JPH01502191A - ２つのヘテロ原子を含んだヘテロ環式化合物を含む組成物および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２つのへテロ原子を含んだ ヘテロ環式化合物を含む組成物および方法発明の背景 多くの生理学的に活性な薬剤が朶４４４所望の結果を得るため最もよく局部的に 塗布されている。クリーム、ローション、ゲル、溶液などの形態の局部的な塗布 は、薬剤の副作用をかなり避け、かつ薬剤の高いレベルの濃度を許容する。

治療薬にはまた、経皮的なデバイスを用いて、人間および他の動物の皮膚または 鼻腔内や膣腔内を含む他の身体の膜を介して全身的な用途で投与されたり、ある いは坐剤もしくはエアロゾルスプレー中に処方されるものがある。幾年かの間、 薬学研究者達は、破壊されていない皮膚に薬を塗布することによって、血流中、 に薬を導入する有効な手段をめつづてさた。他の有利な点の中で、そのような投 与は、多くの薬を直ちに、経口的に与え、もしくは静脈中に注入し、もしくは筋 肉内に注射する、安楽で、便利でかつ安全な方法を与えることができる。

薬を入れる入口として皮膚を用いることは、無類の可能性を与える。なぜならば 、経皮的な放出は、薬の吸収の間クローズコントロールを許容するからである。

たとえば、それは、酸性、運動性および食物含有量の変化を含む、胃腸管からの 予知できない吸収を引き起こすことのできる要因を避ける。また、それは第１の 通過効果（ｆｉｒｓｔｐａｓｓ　ｅｆｆｅｃｔ）として知られている肝臓による 薬の初期の新陳代謝を避ける。したがって、皮膚を介しての薬の制御された進入 は、薬の血液濃度における高度のコントロールを達成させ得る。

血液中での薬の濃度におけるクローズコントロールは、より安全でかつより快適 な治療を容易にもたらす。薬の逆効果が、有利な濃度以上の高い濃度で起きた場 合、薬の望ましい作用のみをもしくはそれを主に引き起こさせる濃度を、速度コ ントロールによって維持することができる。薬の望ましくない作用を減らすこの 能力は、現在多くの種類の薬剤の使用により抑制もしくは回避されている毒性の 危険を大きく減少させることができる。

経皮的な放出は、特に慢性病の患者に役に立つ。このよいる。成る場合には週に たった１度もしくは２度であるような、塗布が稀に要求され、かつ逆効果を減少 させる、経皮的なシステムにおいて投与する場合には、同じ薬をより多く受入れ ることができることがわかる。

経皮的放出は、量的に十分な薬を、皮膚の領域を通して通過させることができ、 刺激性もしくはアレルギー性の局部的な作用を本質的になくすのに適している。

これらの制限は成る種の薬を除外するかもしれないが、多くの他のものは経皮的 放出に適している。さらに、それらの数はより多くの効能の薬理学的薬剤が発展 するにつれて増大するであろう。特に、経皮的放出に適したものは、それらの毒 および安全の血液濃度の狭い範囲でのみ効能のある薬であり、胃腸の吸収の問題 を有し、より高い第１の通過の肝臓の新陳代謝に敏感であるか、もしくは経口も しくは注射の形態によりしばしば投与する必要のあるような薬である。

経皮的療法は、ホルモンのような天然物質の非常により広い用途を許す。身体の 中におけるこれらの物質の生存時間はしばしば、非常に短いので、通常の投薬の 形態では１日に多くの回数投与されなければならない。継続的な経皮的な放出は 、それらを実際的に与える方法を提供し、それは身体自身の分泌の様式に似せる ことのできるものである。

現在のところ、コントロールされた経皮的治療は、これに限定されるものではな いが、循環器系の問題、ホルモン欠乏、呼吸器系の病気および痛み止めを含む多 くの種類の病気に用いる多くの薬に対して実行されているようである。

経皮的な投与は、長期間にわたり循環器に薬の継続的な投与を許容し、均一な放 出速度および薬の血液レベルが得られる。薬剤療法の開始および停止は、塗布お よび皮膚からの投薬デバイスの除去によりなされる。胃腸管を介しての投与の不 確実さおよび注射による投与の不便さは除去される。高い濃度の薬は決して体内 に入らないので、パルスエントリ（ｐｕｌｓｅ　ｅｎｔｒｙ）の問題は解消し、 新陳代謝の半減期は制御の重要なファクタではなくなる。

生理学的に活性な薬剤の局部的もしくは経皮的な塗布における最も大きな問題は 、皮膚が浸透に対して有効な障害であるということである。皮膚の表皮は、かな り緻密で脂質の角質層と呼ばれる死滅細胞の外部層を有しており、単独または水 中もしくは油中の溶液で用いられる、ガス状、固体状もしくは液状の化学薬剤に 対して有効な障壁を提供する。もし生理学的に活性な薬剤がこの角質層を浸透す れば、容易に表皮の基部の層を通り真皮中に入り込むことができる。

角質層の障壁としての有効性が大きな保護を与えるのであるが、それはまた有用 な薬剤を身体の局部的な領域に直接塗布するという試みを妨げる。生理学的に活 性な薬剤の角質層の浸透に対する無能力は、炎症、アクネ、乾病、口唇ヘルペス 、陰部ヘルペス、湿疹、菌、ビールスおよび他の微生物により起こる伝染病、ま たは皮膚もしくは粘膜の疾患もしくは病気、または皮膚もしくは粘膜の外部表面 の下の病気のような病気の治療へのそれらの有効な利用を妨げている。角質層は また、日焼けよけ、香料、蚊の防虫剤などのような化粧用タイプの材料の皮膚へ の吸収および維持を妨げている。

生理学的に活性な薬剤は、ここに記述された賦形剤系を用いた溶液、クリーム、 ローションもしくはゲルの形態で、身体の局部的に侵された部分に塗布すること ができる。これらの薬剤はまた、経皮的なバッチにおいて賦形剤系を用いて、全 身的な用途で放出させることができる。ＵＳＰコールドクリーム、エタノールな らびに種々の軟膏、油、錠剤および乳液のような賦形剤は、生理学的に活性な成 分を局所的に塗布するのにこれまで用いられている。そのような賦形剤のほとん どは、多量の生理学的に活性な薬剤を、皮膚の中およびそ・れを通って運ぶのに 有効なものではない。

そのような賦形剤の１つはジメチルスルホキシドであり、米国特許第３５５１５ ５４号に記載されている。

米国特許第３９８９８１６号、第３９９１２０３号、第４１１２１７０号、第４ ３１６８９３号、第４４１５５６３号、第４４２３０４０号、第４４２４２１０ 号オヨヒ第４４４４７６２号に開示された私の先行の発明には、生理学的に活性 な薬剤を効果的な量の浸透促進剤と組合わせ、この組合わせを局部的に人間また は動物に、溶液、クリーム、ゲル、ローションなどの形態で塗布することにより 、そのような活性な薬剤の局部的な投与を促進する方法を記載している。この先 行技術では、Ｎ−アルキル置換環状ラクタムが浸透促進剤として開示されている 。

私の関連する米国特許第４４０５６１６号では、人間および動物の皮膚もしくは 他の身体の膜を介して活性な薬剤を全身的に投与する方法であって、開示された Ｎ−アルキル置換環状ラクタムから選ばれる適当な膜浸透促進剤の効果的な量を 含む、経皮的デバイスもしくは処方を用いる方法が開示されている。

１９８５年９月３０日出願の、私の関連する米国特許出願連続番号第７８３６２ １号では、そこに開示されたアルカン酸の環状アミドから選ばれる、膜浸透促進 剤により生理学的に活性な薬剤の局部的かつ経皮的な投与を促進する方法が記載 されている。

治療薬の経皮的な全身投与を促進する浸透促進剤は、ドデシルピロリドン、ジメ チルラウルアミドおよびジメチルスルホキシドを含む技術の中に開示されている 。これらの薬剤は、活性な薬剤の投与の前もしくは同時に、用いることができる 。たとえば、米国特許第４０３１８９４号、第３９９６９３４号および第３９２ １６３６号を参照されたい。

発明の要約 この発明は、生理学的に活性な薬剤を皮膚のような身体の膜を通して運び、これ らの薬剤を身体の組織中に保持させる組成物に関するものであ、す、さらに構造 式（１）を有する膜浸透促進剤の効果的で非毒性である量を含む、経皮的なデバ イスもしくは処方を用いて、生理学的に活性な薬剤を人間および動物の皮膚もし くは他の身体の膜を通して投与する方法に関する゛ものである。

［ここで、Ｒは炭素数５から１９の飽和もしくは不飽和炭化水素基であり、Ｒ′ およびＲ′は水素、低級アルキル、トルフルオロメチル、低級ヒドロキシアルキ ルまたは低級ヒドロキシアルキルの低級アルキルエステルである。但し、Ｒ′お よびＲ′は両方ともに低級ヒドロキシアルキルであるとは限らない。、ＸはＯま たはＮＲ，であり、Ｒ，は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヒドロキ シアルキル式（１）の１つの好ましい実施態様においては　Ｒ／およびＲ′はＨ であり、Ｒ，ＸおよびＲ７は定義したとおりである。この実施態様の好ましい化 合物としては、２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン、２−（２−メチル− ２−デシル）−２−オキサゾリン、２−ウンデシル−２−イミダシリン、 １−メチル−２−へブチル−２−イミダシリン、１−イソプロピル−２−ウンデ シル−２−イミダシリン、１−ヒドロキシエチル−２−オクチル−２−イミダシ リンおよび １−　（２−（トリメチルアセトキシ）エチル］−２−オクチルー２−イミダシ リンがある。

構造式（１）の他の好ましい実施態様においては、Ｒ′は水素であり、Ｒ′は低 級アルキルまたはトルフルオロメチルであり、ＸおよびＲ７は定義のとおりであ る。この実施態様の好ましい化合物としては、 ４−メチル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン、４−イソプロピル−２ −（２−ドデシル）−２−オキサゾリン、 ４−トリフルオロメチル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン、 ４−イソプロピル−２−（２−メチル−２−デシル）＝２−オキサゾリン、 ４−メチル−２−ウンデシル−２−イミダシリン、４−イソプロピル−２−ウン デシル−２−イミダシリン、４−ｔ−ブチル−２−ウンデシル−２−イミダシリ ン、４−トリフルオロメチル−２−ウンデシル−２−イミダシリン、 １．４−ジイソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダシリン、 ４−メチル−１−イソプロピル−２−ウンデシル−２−４−メチル−２−（２− メチル−２−デシル）−２−イミダシリンがある。

式（１）のさらに好ましい他の実施態様においては、Ｒ′およびＲ′は低級アル キルまたはトルフルオロメチルであり、ＲおよびＸは定義のとおりである。この 実施態様の好ましい化合物としては、 ４．４−ジメチル−２−ウンデシル−２−オキサゾリン、４−メチル−４−トリ フルオロメチル−２−ウンデシル−２−オキサゾリン、 ４．４−ジメチル−２−（１−）デセン−２−イル）−２−オキサゾリン、 ４−メチル−４−トルフルオロメチル−２−（１−ドデセン−２−イル）−２− オキサゾリン、４．４−ジメチル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン、 ４．４−ジメチル−２−（２−メチル−２−デシル）−２−オキサゾリン、 ４．４−ジメチル−２−ウンデシル−２−イミダシリン、４−メチル−４−ｔ− ブチル−２−ウンデシル−２−イミダシリン、 ４．４−ジメチル−１−イソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダシリン、 ４−メチル−１，４−ジイソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダシリン、 ４．４−ジメチル−２−（２−ドデシル）−２−イミダシリン、 ４．４−ジメチル−１−イソプロピル−２−（２−ドデシル）−２−イミダシリ ン、 ４．４−ジメチル−２−（２−メチル−２−デシル）−２−イミダシリン、 ４．４−ジメチル−１−イソプロピル−２−（２−メチル−２−デシル）−２− イミダシリンがある。

式（１）のさらに好ましい他の実施態様においては、Ｒ′は低級アルキルもしく はトルフルオロメチルであり、ＸはＯであり、その他の置換基は定義のとおりで ある。

好ましい化合物としては、 ４−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−ラーンデシル−２−オキサゾリン、 ４−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチル−２−ウンゾシルー２−オキサ ゾリン、 ４−トリメチルアセトキシメチル−４−メチル−２−ウンデシル−２−オキサゾ リン、 ４−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン 、 ４−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−（２−メチル−２−デシル）−２−オ キサゾリン、 ４−トリメチルアセトキシメチル−４−メチル−２−（２−ドデシル）−２−オ キサゾリンおよび４−トリメチルアセトキシメチル−４−メチル−２−（２−メ チル−２−デシル）−２−オキサゾリンがある。

生理学的に活性な薬剤を、クリーム、ゲルもしくはローションの形態で局所的に 塗布もしくは全身的に吸収させたとき、たとえば、経皮的なバッチ、直腸もしく は膣の坐薬のような、あるいは鼻のスプレーのような、経皮的なデバイスもしく は処方の形態で塗布したとき、または膣のスポンジもしくはタンポンの中に組入 れたときに、生理学的に活性な薬剤が身体の膜を通りクレームされた浸透促進剤 によって運ばれることが発見された。

発明の詳細な説明 この発明の前述の式（１）に含まれる化合物の代表的な例は以下のようなもので ある。

１、　４−トリフロオロメチルー２−ウンデシル−２−オキサゾリン ２．４−イソプロピル−２−ノリル−２−オキサゾリン ３．４−イソプロピル−２−ウンデシル−２−オキサゾリン ４．４−ｔ−ブチル−２−ウンデシル−２−オキサゾリン、 ５．４−メチル−４−トリフロオロメチルー２−ウンデシル−２−オキサゾリン ６、　４−メチル−４−イソプロピル−２−ウンデシル−２−オキサゾリン ７．４−メチル−４−ｔ−ブチル−２−ウンデシル−２−オキサゾリン ８、　４−トリフルオロメチル−２−（１−ドデセン−２−イル）−２−オキサ ゾリン ９、　４．４−ジメチル−２−（１−ドデセン−２−イル）−２−オキサゾリン １０、４−メチル−４−トリフルオロメチル−２−（１−ドデセン−２−イル） −２−オキサゾリン１１、４−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチル−２ −ウンデシル−２−オキサゾリン１２、　４−トリメチルアセトキシメチル−４ −メチル−２−ウンデシル−２−オキサゾリン　−１３、　２−（２−デシル） −２−オキサゾリン１４、２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン１５、　４ −メチル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン １６、４−イソプロピル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン １７、４−ｔ−ブチル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン １８、　４−トリフルオロメチル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン １９、　４．４−ジメチル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン ２０、４−メチル−４−イソプロピル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリ ン ２１、　４−メチル−４−ｔ−ブチル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリ ン ２２、４−メチル−４−トリフルオロメチル−２−（２−ドデシル）−２−オキ サゾリン ２３、４−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−（２−ドデシル）−２−オキサ ゾリン ２４、　４−　［２−（トリメチルアセトキシ）エチル］−４−メチル−２−（ ２−ドデシル）−２−オキサゾリン２５、　２−　（２−メチル−２−デシル） −２−オキサゾリン ２６、　２−　（２−メチル−２−ドデシル）−２−オキサゾリン ２７、　４−）リフルオロメチル−２−（２−メチル−２−デシル）−２−オキ サゾリン ２８、　４．４−ジメチル−２−（２−メチル−２−デシル）−２−オキサゾリ ン ２９、　４．４−ジメチル−２−（２−メチル−３−トリデシル）−２−オキサ ゾリン ３０、２−ノリル−２−イミダシリン ３１、　２−ウンデシル−２−イミダシリン３２．２−）リゾシル−２−イミダ シリン３３、１−イソプロピル−２−ペンチル−２−イミダシリン ３４、１−メチル−２−へブチル−２−イミダシリン ３５、１−メチル−２−ウンデシル−２−イミダシリン ３６、１−ヒドロキシエチル−２−オクチル−２−イミダシリン ３７、　１−［２−（）リメチルアセトキシ）エチルツー２−オクチル−２−イ ミダシリン ３８、１−イソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダシリン ３９、　４−メチル−２−ウンデシル−２−イミダシリン ４０４−イソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダシリン ４１．４−ｔ−ブチル−２−ウンデシル−２−イミダシリン ４２、４−トリフルオロメチル−２−ウンデシル−イミダシリン ４Ｂ、　１．４−ジイソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダシリン ４４．４−ｔ−ブチル−１−イソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダシリン ４５、　４．４−ジメチル−２−ノリル−２−イミダシリン ４６、　４．４−ジメチル−２−ウンデシル−２−イミダシリン ４７、４−メチル−４−イソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダシリン ４８．　４−メチル−４−ｔ−ブチル−２−ウンデシル−２−イミダシリン ４９、　４．４−ジイソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダシリン ５０、４−メチル−４−トリフルオロメチル−２−ウンデシル−２−イミダシリ ン ５１、４．４−ジメチル−１−イソプロピル−２−ベンチルー２−イミダシリン ５２、　４．４−ジメチル−１−イソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダシ リン ５３、　４．４−ジメチル−１−イソプロピル−２−トリデシル−２−イミダシ リン ５４、　４．４−ジメチル−１−イソプロピル−２−ペンタデシル−２−イミダ シリン ５５、　４．４−ジメチル−１−イソプロピル−２−ヘプタデシル−２−イミダ シリン ５６、　４．４−ジメチル−１−ｎ−ブチル−２−ヘプタデシル−２−イミダシ リン ５７、４．４−ジメチル−１−ｓ−ブチル−２−ヘプタデシル−２−イミダシリ ン ５８、４−メチル−１，４−ジイソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダシリ ン ５９、４−メチル−４−ｔ−ブチル−１−イソプロピル−２−ウンデシル−イミ ダシリン ６０、　１，４．４−）リイソブロピルー２−ウンデシル−２−イミダシリン ６１、４．４−ジメチル−１−ヒドロキシエチル−２−ウンデシル−２−イミダ シリン ６２、４．４−ジメチル−１−ヒドロキシエチル−２−ヘプタデシル−２−イミ ダシリン ６３、４．４−ジメチル−１−［２？（）リメチルアセトキシ）エチル］−２− ウンデシルー２−イミダシリン ６４、４．４−ジメチル−１−（１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピル） −２−ウンデシル−２−イミダシリン ６５、４．４−ジルチル−１−（１−アセトキシ−２−メチル−２−プロピル） −２−ウンデシル−２−イミダシリン ６６、　２−（２−デシル）−２−イミダシリン６７、　２−　（２−ドデシル ）−２−イミダシリン６８、１−ヒドロキシエチル−２−（２−ドデシル）−２ −イミダシリン ６９、　１−　［２−（）リメチルアセトキシ）エチル］−２−（２−ドデシル ）−２−イミダシリン７０、１−イソプロピル−２−（２−ドデシル）−２−イ ミダシリン ７１、４．４−ジメチル−２−（２−ドデシル−２−イミダシリン ７２、　４．４−ジメチル−１−イソプロピル−２−（２−ドデシル）−２−イ ミダシリン ７３、　２−（１−ドデセン−２−イル）−２−イミダシリン ７４、１−イソプロピル−２−（１−ドデセン−２−イル）−２−イミダシリン ７５、　４．４−ジメチル−２−（１−ドデセン−２−イル）−２−イミダシリ ン ７６、　４．４−ジメチル−１−イソプロピル−２−（１−ドデセン−２−イル ）−２−イミダシリン７７、　２−＜２−メチル−２−デシル）−２−イミダシ リン ７８、　２−　（２−メチル−２−ドデシル）−２−イミダシリン ７９、１−ヒドロキシエチル−２−（２−メチル−２−デシル）−２−イミダシ リン ８０、　１−）リメチルアセトキシエチル−２−（２−メチル−２−ドデシル） −２−イミダシリン８１、４．４−ジメチル−２−（２−メチル−２−デシル） −２−イミダシリン ８２、　４．４−ジメチル−１−イソプロピル−２−（２−メチル−２−デシル ）−２−イミダシリン８３、　４．４−ジメチル−１−ヒドロキシエチル−２− （２−メチル−２−デシル）−２−イミダシリン８４、４．４−ジメチル−１− ［２−（）リメチルアセトキシ）エチル］　−２−（２−メチル−２−デシル） −２−イミダシリン ８５、　４．４−ジメチル−１−（１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピル ）−２−ウンデシル−２−イミダシリン 以下の化合物はより安定ではなり、シたがってほとんどの用途には望ましくない 。しかしながら、安定性が重要でないか、あるいは達成できるかまたはパッケー ジング、増加した濃度、特定の誘導体もしくは処方により不安定さが解消された 場合には、これらの化合物を用いることができる。

８６、　４−メチル−２−ノリル−２−オキサゾリン８７、　４−メチル−２− ウンデシル−２−オキサゾリン ８ｇ、　４．４−ジメチル−２−ノリル−２−オキサゾリン ８９、　４．４−ジメチル−２−ウンデシル−２−オキサゾリン ９０、　４．４−ジメチル−２−トリデシル−２−オキサゾリン ９１、４−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−ノジル−２−オキサゾリン ９２．　４−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−ウンデシル−２−オキサゾリ ン ９３、　４−ヒドロキシメチル−４−エチル−２−ウンデシル−２−オキサジノ ン 他のグループの化合物は満足できる浸透促進特性を有しており、成る制限された 目的に対しては同等のものと考えることができる。しかしながら、これらの化合 物はほとんどの用途に対して、またほとんどの処方において、安定性が不十分で ある。このグループの化合物には以下のものが含まれる。

９４、２−ベンチルー２−オキサゾリン９５、２−へブチル−２−オキサゾリン ９６、２−ノリル−２−オキサゾリン ９７、２−ウンデシル−２−オキサゾリン９８、　２−）リゾシル−２−オキサ ゾリン９９、　２−ペンタデシル−２−オキサゾリン１００、　２−ヘプタデシ ル−２−オキサゾリンこの発明の一般式（Ｉ）に含まれる、以下の２−オキサゾ リンは、文献中において知られているものである。化合物８９．９１および９２ は、植物毒性について評価されている［Ａ１１ｅｎおよびＳｋｏｏｇ、Ｐ　ｌ　 ａｎ　ｔ　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　２６，６１１　（１９５１）；　Ｃ，Ａ、４５： 　９７９０ｆ　（１９５１）］。化合物９５〜１００は、表面活性について評価 されている［ｌ５ｈｉｉら。

Ｙｕｋａｇａｋｕ　７．　７０−７４　（１９５ｇ）；　Ｃ。

Ａ、　５５：５９９３ｄ　（１９６１）］。化合物９５および９７は、接着剤お よび水性塗料の希釈剤として有用な窒素含有ポリマーの調製に用いられている［ Ｌ　ｉ　ｔ　ｔら。

米国特許第３．ｊ８３．１４１号、１９６９年１２月９日］。化合物９４，９５ ．９７および１００の調製方法は、Ｌｉｔｔら、米国特許第３．５６２．２６３ 号、１９７１年２月９日、Ｂａ５ｓｉｒｉら、　Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｌｅｔｔ、　 ５，８７１−９　（１９６７）ならびにＬｅｖｙおよびＬｉｔｔ、Ｐｏｌｙｍｅ ｒ　Ｌｅｔｔ、　５，８８１−６　（１９６７）に、開示されており、化合物９ ７については、ＳｅｅｌｉｇｅｒおよびＴｈ１ｅｒ、　Ｊｕｓｔｕｓ　Ｌｉｅｂ ｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ　６９８゜１５８−６６　（１９６６）；　Ｃ，Ａ 、　６６：　３７８．５６ｘ　（１９６７）ならびにＳｅｅｌｉｇｅｒら。

Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇｌ、５．　８７５−８ ８　（１９６６）；に開示されている。化合物８８〜９０の乳酸塩、クエン酸塩 および酒石酸塩は、乳化および発砲特性について評価されている［Ｋｉｍｕｒａ ら、　Ｙｕｋａｇａｋｕ、　２１．　１９７−２００　（１９７２）；　Ｃ，Ａ 、　７７：　５０５３８ｓ（１９７２）］。また、化合物９１．９２ならびにそ れらのｃ、３　＊　ｃ、！およびＣ１０の同族体の同様の塩は、表面活性が評価 されている［Ｋｉｍｕｒａら、Ｋｏｇｙｏ　Ｋａｇａｋｕ　Ｚａｓｓｈｉ、６３ ，５８２−５（１９６０）；　Ｃ，Ａ、：　５８．　１１５８３ｂ（１９６３） ］。化合物９９の調製方法は、Ｌｉｔｔらによる米国特許第３，６８１．３３３ 号、１９７２年８月１日に開示されており、化合物９９については関連の米国特 許第３．６８１，３２９号、１９７２年８月１日に開示されている。化合物９４ ．９７および１００についての調製方法は、ＷｊｔｔｅおよびＳｅｅｌｉｇｅｒ 、−Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇｌ、　１１．２８７ −８　（１９７２）およびＬｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、　９９６−１ ００９　（１９７４）に、開示されている。化合物８８〜９０ならびにそれらの Ｃ１＋Ｃ７，Ｃ＋ｓおよびＣ１０の類似体は、スチレンおよびブタジェンの重合 における乳化剤として開示されている［Ｆｒｕｍｐ、米国特許第３，８８６．１ ２８号、１９７５年５月２７日；Ｃ；　Ａ、８３；　１８０２１９ｙ　（１９７ ５）］。化合物９６〜９８の有機酸塩は、それらの乳化および発泡特性が評価さ れている［Ｋｉｍｕｒａら、　Ｙｕｋａｇａｋｕ、２４，８６９−７３　（１９ ７５）；Ｃ，Ａ、８４：　１３７５８９ｃ　（１９７６））、化合物８８〜９０ ならびにそれらのＣ，、Ｃ，およびＣ１ｉの類似体が開示され、化合物８８は抗 菌特性が評価されている［Ｈｕｎｓｕｃｋｅｒ、米国特許第４，０４９，８１９ 号、１９７７年９月２０日；Ｃ，Ａ、８７：　’１９５５４０ｃ　（１９７７） ］。化合物８９ならびにそのＣ３およびＣ１０の類似体は、モノアシルグリセロ ールの合成における中間物として開示されている［Ｈｅｒｓｌｏｅｆａｎｄ　Ｇ ｒｏｎｏｗｉｔｚ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｃｒ。

２２、２３０−５　（１９８Ｂ）；　Ｃ，Ａ、　１００：　１５６２０３ｎ　（ １９８４）］ｏ　Ｅｒ５ｋｉｎｅおよびＬｙｄｏｎは、転写もしくはカーボン紙 のインクに組入れるのに適した鉄青色顔料組成物中の界面活性剤として、２の位 置に炭素数７〜１９のアルキル基を有し、かつさらに４および／または５の位置 に炭素数１〜３のアルキルまたはヒドロキシアルキルが置換されたオキサゾリン を開示している（米国特許第２．８９３，８８６号、１９５９年７月７日）。Ｔ ｈｏｍｐｓｏｎらは、ラウリルまたはオレイルリン酸の部分エステルの２−アル キル−４，４−ジメチル−２−オキサゾリンの塩を、織物の潤滑剤組成物におけ る帯電防止剤として開示している（米国特許第２゜９７６．１８６号、１９６１ 年３月２１日）。Ｊｏｈｎｓｏｎは、付加的に４の位置をアルキルもしくはヒド ロキシメチル基で置換した、２−アルキル置換オキサゾリン（炭素数７〜１７） を、発酵プロセスにおける消泡剤および乳化剤として、開示している（米国特許 第２．４４３．８２５号、１９４８年６月２２日）。そして、最後に、化合物８ ８〜９０．９および類似体は、アルファ置換アクリル酸の合成における中間物と して述べられている［５ｅｒｏｔａら、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ　４６．　 ４１４７−４１５１　（１９８１）］。

この発明の一般式（１）により含まれる、以下の２−イミダシリン誘導体は、文 献中において知られているものである。化合物３０．’３１および３２、ならび に他の低級アルキル類似体は、Ｍｏｒｒｉｌｌ（米国特許第２．　５０８゜４１ ５号、１９５０年５月２３日）により報告されている。

化合物３０および３１は、Ｃ１ｉ　ｎ　ｔｗｏｏｄおよびＥｍｍｅ　ｔ−Ｒｉ　 ｅｄ、　Ｊ、Ａｍｅ　ｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　５７，２４２４．　（１９５３ ）により、低い収率で調製されている。化合物３１およびそのＣＩ７同族体は、 ＷａｌｄｍａｎｎおよびＣｈｗａｌａ、　Ｃｈｅｍ。

Ｂｅｒ、７４．１７６３　（１９４１）；フランス特許第８１１．４２３号、１ ９３７年４月１４日；米国特許第２．１５５，８７７号、１９３９年４月２５日 により、合成されている。化合物３１は、Ｐｉｓｋｏｖら；Ｋｈｉｍ、　Ｇｅｔ ｅｒｏｔｓｉｌ、　５ｏｅｄｉｎ、、　１１１２　（１９７６）；　Ｃ，Ａ、　 ８６，５３７２ｈ（１９７７）により調製されている。Ｂｏｃｋｍｕｈｌおよび Ｋｎｏｌｌは、治療もしくは技術的な目的に用いることを意図した、ｃｐｓおよ びＣＩ？置換２−イミダシリンの構成を報告している（米国特許第１．９５８， ５２９号。

１９３４年５月１５日；ｃ、　Ａ、２８．４５３９　（１９３４））、Ｗｅ　１ １ｍａｎおよびＭｃＣａｌｌａｎは、２−ヘプタデシル−２−イミダシリンが葉 の殺菌剤として有用であると報告している（Ｃ，Ａ、４０．４４７０（１９４６ ））、Ｋｙｒｉｄｅｓら、　Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、１２．５７７　（１９４７）と５ｈｅｐａｒｄおよび５ｈｑｎ　ｌ　 ｅ、Ｊ、Ａｍｅ　ｒ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、６９．２２６９　（１９４７）では、化合物３１．３２．３４．３５な らびに１−エチルおよび１−ベンチルー２−ウンデシル−２−イミダシリンを低 から中程度の収率で合成する方法と、それらの細菌発育抑制および局部麻酔活性 が報告されている。米国特許第２．３６１゜４８８号；ｃ、Ａ、３９．２１９０ 　（１９４５）において、Ｍ　ｉ　ｋ　ｅ　ｓ　ｋ　ａは、舗装組成物における 、炭素数１０〜２３の飽和もしくは不飽和アルキル基で２の位置を置換された２ −イミダシリンを開示している。Ｒｕ５ｓｅｌｌは、２−イミダシリンの使用を 述べ、特に除草剤組成物における２−ヘプタデシル−２−イミダシリンをクレー ムしている（米国特許第２．５１４，３４１号、１９５０年７月４日）。化合物 ５１は、ＨａｒｎｓｂｅｒｇｅｒおよびＲｉｅｂｓｏｍｅｒ、Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏ 、　Ｃｈｅｍ、　１．１８８　（１９６４）により調製されており、化合物５１ 〜５７は、Ｒｉｅｂｓｏｍｅｒ、　Ｊ、Ａｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　７０ ．１６２９　（１９４８）により非常に低い収率で報告されている。化合物３１ およびそのｃ、ｌ　ｃ、Ｏｒ　ｃ、２およびＣ＋を類似体は、化合物３９および そのＣ＋を類似体と同様に、Ｓａｗａ。

Ｎ１ｐｐｏｎ　Ｋａｇａｋｕ　Ｚａｓｓｈｉ、８９゜７８０　（１９６８）；　 Ｃ，Ａ、７０　１９９８３ｑ（１９６９）により調製されている。Ｗｉｌｓｏｎ は、１−ヒドロキシナルキル−２−イミダシリン、特に１−ヒドロキシエチル− ２−ヘプタデシル−２−イミダシリンを界面活性剤として、開示している（米国 特許第２．２６７゜９６５号、１９４１年１２月３０日および米国特許第２゜２ ６８．２７３号、１９４１年１２月３０日）、Ｔｒｙ。

ｎは、化合物３３．３８および２つの高級同族体の非常に低い収率の調製を報告 している（米国特許第２，５２０゜１０２号、１９５０年８月２２日）。

私の知っている限りでは、他の化合物は新規である。

しかしながら、この発明の化合物の浸透促進剤としての使用は、新規であり、か つ従来技術からは予測されないものである。

一般式（１）によりカバーされる化合物は、２−オキサゾリン誘導体の調製して 知られているいかなる方法によっても調製することができ、たとえば、 １）　以下の式（ＩＩ）のアミノアルコールと、式Ｒ−ＣＮのニトリルとを、酢 酸カドミウムニ水化物もしくは酢酸亜鉛三水化物の存在下に、１００〜１３０℃ で、溶媒とともにもしくは溶媒なしで加熱することにより、この発明の化合物が 得られる。

（ここで、Ｒ，Ｒ’　およびＲ′は上で定義したとおりのものである。）［Ｗｉ ｔｔｅおよびＳｅｅｌ−ｉｇｅｒ。

Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、、Ｉｎｔ、Ｅｄ＋Ｅｎｇ。

、　１１．　２８７−８　（１９７２）；　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅ ｍ、　９９６−１００９　（１９７４）］。また、アレンもしくはアセチレンニ トリルを式（ＩＩ）のアミノアルコールと加熱することによっても、この発明の 化合物が得られる［Ｆｏｍｕｍら、Ｔｅｔ。

Ｌｅｔｔ、　１１０１−４　（１９７５）］。

２）　カルボン酸、すなわちＲ−ＣＯＯＨを、式（ＩＩ）のアミノアルコールと 、溶媒とともにもしくは溶媒なしで、１５０から２５０℃の温度で脱水して反応 させる［５ｅｒｏｔａら、　Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４６．　４１４７−５ １　（１９８１）；　Ｈｅｒｓ　１ｏｅｆおよびＧ「ｏｎｏｗｉｔｚ、　Ｃｈｅ ｍ、　Ｓｃｒ、　２２．２３０−５　（１９８３）；　Ｆｒｕｍｐ、　Ｃｈｅｍ 、Ｒｅｖ。

７１、　４８３−５０５　（１９７１）；　ＭｅｙｅｒｓおよびＭｉｈｅｌｉｃ ｈ、Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、。

Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇ、　１５，２７０−２８１（１９７６）］。さらに、 ５ｏｒｏｔａら、Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　、４６．　４１４７−５１　（１９８１）に従えば、脱水に続き２ −アルキルオキサゾリンをホルムアルデヒドと反応させることにより、たとえば 化合物２０〜２２のように、炭化水素２ＪＲに環外の二重結合を有する化合物を 得ることができる。また、式（ＩＩ）のアミノアルコールを触媒および重合禁止 剤の存在下でアクーリル酸エステルと反応させることもできる（Ｄｅ　Ｂｅｎｎ ｅｖｉｌｌｅおよびＬｕ５ｋｉｎ、米国特許第２，８３１，８５８号。

１９５８年４月２２３．Ｃ，Ａ、５２．　１６３７９ｈ（１９５８）；米国特許 第２，８９７，１９２号、１９５９年７月２８日；Ｃ，Ａ、５４．　５８５ｆ　 （１９６０）；Ｌｕ５ｋｉｎおよびｐｅ　Ｂｅｎｎｅｖｉｌｌｅ。

ドイツ特許第１，０６７．４３７号、１９５９年１０月２２日；Ｃ，Ａ、５５． 　１９９６０ａ　（１９６１））。

置換していないアミノアルコールの場合には、以下の３のように得られたアミド アルコールを脱水環化することができる。

３）　式（ｍ）のアミドアルコールの２−オキサジノン読導体への脱水環化は、 ［ここで、Ｒ，Ｒ’およびＲ′は上述の定義のとおりである。］ ＷＯｓ　・Ｈ：　Ｏ，ＮａＷＯ５・２Ｈ２０，ＭｏＯ２およびＳ　ｒＷｏ、（Ｌ 　ｉ　ｔ　ｔら、米国特許第３．−６８１，３３３号および米国特許第３．６８ １．３２９号、１９７２年８月１日）、あるいはシリカ、アルミナ、シリカ−ア ルミナもしくはシリカ−マグネシアにより、減圧下に、２００〜４００℃で触媒 作用を受ける［ＬｉｔｔおよびＬ　ｅ　ｖ　ｙ。

米国特許第３，５６２．２６３号、１９７１年２月９日：Ｓｅｅ　１　ｉ　ｇｅ 　ｒおよびＴｈ１ｅｒ、Ｊｕｓｔｕｓ　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、 　６９８．　１５８−６６　（１９６６）；　Ｓｅｅｌｉｇｅｒら、Ａｎｇｅｗ 、Ｃｈｅｍ、、　Ｉｎｔ、Ｅｄ、Ｅｎｇ、　５゜８７５−８８　（１９６６）］ 、あるいは環化の隙に、より容易に脱離できる十分な脱Ａｔ基によりヒドロキシ ル基をしくはＰＯ（ＯＲ）２　ＣＬにより処理する［ｌ５ｈｉｉら。

Ｙｕｋａｇａｋｕ、　７．　７０−４　（１９５８）；Ｃ。

Ａ、　５５．　５９９３　（１９６１）ならびにＺｉｏｕｄｒｏｕおよびＳｈｍ ｉｒ、Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、８５，３２５８　（１９６３）］か 、あるいは単に高温で触媒量の強い鉱酸とともにあるいはなしで、加熱する（Ｄ ｅ　Ｂｅｎｎｅｖｉｌｌｅら、Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　２３．　１３５５ 　（１９５８））。

上述の式（ＩＩＩ）のアミドアルコールは、式Ｒ−ＣＯＯＨのカルボン酸、式Ｒ −ＣＯＣｆｌのカルボン酸クロライド、もしくは式Ｒ−ＣＯＯＲ（ここでＲはア ルキル基である）のカルボン酸エステルと、上述の式（ＩＩ）のアミノアルコー ルから、溶媒とともにもしくは溶媒なしで、０℃から１５０℃の温度で調製する ことができる［Ｗｅｎｋｅ「。

Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　５７．　１０７９　（１９３５）ＨＤ’ Ａｌｅｌｉｏおよび）：ｍｍｅｔ　Ｒｅ１ｄ、　Ｊ、Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　 Ｓｏｃ。

ｏｌｙｍｅｒ　Ｌｅｔｔ　５，８７１−９　（１９６７）］。

４）　式（■）のへロアミドを、 〔ここでＲ，Ｒ’　およびＲ′は上述の定義のとおりである。〕 水もしくは水系アルコール溶液中で、ナトリウムまたはカリウム水酸化物のよう な塩基と、またさらに好ましくは無水炭酸ナトリウムと、高温で（５０”Ｃ〜２ ５０”Ｃ）、減圧下（０，１ｍｍ〜３０ｍｍ）に、環化する反応［Ｆｒｕｍｐ、 Ｃｈｅｍ、Ｒｅｖ、　７１．４８３　（１９７１）およびそこで引用されている 文献；Ｂａ５ｓｉｒｉ。

フランス特許第１．４７７．０４９号、１９６７年４月１４日ＨＢａｓｓｉｒｉ ら、　Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｌｅｔｔ。

５、　８７１−９　（１９６７）。

５）　濃硫酸中におけるエポキシドの、式Ｒ−ＣＮのニトリルに対する付加は、 この発明のオキサゾリンを与える［Ｏｄａら、　Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅ ｍ、　Ｊａｐａｎ、　３５．　１２１９　（１９６２）］。

６）　イミノエステルの上述の式（ｎ）のアミノアルコールとの反応は、この発 明の浸透促進剤を与える［ＭｃＣａｓｌａｎｄおよびＨｏｒｓｗｉｌｌ、Ｊ、Ａ ｍｅｒ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　７３．　３７４４　（１９５１）；　Ｄｏｒｎｏｗお よびＴｈｅｉｄｅｌ、　Ｃｈｅｍ。

Ｂｅｒ、８８．　１２６７　（１９５５）；およびイギリス特許第７０４，９４ ６　（１９５４）；Ｃ，Ａ、　４９゜１０３７０　（１９５６）　コ　。

７）　エポキシドのアミジンとの反応は、この発明のオキサゾリンを与える［Ｌ ａｍｂｅｒｔおよびＫｒ１ｓｔ。

ｆｆｅｒｓｏｎ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、３０゜３９３８　（１９６５）］。

８）　式Ｒ−ＣＯＯＨのカルボン酸もしくは式Ｒ−Ｃ０Ｃｉのカルボン酸クロラ イドを処理し、続いてカルボン酸アミドを触媒的に異性化することにより、この 発明のオキサゾリンが得られる［Ｋａｇｉｙａら、ＰｏｌｙｍｅｒＬｅｔｔ、、 　４．　４４１　５　（１９６６）：　Ｈｅ１ｎｅら、、Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅ ｍ、　Ｓｏｃ、。

８１　２２０２　（１９５９）；　ＦａｎｔａおよびＤｅｕｔｓｃｈ、　Ｊ、　 Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ＝、　２３＋７２　（１９５８）；　Ｍｅｙｅｒｓら、Ｊ− Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、　３９．２７８７　（１９７４）；　Ｆｕｋｕｉら、Ｊａｐａｎ　 ６９　２２．２８５　（１９６９年９月２４日）；　Ｃ，Ａ、　７１．　１２４ ４９ｐ　（１９６９）］ 一般式（１）でカバーされる、Ｘ−ＮＲ，（ここでＲ３は上述の定義のとおりで ある）を含んだヘテロ環式化合物は、２−イミダシリンの調製方法として知られ ている古典的な方法のいずれかにより２ｉ１することができる（Ｆｅｒｍおよび Ｒｉｅｂｓｏｍｅｒ、Ｃｈｅｍ−Ｒｅｖ。

５９３　（１９５４））。

たとえば、式（Ｖ）のジアミンもしくはその塩を、１）　式Ｒ−ＣＯＯＨのカル ボン酸、そのエステル、酸クロライド、無水物、アミド、チオアミドまたはニト リル誘導体と反応させ、続いて閉環する。

（ここで、Ｒ，Ｒ’　およびＲ′、は上述の定義のとおりである。） 反応は、ベンゼンのような溶媒中で１３０〜２３０℃で、水を共沸的に除去しな がら行なうことができる（ＲｉｅｂＳＯｍｅｒ、Ｌ　Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏ ｃ。

７０、１６２９　（１９４ｇ）；　ＨａｒｎｓｂｅｒｇｅｒおよびＲｉｅｓｏｍ ｅｒ、Ｊ、Ｈｅｔｒｏ、Ｃｂｅｍ、　１，１８８　（１９６４））、生成したモ ノアシルもしくはジアシル誘導体は、単離されるかもしくは単離されずに、たと えばカルシウムもしくはマグネシウムの酸化物また他の脱水剤の存在下に閉環す る（Ｃｈｉｔｗ。

ｏｄおよびＲｉｅｄ、Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、　５７．２４２４　（１９３５）；　ＷａｌｄｍａｎおよびＣｈｗａｌ ａ、Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、７４゜号（１９３７年４月１４日）：　Ｃ，Ａ、３１． 　８５５０　（１９３７）：イギリス特許ｍ４７９，４９１号（１９３８年２月 ７日）；　Ｃ，Ａ、３２．５００２（１９３８）：米国特許第２．１５５．８７ ７号（１９３９年４月２う日）：および第２．１５５．８７８号（１９３９年４ 月２５日）　；　Ｃ，Ａ、３３．５８７８　（１９３９）、Ｋｙｒｉｄｅｓおよ びＺｉｅｎｔｙ、米国特許第２，４０４，３００号（１９４６年７月１６日）： Ｃ，Ａ、　４０．６１０１　（１９４６）：　Ｋｙｒｉｄｅｓ、米国特許第２， ４０４，２９９号（１９４６年７月１６日）：　Ｃ，Ａ、　４１，１６０　（１ ９４６）：ＫｙｒｉｄｅｓおよびＺｉｅｎｔｙ、米国特許第２，３９９．６０１ 号（１９４６年４月３０日）；−Ｃ，Ａ、４０．４１８０　（１９４６）：　Ｋ ｙｒｉｄｅｓ、米国特許第２，３９２．３２６号（１９４６年１月８日）：Ｃ９ Ａ、　４０．１９７８　（１９４６）：　Ａｓｐｉｎａｌｌ、　Ｊ、　Ａｍｅｒ 、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　６１゜３１９５　（１９３９）；　Ｈｉ　ｌ　ｌお よびＡｓｐｉｎａｌｌ、　Ｊ、　Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　６１゜８２２ 　（１９３９）；Ｋｙｒｉｄｅｓ、　Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　１２．５７７　（１９４７）；　Ｍｏｒｒｉｌｌ、米国特許第２， ５０８．４１５号（１９５０年５月２３日）　：　Ｃ０Ａ、　４５，６６８　（ １９５１）：Ｐｉｓｋｏｖら、Ｋｈｉｍ−Ｇｅｔｅｒｏｔｓ　ｉｋｌ。

５ｏｅｄｉｎ、　１１１２　（１９７６）；　Ｃ−Ａ。

８６．５３７２ｈ　（１９７７））。ニトリル誘導体Ｒ−ＣＮは、式（Ｖ）のジ アミンのｐ−）ルエンスルホネート塩と反応する（Ｏｘｌｅｙおよび５ｈｏｒｔ 、Ｊ、Ｃｈｅｍ、５ｏｃ−４９７（１９４７）、Ｓｏｖｉｇｎａｃら、　Ｊ、　 Ｈｅｔｅｒｏ、Ｃｈｅｍ、　１５゜８９７　（１９７８））か、あるいは触媒量 のイオウの存在下に式（Ｖ）のジアミンと反応させる（Ｓａｗａ、Ｎ１ｐｐｏｎ 　Ｋａｇａｋｕ　Ｚａｓｓｈｉ、８９，７８０　（１９６８）：　Ｃ，Ａ、７０ ．１９９８３ｑ（１９６９））か、あるいは触媒量の二硫化炭素の存在下に、８ ０〜１９０℃で、１から４８時間反応させる（Ｈｕ月１３日；Ｆｒｕｈｓｔｏｒ ｆｅｒおよびＭｕ、１ｌｅｒ−（、ａｌａｇａｎ、ドイツ特許１，１１７，５８ ８号、１９６１年１１月２３日：Ｈａｎｓｅｎ、ドイツ特許第１，６７０．１４ ３号、１９７４年５月３０日）。

２）　以下の式のイミデート、 もしくは、以下の式のアミジン との反応（Ｂ□（１（ｍｕｈｌおよびＫｎｏｌｌ、米国特許Ｍ１．９５８．５２ ９号、１９３４年５月１５０；Ｃ１Ａ。

２８．４５３９　（１，９３４）；０ｘｌｅｙおよびＳｈ。

ｒｔ、　Ｊ−Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　４９７　（１９４７）；　５ｈｏｒｔおよ び０ｘｌｅｙおよびイギリス特許。

第６１４，０３２号、１９４８年１２月８日；Ｃ，Ａ。

４３．５０４９　（１９４９）；Ｉ、Ｇ、　Ｆａｒｂｅｎｆｎｄｕｓｔｒｉｅ　 Ａ、Ｇ、、フランス特許第６７１゜３６２号、１９２９年３月１２日））。

イミダシリンは、上述のイミデートと式（ｎ）のアミノアルコールとを反応させ る（ＤｒｏｚｄｏｖおよびＢｅｋｈ　ｌ　ｉ、　Ｊ、　Ｇｅｎ、　Ｃｈｅｍ、　 Ｕ、Ｓ、Ｓ、Ｒ。

１．４．４８０　（１９４４）、Ｃ，Ａ、　３９．４５９０　（１９４５））か 、もしくは式Ｒ−ＣＯＯＨのカルボン酸と２−イミダシリンの混合物を２５０〜 ３００℃で加熱する（１．Ｇ、　Ｆａｒｂｅ、ｎ１ｎｄｕｓｔｒｉｅ　Ａ。

Ｇ１．イギリス特許第４９２，８１２号、１９３８年９月２８日、Ｃ，Ａ、　３ ３．１７６１　（１９３９））。

最後に、２−イミダシリンは、アルファアミノニトリルのモノアシル誘導体を、 たとえばラネーニッケルのような、還元剤の存在下で還元することにより調製す ることができる（Ｈａｗｋ　ｉ　ｎｓおよびＢｉｇｇｓ、　Ｊ、Ａｍｅｒ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　７１．２５３０　（１９４９）；Ｈａｗｋ　ｉ　ｎ　ｓ 、、米国特許第２．　５８７．　０４３．　１９５２年２月２６日、Ｃ，Ａ、　 ４６．９１２２　（１９５２））。

Ｎ−置換２−イミダシリンは、Ｃｏｇｎａｃｑ、　イギリス特許第１，４１７， １７４号、１９７５年１２月１０日に従い、ヘキサメチルフォスフオトリアミド （ＨＭＰＴ）中の水素化ナトリウムもしくは、たとえば不活性溶媒中のブチルリ チウムのような有機リチウム化合物のような、強い塩基の存在下で、２−置換２ −イミダシリンをアルキルハロゲン化物でアルキル化することにより得ることが できる。

この発明の化合物は、私の米国特許第３．　９８９．８１６号、第３，９９１， ２０３号、第４．４１５，５６３号、第４，１２２，１７０号、第４，３１６． ８９３号、第４゜４２３．０４０号、第４．４２４．２１０号、第４，４４４． ７６２号および１９８５年９月３０日出願の係属中の米国特許出願連続呑号第７ ８３．６２１号に記載されたのと同一の方法により、浸透促進剤として使用する ことができ、この引用によって具体化されるものである。

この発明の化合物は、広い範囲の生理学的に活性な薬剤に対する浸透促進剤とし て有用であり、かつここで開示する組成物はこれらの薬剤の局部的および経皮的 な治療効果に有用なものである。経皮的に放出され得る典型的な全身的な活性な 薬剤は、皮膚または他の膜を通り、所望の治療効果を生ずるのに十分な量、血流 中に放出されることのできるよう十分な効能を有した治療薬である。一般に、限 定されるものではないが、これには以下のようなものを含む主要な治療の分野の すべてにおける薬剤が含まれる。抗生物質および抗ウィルス剤のような抗感染剤 、鎮痛薬、食欲喪失剤（ａｎｏｒｅｘｉｃｓ）、駆虫薬、抗関節炎薬、抗喘息薬 、鎮痙薬（ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ）、抗うつ薬、抗糖尿病薬、片頭痛 調合薬、便秘薬（ａｎｔｉｍｏｔｉｏｎ　５ｉｃｋｎｅｓｓ）、制吐薬、抗腫瘍 薬、抗パーキンソン症薬、止痒薬、抗精神病薬、解熱薬、胃腸および尿を含む、 鎮痙薬（ａｎｔｉｓｐａｓｍｏｄｉｃｓ）、抗コリン作動薬、交感神経薬、キサ ンチン誘導体、カルシウムチャンネル遮断薬を含む心臓血管の調合薬、ベータ遮 断薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、利尿薬、一般的な冠状動脈、末梢および大脳を 含む血管拡張薬、中央神経系統興奮薬、咳および風邪の調合薬、うっ血除去薬、 診断薬、ホルモン、催眠薬、免疫抑制薬、筋肉弛緩薬、副交感神経遮断薬、副交 感神経作動薬、鎮静薬、トランキライザおよび抗オステオポローシス薬。

局部的塗布の薬剤には、抗生物質、静真菌性および殺真菌性薬、フルチコステロ イド、抗炎症薬、制吐薬、止痒薬、血管拡張薬、気管支拡張薬、去痰薬、鎮痛薬 、抗オステオポローシス薬、日除は化合物、コラーゲン柔軟薬および他の同様の 化合物が含まれる。化粧品薬剤、毛髪および皮膚染料、天然および合成ホルモン 、香料、防虫剤、診断薬および他のそのような化合物もまた、これらの浸透促進 剤とともに有利に処方され得る。

さらに、これらの浸透促進剤は、肥料、ホルモン、微量養分を含む成長因子、駆 虫薬、カタツムリ等の撲滅剤（ｍｏｌ　１ｕｓｃａｃｉｄｅｓ）、アラキト（ａ ｒａｃｈｉｄｅｓ）、抗線虫薬、殺鼠薬、除草薬、ならびに植物、動物および害 虫に対する他の殺虫剤の塗布において農業にも有用なものである。これらの浸透 促進剤はまた、促進された植物成長のための種における、微量養分および化学交 雑の浸透にも有用である。

当然のことながら、すべての薬理学的に活性な薬剤の適切な投与レベル量は、式 （１）の浸透促進化合物の共同的な使用なしで、当業者によく知られている。こ れらの従来の投与レベル量は、薬理学的に活性な薬剤および浸透促進剤としての 式（１）の化合物を含んだ組成物の投与レベル量の上限の範囲に対応するもので ある。しかしながら、この発明の化合物により活性薬剤の放出が促進されるので 、従来の投与レベル量よりもかなり低い投与レベル量の使用でもうまくいくかも しれない。全身的に活性な薬剤は、所望の時間の間中、人間または他の動物にお いて治療上の血液レベル量を達成しかつ維持するよう計算された量を用いられる 。（ここで“動物°の言葉は、人間と同様に、特にベットおよび他の家蚕動物を 含めた他の動物を含むものである。）これらの量は、それぞれの全身的に活性な 物質の効能、所望の治療もしくは他の効果のために必要な量、一旦血液の流れの 中に入ったときの身体による基質の排除もしくは崩壊の速度、および処方薬の中 での浸透促進剤の量により変化するものである。従来からの慎重な処方方法に従 えば、まず最初に特定の薬剤の使用範囲における低限界に近い投与量が通常用い られ、医師の定期的な診断により、観察された応答から示されるように投与量を 増加または減この発明は式（１）の化合物と、従来からの投与レベル量の０．０ ５％から１００％の薬理学的に活性な薬剤との組成物を予期している。この発明 において使用することのできるオキサゾリンもしくはイミダシリン誘導体の量は 、経皮的な吸収を促進する、効果的で非毒性の量である。一般に、局部的な用途 では、組成物の重量の０．０１から約１０％の範囲の量であり、好ましくは約０ ．１から５９６である。全身的な薬剤の経皮的な促進において、浸透の適当な促 進は、放出される処方薬の重量の約１から３０９６の範囲内で一般に生じること が見い出されるのであるが、この発明において用いることのできる促進剤の量は 約１から１００％である。経皮的な用途では、ここに開示した浸透促進剤は、活 性な薬剤との組合わせで用いることができ、あるいは活性な薬剤が放出されよう とする皮膚もしくは他の身体の膜の予備処理薬として別個に用いることができる 。

人間および動物の皮膚もしくは他の膜に塗布される投与形態には、クリーム、ロ ーション、ゲル、軟膏、坐剤、スプレー、エーロゾル、頬および舌下の錠剤、な らびに皮膚、口内粘膜もしくは他の膜を通しての吸収により、全身的に活性な薬 剤を連続的に投与する用途での種々の経皮的デバイスのいずれも含まれる。たと えば、米国特許第３，５９８．１２２号、第３．５９８．１２３号、第３，７３ １゜６８３号、第３，７４２，９５１号、第３，８１４，０９７号、第３．９２ １，６３６号、第３．９７２．９９５号、第３．９９３．０７２号、第３．９９ ２，０７３号、第３゜９９６．９３４号、第４，０３１，８９４号、第’４，０ ６０．０８４号、第４，０６９，３０７号、第ｒ、　２０１゜２１１号、第４， ２３０，１０５号、第４．２ｇ２，２９９号および第４，２９２，３０３号のう ちの１つもしくはそれ以上を参照されたい。米国特許第４，０７７．４０７号お よび上述の特許はまた、経皮的な放出においてもまた有用であり得る、色々な特 定の全身的に活性な薬剤を開示しており、この結果、この開示はこの参照により ここにおいて具体化されている。

この発明の浸透促進剤はまた、既に開示した、および参照によりここで具体化し た、他の浸透促進剤との混合で用いることもできる。

上述の投与形態の中において含めることのできる代表的な不活性なキャリアとし ては、たとえば、水、エタノール、２−プロパツール、１．２−プロパンジオー ル、１．３−ブタンジオール、１．　２．　３．−プロパントリオール、プロパ ノン、ブタノン、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピルおよび セバシン酸ジイソプロピルのようなカルボン酸エステル、非環式およびＮ−メチ ルピロリドンを含む環式アミド、フレオン、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−４００、 ポリビニルピロリドン、芳香剤、“Ｃａｒｂｏｐｏどのようなゲル生成材料、ス テアリルアルコール、ステアリン酸、鯨ろう、ソルビタンモノオレエート、ソル ビタール、′″ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅｓ’、”Ｔｗｅｅｎｓｏ、メチルセルロ ース等のような、従来カシらの処方薬材料が含まれる。

当業者であれば、式（Ｉ）で表わされる特定の化合物がキラリティを示すことが 容易に理解されるであろう。しかしながら、この発明の化合物に関しては異性体 の指定については特定しないので、可能な限りすべての立体異性体が含まれるこ とが理解される。

この発明の浸透促進剤および組成物を以下の実施例により説明する。しかしなが ら、実施例は説明のみを意図するものであり、この発明の範囲を限定するよう解 釈されてはならないことが理解される。

実施例１ ２−ウンデシル−２−オキサゾリンの調製マグネット撹拌棒、還流凝縮器、添加 ロートおよび温度計を取付けたミロフラスコ中で、窒素雰囲気下に反応を行なっ た。５０ｍ（の１−ブタノールおよび６６７ｍｇ　（２゜５ミリモル）の酢酸カ ドミウムニ水化物を導入し、触媒をわずかに暖めて溶解した。１８．１３ｇ　（ １０ＣＤリモル）のウンデシルシアナイドを添加し、溶液を１２５℃に加熱した 。次に、アンモニアの発生をコントロールしながら、７．３３ｇ　（１２０ミリ モル）の２−アミノエタノールを滴下した。反応の終了時（約４８時間）におい て、真空下に溶媒を除去した。残渣は１００ｍ（ｌの石油エーテルで処理し、数 時間放置した後ろ過した。ろ液を水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 濃縮して、残渣を１１４℃１０．５ｍｍで蒸留し、１９．８３ｇ　（８８９６） の２−ウンデシル−２−オキサゾリンを得た。

実施例２ ２−デシル−２−オキサゾリンの調製 実施例１のウンデシルシアナイドを、１８．　１３ｇ　（１０８，４ミリモル） のウンデカンニトリルに置き換えて、同一の反応条件下に、１−ブタノール中で 、酢酸カドミウムニ水化物（６６７ｍｇ　；　２．５ミリモル）の存在下に、７ ．５ｍｌ　（１２１，３ミリモル）のアミノエタノールと反応した。反応混合物 は実施例１に従って処置し、残渣は、１１８〜１２０”　／１．２ｍｍで蒸留し 、１４．７２ｇ（６４，３％）の２−デシル−２−オキサゾリンを得た。

実施例３ ２−ヘプタデシル−２−オキサゾリンの調製実施例１のウンデシルシアナイドを 、２６．　５５ｇ　（１００ミリモル）のヘプタデシルシアナイドに置き換えて 、同−の条件下で反応を繰返した。１−ブタノールを真空下に除去した後、残渣 を１５０ｍｍのトルエンを用いて７０℃で抽出しろ過した。ろ液を水で洗い、乾 燥し、濃縮し、アセトニトリルでわずかに洗浄した残渣は、２３．７９ｇ（７７ ％）の２−ヘプタデシル−２−オキサゾリンであり、融点５２〜５３℃であった 〇 実施例４ ２−ペンチルー２−オキサゾリンの調製９．７２ｇ　（１００ミリモル）のヘキ サニトリルを、実施例１のウンデシルシアナイドに置き換え、同一の条件下で、 ６．ｌ１ｇ　（１００ミリモル）のエタノールアミンおよび５４９ｍｇ　（２， ５ミリモル）の酢酸亜鉛三水化物で反応を繰返した。反応終了時に生成物を前述 と同様に処置し、７３℃／１０ｍｍで蒸留し、８．２ｇ　（６０％）の２−ペン チルー２−オキサゾリンを得た。

実施例５ 以下の化合物を、実施例１に従い、対応するアルキルシアナイドでウンデシルシ アナイドを置き換え、同一のモル比でアミノエタノールと反応させて、同様に調 製する。

２−へブチル−２−オキサゾリン ２−ノリル−２−オキサゾリン ２−トリデシル−２−オキサゾリン ２−ヘプタデシル−２−オキサゾリン ４−メチル−２−ウンデシル−２−オキサゾリンの５！Ｉ製 １０．９ｇ　（６０ミリモル）のウンデシルシアナイドを、５ｇ　（６６，６ミ リモル）のＤＬ−２−アミノ−１−プロパツールと、４００ｍｇ　（１，５ミリ モル）の酢酸カドミウムニ水化物の存在下、１−ブタノール中で、実施例１に従 って反応させた。１３．　２　ｇ　（９２９６）の生成物が、１１５〜ｂ 実施例７ 以下の化合物を、実施例６に従い、６０ミリモルの適当なアルキルシアナイドで ウンデシルシアナイドを置き換え、同様に調製する。

４−メチル−２−ペンチルー２−オキサゾリン４−メチル−２−へブチル−２− オキサゾリン４−メチル−２−ノリル−２−オキサゾリン４−メチル−２−ウン デシル−２−オキサゾリン４−メチル−２−トリデシル−２−オキサゾリン４− メチル−２−ペンタデシル−２−オキサゾリン４−メチル−２−ヘプタデシル− ２−オキサゾリン実施例８ 以下の化合物を、実施例６に従い、６６．６ミリモルの適当なアミノアルコール によりＤＬ−２−アミノ−１−プロパツールを置き換えて、同様に調製する。

４−トリフルオロメチル−２−ウンデシル−２−オキサプリン ４−イソプロピル−２−ウンデシル−２−オキサゾリン４−ｔ−ブチル−２−ウ ンデシル−２−オキサゾリン実施例９ ４−エチル−２−ウンデシル−２−オキサゾリンの調製２５ｇ　（１３７，９ミ リそり）のウンデシルシアナイドを、１５．２ｍ１ｌ　（１６５ミリモル）のＤ Ｌ−２−アミノ−１−ブタノールと、９１９ｍｇ　（３，５４ミリモル）の酢酸 カドミウムニ水化物存在下に、１−ブタノール中で、実施例１に従い反応させた 。３１．．３１ｇ　（８９，６％）の生成物が、１２４〜１２５℃／１．２〜１ ．４ｍｍＨＨの蒸留で得られた。

実施例１０ 以下の化合物を、実施例１０に従い、１３７．９ミリモルの適当なアルキルシア ナイドでウンデシルシアナイドを置き換え、同様に調製した。

４−エチル−２−ペンチル−２−オキサゾリン４−エチル−２−へブチル−２− オキサゾリン４−エチル−２−ノリル−２−オキサゾリン４−エチル−２−デシ ル−２−オキサゾリン４−エチル−２−トリデシル−２−オキサゾリン４−エチ ル−２−ペンタデシル−２−オキサゾリン４−エチル−２−ヘプタデシル−２− オキサゾリン４．４−ジメチル−２−ウンデシル− ２−オキサゾリンの調製 ６４ｇ　（３２０ミリモル）のドデカン酸および６１．１ｍｒＬ（６４０ミリモ ル）の２−アミノ−２−メチルプロパツールを、ビグ口（ｖｉｇｒｅｕｘ）カラ ム、蒸留凝縮器混合物の温度を徐々に低くし、１０％アルコール性ＫＯＨ溶液（ ２ｇ、３．６ミリモル）を添加し、還流を１８０℃で４時間続けた。過剰の２− アミノ−２−メチル−プロパツールは、アスピレータの圧力（８６℃／１８ｍｍ ）で蒸留した。蒸気の温度が１０３℃に到達したとき、蒸留を中止し、石油エー テルで残渣を取出しろ過した。ろ液を希薄ＫＯＨ，水で洗浄し、乾燥し、凝縮し た。油状物は１２０”Ｃ／１．２ｍｍＨｇで蒸留し、７０．５ｇ　（８７％）の 生成物を得た。

実施例１２ ４．４−ジメチル−２−ペンチル− ２−オキサゾリンの調製 実施例１１の方法に従い、６．０８５ｇ　（５２，４ミルモル）のへキサン酸お よび１０℃庭（９，３４ｇ、１０４゜８ミリモル）の２−アミノ−２−メチルプ ロパツールを、１８５℃まで加熱した。処理し、分別蒸留して、沸点９０〜９２ ℃／　２５　ｍ　ｍ　ＨＨの７．２ｇ　（８１％）の生成物が得られた。

実施例１３ ４．４−ジメチル−２−ヘプタデシル−２−オキサゾリンの調製 実施例１１に従い、１４．９ｇ　（５２，４ミリモル）のオクタデカン酸および ９．３４ｇ　（１０４，８ミリモル）の２−アミノ−２−メチルプロパツールか ら、沸点１４０〜１４３℃１０．０１ｍｍＨｇの１４．１ｇ　（７９，７％）の 生成物が得られた。

実施例１４ 以下の化合物を、実施例１１の方法に従い、適当なアルカン酸でドデカン酸を置 き換えて、同様に調製する。

４．４−ジメチル−２−へブチル−２−オキサゾリン４．４−ジメチル−２−ノ リル−２−オキサゾリン４．４−ジメチル−２−トリデシル−２−オキサゾリン ４．４−ジメチル−２−ペンタデシル−２−オキサシリ４．４ジメチル−２−（ １−ドデセン−２−イル）−２−オキサゾリンの調製 ４．２ｇ　（１４１ミリモル）のパラホルムアルデヒドを、２２．５ｇ　（８８ ，８ミリモル）の４，４−ジメチル−２−ウンデシル−２−オキサゾリン（実施 例１１で得られたもの）に、９０℃で添加した。混合物を９０℃で３０分間混合 し、温度を半時間ごとに５℃上げ、１１５℃まで上昇させた。２０℃鉦のクメン を添加し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて、水を除去して、混合物を２ ．５時間１８０℃で還流した。溶液を１２６〜ｂ蒸留し、１８．２ｇの生成物を 得た。これには、５〜１０％の出発物質のオキサゾリンが含まれていた。４０〜 ６０ミクロンのシリカゲル（石油エーテルから９０％石油エーテル／酢酸エチル 勾配）でＬＰＬＣ精製により、１６．５ｇ（７０％）の純粋な生成物を得た。

実施例１６ 以下の化合物を、実施例１５に従い、対応する４−トリフルオロメチルおよび４ −メチル−４−トリフルオロメチル絖導体の等モル量で、４．４−ジメチル−２ −ウンデシル−２−オキサゾリンを置き換えて、同様に調製する。

４−トリフルオロメチル−２−（１−ドデセン−２−イル）−２−オキサゾリン ４−メチル−４−トリフルオロメチル−２−（１−ドデセン−２−イル−２−オ キサゾリン 実施例１７ ４−ヒドロキシメチル−４−メチル−２＝ウンデシル−２−オキサゾリンの調製 ２０．０３ｇ　（１００ミリモル）のドデカン酸および１１．５７ｇ　（１１０ ミリモル）の２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオールの１０ｍ１の キシレン中の混合物を、水を共沸除去しながら、３０時間１８５〜１９０℃で加 熱した。反応混合物を酢酸エチルで取出し、水で洗浄して過剰のアミノアルコー ルを除去した。有機層を乾燥し、濃縮して、残留物を１５２〜１５５℃／　１　 ｍ　ｍ　Ｈｇで蒸留し、２２．８ｇ　（８４，６％）の４−ヒドロキシメチル− ４−メチル−２−ウンデシル−２−オキサジノン得た。

実施例１８ 以下の化合物を、実施例１７に従い、適当なアルカン酸の等モル量で、ドデカン 酸を置き換えて、同様に調製する。

４−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−ノリル−２−オキサゾリン ４−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−トリデシル−２−オキサゾリン ４−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−ペンタデシル−２−オキサゾリン ４−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−ヘプタデシル−２−オキサゾリン 実施例１９ ４−ヒドロキシメチル−４−エチル−２−ウンデシル−２−オキサゾリンの調製 ２６ｇ　（１３０ミリモル）のドデカン酸および３１ｇ（２６０ミリモル）の２ −アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオールをともに、１８５〜１９０℃ で３０時間加熱することにより濃縮した。処理し、１６０〜ｂ／　１　ｍ　ｍ　 Ｈｇで残渣を蒸留することにより、３３．１９ｇ（９０％）の生成物を得た。

実施例２０ 次の化合物を、実施例１９に従い、適当なアルカン酸の等モル量で、ドデカン酸 を置き換えて、同様に：Ａ製する。

４−ヒドロキシメチル−４−エチル−２−オクチル−２−オキサゾリン ４−ヒドロキシメチル−４−エチル−２−ノリル−２−オキサゾリン ４−ヒドロキシメチル−４−エチル−２−トリデシル−２−オキサゾリン ４−ヒドロキシメチル−４−エチル−２−ペンタデシル−２−オキサゾリン ４−ヒドロキシメチル−４−エチル−２−ヘプタデシル−２−オキサゾリン 実施例２１ ２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリンの調製２．５ミリモルの酢酸カドミウ ムニ水化物の存在下に５０ｍｆｌの１−ブタノール中で、１００ミリモルの２− シアノドデカンを、１２０ミリモルの２−アミノエタノールと、実施例１に従っ て反応させ、２−　（２−ドデシル）−２−オキサゾリンを得る。

実施例２２ 以下の化合物を、実施例２１に従い、１２０ミリモルの適当な２−アミノアルカ ノール誘導体で、２−アミノエタノールを置換し、同様に：Ｊ３製する。

４−メチル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン４−イソプロピル−２− （２−ドデシル）−２−オキサゾリン ４−ｔ−ブチル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン ４−トリフルオロメチル−２−（２−ドデシル）−２−２−（２−メチル−２− デシル）−２ −オキサゾリンの調製 １００ミリモルの２−シアノ−２−メチルドデカンを、実施例１に従い、２．５ ミリモルの酢酸カドミウムニ水化物の存在下に、５０ｍＱ、の１−ブタノール中 で、１２０ミリモルの２−アミノエタノールと反応させ、２−（２−メチル−２ −デシル）−２−オキサゾリンを得る。

実施例２４ 以下の化合物を、実施例２３に従い、１２０ミリモルの適当な２−アミノアルカ ノール誘導体で、２−アミノエタノールを置き換え、同様に調製する。

４−メチル−２−（２−メチル−２−デシル）−２−オキサゾリン ４−イソプロピル−２−（２−メチル−２−デシル）−２−オキサゾリン ４−トリフルオロメチル−２−（２−メチル−２−デシル）−２−オキサゾリン 実施例２５ ４．４−ジメチル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリンの調製 実施例１５で得られた、１０ｇの４．４−ジメチル−２−（１−ドデセン−２− イル）−２−オキサゾリンを、２００℃紅のエタノールに溶解し、１ｇの１０％ Ｐｄ／Ｃ上で、５Ｑｐｓｉで、Ｐａｒｒ装置中で水素添加した。触媒を除去し、 ろ液を濃縮して生成物を得た。これを１２０〜１２０’　１０．８ｍｍで蒸留し 、９．６８ｇ　（９６，５％）の無色の生成物を得た。

実施例２６ ４．４−ジメチル−２−（２−メチル−３−トリデシル）−２−オキサゾリンの Ｅ１２５０ｍ（ｊの乾燥ＴＨＦ中の、２５．３４ｇ　（１００ミリモル）の４． ４−ジメチル−２−ウンデシル−２−オキサゾリンの溶液を、窒素雰囲気下に、 −７８℃まで冷却した。これに、ヘキサン中の、６２．５ｍ＜！、（１００ミリ モル）の１．６Ｍ溶液のｎ−ブチルリチウムを、１５分間かけて添加し、さらに 溶液を２時間攪拌した。１８．４５ｇ（１５０ミリモル）の２−ブロモプロパン を７８℃で、３０分間かけて添加し、得られた溶液を１夜室温にまで暖めた。溶 液を、２５０ｍｍの飽和塩化アンモニウム中に注ぎ、有機相を分層した。水相を 、２　Ｘ　１００　ｍ　ｌのエーテルで抽出し、この有機相を合併し、２ｘ２０ ０ｍｒＬの食塩水で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶液を濃縮 し、残渣を減圧下に蒸留した。１０．２ｇの出発物質が回収された。８．　８２ ｇ　（回収された出発物質を基礎にして５０％）の生成物が、１３１〜１３４℃ １０．８ｍｍＨｇで蒸留され、２．９８ｇ　（１４，８％）の２置換生成物が高 い沸点留分として得られた。

実施例２７ ２−ウンデシル−２−イミダシリンの調製１８．３２ｇ　（１００ミリモル）の ウンデシルシアナミド、８．５ｍｆＬ（１２７ミリモル）のエチレンジアミンお よび０．５ｍｍの二硫化炭素を混合し、１２５℃で２４時間油浴中で加熱した。

反応混合物を冷却し、希塩酸で処理し、活性炭で処理した。薄い黄色いろ液が酢 酸エチルにより抽出され、有機抽出物は硫酸マグネシウムで乾燥され、濃縮され た。残渣は、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留された後、トルエンから再結晶された。収 率１３．７ｇ　（６１，１％）、融点８２℃。

実施例２８ 以下の化合物を、実施例２７に従い、等モル量の適当なアルキルシアナイドでウ ンデシルシアナイドを置き換え、同様に調製する。

２−ベンチルー２−イミダシリン ２−へブチル−２−イミダシリン ２−ノリル−２−イミダシリン ２−トリデシル−２−イミダシリン ２−ペンタデシル−２−イミダシリン 実施例２９ １−メチル−２−へブチル−２−イミダシリンの調製１４．２０７ｇ　（１１３ ，４６ミリモル）のへブチルシアナイド、１０．７２６ｇ　（１１４，６９ミリ モル）のＮ−メチルエチレンジアミンおよび０．５ｍｍの二硫化炭素を混合し、 １２５℃で２４時間加熱した。溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈して、希塩酸で 抽出した。この酸性溶液を水酸化ナトリウムで塩基化し、酢酸エチルで抽出した 。

有機抽出物を活性炭で処理し、ろ過し、濃縮して、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留を１ ０５℃／１．２ｍｍで行ない、１９゜７３ｇ　（７７，３％）の生成物を得た。

実施例３０ １−ヒドロキシエチル−２−オクチル−２−イミダシリンの調製 １３．０２ｇ　（９３，５１ミリモル）のオクチルシアナイドを、０．５ｍｆｌ の二硫化炭素の存在下に、１２５℃で２４時間、１２．３２７ｇ　（１１８，３ ６ミリモル）の２−（２−アミノエチルアミノ）−エタノールと反応させ、実施 例２９に従って処理した。１６７〜１６９°１０．５ｍｍで、残渣を蒸留し、１ ２．３３２ｇ　（６２，７％）の生成物を得た。

１−イソプロピル−２−ウンデシル −２−イミダシリンの調製 １８．３２４ｇのウンデシルシアナイド、１５．１２ｇのＮ−イソプロピルエチ レン−ジアミンおよび０．５ｍｍの二硫化炭素を、１２５℃で２４時間加熱し、 実施例２９で述べたように処理し、続いて１５０”Ｃ／１．２ｍｍで蒸留し、２ １．９３ｇ　（８２，３％）の生成物を得た。

実施例３２ 以下の混合物を、実施例３１に従い、等モル量の適当なアルキルシアナイドでウ ンデシルシアナイドを置き換えて、同様に調製する。

１−イソプロピル−２−ペンチルー２−イミダシリン１−イソプロピル−２−へ ブチル−２−イミダシリン１−イソプロピル−２−ノリル−２−イミダシリン１ −イソプロピル−２−トリデシル−２−イミダシリンｌ−イソプロピル−２−ペ ンタデシル−２−イミダシリン 実施例３３ ４−メチル−２−ウンデシル−２ 一イミダシリンの調製 １８．３１ｇ　（１００ミリモル）のウンデシルシアナイド、９．３ｇ　（１２ ５ミリモル）の１．２−ジアミノプロパンおよび０．５ｍ１ｉの二硫化炭素を、 １２５℃で２４時間加熱した後、実施例２９で述べたように処理した。Ｋｕｇｅ ｌｒｏｈｒ蒸留を１６３〜１６５℃／１．２〜１．４ｍｍＨｇで行ない、１７． ８５ｇ　（７５％）の生成物を得た。

実施例３４ 以下の化合物を、実施例３３に従い、等モル量の適当に置換された１、２−ジア ミンで１，２−ジアミノプロパンを置き換え、同様にして調製する。

４−イソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダシリン４−ｔ−ブチル−２−ウ ンデシル−２−イミダシリン４−トリフルオロメチル−２−ウンデシル−２−イ ミダ４．４−ジメチル−２−ウンデシル−２−イミダシリンの調製 １８．３１ｇ　（１００ミリモル）のウンデシルシアナイド、ｌ１ｇ　（１２５ ミリモル）の１．２−ジアミノ−２−メチルプロパンおよび０．５ｍｍの二硫化 炭素を１２５℃で４８時間加熱した後、実施例２９のようにして処理した。

減圧下に蒸留して、１９．６６ｇ　（７８％）の生成物を得た。

実施例３６ 以下の化合物を、実施例３５に従い、等モル量の適当なアルキルシアナイドでウ ンデシルシアナイドを置き換え、同様にして調製する。

４．４−ジメチル−２−ペンチル−２−イミダシリン４．４−ジメチル−２−へ ブチル−２−イミダシリン４．４−ジメチル−２−ノリル−２−イミダシリン４ ．４−ジメチル−２−トリデシル−２−イミダシリン実施例３７ ４−メチル−４−ｔ−ブチル−１２− ウンデシル−２−イミダシリンの調製 ２５０ｍｆｌの９５％エタノールおよび７０ｍ１の水酸化アンモニウム中の、（ ビナコロンとシアン化ナトリウムおよび塩化アンモニウムとの反応により得られ るアミノニトリルのアシル化により調製された）１５ｇの２−シアノ−２−デカ ノイルアミノ−３，３−ジメチルブタンを、Ｔ−１ラネーニツケルで水素添加し た。触媒はろ過により取り除いた。ろ過を濃縮し、残余物を減圧下に蒸留して、 ７゜５ｇ　（５２％）の生成物を得た。

実施例３８ 以下の化合物を、実施例３７に従い、等モル量の適当な２−シアノ−２−アシル アミノアルカンで、２−シアノ−２−ドデカノイルアミノ−３，３−ジメチルブ タンを置き換えて、同様にして調製する。

４−メチル−４−イソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダシリン ４．４−ジイソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダシリン ４−メチル−４−トリフルオロメチル−２−ウンデシル４．４−ジメチル−１− イソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダシリンの調製２２．８４ｇ　（１０ ０ミリモル）のエチルラウレートおよび１５．３４ｇ　（１１８ミリモル）のＮ １−イソプロピル−２−メチル−１，２−プロパンジアミンを、およそ１００ミ リモルのエタノールが集められるまで、１３０〜２３０℃で加熱する。次に、ト ルエンを注意深く添加し、水がもはや分離されなくなるまで加熱を続ける。溶液 を酸性化し、水層を分離して、ＮａＯＨで塩基化する。これを酢酸エチルで抽出 し、有機抽出分を乾燥し濃縮する。油状物を１５０〜ｂ ｇ（５８％）の生成物を得る。

実施例４０ 以下の化合物を、実施例３９に従い、等モル量の適当な低級アルキルカルボン酸 エステルで、エチルラウレートを置き換えて、同様にして調製する。

４．４−ジメチル−１−イソプロピル−２−ペンチルー２−イミダシリン ４．４−ジメチル−１−イソプロピル−２−ヘブチルー２−イミダシリン ４．４−ジメチル−１−イソプロピル−２−ノリル−２−イミダシリン ４．４−ジメチル−１−イソプロピル−２−トリデシル−２−イミダシリン ４．４−ジメチル−１−イソプロピル−２−ペンタデシル−２−イミダシリン ４．４−ジメチル−１−イソプロピル−２−ヘブタテシ４．４−ジメチル−１− ｎ−ブチル− ２−ウンデシル−２−イミダシリンの調製へキサン中の、２２ｍＱ　（５５ミリ モル）のブチルリチウムの２．５Ｍ溶液を、５０ｍｆｌの無水ベンゼン中の、１ ２．６２ｇ　（５０ミリモル）の４，４−ジメチル−２−ウンデシル−２−イミ ダシリンに、２０℃付近に温度を保ちながら添加する。その後、混合物を雰囲気 温度（１５から２０℃）で、２時間攪拌する。次に、８．２２ｇ　（６０ミリモ ル）の１−ブロモブタンを反応混合物に、２０℃付近の温度に保ちながら、滴下 する。次に、均一なるまで、雰囲気温度で、反応混合物を攪拌し、その後３時間 還流する。

冷却後、５０ｍ（の水を添加し、混合物を半時間攪拌し、デカントし、１００ｍ １のエーテルで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空下に除去 し、油状物を減圧下に蒸留して、１０．３４ｇ　（６７％）の生成物を得た。

実施例４２ 以下の化合物を、実施例４１に従い、等モル量の適当なアルキルハライドで１− ブロモブタンを置き換え、同様に調製する。

１．４．４−）ジメチル−２−ウンデシル−２−イミダシリン ４．４−ジメチル−１−エチル−２−ウンデシル−２−イミダゾリン ４．４−ジメチル−１−ｎ−プロピル−２−ウンデシル−２−イミダシリン ４．４−ジメチル−１−イソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダシリン ４．４−ジメチル−５−ブチル−２−ウンデシル−２−２−（２−ドデシル）− ２−イミダシリンの調製実施例２９に従い、１９．５３ｇ　（１００ミリモル） の２−シアノドデカン、８．５ｍｍ　（１２７ミリモル）のエチレンジアミンお よび０．５ｍｆｌの二硫化炭素を反応させ、反応混合物をそこで述べたように処 理する。残留物を蒸留して、１５．５ｇ　（６５％）の生成物を得る。

以下の化合物を、実施例４３に従い、等モル量のアルキレンジアミンで、エチレ ンジアミンを置き換え、同様に調製する。

１−ヒドロキシエチル−２−（２−ドデシル）−２−イミダシリン １−メチル−２−（２−ドデシル）−２−イミダシリン１−イソプロピル−２− （２−ドデシル）−２−イミダシリン ４．４−ジメチル−２−（２−ドデシル）−２−イミダシリン ４．４−ジメチル−１−イソプロピル−２−（２−ドデシル）−２−イミダシリ ン 実施例４５ ２−（２−メチル−２−デシル）−２ −イミダシリンの調製 １８．３２ｇ　（１００ミリモル）の２−シアノ−２−メチルデカン、８．５ｍ ｍ　（１２７ミリモル）のエチレンジアミンおよび０．５ｍ１Ｌの二硫化炭素を 、実施例２９に従い反応させ、その反応混合物をそこに述べられたようにして処 理する。残留物を蒸留して、１３．９１ｇ　（６２％）の生成物を得る。

実施例４６ 以下の化合物を、実施例４５に従い、等モル量のアルキレンジアミンで、エチレ ンジアミンを置き換え、同様にして調製する。

１−ヒドロキシエチル−２−（２−メチル−２−デシル）−２−イミダシリン。

１−メチル−２−（２−メチル−２−デシル）−２−イミダシリン １−イソプロピ、ルー２−（２−メチル−２−デシル）−２−イミダシリン ４．４−ジメチル−２−（２−メチル−２，−デシル）−２−イミダシリン ４．４−ジメチル−１−イソプロピル−２−（２−メチル−２−デシル）−２− イミダシリン 実施例４７ 実施例１１．１７．２７．３１および３７の化合物を、以下の手法に従い浸透促 進剤として試験した。

雌の毛髪のないネズミからの、８〜１２週間経った皮膚を、動物から取出し、拡 散セルのトーナーおよびレセプタ区画の間に、通常の食塩水（ｐＨ７，２〜７． ４）で濡らした真皮とともに置いた。皮膚は、３７℃で周囲の湿度にインキュベ ートした。

１ｍｇのテスト薬を含んだ溶液の１００マイクロリツターを、トーナー区画内の 表皮表面に塗布した。真皮を浸漬した４、２ｍｍのレセプタの区画からすべての 内容物を、分析のため、５もしくは６．１２および２４峙間の間隔で取出した。

それぞれの場合、レセプタの区画には、４．２ｍ１１の新鮮な通常の食塩水が再 び満たされた。

５もしくは６．１２および２４時間後に取出したアリクウォット（部分標本）は 、Ｃ−１８逆相カラムを用いたＨＰＬＣにより分析された。この実験において用 いられたテスト溶液は、１％のヒドロコルチゾン、２％の１．２−プロパンジオ ール・および２％の浸透促進剤を含んでいた。コントロール（対照）の溶液は浸 透促進剤を含んでいなかった。本発明者の米国特許に良好な浸透促進特性を有す るとして記載された、１−ドデシルへキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン、 すなわちＡｚｏｎｅ　（登録商標）は、比較として用いられた。１９８５年９月 ３０日出願の私の関°　連する米国特許出願連続番号節７８３．６２１号におい て開示された、他の浸透促進剤である１−ドデカノイルへキサヒドロ−ＩＨ−ア ゼピンもまた、比較のため含められた。

以下の表１に示すように、結果は２つのセルの平均値であり、実施例１１．２７ ．３１および３７の化合物は、コントロール、１−ドデシルへキサヒドロ−２Ｈ −アセビン−２−オン（Ａｚｏｎｅ）および１−ドデカノイルへキサヒドロ−Ｉ Ｈ−アゼピンに比べかなり優れた浸透促進特性を有している。この実験の結果か らも明らかなように、後者の２つは、それらの促進特性において等しいものであ る。

表１ １）１−ドデカノイルヘキ サヒドローＩＨ−アゼ ピン　°　−１８，２２３，０３４，９２）実施例１１　−　１６．１　２８． ２　４９．１３）実施例１７　−　８．８　１７．３　３４．９４）１−ドデシ ルヘキサヒ ドロ−２Ｈ−アゼピン −２−オン、　Ａｚｏｎｅ（ＴＭ）　−１６，９２２，０３４，４５）上記と同 じ　７．８　−　１７．０　３２．８６）実施例２７　３４．８　−　４２．１ 　４３．７７）実施例３１　４４．９　−　５３．０　５４．２８）実施例３７ 　８５．０　−　４７．８　５１．８９）コントロール　−１，３１，８２，４ 実施例４８ 実施例１１および３１の化合物を、実施例４７の方法に従って、浸透促進剤とし てテストした。

実施例４７の処方薬における１９６のヒドロコルチゾンを、１％の５−フルオロ ウラシルで置き換えた。比較として、１−ドデシルへキサヒドロ−２Ｈ−アゼピ ン−２−オン（Ａｚｏｎｅ；商標名）を用いた。結果は表２に示すとおりであり 、実施例１１の化合物は、１−ドデシルへキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オ ンと同等であり、実施例３１の化合物はそれより優れていた。

表２ 浸透促進剤　浸透％ 時間　６　１２　２４ １）１−ドデシルへキサヒド ロ−２Ｈ−アゼピン−２ 一オン　５ｇ、４　６２．９　６４．１２）実施例１１　５９．２　６０．３　 ６０．５３）実施例３１　７４．７　８０．２　８０．７４）コントロール　＆ 、７　１０．４　１０．９実施例４９ 以下の処方薬を調製した。

溶液　％ グリセオフルビン　１ １−イソプロピル−２−ウンデシル− ２−イミダシリン　１ ｃ、２−ｃ、ｌベンゾエート　５ 香料　０．１ エタノール　９２．９ この処方薬は、真菌感染病の治療に有効なものである。

実施例５０ 以下の混合物の調合により、エーロゾルの形態の、実施例３５の処方薬を調製す る。

処方薬　２５％ フレオン１　７５％ １フレオンは、７５／２５フレオン１１４／１２である。

実施例５１ 以下のクリーム状の処方薬を調製する。

％ クリンダマイシン　塩基（Ｂａｓｅ）　１．０ストアリルアルコール、Ｕ、Ｓ、 Ｐ、　１２．０エトキシル化コレステロール　０．４ 合成掠ろう　７．５ ソルビタンモノオレエート　１．０ ポリソルベー）８０．Ｕ、Ｓ、Ｐ、　３．０１−イソプロピル−２−ウンデシル −２−イミダシリン　０．９ ソルビトール溶液、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　５．５クエン酸ナトリウム　０．５ Ｃｈｅｍｏｄｅｒｍ　＃８４４　０．２精製水　６８，０ この処方薬は、アクネの治療に有効である。

実施例５２ 以下の溶液の処方薬を調製する。

Ａ　（％＞　Ｂ（％） クリンダマイシン塩基（Ｂａｓｅ）　−１，０タリンダマイシンフオスフエート アシッド　１．３− 水酸化ナトリウム　０．０７７　− １Ｍ塩酸　−２，７７ ジソデイスウムエデンテート （Ｄｉｓｏｄｉｕ＋ｓ　ｅｄｃｎｔａｔｅ）　・２　Ｈ２００，−００３０，０ ０３香料　０．５　０．５ １−イソプロピル−２−ウンデシル −２−イミダシリン　１．８　１．０ 精製水　２０．０　１７．７３ イソプロパツール　７７．１２　７７．４９７これらの溶液は、人間におけるア クネの治療に有効である。

実施例５３ 以下の溶液の処方薬を調製する ネオマイシンサルフエート０，５ リドカイン　０・　５ ヒドロコルチゾン　０．２５ １−イソプロピル−２−ウンデシル− ２−イミダシリン　１．０ プロピレングリコール　９７．７５ この溶液は、家畜動物の耳炎の治療に有効である。

実施例５４ 以下の日焼は止め乳液を調製する。

％ ＰＡＢＡ　２．　０ ベンジルアルコール　０・　５ １−イソプロピル−２−ウンデシル　−−２−イミダシリン　１．０ ポリエチレングリコール　１０．０ イソプロビルラル−ト　３．０ ラントロール（Ｌａｎｔｒｏｌ）　１．０アセチル化ラノリン　０．５ ＣＩ２　Ｃ１１ベンゾエート　５．０ ジイソプロピルアジベート２．０ セチルアルコール　１．０ ビーガム（Ｖｅｃｇｕｍ）　１・　０ プロピレングリコール　３．０ 精製水　７０．０ 実施例５５ 以下の抗ＩＩ！！瘍性溶液を調製する。

５−フルオロウラシル　５　％ １−イソプロピルー２−ウンデシル −２−イミダシリン　１．５９６ ポリエチレングリコール　５　％ 精製水　８８．５％ 実施例５６ 以下の防虫剤噴霧スプレーを調製する。

％ Ｎ、Ｎ−ジエチルトルアミド　６．５ １−イソプロピル−２−ウンデシル −２−イミダシリン　０．５ エタノール　９９ 実施例５７ 以下のクリーム状の処方薬を、約０．０１から１９６、好ましくは０．１％のフ ルオシノロンアセトニド含ませて調製する。

％ 油　相 フルオシノロンアセトニド　０．１ １−イソプロピル−２−ウンデシル− ２−イミダシリン　１．６ セチルアルコール　９．３ ステアリルアルコール　１．３ グルセリルモノステアレート　３．８ プロピレングリコール　１０ ドデシル硫酸ナトリウム　０．１ 脱イオン水ｑ、ｓ、１００ ステロイドはビヒクル中に溶解して、攪拌し冷却した他の成分の溶融液中に添加 した。調合薬は、冒された皮膚の部分への局部的な塗布により、特に炎症性゛の 皮膚病の治療に有用である。塗布の量および頻度は、このステロイドの局部的塗 布に対する標準的な実践に従う。炎症を起こした組織におけるこのステロイドの 浸透は、促進され、このステロイドを従来の処方で塗布したときよりも、素早く 治療のレベルが達成され、より長い期間持続される。

％ カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）　９４１　１　、　５ジイソプロパツールア ミン　１．８ ジイソプロピルアジベート　５ １−イソプロピル−２−ウンデシル −２−イミダシリン　２ 水　５３．７ 実施例５９ 以下のクリーム状の処方薬を調製する。

％ イソソルバイトシナイトレート （Ｉｓｏｓｏｒｂｌｄｅ　ｄｌｎｌＬｒａｔｅ）　１０グリセロールモノステア レート　５．５ポリオキシエチレンステアレート　４．５約７モルのエチレンオ キサイドで エトキシル化したグリセロールの ｃａ−ｃ、ａ脂肪酸エステル　８ １−イソプロピル−２−ウンデシル −２−イミダゾール　２ ソルビン酸　０．１６５ クエン酸　０．Ｉ Ｎａ　ＥＤＴＡ　Ｏ，０１４ 香料　０．０５ 水　６９．６１に の処方薬は、アンギナの治療において有効なものである。

実施例６０ 以下の皮膚湿潤処方薬を調製する。

％ ピロリドンニルボン酸Ｎａ　１ グリセリン　４ クエン酸　０．０３ クエン酸ナトリウム　０．０５ アラントイン　０．１ エタノール、９°５％　９ ０１ｅｔｈ−１５１ リノール酸　１ １−イソプロピル−２−ウンデシル −２−イミダシリン　２ 日やけ止め薬　０．１ 水　８１．７２ 実施例６１ １−イソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダシリンを、以下に掲げる化合物 のそれぞれの等モル量と置き換えることを除き、実施例４９〜６０を繰返し、同 等の結果が得られる。

４−トリフルオロメチル−２−ウンデシル−２−オキサゾリン ４−メチル−４−トリフルオロメチル−２−ウンデシル−２−オキサゾリン ４．４−ジメチル−２−（１−ドデカン−２−イル）−２−オキサゾリン ４−ｔ−ブチル−２−（ドデシル）−２−オキサゾリン４．４−ジメチル−２− （２−ドデシル）−２−オキサゾリン ２−（メチル−２−デシル）−２−オキサゾリン４．４−ジメチル−２−（２− メチル−２−デシル）−２−オキサゾリン ２−ウンデシル−２−イミダシリン １−イソプロピル−２−ペンチル−２−イ、ミダブリン１−メチル−２−へブチ ル−２−イミダシリン１−ビトロキシエチル−２−オクチル−２−イミダシリン ４−メチル−２−ウンデシル−２−イミダシリン４．４−ジメチル−２−ウンデ シル−２−イミダシリン４−メチル−４−ｔ−ブチル−２−ウンデシル−２−イ ミダシリン ４．４−ジメチル−１−イソプロピル−２−ペンチル−２−イミダシリン ４８４−ジメチル−１−イソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダシリン １−イソプロピル−２−（２−ドデシル）−２−イミダシリン ４．４−ジメチル−２−（２−ドデシル）−２−イミダシリン ４．４−ジメチル−１−イソプロピル−２−（２−ドデシル）−２−イミダシリ ン ２−（２−メチル−２−デシル）−２−イミダシリン４．４−ジメチル−２−（ ２−メチル−２−デシル）−２−イミダシリン ４．４−ジメチル−１−イソプロピル−２−（２−メチル−２−デシル）−２− イミダシリン １−　［２−（）リメチルアセトキシ）エチル〕−２−オクチルー２−イミダシ リン 上述のリストの化合物は、１−イソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダシリ ンとともに、従来技術に比べかつここに与えた他の実施例に比べ、かなり優れた 浸透促進薬であることがわかった。

この発明の特定の実施例を記載してきたが、当然のことながら、多くの明らかな 変形を行なうことができるので、この発明はそれらのものに限定されるものでは なく、掲げた請求の範囲に含まれ得るいかなるそのような変形もこの発明に含ま れることが意図されるものと理解されなければならない。

産業上の利用 この発明は、薬学および農学において、また化粧品、診断および治療の用途のた めの組成物の調製に有用なものである。

国際調査報告 ｌｓ＋−１−−１−ｈ噸−−１ｊ１＾帥Ｉ□１＃竜１−Ｉ内ｍ】Ｅ〉ＣＴ／ＵＳ ８７１０２Ｂ４６国際調査報告　ＵＳ　８７０２８４６

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. １．薬理学的に活性な薬剤を、全身的な用途で経皮的なデバイスもしくは処方薬 の中で人間および動物の皮膚および粘膜を通して、または局部的な用途で人間お よび動物の皮膚に、局所的に投与するのに有用な組成物であって、（ａ）効果的 な量の薬理学的に活性な薬剤と、（ｂ）非毒性で、浸透が効果的な量の、式（Ｉ ）の浸透促進化合物とを備える、組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［ここで、Ｒは炭素数５から１９の飽 和もしくは不飽和の炭化水素基であり、Ｒ′およびＲ′′は水素、低級アルキル 、トリフルオロメチル、低級ヒドロキシアルキルもしくは、低級ヒドロキシアル キルの低級アルキルエステルである。但し、Ｒ′およびＲ′′がともに低級ヒド ロキシアルキルであるとは限らない。ＸはＯまたはＮＲ１であり、Ｒ１は水素、 低級アルキル、低級アルケニル、低級ヒドロキシアルキルもしくは、低級ヒドロ キシアルキルの低級アルキルエステルである。〕
2. ２．Ｒ′およびＲ′′がＨであり、浸透促進化合物が、２−（２−ドデシル）− ２−オキサゾリン、２−（２−メチル−２−デシル）−２−オキサゾリン、２− ウンデシル−２−イミダゾリン、１−メチル−２−ヘブチル−２−イミダゾリン 、１−イソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダゾリン、１−ヒドロキシエチ ル−２−オクチル−２−イミダゾリン、および１−［２−（トリメチルアセトキ シ）エチル］−２−オクチル−２−イミダゾリンからなる群より選ばれる、請求 項１記載の組成物。
3. ３．Ｒ′が水素であり、Ｒ′′が低級アルキルもしくはトリフルオロメチルであ り、浸透促進化合物が、４−メチル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン 、４−イソブロピル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン、４−トリフル オロメチル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン、４−イソプロピル−２ −（２−メチル−２−ドデシル）−２−オキサゾリン、４−メチル−２−ウンデ シル−２−イミタゾリン、４−イソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダゾリ ン、４−ｔ−ブチル−２−ウンデシル−２−イミダゾリン、４−トリフルオロメ チル−２−ウンデシル−２−イミダゾリン、１，４−ジイソプロピル−２−ウン デシル−２−イミダゾリン、４−メチル−１−イソブロピル−２−ウンデシル− ２−イミダゾリン、４−メチル−２−（２−ドデシル）−２−イミダゾリン、お よび４−メチル−２−（２−メチル−２−デシル）−２−イミダゾリンからなる 群より選ばれる、請求項１記載の組成物。
4. ４．Ｒ′およびＲ′′が低級アルキルもしくはトリフルオロメチルであり、浸透 促進化合物が、４，４−ジメチル−２−ウンデシル−２−オキサゾリン、４−メ チル−４−トリフルオロメチル−２−ウンデシル−２−オキサゾリン、４，４− ジメチル−２−（１−ドデセン−２−イル）−２−オキサゾリン、４−メチル− ４−トリフルオロメチル−２−（１−ドデセン−２−イル）−２−オキサゾリン 、４，４−ジメチル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン、４，４−ジメ チル−２−（２−メチル−２−デシル）−２−オキサゾリン、４，４−ジメチル −２−ウンデシル−２−イミダゾリン、４−メチル−４−ｔ−ブチル−２−ウン デシル−２−イミダゾリン、４，４−ジメチル−１−イソプロピル−２−ウンデ シル−２−イミダゾリン、４−メチル−１，４−ジイソプロピル−２−ウンデシ ル−２−イミダゾリン、４，４−ジメチル−２−（２−ドデシル）−２−イミダ ゾリン、４，４−ジメチル−１−イソプロピル−２−（２−ドデシル）−２−イ ミダゾリン、４，４−ジメチル−２−（２−メチル−２−デシル）−２−イミダ ゾリン、４，４−ジメチル−１−イソプロピル−２−（２−メチル−２−デシル ）−２−イミダゾリンからなる群より選ばれる、請求項１記載の組成物。
5. ５．Ｒ′が低級アルキルもしくはトリフルオロメチルであり、ＸがＯであり、浸 透促進化合物が、４−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−ウンデシル−２−オ キサゾリン、４−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチル−２−ウンデシル −２−オキサゾリン、４−トリメチルアセトキシメチル−４−メチル−２−ウン デシル−２−オキサゾリン、４−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−（２−ド デシル）−２−オキサゾリン、４−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−（２− メチル−２−デシル）−２−オキサゾリン、４−トリメチルアセトキシメチル− ４−メチル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン、および４−トリメチル アセトキシメチル−４−メチル−２−（２−メチル−２−デシル）−２−オキサ ゾリンからなる群より選ばれる、請求項１記載の組成物。
6. ６．浸透促進化合物が、４−メチル−２−ノリル−２−オキサゾリン、４−メチ ル−２−ウンデシル−２−オキサゾリン、４−トリフルオロメチル−２−ウンデ シル−２−オキサゾリン、４−イソプロピル−２−ノリル−２−オキサゾリン、 ４−イソプロピル−２−ウンデシル−２−オキサゾリン、４−ｔ−ブチル−２− ウンデシル−２−オキサゾリン、４−メチル−４−トリフルオロメチル−２−ウ ンデシル−２−オキサゾリン、４−メチル−４−イソブロピル−２−ウンデシル −２−オキサゾリン、４−メチル−４−ｔ−ブチル−２−ウンデシル−２−オキ サゾリン、４−トリフルオロメチル−２−（１−ドデセン−２−イル）−２−オ キサゾリン、４−メチル−４−トリフルオロメチル−２−（１−ドデセン−２− イル）−２−オキサゾリン、４−ヒドロキシメチル−４−エチル−２−ウンデシ ル−２−オキサゾリン、４−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチル−２− ウンデシル−２−オキサゾリン、４−トリメチルアセトキシメチル−４−メチル −２−ウンデシル−２−オキサゾリン、２−（２−デシル）−２−オキサゾリン 、２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン、４−メチル−２−（２−ドデシル ）−２−オキサゾリン、４−イソプロピル−２−（２−ドデシル）−２−オキサ ゾリン、４−ｔ−ブチル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン、４−トリ フルオロメチル−２−（２−デシル）−２−オキサゾリン、４，４−ジメチル− ２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン、４−メチル−４−イソプロピル−２ −（２−ドデシル）−２−オキサゾリン、４−メチル−４−ｔ−ブチル−２−（ ２−ドデシル）−２−オキサゾリン、４−メチル−４−トリフルオロメチル−２ −（２−ドデシル）−２−オキサゾリン、４−ヒドロキシメチル−４−メチル− ２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン、４−［２−（トリメチルアセトキシ ）エチル］−４−メチル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン、２−（２ −メチル−２−デシル）−２−オキサゾリン、２−（２−メチル−２−ドデシル ）−２−オキサゾリン、４−トリフルオロメチル−２−（２−メチル−２−デシ ル）−２−オキサゾリン、４，４−ジメチル−２−（２−メチル−２−デシル） −２−オキサゾリン、４，４−ジメチル−２−（２−メチル−３−トリデシル） −２−オキサゾリン、１−イソプロピル−２−ペンチル−２−イミダゾリン、１ −ヒドロキシエチル−２−オクチル−２−イミダゾリン、１−［２−（トリメチ ルアセトキシ）エチル］−２−オクチル−２−イミダゾリン、１−イソプロピル −２−ウンデシル−２−イミダゾリン、４−メチル−２−ウンデシル−２−イミ タゾリン、４−イソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダゾリン、４−ｔ−ブ チル−２−ウンデシル−２−イミダゾリン、４−トリフルオロメチル−２−ウン テシル−２−イミダゾリン、１，４−ジイソプロピル−２−ウンデシル−２−イ ミダゾリン、４−ｔ−ブチル−１−イソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダ ゾリン、４，４−ジメチル−２−ノリル−２−イミダゾリン、４，４−ジメチル −２−ウンデシル−２−イミダゾリン、４−メチル−４−イソプロピル−２−ウ ンデシル−２−イミダゾリン、４−メチル−４−ｔ−ブチル−２−ウンデシル− ２−イミダゾリン、４，４−ジイソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダゾリ ン、４−メチル−４−トリフルオロメチル−２−ウンデシル−２−イミダゾリン 、４，４−ジメチル−１−イソブロピル−２−ベンチル−２−イミダゾリン、４ ，４−ジメチル−１−イソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダゾリン、４， ４−ジメチル−１−イソプロピル−２−トリデシル−２−イミタゾリン、４，４ −ジメチル−１−イソブロピル−２−ベンタデシル−２−イミダゾリン、４，４ −ジメチル−１−イソプロピル−２−ヘブタデシル−２−イミダゾリン、４，４ −ジメチル−１−ｎ−ブチル−２−ヘブタデシル−２−イミダゾリン、４，４− ジメチル−１−ｓ−ブチル−２−ヘブタデシル−２−イミダゾリン、４−メチル −１，４−ジイソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダゾリン、４−メチル− ４−ｔ−ブチル−１−イソブロピル−２−ウンデシル−イミダゾリン、１，４， ４−トリイソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダゾリン、４，４−ジメチル −１−ヒドロキシエチル−２−ウンデシル−２−イミダゾリン、４，４−ジメチ ル−１−ヒドロキシェチル−２−ヘブタデシル−２−イミダゾリン、４，４−ジ メチル−１−［２−（トリメチルアセトキシ）エチル〕−２−ウンデシル−２− イミダゾリン、４，４−ジメチル−１−（１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プ ロピル）−２−ウンデシル−２−イミダゾリン、４，４−ジメチル−１−（１− アセトキシ−２−メチル−２−プロピル）−２−ウンデシル−２−イミダゾリン 、２−（２−デシル）−２−イミダゾリン、２−（２−ドデシル）−２−イミダ ゾリン、１−ヒドロキシエチル−２−（２−ドテシル）−２−イミダゾリン、１ −〔２−（トリメチルアセトキシ）エチル］−２−（２−ドデシル）−２−イミ ダゾリン、１−イソプロピル−２−（２−ドデシル）−２−イミダゾリン、４， ４−ジメチル−２−（２−ドデシル−２−イミダゾリン、４，４−ジメチル−１ −イソプロピル−２−（２−ドデシル）−２−イミダゾリン、２−（１−ドチセ ン−２−イル）−２−イミダゾリン、１−イソプロピル−２−（１−ドデセン− ２−イル）−２−イミダゾリン、４，４−ジメチル−２−（１−ドデセン−２− イル）−２−イミダゾリン、４，４−ジメチル−１−イソプロピル−２−（１− ドデセン−２−イル）−２−イミダゾリン、２−（２−メチル−２−デシル）− ２−イミダゾリン、２−（２−メチル−２−ドデシル）−２−イミダゾリン、１ −ヒドロキシエチル−２−（２−メチル−２−デシル）−２−イミダゾリン、１ −トリメチルアセトキシエチル−２−（２−メチル−２−デシル）−２−イミダ ゾリン、４，４−ジメチル−２−（２−メチル−２−デシル）−２−イミダゾリ ン、４，４−ジメチル−１−イソプロピル−２−（２−メチル−２−デシル）− ２−イミダゾリン、４，４−ジメチル−１−ヒドロキシエチル−２−（２−メチ ル−２−デシル）−２−イミダゾリン、４，４−ジメチル−１−［２−（トリメ チルアセトキシ）エチル］−２−（２−メチル−２−デシル）−２−イミダゾリ ン、および４，４−ジメチル−１−（１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピ ル）−２−ウンデシル−２−イミダゾリンからなる群より選ばれる１つもしくは それ以上の化合物を含む、請求項１記載の組成物。
7. ７．薬理学的な薬剤が抗生物質である、請求項１記載の組成物。
8. ８．抗生物質が、リンコマイシン、クリンダマイシン、エリスロマイシンおよび 薬理学的に有用なそれらの塩からなる群より選ばれる１つもしくはそれ以上の化 合物を備える、請求項７記載の組成物。
9. ９．薬理学的に活性な薬剤がステロイドである、請求項１記載の組成物。
10. １０．薬理学的に活性な薬剤が抗真菌性の薬剤である、請求項１記載の組成物。
11. １１．薬理学的に活性な薬剤がイオドデオキシウリジン（ｉｏｄｏｄｅｏｘｙｕ ｒｉｄｉｎｅ）である、請求項１記載の組成物。
12. １２．薬理学的に活性な薬剤が５−フルオロウラシルである、請求項１記載の組 成物。
13. １３．薬理学的に活性な薬剤が、インドメタシン、ジクロフェナック（ｄｉｃｌ ｏｆｅｎａｃ）、ケトブロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、イブブロフェン、 フェナム酸（ｆｅｎａｍｉｃａｃｉｄｓ）および薬学的に許容し得るそれらの塩 からなる群より選ばれる抗炎症鎮痛活性薬剤である、請求項１記載の組成物。
14. １４．薬理学的に活性な薬剤が気管支拡張薬またはメタプロテレノールである、 請求項１記載の組成物。
15. １５．生理学的に活性な薬剤が止痒薬である、請求項１記載の組成物。
16. １６．生理学的に活性な薬剤が、クロニジンである、請求項１記載の組成物。
17. １７．生理学的に活性な薬剤が、ニフェビシン（ｎｉｆｅｐｉｄｉｎｅ）、ベラ パミル、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）および薬学的に許容し得るそれら の塩からなる群より選ばれるカルシウムチャンネル遮断薬である、請求項１記載 の組成物。
18. １８．生理学的に活性な薬剤が、にトログリセリン、イソソルビドジニトレート およびベンタエリスロトールテトラニトレートからなる群より選ばれる血管拡張 薬である、請求項１記載の組成物。
19. １９．浸透促進化合物が、４−トリフルオロメチル−２−ウンデシル−２−オキ サゾリン、４−メチル−４−トリフルオロメチル−２−ウンデシル−２−オキサ ゾリン、４，４−ジメチル−２−（１−ドデセン−２−イル）−２−オキサゾリ ン、４−ｔ−ブチル−２−（ドデシル）−２−オキサゾリン、４，４−ジメチル −２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン、２−（２−メチル−２−デシル） −２−オキサゾリン、４，４−ジメチル−２−（２−メチル−２−デシル）−２ −オキサゾリン、２−ウンデシル−２−イミダゾリン、１−イソプロピル−２− ベンチル−２−イミダゾリン、１−メチル−２−ヘブチル−２−イミダゾリン、 １−ヒドロキシエチル−２−オクチル−２−イミダゾリン、４−メチル−２−ウ ンデシル−２−イミダゾリン、４，４−ジメチル−２−ウンデシル−２−イミダ ゾリン、４−メチル−４−ｔ−ブチル−２−ウンデシル−２−イミダゾリン、４ ，４−ジメチル−１−イソプロピル−２−ペンチル−２−イミダゾリン、４，４ −ジメチル−１−イソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダゾリン、１−イソ プロピル−２−（２−ドデシル）−２−イミダゾリン、４，４−ジメチル−２− （２−ドデシル）−２−イミダゾリン、４，４−ジメチル−１−イソプロピル− ２−（２−ドデシル）−２−イミダゾリン、２−（２−メチル−２−デシル）− ２−イミダゾリン、４，４−ジメチル−２−（２−メチル−２−デシル）−２− イミダゾリン、４，４−ジメチル−１−イソプロピル−２−（２−メチル−２− デシル）−２−イミダゾリン、１−［２−（トリメチルアセトキシ）エチル］− ２−オクチル−２−イミダゾリン、および１−イソプロピル−２−ウンデシル− ２−イミダゾリンからなる群より選ばれる１つもしくはそれ以上の化合物からな る、請求項１記載の組成物。
20. ２０．薬理学的に活性な薬剤を、全身的な用途で、経皮的なデバイスもしくは処 方薬において、人間および動物の皮膚および粘膜を通して、または局部的な用途 で人間および動物の皮膚に、局所的に塗布するための方法であって、前記薬理学 的に活性な薬剤および、非議性で、浸透に効果的な量の、構造式（Ｉ）を有する 浸透促進化合物との混合物を、そのような皮膚もしくは膜に塗布することを備え る、方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［ここで、Ｒは炭素数５から１９の飽 和もしくは不飽和の炭化水系基であり、Ｒ′およびＲ′′は、水素、低級アルキ ル、トリフルオロメチル、低級ヒドロキシアルキルもしくは、低級ヒドルキシア ルキルの低級アルキルエステルである。但し、Ｒ′およびＲ′′がともに低級ヒ ドロキシアルキルであるとは限らない。ＸはＯまたはＮＲ１であり、Ｒ１は、水 素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヒドロキシアルキルもしくは、低級ヒ ドロキシアルキルの低級アルキルエステルである。］
21. ２１．式（Ｉ）のＲ′およびＲ′′がＨであり、浸透促進化合物が、２−（２− ドデシル）−２−オキサゾリン、２−（２−メチル−２−デシル）−２−オキサ ゾリン、２−ウンデシル−２−イミダゾリン、１−メチル−２−ヘブチル−２− イミダゾリン、１−イソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダゾリン、１−ヒ ドロキシエチル−２−オクチル−２−イミダゾリン、および１−［２−（トリメ チルアセトキシ）エチル］−２−オクチル−２−イミダゾリンからなる群より選 ばれる、請求項２０記載の方法。
22. ２２．式（Ｉ）のＲ′が水素であり、式（Ｉ）のＲ′′が低級アルキルもしくは トリフルオロメチルであり、浸透促進化合物が、４−メチル−２−（２−ドデシ ル）−２−オキサゾリン、４−イソプロピル−２−（２−ドデシル）−２−オキ サゾリン、４−トリフルオロメチル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン 、４−イソプロピル−２−（２−メチル−２−ドデシル）−２−オキサゾリン、 ４−メチル−２−ウンデシル−２−イミダゾリン、４−イソブロピル−２−ウン デシル−２−イミダゾリン、４−ｔ−ブチル−２−ウンデシル−２−イミダゾリ ン、４−トリフルオロメチル−２−ウンデシル−２−イミダゾリン、１，４−ジ イソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダゾリン、４−メチル−１−イソプロ ピル−２−ウンデシル−２−イミダゾリン、４−メチル−２−（２−ドデシル） −２−イミダゾリン、および４−メチル−２−（２−メチル−２−デシル）−２ −イミダゾリンからなる群より選ばれる、請求項２０記載の方法。
23. ２３．式（Ｉ）のＲ′およびＲ′′が低級アルキルもしくはトリフルオロメチル であり、浸透促進化合物が、４，４−ジメチル−２−ウンデシル−２−オキサゾ リン、４−メチル−４−トリフルオロメチル−２−ウンデシル−２−オキサゾリ ン、４，４−ジメチル−２−（１−ドデセン−２−イル）−２−オキサゾリン、 ４−メチル−４−トリフルオロメチル−２−（１−ドデセン−２−イル）−２− オキサゾリン、４，４−ジメチル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン、 ４，４−ジメチル−２−（２−メチル−２−デシル）−２−オキサゾリン、４， ４−ジメチル−２−ウンデシル−２−イミダゾリン、４−メチル−４−ｔ−ブチ ル−２−ウンデシル−２−イミダゾリン、４，４−ジメチル−１−イソプロピル −２−ウンデシル−２−イミダゾリン、４−メチル−１，４−ジイソプロピル− ２−ウンデシル−２−イミダゾリン、４，４−ジメチル−２−（２−ドデシル） −２−イミダゾリン、４，４−ジメチル−１−イソプロピル−２−（２−ドデシ ル）−２−イミダゾリン、４，４−ジメチル−２−（２−メチル−２−デシル） −２−イミダゾリン、４，４−ジメチル−１−イソブロピル−２−（２−メチル −２−デシル）−２−イミダゾリンからなる群より選ばれる、請求項２０記載の 方法。
24. ２４．式（Ｉ）のＲ′が低級アルキルもしくはトリフルオロメチルであり、式（ Ｉ）のＸがＯであり、浸透促進化合物が、４−ヒドロキシメチル−４−メチル− ２−ウンデシル−２−オキサゾリン、４−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロ メチル−２−ウンデシル−２−オキサゾリン、４−トリメチルアセトキシメチル −４−メチル−−２−ウンデシル−２−オキサゾリン、４−ヒドロキシメチル− ４−メチル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン、４−ヒドロキシメチル −４−メチル−２−〔２−メチル−２−デシル）−２−オキサゾリン、４−トリ メチルアセトキシメチル−４−メチル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリ ン、および４−トリメチルアセトキシメチル−４−メチル−２−（２−メチル− ２−デシル）−２−オキサゾリンからなる群より選ばれる、請求項２０記載の方 法。
25. ２５．浸透促進化合物が、４−メチル−２−ノリル−２−オキサゾリン、４−メ チル−２−ウンデシル−２−オキサゾリン、４−トリフルオロメチル−２−ウン デシル−２−オキサゾリン、４−イソプロピル−２−ノリル−２−オキサゾリン 、４−イソプロピル−２−ウンデシル−２−オキサゾリン、４−ｔ−ブチル−２ −ウンデシル−２−オキサゾリン、４−メチル−４−トリフルオロメチル−２− ウンデシル−２−オキサゾリン、４−メチル−４−イソブロピル−２−ウンデシ ル−２−オキサゾリン、４−メチル−４−ｔ−ブチル−２−ウンデシル−２−オ キサゾリン、４−トリフルオロメチル−２−（１−ドデセン−２−イル）−２− オキサゾリン、４−メチル−４−トリフルオロメチル−２−（１−ドデセン−２ −イル）−２−オキサゾリン、４−ヒドロキシメチル−４−エチル−２−ウンデ シル−２−オキサゾリン、４−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチル−２ −ウンデシノレ−２−オキサゾリン、４−トリメチルアセトキシメチル−４−メ チル−２−ウンデシル−２−オキサゾリン、２−（２−デシル）−２−オキサゾ リン、２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン、４−メチル−２−（２−ドデ シル）−２−オキサゾリン、４−イソプロピル−２−（２−ドデシル）−２−オ キサゾリン、４−ｔ−ブチル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン、４− トリフルオロメチル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン、４，４−ジメ チル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン、４−メチル−４−イソプロピ ル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン、４−メチル−４−ｔ−ブチル− ２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン、４−メチル−４−トリフルオロメチ ル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン、４−ヒドロキシメチル−４−メ チル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾザン、４−［２−（トリメチルアセ トキシ）エチル］−４−メチル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン、２ −（２−メチル−２−デシル）−２−オキサゾリン、２−（２−メチル）−２− ドデシル）−２−オキサゾリン、４−トリフルオロメチル−２−（２−メチル− ２−デシル）−２−オキサゾリン、４，４−ジメチル−２−（２−メチル−２− デシル）−２−オキサゾリン、４，４−ジメチル−２−（２−メチル−３−トリ デシル）−２−オキサゾリン、１−イソプロピル−２−ペンチル−２−イミダゾ リン、１−ヒドロキシエチル−２−オクチル−２−イミダゾリン、１−［２−（ トリメチルアセトキシ）エチル］−２−オクチル−２−イミダゾリン、１−イソ プロピル−２−ウンデシル−２−イミダゾリン、４−メチル−２−ウンデシル− ２−イミダゾリン、４−イソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダゾリン、４ −ｔ−ブチル−２−ウンデシル−２−イミダゾリン、４−トリフルオロメチル− ２−ウンデシル−２−イミダゾリン、１，４−ジイソプロピル−２−ウンデシル −２−イミダゾリン、４−ｔ−ブチル−１−イソブロピル−２−ウンデシル−２ −イミダゾリン、４，４−ジメチル−２−ノリル−２−イミダゾリン、４，４− ジメチル−２−ウンヂシル−２−イミダゾリン、４−メチル−４−イソプロピル −２−ウンデシル−２−イミダゾリン、４−メチル−４−ｔ−ブチル−２−ウン デシル−２−イミダゾリン、４，４−ジイソプロピル−２−ウンデシル−２−イ ミダゾリン、４−メチル−４−トリフルオロメチル−２−ウンデシル−２−イミ ダゾリン、４，４−ジメチル−１−イソプロピル−２−ペンチル−２−イミダゾ リン、４，４−ジメチル−１−イソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダゾリ ン、４，４−ジメチル−１−イソプロピル−２−トリデシル−２−イミダゾリン 、４，４−ジメチル−１−イソプロピル−２−ペンタデシル−２−イミダゾリン 、４，４−ジメチル−１−イソプロピル−２−ヘブタデシル−２−イミダゾリン 、４，４−ジメチル−１−ｎ−ブチル−２−ヘブタデシル−２−イミダゾリン、 ４，４−ジメチル−１−ｓ−ブチル−２−ヘブタデシル−２−イミダゾリン、４ −メチル−１，４−ジイソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダゾリン、４− メチル−４−ｔ−ブチル−１−イソプロピル−２−ウンデシル−イミダゾリン、 １，４，４−トリイソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダゾリン、４，４− ジメチル−１−ヒドロキシエチル−２−ウンデシル−２−イミダゾリン、４，４ −ジメチル−１−ヒドロキシエチル−２−ヘブタデシル−２−イミダゾリン、４ ，４−ジメチル−１−［２−（トリメチルアセトキシ）エチル〕−２−ウンデシ ル−２−イミダゾリン、４，４−ジメチル−１−（１−ヒドロキシ−２−メチル −２−プロピル］−２−ウンデシル−２−イミダゾリン、４，４−ジメチル−１ −（１−アセトキシ−２−メチル−２−プロピル）−２−ウンデシル−２−イミ ダゾリン、２−（２−デシル）−２−イミダゾリン、２−（２−ドデシル）−２ −イミダゾリン、１−ヒドロキシエチル−２−（２−ドテシル）−２−イミダゾ リン、１−〔２−（トリメチルアセトキシ）エチル］−２（２−ドデシル）−２ −イミダゾリン、１−イソプロピル−２−（２−ドデシル）−２−イミダゾリン 、４，４−ジメチル−２−（２−ドデシル−２−イミダゾリン、４，４−ジメチ ル−１−イソプロピル−２−（２−ドデシル）−２−イミダゾリン、２−（１− ドデセン−２−イル）−２−イミダゾリン、１−イソプロピル−２−（１−ドデ セン−２−イル）−２−イミダゾリン、４，４−ジメチル−２−（１−ドデセン −２−イル）−２−イミダゾリン、４，４−ジメチル−１−イソプロピル−２− （１−ドデセン−２−イル）−２−イミダゾリン、２−（２−メチル−２−デシ ル）−２−イミダゾリン、２−（２−メチル−２−ドデシル）−２−イミダゾリ ン、１−ヒドロキシエチル−２−（２−メチル−２−デシル）−２−イミダゾリ ン、１−トリメチルアセトキシエチル−２−（２−メチル−２−デシル）−２− イミダゾリン、４，４−ジメチル−２−（２−メチル−２−デシル）−２−イミ ダゾリン、４，４−ジメチル−１−イソプロピル−２−（２−メチル−２−デシ ル）−２−イミダゾリン、４，４−ジメチル−１−ヒドロキシエチル−２−（２ −メチル−２−デシル）−２−イミダゾリン、４，４−ジメチル−１−［２−（ トリメチルアセトキシ）エチル］−２−（２−メチル−２−デシル）−２−イミ ダゾリン、および４，４−ジメチル−１−（１−ヒドロキシ−２−メチル−２− プロピル）−２−ウンデシル−２−イミダゾリンからなる群より選ばれる化合物 の１つもしくはそれ以上を応える、、請求項２０記載の方法。
26. ２６．浸透促進剤が、４−トルフルオロメチル−２−ウンデシル−２−オキサゾ リン、４−メチル−４−トリフルオロメチル−２−ウンデシル−２−オキサゾリ ン、４，４−ジメチル−２−（１−ドデセン−２−イル）−２−オキサゾリン、 ４−ｔ−ブチル−２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン、４，４−ジメチル −２−（２−ドデシル）−２−オキサゾリン、２−（２−メチル−２−デシル） −２−オキサゾリン、４，４−ジメチル−２−（２−メチル−２−デシル）−２ −オキサゾリン、２−ウンデシル−２−イミダゾリン、１−イソプロピル−２− ペンチル−２−イミダゾリン、１−メチル−２−ペブチル−２−イミダゾリン、 １−ヒドロキシエチル−２−オクチル−２−イミダゾリン、４−メチル−２−ウ ンデシル−２−イミダゾリン、４，４−ジメチル−２−ウンデシル−２−イミダ ゾリン、４−メチル−４−ｔ−ブチル−２−ウンデシル−２−イミダゾリン、４ ，４−ジメチル−１−イソプロピル−２−ペンチル−２−イミダゾリン、４，４ −ジメチル−１−イソプロピル−２−ウンデシル−２−イミダゾリン、１−イソ プロピル−２−（２−ドデシル）−２−イミダゾリン、４，４−ジメチル−２− （２−ドデシル）−２−イミダゾリン、４，４−ジメチル−１−イソプロピル− ２−（２−ドデシル）−２−イミダゾリン、２−（２−メチル−２−デシル）− ２−イミダゾリン、４，４−ジメチル−２−（２−メチル−２−デシル）−２− イミダゾリン、４，４−ジメチル−１−イソプロピル−２−（２−メチル−２− デシル）−２−イミダゾリン、１−［２−（トリメチルアセトキシ）エチル］− ２−オクチル−２−イミダゾリン、および１−イソプロピル−２−ウンデシル− ２−イミダゾリンからなる群より選ばれる１つもしくはそれ以上の化合物から本 質的になる、請求項２０記載の方法。