JPH01501862A - インタ−フェロン及び放射線療法による癌の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 インターフェロン及び放射線療法による癌の治療ｌ五仁１１ インターフェロンは抗ウイルス性および抗腫瘍性を有する一群の生物学的に活性 な環タンパクである。インターフェロンのいくつかのサブタイプは抗原性および 生物学的特性上の相違に基づいて定義されている。インターフェロンのサブタイ プはα−インターフェロン、β−インターフェロンおよびγ−インターフェロン である。

過去１０年の遺伝子工学研究における進歩は、高純度組換えＤＮＡインターフェ ロンの生産をもたらした。

単一薬品として用いた場合にインターフェロンは例えば腎細胞癌、黒色腫、非ホ ジキン・リンパ腫の無活性形体、カボシ肉腫およびヘアリー・セル白血病などの 制癌活性を持つことが臨床研究で示された。インターフェロンの全てのサブタイ プが列記した癌の全てに活性なわけではない。

放射性治療は多くのヒトの癌で効果が証明されている現代の癌治療の大黒柱であ る。しかし、このような治療を有効ならしめるには常に絶え間ない改良が必要で ある。放射線治療の有効性改良の試みには、放射線が癌を破壊するのを増強でき るような放射線増感剤（ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）または増強剤（ｐｏｔｅｎｔｉ ｓｔｏｒ）を開発する努力がある。多くの研究室の研究および臨床研究にも拘ら ず、現在までに最適な放射線増悪剤として単一薬品が発見されていない。

インターフェロンや放射線治療を含むいくつかの研究室における研究がなされて きたが、結果は未だでていなかった。

ドリツェチロ（Ｄｒｉｔｓｅｈｉｌｏ）ら（Ａｍ、Ｊ　、　Ｃｔｉｎｉｅ、　Ｏ ｎｅ、　５７９（１９８２））は、組織培養においてマウス３７３の放射線応答 に対するインターフェロン（ＩＦＮ）の効果を開示している。

マウスＬ−細胞インターフェロンの存在下で放射線照射された３Ｔ３細胞の放射 線憤死の種特異的増強は細胞生存曲線の肩の部分における減少として観察された 。致死量以下の放射線損傷の回復の変化について試験するために考案された分割 線量（ｓｐｌｉにｏｓｅ）実験はＩＦＮ抑制効果を示さなかった。ドリツェチロ らはインターフェロンは致死量以下の放射線傷害を蓄積する培養細胞の能力を抑 制することによっておそらくは放射線傷害を増強すると仮定した。

ナンバ（Ｎａｍｂａ）ら（Ｃａｎｃｅｒ　５土、２２６２（１９８４＞）は、Ｈ ｅＬａ細胞と用いるインターフェロンと放射線治療の組合せ使用の研究における 観察でドリツェチロらの述べていることを確かめた。

ゴウルド（Ｇｏｕｌｃりら（Ｊ　、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　 ｉ、１２３（１９８４＞）は、１ｎｖｉｔｒｏでβ−インターフェロンによるヒ ト気管支原生癌の放射線場１（ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ）を観察 したが、α−インターフェロンでは観察されなかった。ゴウルドらは各種のイン ターフェロンの放射線場感度は気管支原性細胞株に単独で使用した場合の抗増殖 に対応すると報告した。それにも拘らず、ゴウルドらはインターフェロンと放射 線との併用の抗癌作用は相加作用以上のものであり５そして放射線増悪を示すと 結論づけた。

ニーデルマン（Ｎｅｄｅｒｍａｎ）ら（Ａｃｔａ　Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａ　Ｏ ｎｃｏｌｏｇｙ。

２１．２３Ｈ１９８２））は、インターフェロンまたは放射線を単独で使用した 場合に比べ、それらの組み合わせ療法の後ではヒト神経Ｍ１１１ｆｉｌ胞培養に おいて成長遅延が増強されることを観察した。ニーデルマンらは彼らの結果を放 射線とインターフェロンの付加的抗癌作用に帰したが、放射線増感を証明するこ とはできなかった。主に、インターフェロンの種特異性のために、放射線とイン ターフェロンの併用研究は動物モデル系においても報告されていない、ルポフス キー（Ｌｖｏｖｓｋｙ）ら（Ｉｎｔ、　Ｊ。

Ｒａｄ、　Ｏｎｅ、　Ｂｉｏ、　Ｐｈｙｓ、１上、１７２１（１９８５））は、 ルイス系マウス肺癌モデルでインターフェロン誘発剤、ポリＩＣＬＣと放射線、 および放射線を用いると癌制御が増強されることを観察した。誘発剤あるいは放 射線単独のいずれに比較しても誘発剤と放射線を施した動物で癌の再生長遅延と 生存期間延長が観察された。

マハレー（Ｍａｂａｌｅｙ）らは、Ｊ、　Ｂｉｏ、　Ｒｅｓ、　Ｍｏｄｉｆｉｅ ｒｓ、３゜１９（１９８４＞で、部分切除後の退生神経膠腫の９名の患者にイン ターフェロンと放射線治療を組み合わせて行ったＰ　ｈａｓｅ　Ｉの研究を報告 している。患者生存はＢＣＮＵと放射線治療を組み合わせて行った対応する群に 匹敵した０組み合わせ治療をした場合には毒性が予想以上に大きいことを示す他 の報告もある。

リール（Ｒｅａｌ）らは、Ｊ　、Ｂ　ｉｏ、　Ｒｅｓ、　Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ、 主、　１４１（１９８５）で、放射線治療の中止を必要とするカボジ肉腫の２名 の患者で重症の口腔ムコサイテス（ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ）を報告している。

マツトン（Ｍａｔｔｏｓｏｎ）らは、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｒｅ５ｐ、　Ｍｏｄｉ ｆｉｅｒｓ。

４．１８（１９８５）で、インターフェロンと放射線治療の同時使用は、小細胞 癌患者における放射線肺炎の発生増加と関連があると報告している。

凡匪二漿ｉ 本発明はインターフェロン放射線増悪剤を用いる放射線照射を併用して行うこと による上皮性癌および肉腫のような放射線感受性ヒト癌の治療法に間する。

その方法は放射線感受性ｐＥ恵者に十分量のインターフェロン放射線増感剤を投 与し、癌を放射線に対して十分に増感し、それから標準量の放射線を照射するこ とよりなる。

本明細書中で用いられる「インターフェロン」は天然および組換えα−（白血球 ）およびβ−（線維芽細胞）インターフェロンを含むが、α−インターフェロン が好適である。本明細書中で用いられる「α−インターフェロン」は、ヒト白血 球インターフェロンと同様の生物学的性質を示す天然または組換えインターフェ ロンを意味する。いくつかのα型が知られており、それらはギリシャ文字の名称 のあとの数字によって示され、全ての型は本発明において放射線増悪剤として用 いうる０本発明に用いられるα−インターフェロンの型は、α−１およびα−２ インターフエロンが好適である。特に好ましいのはα−２インターフエロンであ り、最適なのは、組撓えＤＮＡ法によって製造されなα−２インターフエロン、 いわゆる組換えＤＮＡα−２インターフエロンである。

組換えＤＮＡα−２インターフエロンは、例えばナガタ（ＮａＢａｔａ）らがＮ ａｔｕｒｅ、２８４．３１６（１９８０）およびヨーロッパ特許第３２，１３４ 号に開示したような方法で製造することができる。

毘乱ｒＩ哩 本発明はより短い放射線処置時間で足りる処方で放射線増５剤インターフェロン と標準放射線で上皮性癌や肉腫のような放射線感受性癌を治療する方法を提供し 、これにより、放射線治療に通常伴う副作用を改善する。

本発明は、これより先好適な組換えＤＮＡα−２インターフエロン（ＩＦＮとい う）を倒として用いて説明する。

放射線感受性癌の患者に癌平方メートルあたりＩＦＮ２〜１０６〜５Ｘ１０ＪＵ を３回／週で投与し、次いで標準量の放射線を照射すると、十分な許容性があり 、そして癌の縮少および消滅がおこることがわかった。

好適なＩＦＮの投与方法は注射であり、皮下に放射線照射の約２時間前に投与す るのが好ましい。

放射線は標準メガボルテージ（ｍＢａｖｏｌｔａｇｅ）装置（例えばＡ　Ｅ　Ｃ Ｌ　Ｔ　ｈｅｒａｔｒｏｎ　８０、Ｖａｒｉａｎ　Ｃ１ｉｎａｅ　４またはＶａ ｌｉａｎ　Ｃｌ１ｎａｃ）を用いる標準技術により本発明に従って照射される。

放射線ポータル（ｐｏｔａりの最大サイズは３００ｃ＋ａ２以下である。適当な 線量は体の照射面積によるが約１５Ｇｙから３５Ｇｙの間である。従ってを髄の 線量は約３５Ｇｙであり、両腎臓の線量は約１５Ｇｙであり、全肝臓は２０Ｇｙ である。治療の中断は放射線治療に対する患者の許容性を考慮して、臨床医の裁 量で行われる。

ＩＦＮ注射用組成物は慣用的手段によって調製される。それは例えば保存剤を含 む無菌蒸留水または緩衝溶液などで調製しうる。

本発明を説明するための臨床試験を次のように行った：（方法および材料） １１乳 ジョージタウン大学病院で行われたα−２インターフエロンと放射線治療の併用 研究に１６名の患者が登録された。患者達は、末期切除不能または転移性の上皮 性癌または肉腫が組織学的に確認されており、余命３ケ月である場合に試験に参 加するのが適当であると宣言された。

１６名の患者のうち、８名が男性である０年齢は４３〜７６オで、平均年齢６１ 才である。１６名のうち１５名が肺、食道、膵臓、頚部、および腎臓原発の上皮 癌であることが組織学的に診断された。１名は骨転移があり柔組織埋が二次的に 多数の黒色腫になっていた。１６名のうち１４名は検定が利用できる。

２名は放射線治療コースを終了することができなかったので、評価不能であると 宣言された。全患者はプロトコール開始の２〜４週前にホルモン療法または化学 原注を中止した。

１λ、ｔｔＪＬ 登録前に、全患者は徴底的に検査され、彼らの病気の臨床状態を胸部Ｘ線、コン ピュータートモグラフィー、ＥＫＧ、血液学的および血液化学的に検査した。総 フィブリノーゲン値、ＰＴＴ、ＰＴ、ＴＴ、およびフィブリン分解物質を含む血 餅検査も行なった。その後、患者達を６名ずつのグループに分け、更にそれぞれ ３名の２つのサブグループ（サブグループＡおよびＢ）に分けた。６名の患者よ り成る各グループは、それぞれ同量のα−２インターフエロンを投与した。そし てそれぞれの後のグループでは増量した。研究された用量は２．０Ｘ１０’　Ｉ 　Ｕ／ｃＩｍ２と５．ＯＸ　１０’　Ｉ　Ｕ　／　ｃｍ’であった。５．Ｏｘ　 １０’　Ｉ　Ｕ　／　ｃｍ’より多い量は有毒であるので使用されなかった。被 投与群のうち、１つのサブグループ（サブグループＡ）は、放射線治療と組み合 わせて与えられたインターフェロン用量を１週あたり５回皮下に投与した。残り のサブグループ（サブグループＢ）は、同量の■ＦＮ用量を１週あたり３回（Ｍ 、Ｗ、Ｆ）皮下に投与した。インターフェロンの１日用量は放射線照射の時に適 当な血清値となるように放射線治療の２時間前に投与された。インターフェロン と放射線の併用は重大な治療障害あるいはプロトコールを患者が辞めることによ って中断されるまで続行した。

１５００個／　ｍ　ｍ　２細胞に顆粒球減少がおこった場合には、インターフェ ロン用量は血小板数に基づいて１５〜２５％の範囲で減らして調節した。インタ ーフェロンの投与は顆粒球数が１０００以下に減少または血小板数がｓｏ、ｏｏ ｏ以下である全ての症例において一時的に中止した。インターフェロンの投与は 患者が血液学的な回復が証明された場合には、再開した。放射線治療は標準的な 放射線技術とメガボルト装置（ＡＥＣＬＴ　ｈｅｒａｔｒｏｎ　８０、Ｖａｒｉ ａｎ　Ｃ１ｉｎａｃ　４またはＶａｒｉａｎＣｌｉｎａｃ　１８）を用いて行っ た。確立された放射線治療の原則に従うことが可能である場合には全フィールド で模擬実験を行い、「シェリンキングフィールド技術（Ｓｈｒｉｎｋｉｎｇ　ｆ ｉｅｌｄｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）　Ｊを用いた０個々に製造されたブロックを用い て周辺の正常ｉｆｌ［を適当に遮蔽し放射線ポータルの最大サイズを３００ｃｍ ”に制限した。を髄に対する線量は３５Ｇｙ、全肝臓に対しては２０ＧＦ、両腎 臓に対しては１５Ｇｙに制限した。１週間以上継続した放射線治療の中断は、患 者が治療に耐えられるか全体的に判断し放射線療法医の裁量で再開される。

８・′おび＃”衿　ゝ 各患者は治療過程及び治療後も一定基準で放射線写真に表われる臨床効果と同様 毒性の初期症状も詳しくモニターされた。

評価法は医者の診断頻度、実験室的方法の一定の計画実行（血液学的、血清化学 的検査および血餅検査を含む）を含んでいる。

放射線写真検査には胸部Ｘ線およびＣＴスキャンなど適当なものが含まれる。毒 性は急性および亜急性毒性の段階わけのための世界保険機構（Ｗｏｒｌｄ　Ｈｅ ａｌｔｈ　Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）の勧告に従って評価した。状態は０から ４に段階わけし、完全に障害のある状態を４とした。！瘍応答は一連の放射線写 真検査の手段により判定した。照射された腫瘍の面積は最長径×垂直方向の最大 径でめた。完全な応答は放射線ポータルの範囲内に新しい障害が現われずに少な くとも４週間経過したことの観察によって判定された測定可能な全ての疾患の消 失と定義した。一部応答は照射された腫瘍の大きさの５０％減少であり、安定し た病状とは腫瘍の大きさの５０％未満の減少または２５％未満の増加と定義した 。２５％以上の腫瘍の成長は病気の進行を宣言した。

ＩＦＮ用量２Ｘ１０’と５Ｘ１０’ＩｔＪ／ａｍ”では、患者の耐容性には明ら かな相違はみられなかった。１週につき３日の治療法は治療と関係ある有害な副 作用および計画された照射コースを全うする患者の能力によってわかるようによ り耐えうるちのであった。１週につき５日の治療法で患者に有害な副作用と関連 のある治療は、ＩＦＮと放射線治療の双方に対する患者の許容性は不満足なもの であると結論された。

１週３回の治療法で治療を受けた患者は計画されたＩＦＮ用量の１００％および 計画された放射線照射線量の８６％に耐えることができた。しかし、１週につき ５日の治療法で治療を受けた患者は当初計画されたＩＦＮ用量の２２％および計 画された放射線照射線量のわずか４４％に耐えることができたにすぎない。

腫瘍応答は治療の終了から１ケ月後に判定した完全なまたは一部応答は６名の患 者で観察され８名の患者では変化がなかった。腫瘍が進行した患者はいなかった 。

以上のように、ＩＦＮと放射線治療の併用法は実行可能なものであることが臨床 試験の結果で示唆された。最大許容量でありかつ毎日の放射線照射と組み合わせ て皮下に投与される組換えＤＮＡα−２インターフエロン量は１週につき３回、 ５．０×１０’ＴＵ／ａｍ’であった。これは、毎日の放射線照射と組み合わせ てＩＦＮを毎日投与するよりも優れている。

国際調査報告

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．放射線感受性ヒト癌患者に放射線増感用インターフェロンの投与および放射 線照射を併用して行なうことより成る放射線感受性ヒト癌の治療方法。
2. ２．インターフェロン投与用量が２．０×１０６ＩＵ／ｃｍ２から５．０×１０ ６ＩＵ／ｃｍ２である請求の範囲第１項記載の治療方法。
3. ３．インターフェロンを放射線療法を施す前に１週あたり３日皮下に投与するこ とより成る請求の範囲第２項記載の治療方法。
4. ４．１週につき５日（インターフェロンが投与される日を含む）線量１５〜３５ Ｇｙの放射線が照射される、請求の範囲第３項記載の治療方法。
5. ５．インターフェロンがα−２インターフェロン、好ましくは組換えＤＮＡα− ２インターフェロンである請求の範囲第１項から第４項のいずれか１項に記載の 治療方法。
6. ６．放射線増感インターフェロンの投与および放射線照射による放射線感受性ヒ ト癌の効果的併用治療用の医薬品製造のための放射線増感インターフェロンの使 用。
7. ７．各インターフェロン投与用量が２．０×１０６ＩＵ／ｃｍ２から５．０×１ ０６ＩＵ／ｃｍ２であることを特徴とする、請求の範囲第６項記載の使用。
8. ８．放射線療法を施す前に１週あたり３日インターフェロンを皮下に投与するこ とを特徴とする請求の範囲第７項記載の使用。
9. ９．１週につき５日（インターフェロンが投与される日を含む）線量１５〜３５ Ｇｙの放射線を照射することを特徴とする請求の範囲第８項記載の使用。
10. １０．インターフェロンがα−２インターフェロン、好ましくは組換えＤＮＡα −２インターフェロンであることを特徴とする請求の範囲第６項から第９項のい ずれか１項記載の使用。