JPH01501708A - アミノ酸の経鼻投与 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アミノ酸の経鼻投与 発明の背景 本発明は、哺乳動物に対するアミノ酸の経鼻投与に関する。本発明はまたアミノ 酸を、そうした治療を必要とする哺乳動物に対して鼻を経由して投与する方法に 関する〇 良く知られている通り、アミノ酸は体の蛋白質を形造る構成要素である。それら はまた、当業者に周知の他の多くの生理学的機能に貢献している。

およそ２０個の一般的なアミノ酸が存在する。それらの化学的性質及び機能はよ く知られているのでここで検討する必要はない。それらのうちの特筆のものは必 須アミノ酸、すなわち、健康な体の適切な機能に無くてはならないアｔ／Ｌとし て１１ｍされており、通常の代謝によっては生産されない。これらのアミノ酸は 外界の供給源から獲得されなければならない。他のアミノ酸は、治療上利用され ている。これらは、例えば肝不全によるアンモニア中毒に対する処置に広（用い られるアルギニンを含む。

本発明を説明する便宜上、本開示において、アミノ酸を表示するのに通常用いら れる省略形を使用する。これらには以下のものが含まれる： アラニン−ＡＬＡ　リジン−ＬＹＳ アスパラギΔ１ｉ−ＡＳＰ　メチオニン−ＭＥＴ特表千１−５０１７０８　（２ ） アルギニン−ＡＲＧ　オルニチン−０ＲＮＴシスティン−ＣＹＳ　フェニル７５ 二ン＝ＰＨＢグルタミン酸−ＧＬＵ　プロリン−ＰＲＯグリシン−〇ＬＹ　七リ ンー８ＤＲ ヒスチジン−Ｈｌ５　）レオニンーＴＨＲインロイシン−ＩＬＥ　）リプドアア ン−ＴＲＰロイシン−ＬＥＵ　チロシン−ＴＹＲ バリン−ＶＡＬ しかしながら、本発明はこれらの一般的なアミノＩＩＫ限られることなく、天然 、合成を問わず他のより一般的でないアミノ酸やこれら全てのアミノ酸を構造的 に変形したものにも適用され得る。それは当然アミノ酸のＤ　−及びＬ型並びに そのう七ミ体にも適用可能である。

一般に必須と認識されているアミノ酸は、下記の通りである： ＡＲＧ　ＭＥＴ ＨＩＳ　ＰＨＥ Ｉ　ＬＥ　ＴＨＲ ＬＥＵ　ＴＲＰ ＬＭＳ　ＶＡＬ 治療上の有用性を有することが一般に認められているアミノ酸は、以下のものを 包含する： ＡＬＡ−規定食の補充に用いられる。−日当り５Ｃｌ経口投与すると２週間絶食 した肥満の患者の低血糖症とケトン増加症が消失し、筋肉の異化作用が減少する ことが報告された。また、急性及び慢性肺臓炎の患者におけるグルカゴン（ｇｌ ｕｃａｇｅｎ　）分泌を刺激することもまた報告された。

ＡＲＧ−肝不全によるアンモニア中毒に対する処置にグルタミン駿アルギニンが 用いられる。

ＧＬＵ−小発作を減少させ、知能の遅れた患者の精神的及び身体的敏捷性を増す 抗てんかん剤として使用されてきた。

ＨＩＳ−幼児及び発育盛りの小児に必須である。ヒスチジン性貧血（ｈｉｓｔｉ ｄｉｎａｎｅｍｉａ　）というヒスチジン代謝の欠陥によって起きる稀な病気の 治療に使用される。

ＬＥＵ−小児の内因性過血糖症の診断及び治療に用いられる。

ＬＭＳ−口腔あるいは外陰のヘルペスによる疾患が出現次第経口的に使用され、 ヘルペスによる疾患を迅やかに解消する。規定食の補充に用いられ、血漿トリグ リ七リド及び血漿コレステロール値の低下を助ける。

ＭＥＴ−尿のｐＨを低下させる為に使用され、向脂肪因子として使用されてきた 。

ＰＨＩ−５つ状態及びパーキンソン病の治療に用いられてきた。

ＴＲＰ−うつ状態の治療（ピリドキシン及びアスコルビン酸と併用）に使用され てきた。睡眠パターンの乱れ、偏頭痛、痛み及び精神病（繰病）の治療に用いら れる。

ＴＹＲは神経伝達物質上口）二ンの前駆体である。

０ＲＮ−抗コレスチロール血症薬として用いられてきた。

本発明の組成物は主として、上に列挙した様なアミノそれらはまた、規定食の補 充として有効量の必須アミノ酸の経鼻投与にも応用され得る。

上に示した様な用途を目的としたアミノ酸は、経口及び注射による非経口投与の 形態で何年間にも亘り使用可能であった。これらの形態は有用ではあるが一方で は幾つかの理由により完壁なものではない。

経口処方は、消化管から迅速に吸収されず、短時間で高血中レベルに達しないこ とがしばしばある。更に、所望物質の中にはそれが吸収される前に排泄される可 能性のあるものがある。

注射可能な溶液や懸濁液は迅速に高血中レベルを達成する為にはより満足のいく ものである。しかしそれらは通常、医院や病院の外来の熟練した医療スタッフの 監視下投与されなければならない。多くの人は注射を非常に嫌っている。

上で検討した化合物は新規組成物中では、低服用量で全身的治療反応を引き出し 生物学的有効性（ｂｉｏａｖａｉ　１ａｂｉ　Ｉ　ｉｔｙ　）を増幅させ、血中 レベルのバラつきを最少限にし、作用をより迅速に開始し、投与が容易であり、 最も新しい投与方法と比較しても副作用が少なく、哺乳動物に対し有効に投与さ れ得ることが発見された。本発明の経鼻投与の方法は、非経口投与よりも便利で あり、その差は有意である。投与にはポケットあるいは財布に容易に携帯するこ とのできる点眼容器、エアロゾル、または他の加圧容器及びチューブといった様 な簡単で小型の容器が使用され得る。これは、使用が困難で多くの人が抵抗を感 じる皮下注射針と比較されるべきである。多くの裁判管轄区ではそれらを輸送す ることは違法である。

治療薬の経鼻投与は何年もの間良く知られてきた。例えば、米国特許第４．４２ ８，８８３　；　４，２８４，６４８及び４．３９４，３９０号明細書、及びＰ ＣＴ出願国際公開ＷＯ８３／　００２８６　ヲ参照。またＨｕ５５１ｉｎら、Ｊ 、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ　：　６８　、　Ａ　８　ｒ１１９６　（１９７９） 　；ｌ１１２４０　（１９８０）及び！且（１９８０）も参照されたい。

特定の治療薬の哺乳動物、特にヒト、への経鼻投与は既知であるが、そうした知 識から全ての治療薬がこのルートによって有用に投与されると必ずしも結論され るわけではない。事実、多くの薬は鼻を経由して有用に投与され得ないことが示 されてきた。それは、本発明の化合物が有用に経鼻投与され、より高い生物学的 有効性（ｂｉｏ−ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ　）と維持された治療的血中レベル を達成し得ることの示唆にはならないことは確がである。

例えば、Ｚａｔｕｃｈｉｎｉらは、「女性及び男性避姓薬としてノＬＨＲＨヘブ チドＪ　（ＬＨＲＨＰｅｐｔｉｄｅｓ　ａｓ　Ｆｅｍａｌｅ　ａｎｄＭａｌｅ　 Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｓ　）　、　Ｈａｒｐｅｒ　＆　Ｒｏｗ、　Ｐｕｂ ｌｉｓｈｅｒｓ（１９７６）の中で、ＬＨＲＨペプチドは鼻内投与した巻合効果 はあるが、非経口投与の場合よりもはるかに高い服用量を必要とすることを報告 している。

ＣｈｉｌｄｒｅｙとＥｓ　ｓ　ｅｘは、イヌにおいて、１　ｍｇのニコチンを注 射した際、直ちにしかも顕著な昇圧反応（ｐｒｅｓｓｏｒｒｅｓｐｏｎｓｅ　） があるが、同量またはそれを上回る量のニコチンをイヌまたはネコの鼻腔（５ｉ ｎｕｓ　）に注射した際には極くわずかの効果が見られたか、あるいは全く効果 が無かったことを報告した。Ａｒｃｈ、　Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏ＋、＋上ま５６ ４　（１９３１）。

本発明は、ゲル、スプレー及び滴量薬（ｄｒｏｐｓ　）の形態で投与され得る溶 液を包含するアミノ酸含有組成物であっていずれも鼻粘膜を通じて効果的な量の アミノ酸の治療投与を可能にする経鼻投与の為に特に処方された組成物を提供す る。′アミノ［’という語は当然有機及び無機酸付加塩（ａｄｄｉｔｉｏｎ　５ ａｌｔ　）を含めた、製薬学的に許容され得る、それらの酸及び塩基付加塩（ａ ｃｉｄ　ａｎｄｂａｓｉｃ　ａｄｄｉｔｉｏｎ　５ａｌｔ　）及びアルカリ及び アルカリ土類付加塩で、塩酸塩、リン！［、酢酸塩及びナトリウム、カリウム及 びカルシウムの塩といった様な塩を包含する。

液体スプレー及び滴量薬は通常、ゲルやその他の粘性組成物よりも調製が容易で ある。加うるにそれらは、特に多重投与（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ　）の場合、投 与が幾分便利である。°一方、粘性組成物は、鼻粘膜との接触期間をより長くし 、所望の結果を得る為に必要な服用単位（ｄｏｓａｇｅｕｎｉｔ　）当たりのア ミノ酸の量を減少させる様に処方され得る。

より詳細には、本発明の組成物は経鼻投与の為のものであり治療上効果的な量の 少なくとも−のアミノ酸を含有する。それらは、選択されたｐＨに緩衝液によっ て調整され得る等張水組成物（１ｓｏｔｏｎｉｃ　ａｑｕｅｏｕｓ　ｃｏｍｐｏ ｓｊ−ｔｉｏｎｓ　）として供されれば便利である。粘性組成物は、ゲル、ロー ション、軟責、クリーム等々の形態をとり得、典型的には粘度が約２５００乃至 ６５００　ｃｐｓとなる様に十分量の濃化剤を含有する。もつとも、更に粘度の 高い、１０．０００　ｃｐｓに達する程度の、組成物も使用され得る。

より好ましい組成物は２５００乃至５０００　ｃｐｓの粘度を有する。なぜなら ばその範囲を超えると投与がより困ＩＮＫなるからである。

本発明のアミノ酸は、組成物が、吸収される物質の等電点にある場合、扉裏を通 じて最も効果的に吸収される。

しかしながら、４を幾分下回るか６を上回るｐＨ値では鼻粘膜への刺激が問題と なる。従ってｐＨ値が約４乃至６となる様に組成物を調製することがより好まし い。しかしそうすることが必須であるわけではない。約３乃至７の値は許容し得 る。ｐＨ値は、生理学的に許容され得る緩衝液によって維持される。酢酸、リン 酸、フタル酸あるいはホウ酸塩緩衝液が適切である。便利さと経済性から酢酸塩 緩衝液がより好ましい。

組成物中の活性薬剤の濃度は、選択されたアミノ酸によって多少異なる。治療上 効果的なアミノ酸量はそれらの間で幾分異なる。しかしながら、一般に１バルク （ｂｕｌｋ）で、あるいは単位服量形態で、本発明の組成物は、選択された薬剤 を約２０乃至６００ｍＶ−の濃度で含有するのが典型的である。これらは、本発 明の実施に特に適用され得るアミノ酸であるＯＲＮ、ＬＹＳ　、ＡＲＧまたはＩ を含有する本発明組成物に関しより好ましい濃度である。

立会う医師あるいは獣医師は彼が評価することのできる因子に基づき適切な服量 を選択する。−服用単位（ｄｏｓａｇｅｕｎｉｔ　）は一般的に０．０５乃至０ ．３−を含有する。

本発明において使用される薬剤は、アンモニア中毒あるいは睡眠パターンの乱れ といった様な一個の特定の問題に対処することを通常、目的としている。従って 組成物はたいてい−の治療薬のみを含有する。しかしながら、ｉｒＩ数の、すな わち２．３またはそれ以上の、アミノ酸を含有し得ない理由は存在しない。

当該化合物は、製薬学的に許容され得る、それらの酸または塩基の塩、適切な塩 酸塩、酢酸塩、及びアルカリ金属塩、特にナトリウムあるいはカリウム塩の形態 で投与され得る。−のアミノ酸をその塩の形態で他の−のアミノ酸と共に使用す れば−例えば、グルタミン散アルギニン−アンモニア酔いの治療に便利になり得 る。

組成物の等張性は、塩化ナトリウム、またはデキストロース、ホウ酸、酒石酸ナ トリウム、プロピレン°グリコール若しくはその他の無機あるいは有機溶質等の 他の薬学上許容できる薬剤を使用することにより得られる。ナトリウムイオンを 含有する緩衝液に対しては、特に塩化ナトリウムが好ましい。

組成物の粘度は、治療学士許容され得る濃化剤を用いて、選択されたレベルに維 持され得る。メチルセルロースは、容易且つ経済的に入手し得、取扱いが簡単で ある為、より好ましい。他の適切な濃化剤は、例えば、キサンタンガム、力Ａ／ 昶キシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー（ｃａｒ ｂｏｍｅｒ　）等々を包含する。濃化剤の好ましい濃度は、選択された薬剤に依 存する。重要な点は、選択された粘度を達成する量を使用することである。粘性 組成物は、溶液から、そうした濃化剤の添加によって通常調製される。

本発明の範囲内においてより好ましい組成物は、粘膜宇土許容され得る種々の湿 潤剤のうちいずれも使用され得、それには例えばソルビトール、プロピレングリ フールまたはグリセロールが含まれる。濃化剤に関する様に、濃度は、選択され た薬剤によって異なる。もつとも、これらの薬剤の存否またはそれらの濃度は、 本発明の本質的特徴ではない。

異腹を通じた吸収の増大は、治療学的に許容され得る表面活性剤の使用によって 達成される。これら治療用組成物に対して典型的に有用な表面活性剤は、ンイー ン８０、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシエチレン５０ステアレート 及びオクトキシノールといった様な無水ソルビトールの脂肪酸部分エステルのポ リオキシエチレン誘導体を包含する。通常の濃度は、総重量に対し１％乃至１０ ％である。

組成物の保存期間を増す為に、治療学士許容され得る防腐剤が一般に用いられる 。種々の防腐剤、例えば、パラベン、チメロザール、クロロブタノールまたは塩 化ペンザルフニウムモ使用すレ得るカ、ベンジルアルコールが適している。防腐 剤の適切な濃度は、選択された薬剤によって多少の差があり得るが、総重量に対 し、０．０２％乃至２％である。

当業者らは、組成物の構成成分には活性薬剤に対し化学的に不活性なものが選択 されなければならないことを認識するであろう。このことは、化学及び製薬学の 原理に精通する者には何ら問題を提示しないか、あるいは、標準的テキストの参 照や簡単な実験によって容易に問題を回避し得る。

本発明の治療上効果を有する組成物は、一般的に受け入れられている方法に従い 、成分を混合することによって調製される。例えば、選択された構成成分をプレ ンダーやその他の、濃縮混合物を生産する標準的な機械で単に混合し、次いで最 終的な濃度及び粘度に、水の添加によって調整すれば良い。

アミノ酸が鼻粘膜を通じて良好に吸収されるという事実の判明は、特にＨｕｓｓ ａｉｎらによる、ペプチド類は吸収されにくいという結論を参照すると、驚くべ きことである。Ｔｒａｎｓｎａｔａｌ　Ｓｙｓｔｅｍｉｃ　Ｍｅｄｉｃａｔｉｏ ｎｓ、　Ｙ＋Ｗ、　Ｃｈｉｅｎ繻、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂ ｌｉｓｈｅｒｓ＋　１９８５　ｒ　ｐ　１２１以下（ｐ１２２　）を参照された い。しかしながら、米国特許第４、５４８．９２２号がインシュリンの経鼻投与 を両親媒性ステロイドの存在する場合についてのみ開示していることに留意すべ きである。米国特許第４，４７６．１１６号はポリペプチド投与の為の経鼻用ス プレー組成物を開示しているが、そうした組成物はインデューサーとして明確に 定義されたキレート剤を必要とする。

本発明の典型的組成物は１０〇−当たり以下の構成成分を含有する。

ベンジルアルコール　ＮＦ−１，５０ｄ塩化ナトリウム、　ＮＳＰ　−Ｑ、Ｓ。

）ｆｈセｙｏ−ス、　ＵＳＦ　（４００ｃｐｓ）　２＋ｏｏ　９ｍ酢酸、　ＮＦ −ｑ、ｓ。

酢酸ナトリウム（無水、ＵＳＰ）−ｑ、ｓ−ツルピトー／ｌ／　５ｏｌｏ、、Ｕ ＳＰ　−５，ＯＯｄ選択されたアミノ酸　２−６０９ｍ 精製水−Ｃ１，５，１００ｍ 最大限の吸収と最小限の局所刺激を確実にする為ｐＨ及び等優性（ｔｏｎｉｃｉ ｔｙ　）は適宜（ｑ、ｓ、）ＩＩ製する。それらは選択されたアミノ酸の濃度及 びその等電点等の要素に依存する。

以下の非限定的実施例は例示の為にのみ呈示するものであって本発明を限定する ものと考えられるべきものではない。本発明についてはその思想あるいは範囲か ら逸脱することなく多くの明白なバリエーションが可能である。

実施例１ 以下の組成物は、示された構成成分を混合することによって調製される。

フェニルマーキュリツクアセテ−）　ＮＦ　Ｏ，００２９ホウ酸　Ｎ　Ｆ　ｑ、 ｓ。

メチル七ｋｏ−ス（４０００Ｃｐｓ）ＵＳＰ　２［００９酢酸　ＮＦ　ｑ、ｓ・ 酢酸ナトリウム（無水）　Ｕ　Ｓ　Ｐ　ｑ、ｓ。

グリセリン　Ｕ　Ｓ　Ｐ　５．０００　＋ｄＡＲＧ　２．０９ １ｆｆｌＨ水Ｕ　Ｓ　Ｐ　ｑ、ｓ、　１００．０００　ａｒｔ塩化ベンザルコニ ウム　Ｎ　Ｆ　Ｏ，０２０９塩化カリウム　Ｕ　Ｓ　Ｐ　ｑ、ｓ。

ヒドロ＃シｘｆル七ｙａ−ｘ（３５００−４０００ｃｐｓ）　ＮＦ　１．０００ 　９酢酸　ＮＦ　ｑ、ｓ・ 酢酸ナトリウム（無水）　Ｕ　Ｓ　Ｐ　Ｑ、Ｓ。

プロピレングリフール　Ｕ　Ｓ　Ｐ　５．０００　ｍＯＲＮ　２０．０７ 精製水　Ｕ　Ｓ　Ｐ　ｑ、Ｓ、　１００．０００　ｍ／チメロザール　ＵＳＰ　 ０５００２り デキストロース　Ｕ　Ｓ　Ｐ　ｑ、ｓ。

ポリソルベート　８０　ＵＳＦ　１０．０００ｇメチルセルロース　（４０００ ｃｐｓ）　ＵＳＰ　１．３３９酢酸　ＮＦ　ｑ、ｓ。

酢酸ナトリウム（無水）　Ｕ　Ｓ　Ｐ　ｑ、Ｓ。

・　グリセリン　Ｕ　Ｓ　Ｐ　５．０００　ｄＴＲＰ　５．０ｇ 精製水　ｑ、Ｓ−１００，０００− メチルパラベン　Ｎ　Ｆ　Ｏ，０２０９プロピルバラ々ン　ＮＦ　Ｏ，０１（１ 塩化ナトリウム　Ｕ　Ｓ　Ｐ　Ｏ，８２０９キサンタンガム　Ｎ　Ｆ　１０００ 　ｇ酢酸　Ｎ　Ｆ　Ｏ，１００９ 酢酸ナトリウム（無水）　Ｕ　Ｓ　Ｐ　０．２７０９プロピレングリフ−／Ｌ／ ＵＳＦ　５．０００９Ｌ　Ｙ　Ｓ　５０．０　ｇ 精製水　ｑ、ｓ、１００．０００　ｗｔ上記組成物のいずれの粘度も上に定義し た粘度の範囲である。溶液は、濃化剤を除外することによって調製される。

手　続　補　正　書（自発） 昭和６３年１０月Ｊ’１日

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．ｐＨ約３乃至７の等張緩衝水溶液中の治療上効果的な量のアミノ酸から成る 経鼻投与の為の治療用組成物。
2. ２．粘度が約２５００乃至６５００ｃｐｓとなる様に十分量の治療学的に許容さ れ得る濃化剤を含有する、請求項第１項の治療用組成物。
3. ３．ｐＨ約３乃至７の等張緩衝水溶液中２０乃至６００ｍｇ／ｍｌのアミノ酸を 含有する服用単位形態の、経鼻投与の為の治療用組成物。
4. ４．粘度が約２５００乃至６５００ｃｐｓとなるために十分量の治療学的に許容 され得る濃化剤を含有する請求項第３項の治療用組成物。
5. ５．アミノ酸が、アルギニン、オルニチン、トリプトフアンまたはリジンである 請求項第１項または第２項の治療用組成物。
6. ６．アミノ酸がアルギニン（ａｒｇｉｎｅ）、オルニチン、トリプトフアンまた はリジンである、請求項第３項または第４項の治療用組成物。
7. ７．ｐＨ約３乃至７の等張緩衝水溶液中の治療上効果的な量のアミノ酸の経鼻投 与から成る、そうした治療を必要とする哺乳動物の治療方法。
8. ８．粘度が約２５００乃至６５００ｃｐｓとなるために十分量の治療学的に許容 され得る濃化剤を含有する請求項第７項における方法。
9. ９．ｐＨ約３乃至７の等張緩衝水溶液中のアミノ酸２０乃至６００ｍｇ／ｍｌを 含有する服用単位形態の組成物の経鼻投与から成る、そうした治療を必要とする 哺乳動物の治療方法。
10. １０．粘度が約２５００乃至６５００ｃｐｓとなるために十分量の治療学的に許 容され得る濃化剤を組成物が含有する、請求項第９項における方法。
11. １１．アミノ酸が、アルギニン、オルニチン、トリプトフアンまたはリジンであ る請求項第７項または第８項における方法。
12. １２．アミノ酸がアルギニン、オルニチン、トリプトフアンまたはリジンである 、請求項第９項または第１０項における方法。