JPH01500247A - 経皮的な薬剤供給の超音波による増強 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 経皮的な薬剤供給の超音波による増強 発明の背景 本発明は一般に薬剤供給の分野におけるものであり、特に超音波によって増強お よび制御された経皮的薬剤供給の分野に関するものである。

薬剤は通常、経口的または注射のいずれかによって投与される。大部分の薬剤の 有効性は、血流中で一定の濃度に達するかどうかにかかっている。いかなる投与 形態によっても排除することのできない固有の副作用を有する薬剤もあるが。

多くの薬剤は、特定の投与経路に特に関連した望ましくない挙動を示す。例えば 、薬剤は、胃における低いｐＨ，局在する酵素、あるいは胃の中での食物や飲み 物との相互作用によって、胃腸管において分解され得る。薬剤または疾患それ自 体が、嘔吐や下痢のために、薬剤の吸収を妨げたり、あるいは損なったりするこ とがある。薬剤全体がそのままの状態で胃腸管を通過する場合には、肝臓におけ る初期通過効果によって、薬理学的に不活性な形態へと迅速に代謝されることに なる。時には、薬剤自体が望ましくない固有の性質（例えば。

半減期が短い、効力が高い、または治療効果のある血中レベルの範囲が狭い）を 有することもある。

最近、従来の投与形態における問題点のいくつかを解決しようとする試みには、 薬剤の経皮的供給が含まれる。局所的な投与は、主として局在した皮膚疾患の治 療において、長年にわたって使用されている。しかしながら１局所的な治療にお いては、薬剤が皮膚の外層を透過して疾病状態を治療するが、該薬剤の全身にお ける蓄積がほとんどないか、あるいは皆無であるということだけが要求される。

経皮的供給系は。

全身における血中レベルを得るように、特に設計される。経皮的透過または経皮 的吸収は、薬剤などの物質が、皮膚の外側から皮膚の様々な層を経て血流中へと 通過することであると定義できる。

皮膚を通しての薬剤の輸送は、多くの因子がその透過に影響を与えるため複雑で ある。これらの因子には、皮膚の構造およびその時性；透過分子、および該分子 と皮膚および供給マトリックスとの物理化学的関係；そして皮膚、透過剤、およ び供給系全体の組み合わせが含まれる。薬剤の局所的な投与は、特に皮膚の透過 特性に留意したものである。多くの報告において、化学的増強剤、すなわち角質 層に侵入して薬剤透過に対するその抵抗性を低下させる分子を用いたり、あるい はイオン導入のような外部手段によって、皮膚の透過性を変化させる試みが述べ られている。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）　、あるいは１−ドデシルアザ シクロへブタン−２−オン（アゾン（Ａｚｏｎｅ））のような試薬は、それら中 に組み込まれている薬剤の透過を促進させる傾向がある。しかしながら。

イオン導入を除けば、これらの系には、いずれも薬剤放出の速度を外部から制御 する方法が存在しない。

Ｆａｈｉｍの米国特許第４，３０９．９８９号には、油のような結合剤と共に超 音波を使用して、薬剤を局所的に投与することが開示されている。少なくとも１ ０００ＫＨｚの周波数で１〜３　Ｗ／ｃｔｆｌの強度の超音波を用いて、単純性 庖疹ウィルスの治療のための亜鉛含有化合物が１選択的かつ局所的に細胞内濃縮 された。

この開示された方法の重要な限界は、薬剤を局所的に投与することと、薬剤を細 胞内に局在させることにしか使用できないという点である。

第１図に示すように、皮膚は複雑な構造になっている。少なくとも４つの異なる 組織層が存在する：増殖能力のない表皮（角質層）、増殖能力のある表皮、増殖 能力のある真皮（真皮）、および皮下結合組織（皮下組織）。これらの層内に局 在するのは、皮膚の循環器系、すなわち動脈神経叢、および付属器（毛嚢、脂腺 、および汗腺を含む）である。循環器系は真皮中および真皮の下の組織中に存在 する。拡散の機構によって表皮と血液との間における養分の交換が行われる。

毛細血管は、実際には表皮構造には属しておらず、皮膚の外側表面の１５０〜２ ００μの範囲内に存在する。

第１図に示すように、皮膚の透過は以下の過程によって起こり得る： （ａ）角質層を通しての細胞を経由した透過；（ｂ）角質層を通じての細胞間透 過；および（Ｃ）付属器を経由した透過（特に１毛嚢脂腺器官の脂腺経路および 塩汗腺の水性線経路を含む）。前者２つの機構においては１表皮および真皮の残 りの部分をさらに拡散していく必要がある。第３の機構では、拡散によって表皮 へ漏出したり。

真皮へ直接透過したりする。

薬剤の経皮的供給では、他の全身性薬剤投与法に比べて非常に優れた特徴がある 。しかし、これらの利点にもかかわらず、経皮的に供給し得る薬剤は比較的わず かである。大部分の薬剤は、治療効果を得るほど十分な速さでは皮膚を透過しな い。

インビトロにおける薬剤の定常状態な皮膚透過率は、ジギトキシンに対する０、 ０００１３μｇ／ｃ４・ｈｒ程度の低いものからエフアトリンに対する３００μ ｇ／ａｆｌ・ｈｒまでに及んでいる。経皮的透過性を決定するには、皮膚の性質 に関するいくつかの因子を考慮しなければならない。例えば、物質が通過する皮 膚のタイプは動物種により異なる。また１年齢によっても変化し、乳児の皮膚は 成人の皮膚に比べて、非常に透過性が高い。

皮膚の局所的な構成、厚さ１および密度によっても異なり。

損傷、あるいは有機溶剤または界面活性剤への暴露の関数として、さらには乾廚 や表皮剥脱などのある種の疾患の関数としても変化する。臨床的に有用な薬剤の 経皮的投与を行なうためには、透過率を増強および制御する何らかの方法を見い 出さなければならない。

従って１本発明の目的は９分子が皮膚を通して循環器系へ透過するのを促進およ び制御する方法を提供することにある。

本発明の他の目的は、外部から皮膚への透過であって、皮膚または導入される薬 剤のいず相をも損なわないような透過を促進する方法を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、薬剤の治療上適切な血中レベルを得ることが第１目 標である場合に、薬剤の経皮的な供給を行う改良された方法を提供することにあ る。

本発明の別の目的は、水溶液、無機溶液、または脂質溶液に可溶な分子を含む種 々の分子に有用な、薬剤の経皮的な供給を行う改良された方法を提供することに ある。

本発明の別の目的は、生体の皮膚および非生体の皮膚の両者に有用であり、用途 の多い方法を提供することにある。

本発明のさらに別の目的は、薬剤の皮膚透過を促進するための方法であって、簡 便であり、効果的であり、再現性があり、そし、て経済的である方法を提供する ことにある。

（以下余白） 発明の要旨 本発明は超音波を用いて分子の経皮的透過を促進および制御する方法である。こ のような分子には、薬剤、抗原、ビタミン、無機化合物、有機化合物、およびこ れら物質の様々な組み合わせが含まれる。この分子は皮膚を通過して循環器系へ 至る。照射される超音波エネルギーの周波数および強度。

超音波発生器と皮膚との間にある媒体、および照射時間の長さは、皮膚のタイプ および経皮的に拡散されるべき物質に従って決定される。ある時間にわたって測 定された血液および尿中における拡散分子のレベルは、どのような条件下で適当 な移行が起こるかを決定するためにまず用いられる。

−ＦＩＱに、超音波の周波数範囲は２０ＫＨ２と１０ＭＨｚとの間であり９強度 はＯＷ／ｃｆｆｌと３Ｗ／ｃｆｆｌとの間である。皮膚の損傷を防ぐために周波 数を低下させると強度が減少する。好ましい周波数の範囲は０．５ＭＨｚと１． ５ＭＨｚとの間であり、好ましい強度の範囲は２Ｗ／ｃｆｆｌと４Ｗ／ｃ％との 間である。たいていの医療的利用では、照射は１分間と１０分間との間で行われ る。超音波はパルス的であっても連続的であってもよい。しかしながら１周波数 ２強度、および照射時間は互いに依存するだけでなく、拡散する分子および照射 部位における皮膚の性質の関数である。

最大照射量を決定する１つの方法は、皮膚の温度を測定することである。皮膚の 温度が１〜２°Ｃ上昇する場合には、処理を緩和するかまたは中止する。

本発明の別の実施態様では、超音波エネルギーを用いて。

他の分子が非生体の皮膚を透過するのを促進させる。例えば。

保存剤または色素が獣皮またはきめ細かな毛皮に拡散する速度を増大させる。

インビボおよびインビトロの両方における経皮的移行の促進は、放射標識された ’Ｈ−Ｄ−マンニトールおよび３Ｈ−イヌリンがラットおよびマウスの皮膚を透 過することに関する実施例によって示される。５〜２０μｌの３Ｈ−Ｄ−マンニ トール試験溶液を、無毛マウスの背中の皮膚およびラットの背中上部の毛をそっ た部位に塗布し１次いで超音波用ゲルを載置した。

２０μｌの３Ｈ−Ｄ−マンニトールを局所的に塗布し９次いで直ちに１．５〜２ ．ＯＷ／ｃ＋ｆｌの超音波を２〜３分間照射した後の放射能の排出を調べたとこ ろ、超音波処理したラットが最初の２時間で尿中に排出した放射能は対照の場合 の２０倍であった。

図面の簡単な説明 第１図はヒトの皮膚の断面図である。

第２図はラットおよびマウスの皮膚を介した’Ｈ−Ｄ−マンニトールの拡散を表 すグラフである。−◇−◇−および一◆−◆−は、ラントの場合であり、それぞ れ超音波照射を行った結果と行わなかった結果である。−〇−〇−および−・− ・−は、マウスの場合であり、それぞれ超音波照射を行った結果と行わなかった 結果である。

第３図は、２０μＣｉの（’Ｈ）−Ｄ−マンニトールを局所的に塗布した後にお けるラットの尿中への（’Ｈ）−Ｄ−マンニトールの排出を表すグラフである。

−◇−◇−および一ムームーは、それぞれ超音波照射を行った結果と行わなかっ た結果である。

第４１１ｉｌａ−ｃは、　（ａ）２０．１／Ｃｉの（３Ｈ）−Ｄ−７ンニトール 。

（ｂ）１０μＣｉの（３Ｈ）−Ｄ−マンニトール、および（Ｃ）５０μＣｉの〔 ３Ｈ〕−イヌリンを局所的に塗布した後に、　１０時間にわたってラットの尿中 へ排出された３Ｈ−薬剤の百分率を表すグラフである。−◇−◇−および一ムー ムーは、それぞれ超音波照射を行った結果と行わなかった結果である。

第５図は、５μＣｉを局所的に塗布した後に、１０時間にわたって無毛マウスの 尿中へ排出された（　３Ｈ）−Ｄ−マンニトールの百分率を表すグラフである。

−◇−◇−および−ムーム−は、それぞれ超音波照射を行った結果と行わなかっ た結果である。

光旦■旧貴痰脱所 本発明は、薬剤の皮膚中への、および皮膚を通して循環器系への透過の速度およ び効力を高める方法であり、該方法は。

皮膚を所定の割合で超音波にさらすことを包含する。この超音波は、角質層を通 しての分子の移行を変化させる。このような移行は、細胞間、細胞内、および付 属器を通しての透過によって起こる。必要とされる超音波の照射時間９周波数お よび強度は１種々の要素に依存する。その要素には、皮膚の厚みおよび透過に対 する皮膚の抵抗性が包含される。これらは１種族間１年令、外傷や疾病があるか 否か、およびその個体が置かれた環境により異なる。

超音波は、２０ｋＨｚを越える周波数を有する音波である。医療で治療用途に用 いられる超音波には１通常、１．６から約１０Ｍ１（ｚの周波数のものが採用さ れる。ここでは１分子の経皮的な移行を促進するために、２０ｋＨｚおよび１叶 ルの間の周波数でＯおよび３Ｗ／ｃ４の間、好ましくは２および４Ｗ／ｃｆｆｌ の間の強度の超音波が用いられる。好ましい周波数の範囲は、　０．５ＭＨｚお よび１．５　Ｗ／ｃ′ＩＩＩの間である。パルス状の超音波を放射する機器およ び連続した超音波を放射する機器のいずれもが使用され得る。照射時間は、ただ の数秒間で充分である。なぜなら。

超音波に対する応答時間は極めて速いためである。過剰に照射すると火傷が起き るため、注意しなければならない。皮膚の温度は、過剰照射に対するひとつの指 標である。本発明では、ヒトの皮膚については、３８°Ｃを下まわる温度に保持 される。

後述の実施例においては、ラットおよびマウスの皮膚のインビボで超音波処理が 行われる。その超音波のエネルギーは１から２Ｗ／ｃ＋ｆｌであり１周波数は８ ７０ｋＨｚであり、照射時間は１から３分間である。ラットおよびマウスの皮膚 をインビトロで処理する場合には、より低い周波数（７５ｋＨｚのレンジ）でよ り長い期間（２時間まで）にわたり行う。超音波による最大の効果は１局部的に 塗布した後、超音波を照射した場合に達成される。薬剤を局部的に塗布した後、 １０時間を越えてから超音波を照射した場合には、効果はほとんど認められない 。

超音波発生装置の特定の実施態様は１重要ではない。超音波が照射される部位に 依存して、プローブ、槽および容器がいずれも用いられ得る。数多くの機器が市 販されている。集団でのワクチン接種に一般に用いられる高圧デバイスに類似の 超音波照射装置を用いると、患者の経皮的な処理が迅速化し、容易となり、繰り 返して行うことができるようになる。

超音波は、空気中ではよ（伝播しない。そのため、超音波発生装置を皮膚との間 に液体の媒体を介在させることが好ましい。水性のまたは無機のゲルのいずれの タイプのものでも使用され得、それには多くの市販の製品のうちのひとつが包含 される。好ましくは、その媒体は、水の吸収係数に近い吸収係数を有するべきで ある。あるいは、超音波発生器を、経皮的に移行させるべき分子を含有する貼付 剤（例えば、超音波を使用せずに、薬剤を経皮的に吸収させるのに使用される薬 剤含有貼付剤）に直接適用することも可能である。これらの貼付剤は、一般に、 保護カバー、薬剤を含有するマトリックス、支持体および該貼付剤を適所に保持 させ得る粘着剤とからなる。

超音波を使用することの利点は、移行の速度および効果が改善されるということ である。通常の場合には、皮膚を透過せず循環系に入らない薬剤が、超音波照射 により皮膚を通過させられる。周波数９強度および照射時間を制御することによ り、移行の速度が制御される。血液または尿中の濃度を時間の経過とともに測定 することは、どのような超音波照射条件が適当であるかを決定するのに用いられ 得る。

好適な実施態様においては、超音波は、大分子量または極性分子のような化合物 の、患者の皮膚を通しての移行を促進するために用いられる。塗布された薬剤の 移行速度を高め。

方向性を持たせたコントロールを行うことにより、より大きな制御と薬剤の利用 性とが達成される。従って、血流に速やかに入る薬剤の割合が増加し、望まない 副作用が避けられる。

超音波の照射により、薬剤の経皮的な導入が可能となる。これは、超音波を照射 しなければ不可能なことである。最終的な目的は９分子を血流中に最も望ましい 速度で導入することである。ここで使用される経皮吸収デバイス、または「貼付 剤」においては、ニトログリセリンのような低分子量の薬剤であっても血流中に 入るのに３０分間を要する。カタプレサン（ｃａｔａｐｒｅｓａｎ）のような高 血圧症に対する薬剤は、完全に血流中に入るのには２日を要する。これらの薬物 が経口投与されたときに血流中に入るのに必要とされる時間と同様の時間（はん の数分間）に短縮することが非常に望ましい。

ここに開示されている方法の安全性および効果は、３Ｈ標識化マンニトールおよ びイヌリンを用いた実施例（これに限定されない）により明らかにされる。

これらの化合物は９次の理由により選択された。つまり。

Ｄ−マンニトールは非常に極性の高い糖アルコールであり、イヌリンは分子量が 高い（ｍ、ｉｙ、５２００）多糖類であり、皮膚を透過しにくい。それゆえ、透 過性のわずかな変化を検知することが可能である。そして、Ｄ−マンニトールお よびイヌリンは全部速やかに排出される。このことにより、血流中の薬剤量をイ ンビボで直接監視することが可能である。

：インビ　ロにおシ゛エ　の 超音波エネルギーによって起こる皮膚透過性の変化は、二室セルを用いたインビ トロ拡散法によって決定された。拡散セルは２つの独立した区画Ｃ４，５ｍｌお よび５．５ｄ）から構成されており、各区画の側面にある直径１．３ｃｍの開口 部を介して互いに締め付けられるように設計されている。各区画にある磁気撹拌 子を用いて撹拌した。動物をＣＯ，で殺し、背部の皮膚片を切除した。皮膚試料 は圧力クランプを用いてセル間に、角質層がドナー溶液に面するように保持した 。ドナー区画には、　０．１Ｍのリン酸塩を含有する緩衝化食塩溶液（ｐＨ７， ３）のＤ−マンニトール飽和溶液を入れ、この中に２０　μＣｉのＤ−３）１− マンニトールを含有させた。レシーバ溶液は緩衝化食塩水であった。水を満たし た超音波槽の中央に、このセルを置いた。

この超音波槽はＲＡＩリサーチコーポレーション　モデル２５０であり自動調温 されたステンレス鋼製の水槽（３，５”×３．５”×２．５”）中で７５ｋＨｚ の周波数の超音波を発生した。透過性の実験は、超音波を照射し始めてから最初 の２時間以内に実施した。レシーバ溶液から２００μｌの試料を時間の経過とと もに採取し、２００μ！の緩衝化食塩水で置き換えた。採取された試料の放射能 は液体シンチレーションカウンターを用いた計数によって測定した。すべての実 験は室温（２２°Ｃ）で実施した。対照には超音波を照射しなかった。

ラントおよびマウスの皮膚をインビトロで拡散している３Ｈ−Ｄ−マンニトール 溶液を含むセルに７５ｋＨｚの超音波を２時間照射したところ、第２図に示すよ うに薬剤の透過が５０〜８０％に増大した。薬剤をドナーセルに注入する前に皮 膚に２時間照射した場合にも同様の効果が観察された。

超音波の照射はマウスの皮膚の透過性を減少させなかった。

しかしながら、ＳＥＭの研究では、　８７０ｋＨｚで１．５Ｗ／ｃｆｆｌの超音 波をインビボで１分間照射した対照の皮膚またはマウスの皮膚と比較すると、７ ５ｋＨｚでかなりの強度の超音波をインビトロで２時間照射したマウスの皮膚で は１表面にかなりの程度の機械的な裂傷が見られる。

１嵐１乙　イー色町ボ堡−核史ｉ皮１透掘性９−壇張インビボでのう、トおよび マウスにおけるＤ−３Ｈ−マンニトールおよび３Ｈ−イヌリンの皮膚透過に及ぼ す超音波エネルギーの効果が試験された。

スブチーグーダウレー（ＣＤ）！ラット（体重が各２００〜２５０ｇ）および無 毛マウスがこの実施例で用いられた。外因的な皮膚の損傷を極小にすべく条件が 設定された。超音波治療機器（プルディックＵＴ４２ＵＡ　）がこのインビボで の実験に用いられた。この機器は５機械的効果と熱的効果との組合せにより治療 を容易にするために、ヒトおよび動物の組織を処理する際に用いることが認めら れている。

５〜２０μｒのＤ−”！（−マンニトールの試験溶液をラットの背面上部の毛を そった箇所へ塗布し１次いで、そこへ水溶性の超音波用ゲルをつけた。インビボ およびインビトロの実験の両者について皮膚表面の変化を電子顕微鏡技術により 調べた。

走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）検査を行うために、そのマウスおよびラットの背面の 皮膚片を２％グルタルアルデヒドで固定し。

次いで１％オスミウムテトロキサイドで処理し、そしてアルコール中（連続的に 濃度を上昇させる）で脱水した。次いで。

臨界点まで乾燥し、そしてこの電子顕微鏡で検査した。

尿中に排出された薬剤の量の測定はインビボでの実験において透過速度の決定要 素であった。尿を膀胱内に挿入されたのラットを制止真向に置いた。１０μｒの ３８−Ｄ−マンニトールおよび１２．５〜５０ｕｌの３Ｈ−イヌリンの試験溶液 をその皮膚に塗布し５次いで超音波を照射した。尿を最初の２時間は１５〜３０ 分ごとに集め、そしてその後は数置にわたって集めた。各尿サンプルの容量と放 射能とを測定した。

超音波処理されたラットと対照のラットとの尿のサンプルを、シリカプレートの 薄層クロマトグラフィーにより比較した。このシリカプレートはｔ−ブタノール ：ピリジン：水（６：４：３）の溶液にて展開され、そしてホスホモリブデン酸 試薬により可視化された。この展開シリカゲルプレートをスポットが互いに相対 的に移動した距Ｍ　（ｌ　に従って数区分に切り、それらの片をそれぞれシンチ レーションバイアルに入れた。蒸留水１　ｍｆｌを各バイアルに加え、その薬剤 を溶かした。

アクアゾルにューイングランド　ニュークレア、ボストン。

ＭＡ）シンチレ・−ジョン液の１０−を加え、そして放射能を測定した。

第３図は、放射能標識された’Ｈ−Ｄ−マンニトール２０μ！を局部的に塗布し ２５次いで直ちに２〜・３分間、１．５〜２．０　Ｗ／ｃｎ！で超音波処理を行 った後の’ｌＬ、Ｄ−マンニ、トールの排出を、対照ラット（超音波処理をし７ ていない）による排出と比較したものである。超音波処理されたラットは最初の ２時間の間は尿中に放射能を対照ランドよりも２０倍だけ多く保有していた。

超音波の効果は時間と共に減少した。１０時間後には、それら二つのグループの 尿中の放射能は区別できなかった。Ｈ−Ｄ　−マンニトールの放出速度の差は超 音波処理が薬剤投与された直後に行われた場合のみ観察された。これらのラット が超音波で処理されたとき、薬剤投与後１０時間もしくはそれ以上の間、その放 出速度に何の変化も認められなかった。

マンニトールは身体から全部そしてすばやく除去され、それゆえ、尿中に完全に 現れる。薄層クロマトグラフィーにより評価されるように、超音波の透過分子に 及ぼす影響は、超音波エネルギーによりマンニトールが分解されないということ を示した。

第４図は、ラットに３＋（−Ｄ−マンニトールと３Ｈ−イヌリンの両方を局部塗 布した後、１０時間にわたって排出される放射能の全量に対する特定の時間間隔 において排出された［３Ｈ〕の百分率を比較したものである。これを相対的な薬 剤透過の尺度として用いた。超音波処理されたラットにおいて、最初の２時間の 間に排出された［３Ｈ］の百分率は３Ｈ，Ｄ−マンニトールについては２０％〜 ３０％であり　３Ｈ−イヌリンについては５０％であった。これに対し、各対照 においては、３Ｎ（−Ｄ−マンニトールについては２〜５％、そして３Ｈ−イヌ リンについては１０％であった。表１に示すように、相対的な薬剤透過の速度Ｒ は以下の式により定義される： ここで、　Ｐｕｓは、１０時間にわたり尿中へ排出される（’Ｈ］の全量で割っ て得られる。ある時間ｔにおける超音波処理ラットの尿中の［３Ｈ］の百分率で ある。Ｐｃｔは、１０時間にわたりラットにより排出される［３Ｈ１の全量で割 って得られる。

ある時間ｔにおける非処理ラットの尿中の［３Ｈ］の百分率である。表１かられ かるように１両薬剤の皮膚透過は、最初の２時間の間は、超音波処理ラットにお ける方が対応する対照グループのそれよりも６〜２０倍大きかった。

（以下余白） ノＬＬ ラットにおける″剋遵週ｑ祖対北 時　間　Ｄ−３Ｈ−マンニトール　３Ｈ−イヌリン（時）　２０ｍＣ１１０ｍＣ １５０ｍＣ１５２，５１，５１，５ 第５図は、５μ！のＤ−’Ｈ−マンニトールの塗布の直後に１〜１．５Ｗ／ｃｆ ｆｌの超音波処理を１分間行った後の、マウスにおけるＤ−マンニトールの相対 的な透過性を示している。結果は、特定の時刻における〔３Ｈ〕の排出量を１０ 時間にわたって排出された〔３Ｈ〕の全排出量で除した百分率で表されている。

薬剤の塗布の１０時間後に超音波処理を施した場合にも、排出された放射能の百 分率に変化はなかった。

これらの実施例は、”Ｈ−Ｄ−マンニトールと３Ｈ−イヌリンのう７）における 経皮透過性が、超音波処理後の最初の２時間の間に６〜２０倍増加することを示 している。この増加は、安定状態に到達する前の、経皮透過の初期の段階におい てのみ観察された。超音波エネルギーによって、ラットにおけるＤ−マンニトー ルおよびイヌリンの経皮透過の遅延時間が短縮されたが、安定状態段階での薬剤 の放出速度には変化がなかったという事実により、以下のことが示唆される。つ まり、超音波処理によって高められるのは、ラットの皮膚の角質層そのものを通 しての拡散よりも１毛嚢等のような代替的な通路を通しての投与薬の拡散にする ためであることが示唆される。

１旧セの周波数を有する超音波の強度が５Ｗ／ｃ＋ｆｌである場合には、有意な 温度上昇は起こらず、かつ、増殖可能なマウスまたはラットの皮膚に有害な影響 が生じなかった。ラットに３Ｗ／ｃｆｆｌ未溝の超音波エネルギーが３分間を下 まわる時間だけ加えられた場合には、またはマウスに１．５Ｗ／ｃｆｆｌの超音 波エネルギーが１分間加えられた場合には、１°Ｃを越える皮膚温度の上昇はな かった。より長い時間の処理は９時おり皮膚に熱傷を引き起こした。

要訳すると、インビボおよびインビトロの両方において。

２つの種の皮膚を用いたこれらの実施例により１次のことが説明される。つまり 超音波は、皮膚を通しての、そして、循環系への分子の移行を促進させる有効な 手段であることが説明される。周波数、出力および加える時間は、皮膚のタイプ および拡散させる分子の両方を考慮して９個々の場合に適合するように最適化さ れ得る。

本発明は特定の実施態様に関して記述されたが、皮膚内への、そして皮膚を通し ての分子の移行を促進させるために超音波エネルギーを使用する本方法の修正お よび変形が当業者の思いつくところとなり得ると思われる。そのような修正およ び変形は、添付の請求の範囲に包含される。

ＦＩＧＵＲＥ　２ ０　４　８　＋２　１６　２０　２４ ＦＩＧｔＪＲＥ　３ ャ、ッ１−（−鎖仙キリに跡四＄ｆＩ、ジ（イン１本）ＦＩＧＵＲＥ　４Ａ ＦＩＧＵＲＥ　５ 国際調査報告

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．分子の経皮的導入を促進および制御する方法であって，ａ）導入すべき分子 を選択すること； ｂ）水の吸収係数に類似した吸収係数を有する媒体に該分子を含有させること； および ｃ）該媒体中の該分子に，超音波を２０ｋＨｚと１０ＭＨｚとの間の周波数で， ０Ｗ／ｃｍ２と３Ｗ／ｃｍ２との間の強度で，皮膚に損傷を与えずに制御された 速度で該分子を経皮的に導入させるように選択された時間にわたって照射するこ と；を包含する方法。
2. ２．請求の範囲第１項に記載のこの方法であって，前記超音波の周波数は，０． ５ＭＨｚと１．５ＭＨｚとの間で，かつ２Ｗ／ｃｍ２と４Ｗ／ｃｍ２との間の強 度で照射される。
3. ３．請求の範囲第１項に記載の方法であって，前記超音波は１０分間より短く照 射される。
4. ４．請求の範囲第１項に記載の方法であって，前記媒体は水性ゲルである。
5. ５．請求の範囲第１項に記載の方法であって，前記媒体は，支持体，粘着剤，薬 剤含有マトリックス，および保護カバーを包含する経皮的薬剤吸収貼付剤である 。
6. ６．請求の範囲第１項に記載の方法であって，前記超音波は連続的に照射される 。
7. ７．請求の範囲第１項に記載の方法であって，前記超音波はパルス的に照射され る。
8. ８．請求の範囲第１項に記載の方法であって，前記分子は，タンパク，薬剤，抗 原，ビタミン，無機化合物，有機化合物，およびこれらの組み合わせでなる分子 の群から選択され，該分子は循環器系に導入された場合に生物学的効果を有する 。
9. ９．請求の範囲第１項に記載の方法であって，該方法は前記超音波が照射された 前記皮膚の温度を測定することをさらに包含する。
10. １０．請求の範囲第１項に記載の方法であって，前記超音波は，ある周波数およ び強度で，皮膚の温度を２℃より高く上昇させないような時間にわたって照射さ れる。
11. １１．請求の範囲第１項に記載の方法であって，該方法は体液中における前記分 子の濃度を測定することをさらに包含する。
12. １２．請求の範囲第１１項に記載の方法であって，該方法は，前記分子の濃度を 時間に対して測定すること；および該分子の経皮的な移行速度を，特定の周波数 ，強度，および超音波照射時間について決定すること；をさらに包含する。
13. １３．請求の範囲第１２項に記載の方法であって，該方法は，前記周波数，張度 ，および超音波照射時間を変更することによって前記分子の経皮的な移行速度を 最適化することをさらに包含する。
14. １４．請求の範囲第１項に記載の方法であって，前記分子は色素，保存剤，およ び皮革および毛皮を処理するための他の分子でなる分子の群から選択される。