JPH01500664A - 置換キノリン誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 化合物 及豆Δ立託 本発明は、新規な置換キノリン誘導体、その製造法、その製造に有用な中間体、 それらを含有する医薬組成物およびその治療における使用に関する。

ｌ豆盆鼠丞 したがって、本発明は、第１の態様において、［式中、Ｒ’ｌよ水素、炭素数１ 〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシル炭素数ｉ〜６のアルキル、炭素数 ３〜６のシクロアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル炭素数ｌ〜６のアルキ ル、フェニル、フェニル炭素数１〜６のアルキル（該フェニル基は、所望により 、置換されてもよい）、Ｒ″は炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロ アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル炭素数１〜６のアルキル、フェニル、 フェニル炭素数ｌ〜６のアルキルまたは炭素数ｌ〜６のアルキル、炭素数１〜６ のアルコキシ、アミノ、炭素数ｌ〜６のアルキルチオ、ハロゲン、シア八ヒドロ キシ、カルバモイル、カルボキシ、炭素数１〜６のアルカノイル、トリフルオロ メチルおよびニトロかみ選択される１〜３個の基により置換されたフェニル、Ｒ ３は炭素数１〜６のアルキル、フェニル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１ −６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアルカノイル、アミノ、炭素数１〜６のア ルキルアミノ、ジー炭素数１〜６のアルキルアミノ、ハロゲン、トリフルオロメ チルまたはシアノおよび、ｎは０、ｌまたは２を意味する二で示される化合物ま たはその医薬上許容される塩を提供するものである。

好適に：よ、Ｒ１は炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数３〜６のシクロアル キル炭素数１〜６のアルキル、フェニル、フェニル炭素数ｌ〜６のアルキル（該 フェニル基は、所望により、置換さ）−てもよい）である。好ましくは％Ｒ’は 炭素数１〜６のアルキルである。

最も好ましくは、Ｒ’：ｔプロピル、特にｎ−プロピルである。

好ましくは、Ｒ１は置換フェニル基である。より好ましくは、Ｒ″は１つの置換 基により、特に２位が置換されたフェニル基である。

最も好ましくは、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のアルコキ シ基、例えば、メチルまたはメトキシ基により２位が置換したフェニル基である 。

好適には、ｎは２および１つの基Ｒ３は８位にある。好ましくは、ｎは０、より 好ましく：よ、ｎは！および基Ｒ３は８位にある。

好適には、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキルフェニル、炭素数１−６のアルキルチ オ、炭素数ｌ〜４のアルカノイル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、ジ ー炭素数１〜６のアルキルアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはシアノ である。

好ましく：よ、Ｒシ孟水素または炭素数１〜６のアルコキシ、例えば、メトキシ または炭素数１−〇のアルキル、例えば、メチルである。

炭素数１〜６のアルキル基（単独まｆ；は他の基の一部としてのいずれか）は、 直鎖または分岐鎖でありうる。

フェニル炭素数１〜６のアルキル基は、例えば、フェニルメチル（ベンジル）、 メチルベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびフェニルブチル基を 包含する。

置換フェニルおよびフェニル炭素数ｌ〜６のアルキル基Ｒ１は、例えば、置換フ ェニル基Ｒ′について先に記載したような１〜３個の置換基により置換されにフ ェニル基を包含する。

明らかなように、ＲＩ−Ｒ３の１つまたはそれ以上が炭素数３〜６のアルキル基 （単独または他の基、例えば、ベンジルまたはフェネチル基の一部としてのいず れか）である式（１）の化合物は、炭素数３〜６のアルキル基の存在に起因する 不斉中心を含有しうる。そのような化合物：！、２つ（またはそれ以上）の光学 異性体（エナンチオマー／ジアステレオ異性体）として存在する。純粋なエナン チオマー、ラセミ混合物（それぞれのエナンチオマーの５０％）およびその２つ の非等ｍＸ合物は、いずれも本発明の範囲に包含されろ。さらに、可能な全ての ジアステレオマー形（純粋なエナンチオマーおよびその混合物）も本発明の範囲 内である。

式（１）の化合物は、その性質が当業者に自明である適当な有機および無機酸と ともに医薬上許容される酸付加塩を形成しうる。例えば、医薬上許容される塩は 、塩酸、硫酸またはリン酸、脂肪族、芳香族またはへテロ環式スルホン酸または 、例えば、クエン酸、マレイン酸またはフマル酸のようなカルボン酸との反応に より形成されうる。特に、カルボン酸、とりわけクエン酸とともに形成した塩は 、親化合物と比較した場合、溶解特性が改良される。

もう１つの態様において、本発明は、（ａ）式（■）：［式中、Ｒ１、ＲＩおよ びｎは前記式（１）と同意義ならびにＸはアミンで置換可能な基を意味するコ で示される化合物と式（■）： Ｒ’ＮＨｔ　（ｍ） ［式中、Ｒ２は前記式（１）と同意義であるコで示される化合物を反応させ、 （ｂ）　Ｒ”が炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素 数３〜６のシクロアルキル炭素数１〜６のアルキルまたはフェニル炭素数ｌ〜６ のアルキルである式（Ｉ）の化合物については、式（■）： 口式中、ＲＩ　、　Ｒ２およびｎは前記式（１）と同意義である：で示される化 合物と式（Ｖ）二 Ｒ２°Ｘ’　（Ｖ） ［式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素 数３〜６のシクロアルキル炭素数４〜６のアルキルまたはフェニル炭素数ｌ〜６ のアルキルおよびＸ′：よりＬ雌基を意味する二 で示される化合物を反応５せ、 （ｃ）式（■）： 三大中、ＲＩ　、　Ｒｔ、Ｒ３およびｎは前記式（１）と同意義およびＲ４は水 素または窒素保護基を意味するコ で示される化合物を還元し、 （ｄ）Ｒ’が炭素数２〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル炭素数１ 〜６のアルキルまたは所望により置換されてもよいフェニル炭素数１〜６のアル キルである式（１）の化合物については、式二式中、Ｒ１１Ｒ３およびｎは前記 式（Ｉ）と同意義およびＲ４は水素または保護基を意味する二 で示される化合物をアルキル化し、 （ｅ）式１）： は水素また：よ窒素保護基を意味するコで示される化合物を酸化し、ついで、所 望により、・いずれの保護基も除去し、 ・基Ｒ１を別の基Ｒ１に変換し、 ・医薬上許容される塩を形成する ことを特徴とする式（１）の化合物の製造法を提供するものである。

アミンにより置換可能である好適な基Ｘは、例えば、アリールまたはアルキルス ルホネート類、例えば、トルエン−ｐ−スルホネートまたはメタンスルホネート 、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニルまたはアルコキシ を包含する。好ましくは、ｘＳよハロ残基、例えば、クロロまたはブロモでめろ 。

好適な脱離基Ｘ１は当業者に自明であり、例えば、ハロ残基、好ましく：よ、ク ロロまたはブロモを包含する。

好適な窒素保護基Ｒ４は、例えば、：プロテクティプ・グループス・イン・オー ガニツク・シンセシスコ、ティー・ダブりニー・グリーン（“Ｐｒｏｔｅｃｔｉ ｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”、　Ｔ。

Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ）、ｌ　９８１　（ライレイ（Ｗｉｌｅｙ））に記載されて いるごとく当業者に自明である。

式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物の間の反応は、有機溶媒中室温 から用いる溶媒の還流温度の間の温度にて行なわれろ。好適な溶媒は、例えば、 テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアニソールを包含する。好ましくは、該 反応は、溶媒としてのジオキサン中還流温度にて行なう。

式（ＩＶ）の化合物および式（Ｖ）の化合物の間の反応は、有機溶媒中、好まし くは、塩基の存在下にて室温から用いる溶媒の還流温度の間の温度にて行なわれ る。好適な溶媒は、例えば、エタノールのような低級アルカノール類を包含する 。好適な塩基は、例えば、トリエチルアミンのような三級アミン塩基を包含する 。

式（Ｖりの化合物の還元は、例えば、適当な溶媒中、含金Ｒ触媒上水素によりイ テなわれる。好適には、該反応は、溶媒としてのエタノール中炭素上パラジウム 触媒にで行なわれる。

式（■）の化合物は、例えば、オキシ塩化リンと反応されることに［式中、Ｒ１ ，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およＶｎは前記と同意義である１で示される対応する化合物 から製造しうる。

式（■）の化合物のアルキル化は、フルキル化剤の存在下、適当な有機溶媒中、 室温から用いる溶媒の還流温度の間の温度にて強塩基の存在下に行なわれる。好 適なフルキル化剤は、例えば、メチルまたはベンノルヨーノドのようなフルキル またはアリールハライドお上りジメチルまたはクエチルサル７エートのようなジ アルキルサルフェートを包含する。好適な強塩基は、例えば、水素化リチッニ、 リチウムツインプロピルアミンまたはノムシルナトリッニ（ジメチルスルホキシ ドのナトリウム塩）を包含する。

式（■）の化合物の酸化は、酸化剤の存在下に適当な溶媒中にて行なわれろ。好 適な酸化剤は、例えば、二酸化マンガンまたは三酸化クロムを包含する。

式（ｎ）、（ＩＶ）、（■）、（■）および（ＩＸ）の中間体は常法にて製造し うる。

式（Ｉ［［）および（Ｖ）の中間体は、商業的に入手できるか常法により製造で きる。

式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩：よ、胃！Ｈ″″に″″ＡＴＰ ＡＴＰアーゼ醇素より抗分泌作用を発現する（フェレニウス、イー、ベルグリノ ド。ティー、ザックス、ジー、オルク、エル。

エラングー。ビー、レジストランド。ニス・イーおよびフルマーク。

ビー（Ｆｅｌｌｅｎｉｕｓ、　Ｅ、　、　Ｂｅｒｇｌｉｎｄｈ、　Ｔ、、　５ａ ｃｈｓ、　Ｇ、、　０１ｋｅ。

Ｌ、、　Ｅｌａｎｄｅｒ、　Ｂ、、　５ｊｏｓｔｒａｎｄ、　Ｓ、Ｅ、ａｎｄ　 Ｗａｈｌｍａｒｋ、　Ｂ、）。

１９８１、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、　２９０．　１５９〜１６１）。

し几がって、もう１つの態様において、本発明は、治療に用いる式（１）の化合 物およびその医薬上許容される塩を提供するものである。式（１）の化合物およ びその医薬上許容されろ塩は、外因性および内因性刺激胃酸分泌を抑制し、かつ 、哺乳動物、特に、ヒトの胃腸疾患の治療に有用である。そのような疾患は、例 えば、胃および十二指腸潰瘍、吸引肺炎およびゾリンジャー・エリソン症候群を 包含する。

さらに、式（［）の化合物は、抗分泌作用が好ましい他の疾叡の治療、例えば、 胃炎、Ｎ５ＡＩＤ誘発胃炎、急性上部腸出血の患者、慢性および過度アルコール 消費の病歴を有する患者および胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の患者に用いうる。

治療に用いる場合、本発明の化合物は、通常、標準医薬組成物にて投与する。し たがって、本発明は、もう１つの！様において、式（１）の化合物またはその医 薬上許容される塩および医薬上許容されろ担体からすることを特徴とする医薬組 成物を提供する乙のである。

経口投与した場合活性である式（１）の化合物およびその医薬上許容されろ塩： ！、液体、例えば、シロップ、懸濁液まＬ；よエマルシヨン、錠剤、カプセルお よびロゼンジとして処方しうる。

液体処方は、通常、適当な液体担体、例えば、エタノール、グリセリン、非水性 溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、オイル類または水中の該化合物または 医薬上許容される塩と懸濁剤、保存剤、フレーバー剤または着色剤の懸濁液また は溶液からなる。

錠剤の形態の組成物は、固体処方を製造するために通常用いられるいずれもの適 当な医薬担体を用いて製造しうる。そのような担体の例は、ステアリン酸マグネ シウム、澱粉、乳糖、ショ糖およびセルロースを包含する。

カプセルの形態の組成物は、通常のカプセル化法を用いて製造しうる。倒木ば、 該活性成分を含有するベレットは、標準担体を用いて製造し、ついでハードゼラ チンカプセルに充填しうる。別法として、分散系または懸濁液は、いずれもの適 当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、珪酸塩またはオイル類を用いて 製造し得、ついで該分散系まには懸濁液をソフトゼラチンカプセルに充填しう代 表的な非経口組成物は、滅菌水性担体まｎは非経口的に許容される油、例えば、 ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴ マ油中の該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法 として、該溶液を凍結乾燥し、ついで投与の直前に適当な溶媒で復元しうる。

代表的な坐剤処方は、この方法にて投与した場合に活性である式（１）の化合物 またはその医薬上許容される担体と重合グリコール類、ゼラチン類もしくはカカ オバターまたは他の低融点植物または合成ワックスまたは脂肪などの結合および ／ま几は滑沢剤からなることを特徴とする。

好ましくは、該組成物は、錠剤またはカプセルのような単位投与形態である。

経口投与用の各投与単位：よ、好ましくは、１〜２５０ｚｙ（および非経口投与 について：よ、好ましくは、０．１〜２５λ９を含有する）：）式（１）の化合 物まｆ二は遊離塩基として換算したその医薬上許容される塩を含有する。

本発明は、また、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量をそ れを必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする胃酸分泌を抑制する方法お よび式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量をそれを必要とす る哺乳動物に投与することを特徴とする酸分泌増加に基づく胃または腸の疾患の 治療方法を提供するものである。

本発明の医薬上許容される化合物は、通常、胃の酸性度により生じまたは悪化す る胃腸疾患および他の症状の治療のために患者に投与する。成人も者に対する１ 日の投与量は、例えば、経口投与についてはｌｉ９〜５００ｘ９の間、好ましく は、１Ｋｇ〜２５０罠９の間、または静脈内、皮下または筋肉内投与については ０　、１　ｚｔｉ〜１００１９の間、好ましくは、０　、１　πｇ〜２５屍９の 間の式（１）の化合物または遊離塩基として換算し几その医薬上許容される塩で あり、該化合物を１日当り１〜４回投与する。好適には、該化合物は、連続治療 の期間、例えば、！週間またはそれ以上投与する。

さらに、本発明の化合物；よ、また制酸剤（例えば、炭酸マグネシラムまｆ二； よ水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）、非ステロイド系抗炎症剤（ 例えば、インドメタシン、アスピリンまたはナプロキセン）、ステロイド類もし くは亜硝酸塩スカベンジャー（例えば、アスコルビン酸まｆ二はアミノスルホン 酸）または胃潰瘍の治療に用いられる他の薬剤（例えば、ピレンジピン、１６． １６−ジメチルＰ　Ｇ　Ｅ　＊のようなプロスタノイドまにはヒスタミンＨ２− 拮抗剤（例えば、シメチジン））などの活性成分とともに共投与し得る。

大豊皿 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ ３−ア女チル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリンの製 造 Ａ、２−アセチル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル ０−アニシジン１１３ｚ１２（１モル）、アセト酢酸エチル１２７ｘｆｆ（１モ ル）およびオルトギ酸トリエチル１６６ｆｆ２（１モル）の混合物を、エタノー ルかゆっくり留出するように加熱した。２．５時間後混合物を冷却し、メタノー ル２００ばで希釈し、結晶化させた。粗生成物を酢酸エチル／石油エーテルから 再結晶してＮ−（２−メトキシフェニル）−２−アセチル−３−（２−メトキシ フェニルアミノ）アクリルアミドを副生物として得た。母液を蒸発させ、メタノ ールから再結晶して２−アセチル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリ ル酸エチル４９９（１９％）を得た。融点１０３〜１０５℃Ｂ、３−アセチル− ８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロンの製造２−アセチル−３−（２−メトキシ フェニルアミノ）アクリル酸エチル４８ｙを少しずつ沸騰ジフェニルエーテル２ ５０ｘ１２に加え、該混合物を還流下に１時間加熱した。該混合物を冷却し、エ ーテルおよび石油エーテルのｌ：ｌ混液から結晶化した。固体を濾別し、煮沸エ タノールにてトリチェレートして褐色固体の３−アセチル−８−メトキシ−４（ ＩＨ）−キノロン１２．１ｙ（３１％）を得た。融点２８７〜２８９℃ Ｃ，３−アセチル−４−クロロ−８−メトキシキノリンの製造３−アセチル−８ −メトキシ−４（ＩＨ）−キノロン４．２３ｙ（１９ミリモル）およびオキシ塩 化リン１５０ｄを還流下に４５分間加熱し、減圧下に少量まで蒸発し、氷上に注 ぎ、該混合物を炭酸水素ナトリウムで１）Ｈ４に調整した。クロロホルム抽出し 、乾燥し、有機溶液を蒸発して暗色油状物の粗３−アセチルー４−クロロー８− メトキシキノリン７．９ｇを得、それを精製することなく用いた。

Ｄ、３−アセチル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリン の製造 ３−アセチル−４−クロロ−８−メトキシキノリン７．９９および０−トルイジ ン２３１１２（１９ミリモル）のジオキサン１５０ｘＱ中混合物を還流下−撹拌 しながら２時間加熱し、ついで冷却し、蒸発した。

炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物をクロロホルムで抽出し、有機抽出 液を乾燥し、蒸発した。酢酸エチル、ついでエタノールから再結晶して３−アセ チル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリン２．６５９（ ３−アセチル−８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロンから４４％）を得た。融点 １７１−１７３℃元素分析、（＋ｓＨ＋＊ＮｔＯｔとして、実測値（％）：　Ｃ ，７４，７７：　Ｈ，５，８９：　Ｎ、９．１５計算値（％）：　Ｃ，７４，４ ９：　Ｈ，５，９２：　Ｎ、９．１４実施例２ ３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリンの製 造 Ａ、２−ブチリル−３−（２−メトキシフェニルアミノアクリル酸エチルの製造 ０−アニシジン２２．６ｘ１２（０，２モル）、オルトギ酸トリエチル３３．３ ｘＩ２＜０．２モル）およびブチリル酢酸エチル３１．６村（０，２モル）の混 合物を、エタノールがゆっくり留出するように加熱した。

２．５時間後、混合物を放冷し、メタノール１００ｄで希釈し、結晶化させた。

Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２−ブチ１ノ、ルー３−（２−メトキシフェニ ルアミノ）アクリルアミド副生物を濾別した。母液を蒸発させ、石油エーテル（ ４０〜６０）から再結晶して２−ブチリル−３−（２−メトキシフェニルアミノ ）アクリル酸エチル１５゜８２ｙ（２７，２％）を得ｒ；。融点７４〜７６’Ｃ ８，３−ブチリル−８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロンの製造２−ブチリル− ３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル！　５．５　ｏ９ｃｏ、 ｏ　５３モル）を少量ずつ沸騰ジフェニルエーテル４００ｚｆ２に加え、混合物 を還流下に１．５時間加熱した。冷却後、該溶液をエーテルおよび石油エーテル で希釈し、濾過し、固体を石油エーテルで洗浄して薄灰色結晶の３−ブチリル− ８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロン１３．４６９（６３，１％）を得た。融点 ２００〜２０２℃ Ｃ，３−ブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリンの製造３−ブチリル−８ −メトキシ−４（ＩＨ）−キノロン９．０９（０，０３７モル）およびオキシ塩 化リン１００ｘＱを還流下に３０分間加熱し乙。冷時、該混合物を氷上に注ぎ、 炭酸水素ナトリウムでＰＨ４に調節し、塩化メチレンで抽出した。蒸発し、酢酸 エチル−石油エーテルから結晶化して３−ブチリル−４−クロロ−８−メトキシ キノリン５．５ｙ（５８，５％）を得た。融点１１４〜１１６℃Ｄ、３−ブチリ ル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリン６．０９（０，０２３モル） お−及びｏ）Ｊｌｚｌグイ６．０ｘ１２（０，０５６％ル）７）１．４−ジオキ サン１００１（２中温合物を還流下、撹拌しながら１時間加熱した。該混合物を 蒸発し、シリカゲル上クロマトグラフィーに付し、塩化メチレン９２％メタノー ルで溶出して油状物の３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８− メトキシキノリンを得、それを塩酸塩２．１２９（２５，１％）として単離し、 酢酸エチルから結晶化し、ついでアセトンから再結晶した。融点２１５〜２１７ ℃元素分析、ＣｔｔＨ＊ｔＮ＊Ｏ＊”ＨＣｌ２”　０．０８ＥｔＯＡｃとして、 実測値（％）：　Ｃ，６７，７６：　Ｈ，６，３１；　Ｎ、７．４１ＣＩ２．９ ．３８ 計算値（％）：　Ｃ，６７，５１；　Ｈ，６，３２；　Ｎ、７．３０Ｃ１２，９ ，３８ 実施例２Ａ ３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチルの製造 ブチリル酢酸エチル２９８９（１，８８モル）、オルトギ酸トリエチル６２７ｘ Ｑ（３，７７モル）および無水酢酸１７７ｚｌ）（１，８８モル）の混合物を５ 時間加熱還流し、ついで揮発性成分を減圧留去した。２−メチルアニリン２１２ ｘＱ（１，８８モル）を加え、混合物を加熱還流し、ある程度放冷し、激しく沸 騰している石油エーテル中に注いだ。濾過し、石油エーテルで洗浄して３−ブチ リル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル１７８９（３２％ ）を得た。

蒸発し、酢酸エチル中に溶解し、酸洗浄し、石油エーテルでトリチュレートする ことにより母液からさらにｔ７３９（３２％）の３−ブチリル−４−（２−メト キシフェニルアミノ）アクリレートが得られた。

実施例３ ３−ヘキサノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリン の製造 Ａ、３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチルの製造０−アニシジ ン５７３１！１２（０，５モル）およびプロピオール酸エチル５１ｘ１２（０， ５モル）を還流下エタノール２００舷中で一緒に３時間加熱した。溶媒を蒸発し て黄色油状物の３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル５５９（ １００％）得た。

８．２−ヘキサノイル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル の製造 ５０％水素化ナトリウム４．Ｂｙ（０，１モル）を石油エーテルで洗浄し、つい で窒素雰囲気下、−３０℃にて無水テトラヒドロフラン５０収中に懸濁した。無 水テトラヒドロフラン１００ｔ（２中の３−（２−メトキシフェニルアミノ）ア クリル酸エチル１７．４９（０，１モル）を、温度を一２０℃以下に維持しつつ 該撹拌懸濁液に滴下した。冷却を止め、暗赤色になるまで該混合物を撹拌した。

該混合物を一３０℃に再冷却し、無水テトラヒドロフラン５０ｚＱ中のヘキサノ イルクロリド１３．８＝ｉ２（０，１モル）を滴下した。再び冷却を止め、該混 合物を２時間撹拌した。該混合物を１０％塩酸および塩化メチレンの間で分配し 、ついで水および食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて油状物を得、それをシリ カゲル上クロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出して２−ヘキサノイル −３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル２０９Ｃ６２，７％） を得た。

Ｃ，３−ヘキサノイル−８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロンの製造 ２−ヘキサノイル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル１８ ９（０，０５６モル）を少量ずつ沸騰ジフェニルエーテル２００ｉ１！に加え、 該混合物を還流下に１時間加熱した。冷却後、該混合物を石油エーテルで希釈し 、濾過し、固体を石油エーテルで洗浄して３−ヘキサノイル−８−メトキシ−４ （ＩＨ）−キノロン５゜２９（３３−８％）を得た。融点１６９〜１７１”ＣＤ 、４−クロロ−３−ヘキサノイル−８−メトキシキノリンの製造 ０１７モル）をオキシ塩化リン８ｘｅおよびクロロホルム５０ｚＱの混合物中還 流下に１．５時間加熱した。冷時、該混合物を炭酸水素ナトリウム溶液、氷およ びクロロホルムの激しく撹拌した混合物に注いだ、該層を分離し、有機溶液を炭 酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。クロロホルム溶液を蒸発させて 黄褐色油状物の４−クロロ−３−ヘキサノイル−８−メトキシキノリン５ｇを得 た。

Ｅ、３−ヘキサノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノ リンの製造 ３−ヘキサノイル−４−クロロ−８−メトキシキノリン５ｔ（０゜０７１モル） およびｏ−）ルイジン２ｘｉ２（０，０１９モル）を１．４−ジオキサン５０！ Ｑ中還流下にて１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンにとり、 １０％塩酸、水、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発 させた。酢酸エチル／エーテルでトリチェレートし、メタノール−水から再結晶 して黄色針状晶の３−ヘキサノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８− メトキシキノリン２．５３ｙ（４５，３％）を得た。融点９４〜９６℃元素分析 、Ｃ＊ｓＨ＊ｓＮ＊Ｏ＊として、実測値（％）：　Ｃ，７６，２９；　Ｈ，７， １２；　Ｎ、７．５９計算値（％）：　Ｃ，７６，２１；　Ｈ，７，２３；　Ｎ 、７．７３実施例４ ３−シクロへキシルカルボニル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メト キシキノリンの製造 Ａ、２−シクロへキシルカルボニル−３−（２−メチルフェニルアミノ）アクリ ル酸エチルの製造 ５０％水素化ナトリウム４．８ｇ（０，１モル）を石油エーテルで洗浄し、つい で窒素雰囲気下、−２０℃にて無水テトラヒドロフラン５０ｚＱ中で撹拌した。

温度を一２０℃に継持しながら、無水テトラヒドロフラン１００ｉ（２中の３− （２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル１７．４９（０，１モル）を 滴下した。冷却を止め、暗赤色になるまで該混合物を撹拌した。該混合物を一２ ０℃に再冷却し、無水テトラヒドロフラン５０酎中のシクロへキシルカルボニル クロリド１４．ＯＥ：１２（０，１モル）を滴下した。該混合物を室温にもどし 、さらに３時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を塩化メチレンおよび２ＭＨＣｉ ２の間で分配した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて油状 物とし、それをシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−ヘキサ ンにて溶出して黄色油状物の２−シクロへキシルカルボニル−３−（２−メトキ シフェニルアミノ）アクリル酸エチル２３．３９（７０％）を得た。

８．３−シクロへキシルカルボニル−８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロンの製 造 ２−シクロへキシルカルボニル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル 酸エチル２０ｇ（０，０６モル）を少量ずつ沸騰ジフェニルエーテル２００．ｚ Ｑに加え、該混合物を還流下に１．５時間加熱した。冷時、該混合物を石油エー テルで希釈し、−夜結晶化に付して３−シクロへキシルカルボニル−８−メトキ シ−４（ＩＨ）−キノロン６．０９（３５，２％）を得た。融点１６８〜１７０ ℃Ｃ，４−クロロ−３−シクロへキシルカルボニル−８−メトキシキノリンの製 造 ３−シクロへキシルカルボニル−８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロン５．８９ （０゜０２モル）をクロロホルム１００．＋２およびオキシ塩化リン１５ｚＩ２ の混合物中で還流下に２．５時間加熱しｆ二。反応混合物をクロロホルム、水お よび炭酸水素ナトリウム溶液（１，５ｉ２中１００９）の間で分配し、有機溶液 を炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。該クロロホルム溶液を乾燥 し、蒸発させて油状物の４−クロロ−３−シクロへキシルカルボニル−８−メト キシキノリン５．５ｙ（９０％）を得た。

Ｄ、３−シクロへキシルカルボニル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８− メトキシキノリンの製造３−シクロへキシルカルボニル−４−クロロ−８−メト キシキノリン５．０９（０，０１７モｋ）を１．４−ジオキサ７５０ｚ１２およ び。−トルイジン２　、　ＯＫＱの混合物中で還流下に２時間加熱した。反応混 合物を蒸発させ、残渣を塩化メチレン中に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液およ び食塩水で洗浄した。該有機溶液を乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上クロマトグ ラフィーに付し、塩化メチレンで溶出して油状物を得、それをヘキサン−エーテ ルでトリチュレートして黄色結晶の３−シクロへキシルカルボニル−４−（２− メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノミル０．５１（９，４％）を得た。

融点１１５〜１１７℃ 元素分析、ＣｔａＨｔｓＮｔＯｚとして、実測値（％）：　Ｃ，７６，６６、Ｈ ，７，０２，Ｎ、７．３７計算値（％）：　Ｃ，７６，９８；　Ｈ，７，００； 　Ｎ、７．４８実施例５ ３−ベンゾイル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−８−メトキシキノリン の製造 Ａ、２−ベンゾイル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチルの 製造 ５０％水素化ナトリウム２．４９（０，０５モル）を石油エーテルで洗浄し、無 水トルエン５０ｚ（ｌ中に懸濁し、５℃で撹拌した。無水トルエン２ＳｘｒＬ中 の３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル８．７９（０，０５モ ル）を加え、該混合物を２．５時間撹拌した。

無水トルエン２５＝Ｑ中のベンゾイルクロリド６．８ｙ（０，０５モル）を滴下 し、該混合物を還流下に２時間加熱した。該混合物を冷却し、希塩酸、水および 食塩水で洗浄し、ついて乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上クロマトグラ フィーに付し、塩化メチレンで黄色油状物の２−ベンゾイル−３−（２−メトキ シフェニルアミノ）アクリル酸エチル７．６２９（４６，８％）を得た。

８．３−ベンゾイル−８−メトキシ−４（ＬＨ）−キノロンの製造２−ベンゾイ ル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル６．０９（０，０１ ８モル）を少量ずつ沸騰ジフェニルエーテル１００ｘｆ！に加え、還流下４５分 間加熱し１：６該反応混合物を放冷し、石油エーテルで希釈して結晶３−ベンゾ イル−８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロン４．７ｙ（９１％）を得に。

Ｃ，３−ベンゾイル−４−クロロ−８−メトキシキノリンの製造３−ベンゾイル −８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロンｓ、２ｙｃＯ。

０１１モル）をクロロホルム５０ｘｉ２およびオキシ塩化リンフｘｆ７混合物中 、還流下に４５分間加熱しｌ：、該混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液、 氷およびクロロホルムの撹拌混合物中に注いだ。有機相を分離し、炭酸水素ナト リウム溶液、水および食塩水で洗浄した。乾燥溶液を濾過し、蒸発させて黄色油 状物の３−ベンゾイル−４−クロロ−８−メトキシキノリン３．５ｇ（１００％ ）を得た。

Ｄ、３−ベンゾイル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−８−メトキシキノ リンの製造 ３−ベンゾイル−４−クロロ−８−メトキシキノリン２．８９（０゜００９４モ ル）を１．４−ジオキサン５０ｘＱおよび。−アニシジン７ｚＱの混合物中還流 下に１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解し、希塩酸、 炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄した。有楓溶液を乾燥し、蒸発 させて油状物とし、それをシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、塩化メチレ ン中１％メタノールで溶出して油状物を得、それは酢酸エチルから３−ベンゾイ ル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−８−メトキシキノリンの黄色結晶２ ．２ｙ（６１％）を与えた。融点２００〜２０２℃元素分匠、Ｃ□Ｈ２゜Ｎ　ｔ 　Ｏｓとして、実測値（％）：　Ｃ，７４，９５：　Ｈ，５，２２；　Ｎ、７． １０計算値（％）：　Ｃ，７４，９８；　Ｈ，５，２４；　Ｎ、７．２９実施例 ６ ３−ベンゾイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリンの 製造 ３−ベンゾイル−４−クロロ−８−メトキシキノリン３．０ｙ（０゜０１モル） を。−トルイジン５　、０　斑Ｑとともに１．４−ジオキサンｉ。

０ｘ（ｌ中で還流下に１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに 溶解し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩ノール性アンモニアで 溶出した。３−ベンゾイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシ キノリン０．９５９（２５，８％）をエーテル／ヘキサンから結晶として単離し た。融点１２８〜１３０℃ 元素分析、ＣｔａＨｔｏＮ　ｔＯ＠として、実測値（％）：Ｃ，７８，目：　Ｈ ，５，３２；　Ｎ、７．４２計算値（％）：　Ｃ，７８，２４；　Ｈ，５，４７ ；　Ｎ、７．６０実施例７ ３−メトキシアセチル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノ リンの製造 Ａ、２−メトキシアセチル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸メ チルの製造 ４−メト牛ジアセト酢酸メチル４３ｍ（ｌｃｏ、３３モル）、無水酢酸３１ｉ１ ２（０，３３モｋ）およびオルトギ酸トリメチル１１０ｍ１２（０，６６モル） を還流下に２時間加熱し、ついで過剰のオルトギ酸トリメチルおよび生成した酢 酸エチルを減圧下に該混合物から蒸発させた。

０−アニシジン４３ｘ（ｌｃｏ、３５モル）を加え、エタノール１５ｘｌを大気 圧下に蒸留した。冷時、該混合物をヘキサン中にゆっくり注ぎ２−メトキシアセ チル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸メチル５５ｇ（５９，５ ％）を得た。

８．３−メトキシアセチル−８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロンの製造 ２−メトキシアセチル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸メチル ５５９（０，２モル）を少量ずつ沸騰ジフェニルエーテル５００ｚ（に加え、該 混合物を還流下に４５分間加熱した。該混合物を放冷し、石油エーテルで希釈し て薄褐色結晶の３−メトキシアセチル−８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロン４ ０９（８２，５％）を得た。

Ｃ，４−クロロ−８−メトキシ−３−メトキシアセチルキノリンの製造 ３−メトキシアセチル−８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロン３９９（０，１６ モル）を塩化ホスホリル１５０ｉ１２およびクロロホルム２００ｘＱの混合物中 で還流下に４５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、該混合物をクロロホルムおよび 炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。水層を分離し、クロロホルムで抽出し た。合した有機溶液を炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。蒸発さ せて油状物を得、それから４−クロロ−８−メトキシ−３−メトキシアセチルキ ノリンの黄色結晶１９．２９（４５，８％）を得た。融点９６〜９８℃ Ｄ、３−メトキシアセチル−４−（２〜メチルフエニルアミノ）−８−メトキシ キノリンの製造 ３−メトキシアセチル−４−クロロ−８−メトキシキノリン１９゜０ｙ（０，０ ７モル）およＵｏ−）ルイシン９．０ｘ（ｌｃｏ、０８モル）を１゜４−ジオキ サン２５０ｘｆｌ中で還流下に１時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチ レンに取り、希塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。溶媒を 蒸発させて油状物を得、エーテルから黄色結晶の８−メトキシ−３−メト牛ジメ チルカルボニル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン１９．５９（８１ ％）を得た。

融点１２２〜１２３℃ 元素分析、Ｃ８゜Ｈｌ。Ｎｔｏｗとして、計算値（％）：　Ｃ，７１，４１：　 Ｈ，５，９９；　Ｎ、８．３３実１ｊｊｌ値（％）：　Ｃ，７１，１０：　Ｈ， ５，８５；　Ｎ、８．２７実施例８ ３−イソブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリン の製造 Ａ、２−イソブチリル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル の製造 ５０％水素化ナトリウム４．８ｙ（０，１モル）を石油エーテルで洗浄し、窪素 雰囲気下、−１０℃にて無水テトラヒドロ７ラン５０ｘＱ中に懸濁した。温度を ０℃以下に維持しながら、無水テトラヒドロフラン７０収中の３−（２−メトキ シフェニルアミノ）アクリル酸エチル２２．４ｙ（０，１モル）を該懸濁液に滴 下した。冷却を止め、暗橙色になるまで該混合物を室温にて撹拌した。該混合物 を一２０℃に再冷却し、イソブチリルクロリド１１．０ｘｉ２（０，１１モル） の無水テトラヒドロフラン３０ｘ（ｌ中溶液を滴下処理した。冷浴を再び取り除 き、該混合物を室温にて一夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣を塩化メチレンに溶 解し、希塩酸および食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物をシ リカゲル上クロマトグラフィーに付し、石油エーテル／塩化メチレンにて溶出し て２−イソブチリル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル２ ２．６９（７７，５％）を油状物として得た。

８．３−イソブチリル−８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロンの製造 ２−イソブチリル−３−（２−メトキシフェニルアミノ゛）アクリル酸エチル１ ８．８９（０，０６５モル）を少量ずつ沸騰ジフェニルエーテル１５０ｘ１２を 加えた。該混合物を還流下に３０分間加熱し、冷却し、石油エーテル５００舷で 希釈した。該混合物を濾過して薄褐色固体の３−イソブチリル−８−メトキシ− ４（ＩＨ）−キノロン８゜３２ｙ（５２，２％）を得た。

Ｃ，４−クロロ−３−イソブチリル−８−メトキシキノリンの製造 ３−イソブチリル−８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロンｓ、５ｔｙ（０，０３ ４モル）をオキシ塩化リン２０ｘ（ｌおよびクロロホルム３０μの混合物中で還 流下に３０分間加熱した。該混合物を蒸発させ、残渣を塩化メチレンおよび炭酸 水素ナトリウム溶液の間で分配した。

該有機溶液を炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過 し、蒸発して４−クロロ−３−イソブチリル−８−メトキシキノリン６．４ｇ（ ７１％）を褐色油状物として得た。

Ｄ、３−イソブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノ ロンの製造 ３−イソブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリン６．０９（０，０２２モ ル）およびｏ−トルイジン６Ｊ！１２（０，０５５モル）を１，４−ジオキサン １００１１２中で４５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶 解し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。該溶液を乾燥 し、蒸発させて油状物とし、それをシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、塩 化メチレンにて溶出して黄色油状物を得た。エーテル中でトリチュレートして３ −イソブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリンの 黄色結晶１．４１ｙ（１８，３％）を得た。融点１１６〜１１８℃元素分析、Ｃ ＊　＋　Ｈｔ　ｔ　Ｎ　ｔ　Ｏｔとして、計算値（％）：　Ｃ，？　５．４２： 　Ｈ，６，６３；　Ｎ、８．３８実測値（％）：　Ｃ，？５．４１：　Ｈ，６， ４８；　Ｎ、８．３９実施例９ ３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−８−メトキシキノリンの 製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリン２０．２ｙ（０゜０７７モル ）および。−アニシジン１５祿（０，１１モル）を１．４−ジオキサン１５０＋ ７＋中で還流下に１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解 し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。該溶液を乾燥し 、濾過し、蒸発させて黄色固体を得、それをエーテルでトリチュレートして３− ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−８−メトキシキノリン１８． ５５９（６８，７５％）を得几。融点１５９〜１６ｍ”Ｃ元素分析、ＣｚｔＨｔ ｈＮ　ｔｏ　ｓ・０．０５ＣＨオＣ（Ｉｍとして、計算値（％）：　Ｃ，７１， ２９；　Ｈ，６，２８；　Ｓ、７．９０実測値（％）：　Ｃ，７１，１１：　Ｈ ，６，２８；　Ｓ、７．８８実施例１０ ３−ブチリル−４−（４−メトキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキ シキノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリンｓ、ｏｙ（ｏ、。

１９モル）および４−メトキシ−２−メチルアニリン３．０９（０，０２２モル ）を１．４−ジオキサン５０！Ｑ中で還流下に３０分間加熱した。溶媒を蒸発さ せ、残渣を塩化メチレンに溶解し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液、水および 食塩水で洗浄した。該溶液を乾燥し、蒸発して油状物とし、放置して結晶化した 。該結晶をエーテルでトリチュレートし、酢酸エチルから再結晶して３−ブチリ ル−４−（４−メトキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリン ２．４９（３４，８％）を得た。融点１６１〜１６３℃元素分析、Ｃ＊ｔＨ＊ａ Ｎ＊Ｏｓとして、計算値（％）：　Ｃ，７２，５ｏ：　Ｈ，６，６４，Ｎ、７． ６９実測値（％）：　Ｃ，７２，３１；　Ｈ，６，５７；　Ｎ、７．７４実施例 １１ ３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メチルキノリンの製造 Ａ、２−ブチリル−３−（２−メチルフェニルアミノ）アクリル酸エチルの製造 ブチリル酢酸エチル１００９（０，６３モル）、オルトギ酸トリエチル２１０ｍ （（１，２６モル）おヨヒ無水酢酸６０　ｘ１２ｃ０　、６３　％ル））混合物 を還流下に６時間加熱し、ついで過剰のオルトギ酸トリエチルを減圧下に蒸発し た。２−メチルアニリン６７ｘ（ｌｃｏ、６３モル）を該残渣に加え、該混合物 を３０分間加熱還流し、ついで石油エーテル中に注いだ。濾過および洗浄を行な い、２−ブチリル−３−（２−メチルフェニルアミノ）アクリル酸エチル６７１ Ｆ（３８％）をＥおよびＺ異性体の混合物として得た。母液を蒸発し、酢酸エチ ルにとり、希塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発し、石油エーテルでトリチュレートし て、さらに５７９（３３％）の２−ブチリル−３−（２−メチルフェニルアミノ ）アクリル酸エチル５７ｙ（３３％）を得た。

８．３−ブチリル−８−メチル−４（ＩＨ）−キノロンの製造２−ブチリル−３ −（２−メチルフェニルアミノ）アクリル酸エチＡ、６６９（０，２４モル）を 少量ずつ沸騰ジフェニルエーテル５００ｘ（７に加え、ついで１．５時間加熱還 流した。ある程度冷却後、該混合物を激しく沸騰した石油エーテル中に注いだ。

濾過および石油エーテル洗浄して青白色固体の３−ブチリル−８−メチル−４（ ＩＨ）−キノロン５４９を得、それをさらに精製することなく用いた。

Ｃ，３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリンの製造３−ブチリル−８− メチル−４（ＩＨ）−キノロン１２０ｙおよび塩化ホスホリルＢＯｘＱを還流下 に４５分間加熱した。過剰の塩化ホスホリルを減圧下に蒸発させ、残渣を氷上に 注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和した。塩化メチレンで抽出し、乾燥し、蒸発さ せて３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン２０９を褐色油状物として 得、それを−１５℃で固化させたが、室温以下で溶融した。これをさらに精製す ることなく用いた。

Ｄ、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メチルキノリンの 製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン４．９，１（２０ミリモル）、 ２−メチルアニリン４．２７友１２（４０ミリモル）およびテトラヒドロフラン ２０村を３０分間加熱還流し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／エタノール でトリチュレートした。該塩酸塩を濾別し、遊離塩基に変換し、酢酸エチル／石 油エーテル、ついで水性メタノールから再結晶して３−ブチリル−４−（２−メ チルフェニルアミノ）−８−メチルキノリン１．３９を得た。融点１１０〜１１ ２℃ 実施例１２ ３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリンの製 造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン４．９５９（２０ミリモル）、 ２−メトキシアニリン４．５１１１！（４０ミリモル）およびテトラヒドロフラ ン２０！ｅを室温にて一夜撹拌した。該塩酸塩を濾別し、遊離塩基に変換し、酢 酸エチル／石油エーテルから再結晶して３−ブチリル−４−（２−メトキシフェ ニルアミノ）−８−メチルキノリン２．２５ｙを得た。融点１３５〜１３７℃実 施例１３ ３−ブチリル−４−（４−メトキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メチル キノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン４．９５ｙ（２０ミリモル）、 ４−メトキシ−２−メチルアニリン５．１５ｘ７２（４０ミリモル）および１． ４−ジオキサン２０ｘＱを１時間加熱還流し、溶媒を蒸発し、残渣を塩化メチレ ンにとり、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。メタノー ルから再結晶して３−ブチリル−４−（４−メトキシ−２−メチルフェニルアミ ノ）−８−メチルキノリン５．３０ｖを得た。融点１１４〜１１５℃。

実施例１４ ３−ブチリル−４−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリ ンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン２．４８９（１０ミリモル）、 ２．４−ジメトキシアニリン３．０６９（２０ミリモル）および１．４−ジオキ サン２０ｚ１２を１．５時間加熱還流し、溶媒を蒸発し、残渣を塩化メチレンに とり、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発した。シリカゲル上ク ロマトグラフィーに付し、クロロホルム９１％メタノールにて溶出し、塩酸塩に 変換し、水性メタノールから再結晶して３−ブチリル−４−（２，４−ジメトキ シフェニルアミノ）−８−メチレンキノリン塩酸塩２．１０９（５７％）を得た 。融点１９０−１９２℃ 実施例１５ ３−ブチリル−４−（２、５−ジメトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリ ンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン２．４８ｇ（１０ミリモル）、 ２．５−ジメトキシアニリン３．０６ｇ（２０ミリモル）および１．４・−ジオ キサン１０ｘ（ｌを室温にて一夜撹拌し、ついで、３０分間加熱還流した。該塩 酸塩を濾別し、遊離塩基に変換し、水性エタノールから再結晶して３−ブチリル −４−（２，５−ジメトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン１．０７ｙ を得た。融点１１５〜１１６℃ 元素分析、Ｃｔ２Ｈｔ４Ｓ　ｔｏ　ｓ・０．ＩＨｔＯとして、実測値（％）：　 Ｃ，７２，２０；　Ｈ，６，６９，Ｎ、７．６７計算値（％）：　Ｃ，７２，ｌ 　Ｓ：　Ｈ，６，６６；　Ｎ、７．６５実施例１６ ３−ブチリル−４−（２−フルオロフェニルアミノ）−８−メチルキノリンの製 造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン２．４８９（１０ミリモル）、 ２−フルオロアニリン１．４５ｔ（（１５ミリモル）および１．４−ジオキサン １０ｘ（ｌを室温にて一夜撹拌し、ついで３０分間加熱還流した。該塩酸塩を濾 別し、遊離塩基に変換し、水性エタノールから再結晶して３−ブチリル−４−（ ２−フルオロフェニルアミノ）−８−メチルキノリン２．２１９を得た。融点１ ０９〜１１１℃ 実施例１７ ３−ブチリル−４−（２−エチルフェニルアミノ）−８−メチルキノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン２．４８９（１０ミリモル）、 ２−エチルアニリン１．８５ｊｌ１２（１５ミリモル）および１゜４−ジオキサ ン１０ｘＱを室温にて一夜撹拌し、ついで３０分間加熱還流した。溶媒を蒸発し 、残渣を遊離塩基に変換し、水性エタノールから再結晶して３−ブチリル−４− （２−エチルフェニルアミノ）−８−メチルキノリン２．３８９を得た。融点１ １７〜１１９℃実施例１８ ３−ブチリル−４−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−８−メチルキノリン の製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン２．４８９（１０ミリモル）、 ２．４−ジクロロアニリン２．４３ｇ（１５ミリモル）および１．４−ジオキサ ン１０１１！１２を室温にて一夜撹拌し、ついで３０分間加熱還流した。該塩酸 塩を濾別し、遊離塩基に変換し、エタノールでトリチュレートし、酢酸エチルか ら再結晶して３−ブチリル−４−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−８−メ チルキノリン２．２６９を得た。融点１６９〜１７０℃ 実施例１９ ３−ブチリル−４−（２，６−シメチルフエニルアミノ）−８−メチルキノリン の製造 ジオキサン１０ｘｒｌ中の３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン２． ４８ｇ（１０ミリモル）および２．６−シメチルアニリン！。

８５ｄ（１５ミリモル）を３０分間加熱還流し、ついで溶媒を蒸発し、生成物を 遊離塩基に変換した。水性エタノールから再結晶して３−ブチリル−４−（２， ６−シメチルフエニルアミノ）−８−メチルキノリンを得た。融点１００〜１０ １’Ｃ実施例２０ ３−ブチリル−４−（２−クロロフェニルアミノ）−８−メチルキノリンの製造 ジオキサン１０ｘ１２中の３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン２． ４８９（１０ミリモル）および２−クロロアニリン１．６ス１２（１５ミリモル ）を３０分間加熱還流し、ついで放冷した。生成物を濾別し、遊離塩基に変換し 、メタノールから再結晶して３−ブチリル−４−（２−クロロフェニルアミノ） −８−メチルキノリン１．５３９を得た。融点１３０〜１３１’Ｃ 実施例２１ ３−ブチリル−４−（４−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メチルキ ノリンの製造 ジオキサン５村中の３〜ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン１．２４９ （５ミリモル）および４−クロロ−２−メチルアニリン１．０６９（７，５ミリ モル）を３０分間加熱還流し、ついで放冷した。

生成物を濾別し、遊離塩基に変換し、メタノールから再結晶して３−ブチリル− ４−（４−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メチルキノリン０．７３ ９を得た。融点１６６〜１６７℃冥施例２２ ３−ブチリル−４−（２−メトキシ−５−メチルフェニルアミノ）−８−メチル キノリンの製造 ジオキサ２１０ｍ１２中の３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン１． ７７９（７，１４ミリモル）および２−メトキシ−５−メチルアニリン１．４７ ９（１０，７ミリモル）を３０分間加熱還流し、ついで蒸発し、遊離塩基に変換 した。メタノールから再結晶し、つ（１で酢酸エチル／石油エーテルから再結晶 して３−ブチリル−４−（２−メトキシ−５−メチルフェニルアミノ）−８−メ チルキノリン１゜３２９を得た。融点１３６〜１３８℃ 実施例２３ ３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリンの製造Ａ、２−ブチ リルー３−エトキシアクリル酸エチルの製造ブチリル酢酸エチル１００９（０， ６３モル）、オルトギ酸トリエチル２１０ｉ１２（１，２６Ｒｃル’）および無 水酢酸６０ｍ１２（０，６３モル）ノ混合物を還流下に６時間加熱し、ついで過 剰のオルトギ酸トリエチルを減圧留去した。残渣は、主に、ＥおよびＺ異性体の 混合物としての２−ブチリル−３−二トキシアクリル酸エチルからなり、さらに 精製することなく用いた。

Ｂ、２−ブチリル−３−（フェニルアミノ）アクリル酸エチルの製造 ２−ブチリル−３−二トキシアクリル酸エチル９５ｙ（０，４モル）およびアニ リン３６ｚ（ｌｃｏ、４モル）を３０分間加熱還流し、ついで冷却し、石油エー テルで希釈し、−２０℃にて一夜結晶化に付した。

濾過および洗浄し、２−ブチリル−３−（フェニルアミノ）アクリル酸エチル７ ２ｇ（・６０％）をＥおよびＺ異性体の混合物として得た。

Ｃ，３−ブチリル−４（ＩＨ）−キノロンの製造２−ブチリル−３−（フェニル アミノ）アクリル酸エチル７０ｇ（０゜２７モル）を少量ずつ沸騰ジフェニルエ ーテル５００ｘＱに加え、ついで１．５時間加熱還流した。ある程度冷却後、該 混合物を激しく沸騰している石油エーテル中に注いだ。濾過および石油エーテル 洗浄を行ない青白色固体の３−ブチリル−４（ＩＨ）−キノロン４７９を得、そ れをさらに精製することなく用いた。

Ｄ、３−ブチリル−４−クロロキノリンの製造３−ブチリル−４（ＩＨ）−キノ ロン２１　、ｓ９および塩化ホスホリル８０ｔ、Ｑを還流下に４５分間加熱した 。過剰の塩化ホスホリルを減圧留去し、残渣を氷上に注ぎ、炭酸水素ナトリウム で中和した。塩化メチレンで抽出し、乾燥し、蒸発して褐色油状物の３−プチリ ル−４−クロロキノリン２２９を得、それを放置して固化した。これをさらに精 製することなく用いた。

Ｅ、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロキノリン２．３３ｙ（１０ミリモル）、２−メチルア ニリン１．６０＋（（１５ミリモル）およびオキサン１０村を３０分間加熱還流 し、ついで放冷し乙、該塩酸塩を濾別し、遊離塩基に変換し、水性エタノールか ら再結晶して３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン１．８ ０９を得た。融点１０７〜１０９℃ 実施例２４ ３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）キノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロ゛ロー８−メチルキノリン２．３３９（１０ミリモル） 、２−メトキシアニリン１．６Ｍ（１５ミリモル）およびジオキサン１０ｚｅを ３０分間加熱還流し、ついで放冷した。該塩酸塩を濾別し、遊離塩基に変換し、 エタノールから再結晶して３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ） キノリン２，７８９を得た。融点１６７〜１６８℃ 実施例２５ 成分　ｔｖ／綻 式（Ｉ）の化合物　１００ マンニトール　１５３ 澱粉　３３ クロスポビドン　１２ 微結晶セルロース　３０ ステアリン酸マグネシウム　２ ｓｓｏ。

以上の成分を９韻錠剤中に合することにより経口投与用錠剤を調製する。

実施例２６ 成分 実施例２の化合物　６．６８％（ｗ：ｖ）１Ｍクエン酸　３０％（ｖ：ｖ） 水酸化ナトリウム（ｑｓ）　ｐＨ３、２に調整注射用水ＥＰ　１００ｘｉ７に調 整 実施例２の化合物を該クエン酸に溶解し、該水酸化ナトリウム溶液でｐ）ｌをゆ っくりｐＨ３，２に調整しに。ついで該溶液を水で１００ｚＱｌ：Ｈ整し、濾過 して滅菌し、適当な大きさのアンプルおよびバイアル中に密封した。

生物データ （Ａ）Ｈ”　Ｋ”　ＡＴＰアーゼ活性 凍結乾燥した胃小胞においてに一刺激ＡＴＰアーゼ活性に対する単−高ａ度（１ ００μＭ）の式ＣＩ）の化合物の効力を測定した。また、式（１）の好ましい化 合物をある範囲の濃度にわたって試験し、ＩＣ１゜値を測定した。

（ｉ）凍結乾燥しｔ；胃小胞の調製（Ｈ／に−ＡＴＰアーゼ）キーリングら（Ｋ ｅｅｌｉｎｇ　ｅｔ　ａｌ、Ｘバイオケミカル・ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈ ｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、　３４　、２９６７（１９８５））の方法に 従って、ブタ基底部粘膜かみ凍結乾燥した胃小胞を調製した。

（ｉｉ）Ｋ”刺激ＡＴＰアーゼ活性 つぎの１０ｗＮｉビベス／トリス援衝液（ｐＨ７，０）、２ｍＭＭｇ５Ｏａ、１ ＋〜Ｉ　Ｋ　ＣＱ、　２　ａＭＮ　ａｔ　Ａ　Ｔ　Ｐおよび３μ９タンパク質／ ＩＩＱ凍結乾燥胃小胞の存在下に３７℃にてに゛−刺激ＡＴＰアーゼ活性を測定 した。３０分間インキスベーション後、ＡＴＰから加水分解した無機リン酸塩を ヨダおよびホーキン（Ｙｏｄａ　ａｎｄ　Ｈｏｋｉｎ）（バイオケミカル・アン ド・バイオフィジカル・リサーチ・コミユニケージ式ンズ（ＢｉｏｃｈｅＩＩｌ 、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍａ＋ｕｎ、　）、　４０　、８８０（ １９７０））の方法により測定した。

用いる最高濃度までに′″−刺激ＡＴＰアーゼ活性に対して作用を及ぼさないジ メチルスルホキシド中に式（Ｉ）の化合物を溶解した。

また、無機リン酸塩の標準量の回収に対するそれぞれの式（１）の化合物の最高 Ｓ度の効力を測定した。

実施例１〜４および６〜ｌＯの化合物は、１．０５〜１６μＭの範囲のＩＣｓ。

値を示した。

（Ｂ）無傷胃小胞中のアミノピリン（ＡＰ）蓄積無傷胃小胞中のＡＰ蓄積に対す る単一高濃度（１００μＭ）の式（■）の化合物の効力を測定した。また、式（ １）の好ましい化合物をある範囲の濃度にわたって試験し、ＩＣ！。値を測定し た。

（ｉ）無傷胃小胞の調製 不連続密度勾配のフィコル／ショ糖層からの物質を再遠心分雌および凍結乾燥せ ず、等量の６０％ショ糖と混合し、−７０℃にて保存する以外はキーリングら（ バイオケミカル・ファーマコロジー）。

３４．２．９６７（１９８５））の方法に従って、ブタ基底部粘膜から無傷胃小 胞を調製した。

（ｉｉ）ＡＰ蓄積 つぎ０１０ｍＭビペス／トリス緩衝液（ｐＨ７，０）、２ｍＭＭｇ５０４．１５ ０ａ＋ＭＫＣ＆、９ｕＭパリノマイシン、２ｍＭ５ａｔＡＴＰ、０．１ｘｖ／ｚ Ｑウシ血清アルブミンおよび３μｓｔ［”ｃ二アミノビリン（１１０ｉ＋Ｃｉ／ ミリモル）の存在下、室温にて試験化合物を無傷胃小胞（２５μ９タンパク質／ ＩＱ＞とともにインキュベートした。３０分後、ＡＰ蓄積の量を急速濾過により 測定した。

検定において０．５％の濃度にて存在するようにパリノマイシンをメタノールに 溶解した。

用いる最高濃度までＡＰ蓄積に対して作用を及ぼさないジメチルスルホキシドに 式（１）の化合物を溶解した。

（ｉｉｉ）結果 実施例の化合物は、０．０４〜７．５６μＭの範囲のＩＣ５ｏ値を示した。

Ｃ，ラット：ルーメン潅流胃（ペンタガストリン刺激胃酸分泌）ゴーシェおよび シルト（Ｇ　ｈｏｓｈ　ａｎｄ　Ｓ　ｃｈｉｌｄＸブリティッシュ・ジャーナル ・オブ、ファーマコロジー（Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）。

１３．５４（１９，）８））により記載された方法の変形を用いて、実施例２〜 ４．７〜１０の化合物は、ｉ、ｖ、投与について、１０μｍ０１／ｋｇにて４２ 〜８３％の間のペンタガストリン刺激胃酸分泌の抑制を生じることが判明した。

国際調査報告 ；８ＤＺ：＜　：Ｏ：Ｈ＝　！Ｎ’ＴＥＲ：：Ａ：：ＣｈＡ二　５＝ＡＲＣ：： 　ＲＥ？ＣＲ’：　ＯＮ

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素、炭素数１〜６の アルキル、炭素数１〜６のアルコキシル炭素数１〜６のアルキ、炭素数３〜６の シクロアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル炭素数１〜６のアルキル、フェ ニル、フェニル炭素数１〜６のアルキル（該フェニル基は、所望により、置換さ れてもよい）、Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル 、炭素数３〜６のシクロアルキル炭素数１〜６のアルキル、フェニル、フェニル 炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコ キシ、アミノ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、 カルバモイル、カルボキシ、炭素数１〜６のアルカノイル、トリフルオロメチル およびニトロから選択される１〜３個の基により置換されたフェニル、Ｒ３は炭 素数１〜６のアルキル、フェニル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６の アルキルチオ、炭素数１〜６のアルカノイル、アミノ、炭素数１〜６のアルキル アミノ、ジ−炭素数１〜６のアルキルアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチルま たはシアノおよびｎは０、１または２を意味する］で示される化合物またはその 医薬上許容される塩。
2. （２）Ｒ１が置換フェニル基である前記第（１）項の化合物。
3. （３）Ｒ２が１つの置換基により置換されたフェニル基である前記第（２）項の 化合物。
4. （４）Ｒ２が１つの置換基により２位が置換されたフェニル基である前記第（３ ）項の化合物。
5. （５）ｎが１、Ｒ３が炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のアルコキシ 基である前記第（４）項の化合物。
6. （６）基Ｒ３が８位にある前記第（５）項の化合物。
7. （７）３−アセチル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリ ンまたは３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノ リン、３−ヘキサノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキ ノリン、３−シクロヘキシルカルボニル−４−（２−メチルフェニルアミノ）− ８−メトキシキノリン、３−ベンゾイル−４−（２−メトキシフェニルアミノ） −８−メトキシキノリン、３−ベンゾイル−４−（２−メチルフェニルアミノ） −８−メトキシキノリン、３−メトキシアセチル−４−（２−メチルフェニルア ミノ）−８−メトキシキノリン、３−イソプチリル−４−（２−メチルフェニル アミノ）−８−メトキシキノリン、３−プチリル−４−（２−メトキシフェニル アミノ）−８−メトキシキノリン、３−プチリル−４−（４−メトキシ−２−メ チルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリン、３−プチリル−４−（２−メチ ルフェニルアミノ）−８−メチルキノリン、３−プチリル−４−（２−メトキシ フェニルアミノ）−８−メチルキノリン、３−プチリル−４−（４−メトキシ− ２−メチルフェニルアミノ）−８−メチルキノリン、３−プチリル−４−（２， ４−ジメトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリンである前記第（６）項の 化合物。
8. （８）前記第（１）〜（６）項のいずれか１つの化合物および医薬上許容される 担体からなることを特徴とする医薬組成物。
9. （９）治療に用いる前記第（１）〜（６）項のいずれか１つの化合物。
10. （１０）胃酸分泌の抑制に用いる前記第（１）〜（６）項のいずれか１つの化合 物。
11. （１１）（ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ３およびｎは前記 式（Ｉ）と同意義ならびにＸはアミンで置換可能な基を意味する］ で示される化合物と式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２は前記式（Ｉ）と同 意義である〕で示される化合物を反応させ、 （ｂ）Ｒ２が炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数 ３〜６のシクロアルキル炭素数１〜６のアルキルまたはフェニル炭素数１〜６の アルキルである式（Ｉ）の化合物については、式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ１、Ｒ３およびｎは前記 式（Ｉ）と同意義である］で示される化合物と式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｒ２′は炭素数１〜６のアル キル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル炭素数１ 〜６のアルキルまたはフェニル炭素数１〜６のアルキルおよびＸ１は脱離基を意 味する］ で示される化合物を反応させ、 （ｃ）式（ＶＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎ は前記式（Ｉ）と同意義およびＲ４は水素または窒素保護基を意味する］ で示される化合物を還元し、 （ｄ）Ｒ１が炭素数２〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル炭素数１ 〜６のアルキルまたは所望により置換されてもよいフェニル炭素数１〜６のアル キルである式（Ｉ）の化合物については、式（ＶＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）〔式中、Ｒ２、Ｒ３およびｎは前 記式（Ｉ）と同意義およびＲ４は水素または保護基を意味する］ で示される化合物をアルキル化し、 （ｅ）式（ＶＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およ びｎは前記式（Ｉ）と同意義およびＲ４は水素または窒素保護基を意味する］ で示される化合物を酸化し、ついで、所望により、・いずれの保護基も除去し、 ・基Ｒ１を別の基Ｒ１に変換し、 ・医薬上許容される塩を形成する ことを特徴とする前記第（１）項の化合物の製造法。