：　Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｈｒａｑｕｉ ｎｏｎｅ　ａｎｄ　ｆｌａｖｏｎｏｌｏｌｙｃｏｓｉｄｅｓ　ｂｙ　ｏｕｔ　ｂ ａｃｔｅｒｉａｌ　ｅｎｚｙｍｅｓ、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔ ｙ　−Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ　５．１４８９−１４９２．　）クレメトソン 、シー、ニー、ビー（１９６７）　ｒイ　ビノフラボノイデイクアリ　アンテイ オソイダンティ　ペル　ラット　アスコルビコＪ　ｐｐ。

５８４−５９３　ザムボツテイ　ヴイー、ｇｒビオフラボノイデイ」。

スコーレ　グラフィシェ　アルティギアネッリ　パヴオニアー二、ミラノ、より 刊行、１９６６年４月２３〜２５日イタリア、ラーゴ　マギオーレのストレッサ で開催の「シンポジウム　スイ　ピオフラボノイデイ」のトランザクション（Ｃ Ｉｅｉ＋ｅｔｓｏｎ、　Ｃ，Ａ、　Ｂ、（１９６７）　１ｂｉｏｆｌａｖｏｎｏ ｉｄｉ　ｇｕａｌｉ　ａｎｔｉｏｓｓｉｄａｎｔｉ　ｐｅｒ　Ｉ’ａｃｉｄｏ　 ａｓｃｏｒｂｉｃｏ　、　ｐｐ５８４−５９３　ｉｎ　Ｂｉｏｆｌａｖｏｎｏｉ ｄｉ、Ｅｄ、Ｚａｍｂｏｔｔｉ、Ｖ、Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄｂｙ　５ｃｕｏｌｅ　 Ｑｒａｆｉｃｈｅ　Ａｒｔｉ（ｌｉａｎｅｌｌｉ　Ｐａｖｏｎｉａｎｉ、　Ｍｉ ｌａｎｏ　、　ｂｅｉｎｇｔｈｅ　ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａ　Ｓｙ ｍｐｏｓｉｕｍ　ｓｕｉ　３１ｏｆｌａｖｏｎｏｉｄｉ、　ｈｅｌｄ　ａｔＳｔ ｒｅｓａ　ｏｎ　Ｌａｏｏ　Ｍａａａｉｏｒｅ　ｉｎ　Ｉｔａｌｙ、　Ａｐｒｉ ｌ　２３−２５．１９６６）クレメトソン、シー、ニー、ビー及びアンダーセン 、エル、（１９６６）「アスコルビン酸の抗酸化剤とての植物ポリフェノール」 アンナールズオブ　ザ　ニューヨーク　アカデミ−オブ　サイエンシズ　１３６ ゜アート１４．３３９−３７８ページ（Ｃｌｅｉｅｔｓｏｎ、　Ｃ，Ａ、　Ｂ、 　ａｎｄＡｎｄｅｒｓｅｎ、　Ｌ　、（１９６６Ｐ　Ｉａｎｔ　ｐｏｌｙｐｈｅ ｎｏｌｓ　ａｓ　ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ　ｆｏｒａｓｃｏｒｂｉｃ　ａｃｉ ｄ、　Ａｎｎａｌｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎｅｗ−Ｙｏｒｋ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１３６．Ａｒｔ、１４．　Ｐａｇｅｓ　３３９−３７８．） ヒユーズ、アール０．イー、（１９５６）ｒデヒドロアスコルビン酸の評価にお けるホモシスチンの使用」バイオケミカル　ジャーナル６４、２０３−２０８　 （Ｈｕｇｈｅｓ　、　Ｒ，Ｅ、（１９５６）　Ｔｈｅ　ｕｓｅ　ｏｆｈｏｌＯｃ ｌ／Ｓｔｆ！ｉｎｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｅｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ　Ｏｆ　ｄｅｈｙ ｄｒｏａｓｃｏｒｂｉｃ　ａｃｉｄ＋　３１０ｃ■■戟B Ｊ、６４．２０３−２０８．） シュレーダー、エイチ、ニー、（１９６０）ｒ米国におけるいくつかの慣性病と 変性疾患による死亡率と水の硬度の関係」ジャーナル　オブクロニ力ル　ディシ ーシズ　６Ｃ２０３−２０８（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ、　Ｈ。

Ａ＋（１９６０）　Ｒｅ１ａｔｉｏｎｓ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｈａｒｄｎｅｓｓ　 ｏｆ　ｗａｔｅｒ　ａｎｄ　ｄｅａｔｈｒａｔｅｓ　ｆｒｏｍ　ｃｅｒｔａｉｎ 　ｃｈｒｏｎｉｃ　ａｎｄ　ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ　ｄｉｓｅａｓｅｓ　ｉ ｎ　ｔｈｅＬｌｎｉｔｅｓ　５ｔａｔｅｓ　、　Ｊ、　Ｃｈｒｏｎ、　Ｄｉｓ、 　１２．５８６−５９１　、　）シュレーダー、エイチ、ニー、（１９６６）ｒ 公共上水道の水道水と心臓脈管疾患による死亡率」ジャーナル　オブ　アメリカ ン　メディカル　アソシエーション（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ、　Ｈ，Ａ、（１９６ ６）　Ｍｕｎｉｃｉｐａｌｄｒｉｎｋｉｎｇ　ｗａｔｅｒ　ａｎｄ　ｃａｒｄｉ ｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｅａｔｈ　ｒａｔｅｓ、　Ｊ　、　Ａｇ＋ｅｒ　、Ｍｅ ｄ。

Ａｓ５ｏｃ、　１９５．１２５−１２９．　）スティッチ、エイチ、エフ０．カ リム、ジエー：コセパトニック、ジエー、及びレオ、エル、（１９７６）ｒアス コルビン酸の突然変異作用」ネーチｔ−２６０，７２２−７２４，（Ｓｔｉｃｈ 、Ｈ，Ｆ、、Ｋａｒｉｍ。

Ｊ、　、　Ｋｏｒｏｐａｔｎｉｃｋ、　Ｊ、　ａｎｄ　Ｌ　ｏ　、　Ｌ、（１９ ７６）　ｔｈｅ　ｍｕｔａａｅｎｉｃａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｓｃｏｒｂｉｃ　 ａｃｉｄ　、Ｎａｔｕｒｅ　２６０．７２２−７２４．　）タムラ、ジー０．ゴ ールド、シー０．フエロールツジ、ニー、及び工−ムス、ビー、エフ（１９８０ ）ｒフエカラーゼ：腸内両相による摂取グリコシドの突然変異に対する活性化モ デル」プロシーディンゲス　オブ　ナショナル　アカデミ−オブ　サイエンス　 ニー、ニス、ニー。

７７、第８号、４９６１−４９６５頁（ＴａｌｌＬＩｒａ　、　Ｇ、　、　Ｇｏ ｌｄ　、　Ｃ，。

Ｆｅｒｒｏ−Ｌ　ｕｚｚｉ、　Ａ、　ａｎｄ　Ａ＠ｅｓ　、　Ｂ、　Ｎ、（１９ ８０）　Ｆｅｃａｌａｓｅ　：ａ　ｍｏｄｅｌ　ｆｏｒ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ 　ｏｆ　ｄｉｅｔａｒｙ　ｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ　ｔｏ　ｍｕｔａｇｅｎｓ　ｂ ｙｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｆｌｏｒａ、　Ｐｒｏｃ　、　Ｎａｔｌ　、Ａｃａｄ 　、　Ｓｃｉ、　Ｕ、　Ｓ、　Ａ、　７７゜社８．ｐｐ、４９６１−４９６５＞ ヴ７ン　デル　シャンス、ジー、ビー、（１９７８）ｒランダムな一重鎖の破壊 により生じるガンマ線により誘起されたＤＮＡ二重鎮の破壊ニ一時的局部的、新 たな放射現象か？」インターナショナル　ジャーナルオフラシエーションハイオ ロジー　３３．１０５−１２０．（Ｖａｎｄｅｒ　５ｃｈａｎｓ　、　Ｇ、　Ｐ 、（１９７８）　Ｇａｍｍａ−ｒａｙ　１ｎｄｕｃｅｄ　ｄｏｕｂｌｅ−ｓｔｒ ａｎｄ　ｂｒｅａｋｓ　ｉｎ　ＤＮＡ　ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ　ｆｒｏｍ　ｒａｎ ｄｏｍｌｙ−ｉｎｆｌｉｃｔｅｄｓｉｎｇｌｅ−ｓｔｒａｎｄ　ｂｒｅａｋｓ　 ：　ｔｅｍｐｏｒａｌ　１ｏｃａｌ　ｄｅｎａｔｕｒａｔｉｏｎ　、ａ　ｎｅｗ ｒａｄｉａｔｉｏｎ　ｐｈｅｎｏｌｅｎｏｎ−１ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊ ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＲａｄｉａｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇＶ　３３．１０５−１２ ０．）ヴオーハン、ダブリュー、エフ、、ヘンリー、ジエー、アイ、及びコモチ ー。ビー、（１９７３）ｒ放射感受性及びアスコルビン酸の電子スピン共鳴二重 項」パイロケミカル　アンド　バイオフィジカル　アクタ３２７、１５９−１６ ２　（Ｖａｕｇｈａｎ、　Ｗ、　Ｎ、　、　Ｈｅｎｒｙ、　Ｊ、１．　ａｎｄ　 Ｃｏｍｍｏｎｅｒ　、Ｂ　、（１９７３）　Ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ 　ａｎｄ　ｔｈｅ　ａｓｃｏｒｂｉｃａｃｉｄ　ｅｌｅｃｔｒｏｎ　５ｐｉｎ　 ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　ｄｏｕｂｌｅｔ　、　ｓ　ｉｏｃｈｅｍ、　ｓ　１ｏｐｈ ｙｓ。

Ａｃｔａ、３２９．１５９−１６２） 本出願人はＢ環に３’　−４’　カテコールカブレットを有するあるいはガンマ 環に３−ヒドロキシル、４−カルボニルカブレットを有する生体フラボン類（Ｃ ｓ　−Ｃｓ　Ｃ＆　）が重金属触媒をキレート化することによりアスコルビン酸 の間接的抗酸化剤として作用することを実証した。

さらに、いくつかの生体フラボン類の懸濁液は水溶液中に溶解した少量の生体フ ラボン類よりもアスコルビン酸の抗酸化剤としてより有効であることが見出され た。実験より、リン酸塩バッファを調整するための塩中の少量の重金属触媒はキ レート化生体フラボン類粒子の表面に付着することが明らかとなった。また生体 フラボン類−金ｌ５ｉ１体は戸別することができ、しかもその際の一過液は生体 フラボン類を含む場合と同等の抗酸化効果を示した。一方、本発明で使用できる 生体フラボン類の選択はやや限定されている。これはブラウン、ディートリッヒ 及びブラウン（１９７７）　、ブラウン及びディートリッヒ（１９７９）及びブ ラウン（１９８０）による研究がエイムス試験（エイムス他　１９７３）により 突然変異誘発性を示すケルセチンの如きガンマピロン環に３−ヒドロキシル、４ −カルボニルカブレットを有する生体フラボン類化合物を示しているためである 。さらに、タムラ他（１９８０）はルチン、すなわちケルセチンのＬ−ラムノ　 ｄ−グルコシドが糞便中で培養することにより突然変異誘発性になることを実証 している。

植物の生体フラボン類は植物性食品の天然かつ無毒成分であるためアスコルビン 酸の保護被覆として使用するのに望ましい材料である。これらの物質は水溶媒中 には比較的不溶性であるがこれらの植物性ポリフェノールは重金属をキレート化 することによりすぐれた間接的抗酸化性を有している。これらの生体フラボン類 のうち、ルチン、ケルセチン及びオテキンはキレート剤として特に有用であるこ とが見出されている。しかし、上記の如く、ルチンとケルセチンはある種の条件 下では突然変異誘発性になることが知られている。これに対し、ｄ−カテキンは Ｂｌｉ中に３’　、４’カテコールカブレツトを有しまた突然変異を誘発する３ −ヒドロキシル、４−カルボニルカブレットをガンマビＯン環中に欠いているた めアスコルビン酸のキレート化抗酸化剤になることが見出された。

ブラウンとディートリツヒ（１９７７）はｄ−カテキンが非突然変異誘発性であ ることを示した。

従って、本発明の目的は重金属イオンによる触媒作用が加わる酸化作用により有 害な影響を被るアスコルビン酸やその伯の医話品を、比較的不溶性で、毒性がな く、突然変異を誘発しない例えばｄ−カテキン（＋カテキン）などの重金属キレ ート剤及びその他の飲料水中の銅やその他の重金属触媒を飲料水がビタミンやそ の他の医薬品のコアに達する前にキレート化して不活性化したり沈殿させたりす ることのできるカテキン。

タンニン及びファイバを特徴とする被膜により被覆することにある。

本発明の別の目的は、植物性食品中の、天然の、毒性のない成分である植物の生 体フラボン類を使ってアスコルビン酸及びその他のビタミン類及び医薬品を被覆 して層状投与構造体を形成し、重金属をキレート化することにより重金属がビタ ミン及びその他の医薬品に到達してこれらの酸化に触媒作用を及ぼすことを防止 することを目的とする。

本発明の別の目的はビタミンＣを必要とする個々人の摂取に対応して、新規で改 良されたｄ−カテキンで被覆されたアスコルビン酸及びその他の医薬品の錠剤を 提供するにある。

本発明のなお別の目的はアスコルビン酸及びその他の医薬品錠剤をｄカテキンに より被覆して層状投与構造体を形成し、飲料水中のＣｕ　イオン等の重金属触媒 イオンをこれら金属イオンが被覆錠剤のコアにあるアスコルビン酸あるいは他の 医薬品に到達してこれらの酸化に触媒作用を及ぼすようになる前にキレート化し 不活性化するにある。

本発明のさらに別の目的はｄ−カテキンにより被　され糖により被覆されたアス コルビン酸錠剤において、ｄ−カテキン外側層と内側の７スコルピン酸コアとの 間の内側ゼラチン層中に薬剤を含むアスコルビン酸錠剤を提供するにある。

本発明のなお別の目的は、ビタミン、薬剤、あるいは薬物のコアを重金属イオン による触媒作用を受けて突然変異誘発性のある化合物を形成する酸化作用より保 護するため、カテキンで被覆されたことを特徴とするビタミン、ビル、錠剤、顆 粒、カプセル等の投与構造体、及びその他の無毒性で突然変異を誘発しない生体 フラボン類、タンニン及びカテキンで被覆された調剤、薬剤及び／又は薬物及び 投与構造体を提供するにある。

本発明の他の目的はアスコルビン酸を少なくとも一層の無毒性の突然変異誘発性 を有さない生体フラボン類、カテキン、タンニン及び例えばｄ−カテキンの如き その他のキレート化ファイバにより被覆することを含む、アスコルビン酸が重金 属イオンと接触するのを防止する方法を提供するにある。

発明の要約 以上の及びその他の本発明の目的は毒性がなく突然変異を誘発しないカテキン、 生体フラボン類、タンニンあるいはその他のキレート化ファイバにより被覆され たビタミン、ピル、錠剤、顆粒、カプセル及び／又は調剤、薬剤及び薬物により 達成され、特にｄ−カテキンにより被覆された丸薬１錠剤、Ｗ粒、カプセル及び ／又は調剤、薬剤、薬物及びその他の７スコルピン酸投与構造体により達成され る。本発明はまたアスコルビン酸をｄ−カテキンにより被覆する段階を含むアス コルビン酸薬剤を重金属により触媒作用がなされる酸化より防止する方法をもそ の範囲に含む。

図面の簡単な説明 本発明は以下の添付図面を参照することにより理解されるよう：第１図はアスコ ルビン酸コアとｄ−カテキン被覆とを含む投与模造体を一部断面で示す平面図： 第２図はアスコルビン酸コアと、ゼラチン層と、ｄ−カテキン被覆とを含む投与 構造体を一部断面で示す平面図：第３図はアスコルビン酸コアと、内側ゼラチン 層と、第１のｄ−カテキン層と、ゼラチン中間層と、第２のｄ−カテキンＡと、 糖衣層とを含む投与構造体の断面図； 第４図はアスコルビンｉ１：、］アと、ｄ−カテキン層と、糖衣層とを含む投与 構造体を一部断面で示す平面図； 第５図はアスコルビン酸コアと、ゼラチン層と、ｄ−カテキン層と糖衣層とを含 む投与構造体を一部断面で示す平面図：第６図はｄ−カテキンの化学式： 第７図はｒＲＪと数字との組合わせを基本環構造に付されて以下の表でｄ−カテ キンと並んで説明される族生の個々の成分をあられす元素あるいは化合物である フラボン、フラバノン、フラボノール、フラバノノール及びフラバン族の物質を あられす一般式；第８図はアスコルビン酸およびデヒドロアスコルビン酸の濃度 を重金属触媒により促進されたこれらの物質の酸化反応及び加水分触時間に対し てそれぞれプロットした４枚のグラフＡ−Ｄを示す図：第９図はアスコルビン酸 が酸素の存在下で銅と接触した場合に生じる化学変化を示す図： 第１０図は本発明においてアスコルビン酸の被覆に使われるｄ−カテキンによる 銅のキレート化ないし結合及び不活性化をあられす図である。

ましい　の！ 第１図は第１の投与構造体を参照符号１で示す。この第１の投与構造体１は所定 投与量の７スコルビン酸コア２と、アスコルビン酸コア２を図示の如く覆うカテ キン被Ｎ３とを特徴とする。第２図は同様な所定投与量のアスコルビン酸コア２ を設けられ、さらにアスコルビン酸コア２を包む任意の厚さのゼラチンコアｌＩ ！５と、所定厚さの外側カテキン被覆層３とを含む第２の投与構造体４を示す。

第３図は所定投与量のアスコルビン酸コア２と：アスコルビン酸コア２を含むゼ ラチンコア層５と；ゼラチンコア層５を覆う所定の厚さのカテキン内側層７と； カテキン内側１ｉ７を被覆するゼラチン外側層８と；ゼラチン外側層８を包むカ テキン外側層９と、鮭外部を被覆する糖衣層１０とを含む第３の投与構造体６を 示す。第４図は所定投与量のアスコルビン酸コア２と、所定厚さのカテキン外側 層９と、カテキン外側層９及びアスコルビン酸コア２を包む糖衣層１０とを特徴 とする。第５図は所定投与量のアスコルビン酸コア２と、アスコルビン酸コア２ を包むゼラチンコア層５と、ゼラチンコア層５を含む所定の厚さのカテキン外側 層９と、カテキン外側層９を覆う外側糖衣層１０とを有する第５の用途構造体を 示す。

第１の投与構造体１、第２の投与構造体４、第３の投与構造体６、第４の投与構 造体１１及び第５の投与構造体１２は球形状であるように図示したが、本発明は 他の形状及び寸法の投与構造体についても同様に適用可能である。さらに、第１ 図〜第５図に示したカテキン被覆構造体は全ての可能なカテキン被覆されたアス コルビン酸投与構造体を網羅しているわけではなく、単に例示をしているのにす ぎず、本発明教示に従って他の組合せ及び別の医薬」アを使用して重金属イオン による医薬コアへの望ましくない触媒作用を最少化することも可佳である。

本発明の好ましい実施例ではｄ−カテキン被覆３とアスコルビン酸コア２はいず れも約２００ｍｇのｄ−カテキンとアスコルビン酸とを含む。また、第１の投与 構造体１、第２の投与構造体４、第３の投与構造体１１及び第５の投与構造体１ ２のいずれにおいても５０〜５０ｈ＋ｇの範囲のアスコルビン酸を含むアスコル ビン酸コア２を約５０〜５００ｍｇの範囲の適昂のｄ−カテキン被覆３により被 覆することができる。第３図の第３の投与構造体６においてはカテキン内側層７ 及びカテキン外側層９はいずれも約１００ｍｇのｄ−カテキンを含むのが好まし く、一方アスコルビン酸コア２は２００靭のアスコルビン酸を含むのが好ましい 。しかし、飲料水中あるいはその他の摂取物中に存在する重金属イオンが平均的 ′ｇｉ度よりも高いことがわかっている場合にはｄ−カテキンの被覆を厚くする ことができる。

さらに、アスコルビン酸のコア２は図示した球形のアスコルビン酸コアのかわり にビル、錠剤、顆粒、カプセルあるいはその他の７スコルビン酸構造を特徴とす るものでもよい。図示の投与構造体は他に例示のためのものにすぎない。また、 先にも説明したように第１の投与構造体１・第２の投与構造体４、第３の投与構 造体６、第４の投与構造体１１及び第５の投与構造体１２は本発明教示によるカ テキン被覆アスコルビン酸を使って形成可能な全ての投与構造体を網羅している わけではない。例えば第２の投与構造体は４及び第５の投与構造体１２中にゼラ チンコア層５を設けあるいは第３の投与構造体６中にゼラチンコア層５及び外側 Ｈ８を設けるとそれぞれ投与構造体の溶解が遅れ、これにより投与構造体中のカ テキンと水道水中のあるいは投与構造体を摂取した人の胃中の重金属イオンとの 反応をより完全にすることができる。第３の投与構造体６、第４の投与構造体１ １及び第５の投与構造体１２における糖衣層１０はカテキンの容器として働き、 使用前における投与構造体の崩壊を防ぎ投与構造体を摂取しやすくする。

第６図は従来の表記によるｄ−カテキンの化学式をあられす。本発明教示による 重金属イオンのキレート化によるアスコルビン酸の酸化防止においてはｄ−カテ キンの他にも力ｉ−キンポリマーであるｄ−カテキン及びタンニンの異性体ある いは毒性がなく突然変異を誘発しないキレートファイバも本発明教示による設計 の投与構造体中に使用することができる。

第７図に示すように、３リング構造１４により種々のフラボン、フラバノン、フ ラボノール、フラバノノール及びフラバンがあられされ、ｒＲＪ及び教示の組合 わせは以下の表に示す化合物を規定する、リング中の各点に結合される種々の元 素及び化合物をあられす。以下の例工及び表は牛腸の鉄、銅及び錫を含むリン酸 ナトリウムバッファ中におけるｄ−カテキン及びその他の生体フラボン類化合物 の抗酸化性を示す。そこで抗酸化性は次式 で定義され、ｒａＪはバッファ単独中におけるアスコルビン酸の所定的間の損失 量、ｒｂＪは選択された生体フラボン類の懸濁液が存在した状態における同一時 間のアスコルビン酸の損失量をあられす。初期アスコルビンＭ′ａ度は１９．６ ｉｃｇ　／１００ｉｔであり、分析結果はジクロロインドフェノール測光法によ り得た。表中の下線を引いたカブレットが重金属のキレート化に寄与する。

阻−工 ｐＨ７，４のリン酸塩バッファ１／１０モルが試薬級ＮａｚＨＰＯ４及びＮａＨ ２ＰＯ４よりガラス中蒸留水を使って調整された。このバッファ１００ｍ２を水 溶中で３７℃に温め約５℃の新鮮なアスコルビン酸溶液（１１１１（１／ｌ之） を２１１Ｅ加え初期アスコルビンａｍ度を１９．６ｉｃ（１／　ｍｅとした。試 料（各４１２）を取り冷たい３パーセントＨＰＯ３（６ｌ１Ｉｌ）に５分間隔で ３０分にわたり加え酸化を停止させた。このようにして得られた溶液の各々につ きｉ１５！ｉ２．６−ジクロロインドフェノール測光法により１７２分及び１分 の光密度測定を時間０の点に外挿してアスコルビン酸の減少を３回にわたり分析 した。

かかる条件下においてアスコルビン酸の損失層が８０パーセントに達するまでに 要する時間、ないしくｔ）、がこれらの結果をあられす曲線よりめられる。この 時間はバッフ？のロフト毎に２０〜３０分の範囲で変化するが同一の塩から形成 されたバッファ溶液では比較的一定であった。

以後の実験のために選択されたｐＨが７．４のリン酸塩バッファは構成成分の塩 の発光スペクトル分析より鉄、錫、マグネシウム、及び微量の銅を含むことが見 出された。また単塩基及び二塩基リン酸塩ロットの分析値よりＰｂに換算した全 重金属含有量は約１３ＩＣ＋１　／１００ｍｔで、時間（１）は２０分であった 。

各試料を１．３．１０．３０，１００，３００及び１０００Ｉ＋＋ｇ秤量してフ ラスコに取り同じバッフ？により１００ｍ９の懸濁液を形成した。これらのフラ ボン類、カテキンあるいは関連物質を含む懸濁液は１時間静置し、ｐＨを調べて 必要に応じて７．４　（７，３８〜７．４２　）に調整した。次いで懸濁液を３ ７℃に温めた後比較実験のためのアスコルビン酸を加えた。各試験の絹毎にバッ ファ中の７スコルピン駿のみを酋む２つの対照標準が使用された。

リン酸塩バッファ中にアスコルビン酸を含まない試料によるブランクテストを高 濃度の試料についてそれぞれ行なった。これらの結果がバッファのみのブランク テストで得られた結果で大きくくいちがう場合はブランク試験は低濃度で行なわ ねばならずこの方法に干渉する高１！：１ｒｆｉ状態についての結果は棄てなけ ればならない。色についての若干の干渉が塩化シアニジンについて、またインド フェノールの減少による干渉がＢｆｆｉ中に３つの隣接フェノール群を有するビ Ｏガロールｅｈｉｉを有するジヒドロロビネチンについて観察され、このためこ れらの物質は表中から除外した。大部分のフラボン類はかかる干渉を生じない。

また、各物質の濃度が最も高い場合でもアスコルビン酸が吸収されないことを確 認する実験が行なわれた。これはアスコルビン酸を添加した直後に得られた試料 を分析することによりなされる。その結果、フラボノイドによるアスコルビン酸 の実質的な吸収は生じないことが観察された。

アスコルビン酸はフラスコに２分間隔で加えられ、時間（１）においてその酸化 をそれぞれの部分標本をメタリン酸で酸性化することにより停止させた。懸濁液 は濾過し透明な溶液を形成して分析した。溶液の色や濁りについて、またクヴエ ットの密度変化についてのわずかな補正が数粒の７スコルピン酸をインドフェノ ール及び試験化溶液に加えることにより各測定後インドフェノールの色を消去す ることにより加えられた。

その結果、試験物質及びクヴエットによる光学密度変化を元の測定値から差引く ことが可能になった。

以上の例において説明した方法により得られたｄ−カテキンを含む数種の生体フ ラボン類（フラボン、フラバノン、フラボノール、フラバノノール及びフラバン ）の０．００１モル懸濁液についての抗酸化性試験結果を次表に示す。表中より ０．００１Ｍの懸濁ｄ−カテキンが存在しているとアスコルビン酸の酸化速度が ５１パーセント低下することがわかる。一方、別の実験ではアスコルビン酸の酸 化速度は０．０１　Ｍ懸濁ｄ−カテキンが存在していると８０パーセントも低下 することが示された。さらに、０．０１　Ｍｌ濁ｄ−カテキンの濾過液も第８図 にグラフ八とグラフＢとを比較して示したように同等のすぐれたアスコルビン酸 の抗酸化作用を示すのが見出された。さらに、第８図にグラフＣとグラフＤとを 比較して示すようにｄ−カテキンによる処理はデヒドロアスコルビン酸の加水分 解には影響しない。

■−■ 例工に示したのと同様な手順の操作を、より低温（２３℃）にお１プるＥ）Ｈ７ ，４の状態でのＬ−アスコルビン酸の、機船の重金属不純物を含む０．１０モル リン酸ナトリウムバッファ中における酸化の研究でもくりかえした。減少したア スコルビンＭ　（ＡＡ）及び酸化により生じたデヒドロアスコルビンＭ（ＤＨＡ ）の双方を分析するヒユーズ（１９５６）のホモシスチン法を使用した。この結 果を第８図の時間対濃度グラフに示す。

グラフＡ及びＢはいずれも重金属触媒作用を受けるＡＡのＤＨＡへの酸化による ＡＡの損失をあられす。その際「アスコルビン駁遊［！Ｊが中間生成物として形 成され、またＤＩ−ＩＡの自発的加水分解が生じ、ビタミンＣ（ＡＡ及びＤＨＡ ）が失われる。

グラフＡはアスコルビン酸がリン酸単体中に存在する場合、またグラフＢは同一 バッファをｄ−カテキンで処理した後にお番ノる場合についての研究を示す。カ テキンをリン酸塩バッフに加えることにより懸濁液が形成されるとこれを１分間 十分に振盪する。未溶解カテキンはアスコルビン酸を加えるより前に一過により 除去される（キレート化された重金属と共に）。グラフＡとグラフＢを比較する とカテキン処理によるアスコルビン酸の酸化速度の差は明らかである。ｄ−カテ キンをアスコルビン酸添加前に戸別しなかった場合でも同様な結果が得られる。

０．１０モルリン酸塩バッファ中体中における、また同じバッファ中における０ ０１モルｄ−カテキンにより処理後におけるデヒドロアスコルビン酸の自発加水 分解速度を第８図にグラフＣ及びＤに示す。ｄ−カテキン処理がデヒドロアスコ ルビン酸の加水分解速度に大きな影響を及ぼさないのは明らかである。

第９図に示すように、第二銅イオンはアスコルビン酸１５をデヒドロアスコルビ ン酸１７に２段階の酸化作用により変換する。その際非常に反応性の高い短青命 の化合物であるモノデヒドロアスコルビン駁ある％％は［アスコルビン酸塩遊離 基」１６が放出される。この中間的な「アスコルビン酸塩Ｍ離基」１６の放出が アスコルビン酸１５を銅の存在下で突然変異誘発素にする。デヒドロアスコルビ ン酸１７は不安定な化合物であり、寿命が短く、図示のように自発加水分解をし てジケトブローン酸１８を形成し、図示したようにビタミンＣの活性を失わせる 。

第１０図はｄ−カテキン分子による銅の結合を示す。

以上、本発明を好ましい実施例について説明したが、他にも様々な変形が可能で あり、後出の特許請求範囲は本発明の思想及び要旨内でのかかる変形をも含むも のである。

以上説明した本発明の特許請求範囲は以下の通りである。

浄書（内容に変更なし） 手続ネ甫正書（方式） 會 昭和６３年１０月１８日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １、事件の表示 ＰＣＴ／ＵＳ　８７１００４０３ ２　発明の名称 カテキンで被覆されたアスコルビン酸及び方法ａ　補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　アメリカ合衆国　ルイジアナ７１３６０パインヴイル　カントリークラブ 　ドラ４フ３１４番地 氏名　クレメトソン、チャールズ、ニー０．ビー。

４、代理人 住所　〒１０２　東京都千代田区麹町５丁目７番地６、補正の対象 図面翻訳文及び委任状 ７、補正の内容 （１）図面翻訳文（Ｆｉｇ、　１〜５）　（内容に変更なし）の浄書を別紙のと おり補充する。

■　委任状及びその訳文台１通を別紙のとおり補充する。

以　上 閏瞭１１１１審鱗失 ｌｓｌ・１ｌｌｊ＋−シダ１畠１＾ｅｅｈｃａｈ−−ｓ−，ＰＣＴ／ＵＳ８７１ ００４０！”’−’−””＝”””’ＰＣＴ／ＵＳａ７１００４０３ＰＣＴ／じ ５ａ７１０Ｑ４０３ ＶＬ　０ＢＳＥＲＶＡＴＩＯＮＳ　ＷＨＥＲＥ　ＵＮＩＴＹ　ＯＦ　ＩＮＶＥＮ ＴＺＯＮ　１５　ＬＡＣＫＩＮＧ（ＡＴＴＡＣＨＭ四Ｔ）

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．アスコルビン酸コアと、該アスコルビン酸コアを包んで存在する、重金属に 対する親和性を有し、毒性のない、また突然変異を誘発しないキレート剤の少な くとも一又は複数の層とよりなるアスコルビン酸の投与構造体。
2. ２．該キレート剤は生体フラボン類と、カテキンと、タンニンとよりなる群より 選択される植物性ポリフェノールである特許請求の範囲第１項記載のアスコルビ ン酸の投与構造体。
3. ３．該植物性ポリフェノールはカテキンである特許請求の範囲第２項記載のアス コルビン酸の投与構造体。
4. ４．該キレート剤を実質的に被覆する糖衣被覆を含む特許請求の範囲第１項記載 アスコルビン酸の投与構造体。
5. ５．該植物性ポリフェノールはカテキンであり、さらに該カテキンを実質的に覆 う糖衣被覆を含む特許請求の範囲第２項記載のアスコルビン酸の投与構造体。
6. ６．該キレート剤と該アスコルビン酸コアとの間に少なくとも一層のゼラチン層 を含み、該ゼラチン層は該アスコルビン酸コアを実質的に包む特許請求の範囲第 １項記載のアスコルビン酸の投与構造体。
7. ７．該キレート剤を実質的に被覆する糖衣層をさらに含む特許請求の範囲第６項 記載のアスコルビン酸の構造体。
8. ８．該少なくとも１層のゼラチン層は該アスコルビン酸コアを実質的に包むゼラ チンの第１の層であり、該キレート剤を実質的に被覆する第２の層をも有する特 許請求の範囲第６項記載のアスコルビン酸投与構造体。
9. ９．該少なくとも一層のキレート剤層はゼラチンの該第１の層とゼラチンの該第 ２の層との間に設けられた植物性ポリフェノールの第１層と、該ゼラチンの第２ の層を実質的に被覆する植物性ポリフェノールの第２層とよりなる特許請求の範 囲第８項記載のアスコルビン酸の投与構造体。
10. １０．該第１層の植物性ポリフェノール層と該第２層の植物性ポリフェノール層 とはいずれもカテキンよりなる特許請求の範囲第９項記載のアスコルビン酸投与 構造体。
11. １１．該第２層の植物性ポリフェノール層を実質的に覆う糖衣層をさらに含む特 許請求の範囲第９項記載のアスコルビン酸の投与構造体。
12. １２．該第１層の植物性ポリフェノール層はカテキンよりなり、該第２層の植物 性ポリフェノール層もカテキンよりなり、さらに該第２層のカテキンを実質的に 覆う糖衣層を含む特許請求の範囲第９項記載のアスコルビン酸の投与構造体。
13. １３．該アスコルビン酸のコアと該少なくとも１層のキレート剤とは該投与構造 体中に重量で実質的に等しい比率で存在する特許請求の範囲第１項記載のアスコ ルビン酸の投与構造体。
14. １４．該植物性ポリフェノールはカテキンであり、該アスコルビン酸コアと該カ テキンとは該投与構造体中に重量で実質的に等しい比率で存在し、さらに該カテ キンを実質的に覆う糖衣層を含む特許請求の範囲第２項記載のアスコルビン酸の 投与構造体。
15. １５．さら該植物性フェノールと該アスコルビン酸コアとの間に少なくとも１層 のゼラチン層を含み、該ゼラチン層は該アスコルビン酸コアを実質的に包み、該 アスコルビン酸コアと該植物性ポリフェノールとは該投与構造体中実質的に重量 で等しい比率で存在する特許請求の範囲第２項記載のアスコルビン酸の投与構造 体。
16. １６．アスコルビン酸を重金属イオンから保護して突然変異誘発素が生じるのを 防止する方法であって、アスコルビン酸を毒性がなく突然変異を誘発しないキレ ート剤によって被覆する段階よりなり、重金属イオンがアスコルビン酸に到達す るよりも前に重金属触媒をキレート剤に結合することによりなる方法。
17. １７．該キレート剤は生体フラボン類，カテキン及びタンニンよりなる群より選 択される植物性ポリフェノールである特許請求の範囲第１６項記載の方法。
18. １８．さらに、植物性ポリフェノールを糖衣で覆う段階を含む特許請求の範囲第 １７項記載の方法。
19. １９．金属触媒を含む溶液中に金属触媒がアスコルビン酸に接触するのを防止す る方法であって、所定投与量に相当するアスコルビン酸コアを設け、該アスコル ビン酸コアを毒性がなく突然変異を誘発しない所定の厚さの植物性ポリフェノー ルより被覆する段階よりなり、該植物性ポリフェノールをアスコルビン酸コアか ら放出することにより金属触媒を植物性ポリフェノールに結合することよりなる 方法。
20. ２０．該植物性ポリフェノールはｄ−カテキンである特許請求の範囲第１９項記 載の方法。
21. ２１．アスルコビン酸の補給を必要とする人を、該アスコルビン酸を重金属イオ ンから保護して突然変異誘発素の発生を防止しながら治療する方法であって、ア スコルビン酸コアと、該アスコルビン酸を包む少なくとも１層の、毒性がなく、 重金属に対する親和力を有し突然変異を誘発しないキレート剤とよりなる投与単 位構造を治療に必要な分量だけ患者に投与することよりなる方法。