JPH01502265A - 避妊薬用としての性ステロイド放出と組合わされた黄体形成ホルモン放出ホルモン組成物の連続放出 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 避妊薬用としての性ステロイド放出と組合わされた黄体形成ホルモン放出ホルモ ン組成物の連続放出技術分野 本発明は性ステロイドと組合わされた黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ ）組成物を用いる雌嘩乳動物の避妊方法に関する。本発明は又、性ステロイドと 組合わされたＬＨＲＨ組成物の投与のための放出にも関する。

背景技術 視床下部領域において生成されるゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）とも 称される黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲ）りは、下垂体前葉からのゴナ ドトロピン類、黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺戟ホルモン（Ｆ　Ｓ　Ｈ） の放出を刺戟する。ＬＨ及びＦＳＨは性腺に作用してステロイドホルモンの合成 を刺戟し、及び生殖体の成熟を刺戟する。Ｌ）ＩＲＥの放出は、ＬＨ及びＦＳＨ の放出を刺戟することにより哺乳動物にお２する生殖サイクルをコントロールす る。

数多くの作動性及び拮抗性のＬＨＲＨ類似体が合成されている。低投与量のＬＨ ＲＨ及び／又はその作動性類似体は排卵を刺戟することが出来、生殖機能不全状 態を生ずるＬＨＲＨの合成或いは放出或いは両者における視床下部不全による雌 における視床下部及び無排卵性不妊症の治療に有用である。加えて、これらの類 似体は雄における精子形成及びアンドロゲン生成を刺戟する。

矛盾することに、より多量の投与量の高度に強力且つ持効性のＬＩＲＥ類似体は 雌における排卵を遮断し、及び雄における精子形成及びテストステロン生成を抑 制する反対の効果を有する。ＬＨＲＨの阻害性（拮抗性）類似体は下垂体受容体 部位における内因性ＬＨＲＨに対する競争的阻害剤として作用することにより避 妊目的のために開発されてきた。ニリウス、Ｓ、Ｊ、、ｒ避妊のための黄体形成 ホルモン放出ホルモン類似体」、クリエックス・イン・オブ・ジン・１１　：　 ５５１−５７２（１９８４）　（Ｎｉｌｌｉｕｓ、　Ｓ、Ｊ、、　−Ｌｕｔｅｉ ｎｉｚｉｎｇ　ＨｏｒｓｏｎｅＲｅｌｅａｓｉｎｇ　Ｈｏｒｓｏｎｅ　Ａｎａｌ ｏｇｕｅｓ　ｆｏｒ　Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ。

−ＣＩｉｎｉｃｓ　ｉｎ　Ｏｂ、　Ｇｙｎ、　１１：５５１−５７２　（１９ｇ ４））　；モンロー、Ｓ、Ｅ、等、「ゴナドトロピン−放出ホルモン作動薬の単 一投与量による女性における卵胞形成の除去二周期における時間の意義」、ファ ーティリティー・ステリリティ　４３：３６１−３６８（１９８５）　［Ｍｏｎ ｒｏｅ、Ｓ、Ｅ。

ｅｔ　ａｔ、、　”Ａｂｌａｔｌｏｎ　ｏｆ　Ｆｏｌｌｌｃｕｌｏｇｅｎｅｓｌ ｓ　ｉｎ　Ｗｏｍｅｎ　ｂｙａ　Ｓｉｎｇｌｅ　Ｄｏｓｅ　ｏｒ　Ｇｏｎａｄｏ ｔｒｏｐｉｎ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ＨｏｒｍｏｎｅＡｇｏｎｉｓｔ：　５１ｇ ｎ１ｆｉｃａｎｃｅ　ｏｆ　Ｔｌｍｅ　ｉｎ　Ｃｙｃｌｅ、”’　Ｆｅｒｔｉｌ ｉｔｙＳｔｅｒｉｌｉｔｙ　４３：３６１−３６８　（１９８５）　）　；ルメ イ、Ａ、Ｌ、等、「ゲスタゲン−誘発出血と組合わせた不連続鼻腔内置体形成ホ ルモンー放出ホルモン作動薬投与時の排卵の阻害Ｊ、ファーティリティ・アンド ・ステリリティ　４３：８６８−８７７　（１９８５）　（Ｌｅｍａｙ、　Ａ、 Ｌ、　ｅｔ　ａｌ、。

−Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｒ　０ｖｕｌａｔｉｏｎ　Ｄｕｒｌｎｇ　Ｄｌｓｃ ｏｎｔｉｎｕｏｕｓＩｎｔｒａｎａｓａｌ　Ｌｕｔｅｉｎｌｚｉｎｇ　Ｈｏｒｓ ｏｎｅ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ＨｏｒｓｏｎｅＡｇｏｎｌｓｔ　Ｄｏｓｉｎｇ　 ｉｎ　Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　Ｇｅｓｔａｇｅｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ 　Ｂｌｅｅｄｉｎｇ、−Ｆｅｒｔｌｌｌｔｙ　ａｎｄ　５ｔｅｒｉｌｉｔｙ　４ ８：８ＢＢ−８７７（１９８５））　：グッドマンソン、Ｊ、Ａ、等、「鼻腔内 ナファレリンによる排卵の阻害、新しいＧｎＲＨの超活性作動薬」、コントラセ ブシッン３０：１０７−１１４（１９８４）　（Ｇｕｄｍｕｎｄｓｓｏｎ、Ｊ、 Ａ、　ｅｔ　ａｔ、、　＠Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆ　０ｖｕｌａｔ１ｏｎ　ｂ ｙ　Ｉｎｔｒａｎａｓａｌ　ＮａｆａｒｅｌＩｎ、　Ａ　Ｎｅｗ　５ｕｐｅｒ− ａｃｔｌｖｅ　Ａｇｏｎｌｓｔ　ｏｆ　ＧｎＲＨ，”　Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｌ ｏｎ　３０：１０７−１１４（１９Ｂ４））　；及びクール、Ｈｌ等、ｒＬＨＲ Ｈ作動薬による避妊：ゴナドトロピン及びステロイド分泌パターンに及ぼす影響 」、クリニカル・エンドクリン、２１：１７９−１８８　（１９８４）　ｒＫｕ ｈｌ、　Ｈ，ｅｔ　ａｌ、。

′″ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｓｏｎ　ｖｌｔｈ　ａｎ　ＬＨＲＨＡｇｏｎｉｓｔ　 ：　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｎＧｏｎａｄｏｔｒｏｐｌｎ　ａｎｄ　５ｔｅｒｏ１ｄ　 ５ｅｃｒｅｔｉｏｎ　Ｐａｔｔｅｒｎｓ、−ＣＩｉｎｌｃａｌ　Ｅｎｄｏｃｒｉ ｎ、　２１：１７９−１８８　（１９８４））。

ＬＨＲＨ類似体の多量の投与は下垂体レベルにおける選択的、可逆性及び完全な 生化学的去勢をもたらす。これらのＬＨＲＨ類似体は医学において幾つかの治療 的応用を有してきた。これらの応用の第一番目のものは、性的早熟の治療におけ る用途であった。もう一つの応用は、子宮フィブロイドを抑制する用途であつた 。加えて、前立腺癌その他のホルモン的に感受性の癌、例えば乳癌、エンドメト リオーシス、及び多嚢胞卵巣病は全てＬＨＲＨ類似体投与時に抑制されることが 判明している。

フィリコリ、Ｍｌ等、「子宮平滑筋腫の管理への保守的接近手法：　ＬＨＲＨ＊ 似体による下垂体脱感作ｊ、アム・ジェイ・オブージン、６　ニア２６　（１９ ８３）［Ｆｉｌｉｃｏｒｉ、　Ｍ、　ｅｔ　ａｌ、、　”Ａ　Ｃｏｎ５ｅｒｖａ ｔｉｖｅ　Ａｐｐｒｏａｃｈ　ｔ。

ｔｈｅ　Ｍａｎａｇｅｓｅｎｔ　ｏｒ　Ｌｌｔｅｒｉｎｅ　Ｌｅｌｏｍｙｏｍａ 　：　ＰｉｔｕｉｔａｒｙＤｅｓｅｎｔｙａｔｌｏｎ　ｂｙ　ａｎ　ＬＨＲＨＡ ｎａｌｏｇｕｅ、’″Ａｓ、　Ｊ、　Ｏｂ、　Ｇｙｎ、。

６：７２Ｇ　（１９８３））　；ルメイ、Ｈｏ等「エンドメトリオーシスに対す る新しい治療手法としての黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）作動薬（ ブセレリン）により誘発された可逆性生殖機能不全」、ファーティル・ステリル 、４１　：　８６３　（１９８４）　［Ｌｅｓａｙ、Ｈ，ｅｔ　ａｌ、。

−Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ　Ｈｙｐｏｇｏｎａｄｉｓａ　Ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　 ａ　ＬｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇＨｏｒｍｏｎｅ　Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　Ｈｏｒｍｏ ｎｅ　（ＬＨＲＨ）　Ａｇｏｎｌｓｔ　（Ｂｕｓｅｒｅ−１ｉｎ）　ａｓ　ａ　 Ｎｅｗ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ａｐｐｒｏａｃｈ　ｆｏｒ　Ｅｎｄｏｍｅｔ ｒｌ−ｏｓｉｓ、”　Ｆｅｒｔｉｌ、　５ｔｅｒ１１．、４１：８ＢＳ　（１９ ８４）　；シニリオック、Ｅｏ等、「ゴナドトロピン放出ホルモン（ナファレリ ン）の強力な作動薬を用いるエンドメトリオーシスの治療」、ファーティル・ス テリル、４４　：　５８Ｂ［５ｃｈｒｌｏｃｋ、　Ｅ、　ｅｔ　ａｌ、ｔ　−Ｔ ｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｒ　Ｅｎｄｏｓｅｔｒｉｏｓ１ｓｗｉｔｈ　ａ　Ｐｏｔｅ ｎｔ　Ａｇｏｎｉｓｔ　ｏｒ　Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｈｏｒｍｏｎｅ　（Ｎａｆａｒｅｌｉｎ）　、　”Ｆｅｒｔｉｌ、　５ｔｅｒｉ ＋、、　４４：５８３　；及びチャン、Ｒ，Ｊ、等、「持効性ゴナドトロピン放 出ホルモン作動薬による卵巣抑制後の多嚢胞卵巣病におけるステロイド分泌者」 、ジェイ・ケム・エンドノル・メタン、５６　：　８９７　（１９８３）　［Ｃ ｈａｎｇ、　Ｒ，Ｊ、　ｅｔ　ａｌ、。

−５ｔｅｒｏ１ｄ　５ｅｃｒｅｔｏｒｓ　ｉｎ　Ｐｏ１ｙｃｙｔｉｃ　０ｖａｒ ｉａｎ　Ｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒ　０ｖａｒｉａｎ’５ｕｐｐｒｅｓｓｌｏｎ 　ｂｙ　ａ　Ｌｏｎｇ−Ａｃｔｉｎｇ　Ｇｏｎａｄｏ−ｔｒｏｐｌｎ−Ｒｅｌｅ ａｓｉｎｇ　Ｈｏｒｍｏｎｅ　Ａｇｏｎｊｓｔ、−Ｊ、Ｃｈｅｍ、　Ｅｎｄｏｍ ｅｌ。

Ｍｅｔａｂ、、　５６：８９７　（１９８３）　）。

この長期間の治療に関して現在発生している中心問題は、これらのＬＨＲＥ類似 体によりもたらされるほぼ全生化学的去勢に関する。ＬＨＲＨ類似体により誘発 される下垂体静止の結果、ゴナドトロピン類及び卵巣ステロイド分泌にストロジ オール及びプロゲステロン）の全抑制を生じる。女性におけるこの下垂体静止は 、のぼせ、膣乾燥及び最も忌わしくはオステオベニア及びオステオポローシスの 可能性を含むエストロゲン欠乏の副作用に導く。長期間のＬＨＲＨ治療に伴って 見られるこれらの副作用は同程度のエストロゲン欠乏を伴う閉経女性に見られる ものに匹敵する。不幸にして、これらのＬＨＲＨ類似体を用いる長期間の副作用 はそれらの広い避妊薬としての応用を制限することがある。従って性ステロイド ホルモンの剥脱に関する副作用なしに、安全な、生理学的及び便利な機構で投与 することのできるＬＨＲＨ及び／又はその類似体（作動薬及び／又は拮抗薬のい づれか）を用いる避妊薬を得ることは望ましいことである。

発明の説明 本発明は正常な月経の開始に始まる月経周期の卵胞期に際して、有効量のエスト ロゲンステロイドの連続投与と組合わされた第−放出系において黄体形成ホルモ ン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）　、ＬＨＲＨ類似体、ＬＨＲＨ作動薬及び／又はＬ ＨＲＨ拮抗薬を投与することにより哺乳動物における妊娠の予防方法に向けられ たものである。

次いで、月経周期の黄体期に際して正常な月経が開始するまで第二の放出系が投 与される。この第二の放出系は上記のＬＨＲＨ／エストロゲンステロイド組合わ せよりなり、及び付加的に有効投与量のプロゲステロンステロイドを与えるもの である。

本発明は更に月経の開始に始まる月経周期の卵胞期の間離哺乳動物に有効量のＬ ＨＲＨ組成物及び有効量のエストロゲンステロイドを逐次投与するための第一の 放出系、及び月経周期の黄体期の間に雌に有効量のＬＨＲＨ類似体、有効量のエ ストロゲンステロイド及び有効量のプロゲステロンステロイドを投与するための 第二の放出系を含んでなるものである。

この方法及び放出系はＬＨＲＨ％ＬＨＲＩｉ類似体、ＬＨＲＨ作動薬及び／又は ＬＨＲＨ拮抗薬の逐次投与による下垂体ゴナドトロピンの分泌の連続的抑制を与 えて排卵を抑制するものである。更に、本発明は月経周期におけるステロイド類 の生理学的分泌を模倣するように設計された順序でエストロゲン及びプロゲステ ロン性ステロイドの逐次適用を行うものである。この発明により、間接的に誘導 されるエストロゲン欠乏から生じる長期間のＬＨＲＨ治療の副作用が回避される 。

発明を実施するための最良の態様 本発明は正常に月経の開始に始まる月経周期の卵胞期の間に第一の放出系を介し て有効量の黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲ）ｉ）　、ＬＨＲＨ類似体、 ＬＨＲＨ作動薬及び／又はＬＨＲＨ拮抗薬（以下、ｒＬＨＲＨ組成物」と称する ）、及び有効量のエストロゲンステロイドを投与することを特徴とする哺乳動物 における妊娠の予防方法に向けられたものである。この方法は次いで、卵胞期の 終りに第一の放出系を第二の放出系と置換することを特徴とする。この第二の放 出系は月経周期の黄体期の間に雌にＬＨＲＨ組成物、有効投与量のエストロゲン ステロイド及び有効投与量のプロゲステロンステロイドを投与する。第二の放出 系の投与に続いて、第一の放出系が再投与され、この時点において月経が典型的 に起こる。これらの二つの放出系はこの様に月経周期の卵胞期のほぼ開始時及び 黄体期のほぼ開始時に逐次投与される。

ｒＬＨＲＨ組成物」とは、本明細書において黄体形成ホルモン放出ホルモン（Ｌ ＨＲＨ）　、ＬＨＲＨ類似体、ＬＨＲＨ作動薬及びＬＨＲＨ拮坑薬を説明するた めに用いられる。本発明において用いられるＬＨＲＨ組成物は生理学的に活性な ペプチド類であり、ゴナドトロピン分泌阻害剤、即ち、ゴナドトロピン−効果遮 断剤である。

ＬＨＲＨは次の構造を有するデカペプチドとして特徴付けられる： ｐ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒ ｏ−Ｇｌｙ−ＮＨっＬＨＲＨ作動薬及びＬＨＲＨ拮抗薬はそれぞれＬＨＲＨの生 物学的活性を高める或いは抑制するその様な生理学的活性ペプチド類を指す。Ｌ ＨＲＨＳＬＨＲＨ類似体、ＬＨＲＨ作動薬、及びＬＨＲＨ拮抗薬は従来良く知ら れており、次の特許を含む数多くの特許に記載されている：米国特許第４．５３ ０．９２０；４，４８１，１９０゜４．４１９，３４７；４，３４１，７６７゜ ４．３１８．９０５；４，２３４．５７１　；４．３８６．０７４：４，２４４ ，９４６゜４．２１８．４３９；４，２１５．０３８゜４．０７２，６６８；４ ．４３１，６３５゜４．３１７，８１５；４，０１０．１２５；４．５０４．４ １４；４，４９３，９３４゜４．３７７．５１５；４，５０４，４１４゜４、　 ３３８．　３０５；４．　０８９．　９４６；４．　１１１．　９２３；４．　 ５１２．　９２３゜４．００８．２０９及び４，０１０，１４９号各明細書（こ れらは全て本明細書において準用する）。上記特許に記載されるＬＨＲＨ組成物 は本発明の方法において使用される。

本明細書において用いられるエストロゲン及びプロゲステロンステロイドはこれ らの性ステロイド類の天然及び合成組成物の両者を指す。これらのホルモンは従 来良く知られており、レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’５Ｐｈａｒ ａｉａｅｅｕｔ１ｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）　（第１６版、１９８０年）９２ ５−９３９頁に記載されている。

本明細書に説明される本発明に従って用いることのできるエストロゲンステロイ ド類は天然エストロゲンホルモン類及び同類が挙げられ、例えばニストラジオー ル、エストラジオールベンゾエート、エストラジオールシピオネート、ニストラ ジオールバレレート、エストロン、ピペラジンエストロンサルフェート、エチニ ルエストラジオール、ポリエストラジオールホスフェート、エストリオール、及 びエストロンカリウムサルフェートなどが挙げられるが、これらに限定されるも のではない。合成エストロゲン類を本発明において使用することができ、例えば 、ベンズニストロール、クロロトリアニセン、ジエンエステロール、ジエチルス チルベストロール、ジエチルスチルベストロールジホスフェート及びメストラノ ールなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の好ましい 実施態様においては、天然エストロゲンホルモン類が用いられる。

又、獣医学用に開発されたエストロゲン類も包含され、例えば、エキレリニン、 エキレリニンサルフエート及びエステトロールなどのエキンエストロゲン類が挙 げられる。

エストロゲンステロイド類の典型的な投与量範囲は本発明に使用するために選ば れたエストロゲンステロイド化合物及び雌哺乳動物患者に応じて異る。成人女性 に対しては、典型的投与量範囲はエストラジオールの血清濃度が約５０〜約１４ ０　ｐｑ／　ｍｌであるように投与される。

好ましくは、エストラジオールの血清濃度は約２０〜約１５０ｐｑ／ｍｌ、より 好ましくは約８０〜約１２０ｐｑ／ｍｌである。

本明細書において説明される本発明に従って用いることのできるプロゲステロン ステロイド類としては、ジドロゲステロン、エチノジオールジアセテート、ヒド ロキシプロゲステロンカプロエート、メトロキシプロゲステロンアセテート、ル チンドロン、ルチンドロンアセテート、ルチンドロン、ノルゲストレル、プロゲ ステロン、及びメゲストロールアセテートなどが挙げられるが、これらに限定さ れるものではない。

獣医学用プロゲステロンステロイド類も又本発明において使用することができ、 例えばアセトキシプロゲステロン、タロルマジノンアセテート、デルマジノンア セテート、プロゲステロン、メレンゲストロールアセテート、及びメゲストロー ルアセテートなどが挙げられる。

プロゲステロンステロド類の典型的投与量範囲も又本発明において用いるために 選ばれたプロゲステロンステロイド及び雌哺乳動物患者に応じて異る。成人女性 に対しては、典型的投与量範囲は患者のプロゲステロンの血清濃度が約１〜約２ ０　ｎｇ／　ｍｌとなるように投与することのできる量である。好ましくはプロ ゲステロンの血清濃度は約１〜約１５　ｎｇ／　ｍｌ　ｓより好ましくは約２〜 約１０　ｎｇ／　ｍｌである。

有効投与量のＬＨＲＢ組成物の組合わせ投与において、投与量範囲は用いられた 特別のＬＨＲＨ組成物に応じて異るが、しかし、ＬＨＲＨ組成物の下垂体膜受容 体への作用によりＬＨ及びＦＳＨを抑制するのに十分な量である。当業者に理解 されるように、有効な投与量範囲は化合物特異的であり、又患者の特性、例えば 年令及び体重に応じて異る。更に、ＬＨＲＨ組成物の有効量は投与経路において も異る。即ち、経口、皮下、筋肉内及び静脈内経路は、一般に、経鼻、経耳、経 皮或いは経膣経路よりもＬＨＲＨ組成物の必要投与量が少なくてよい。

ＬＨＲＨ組成物の有効投与量範囲は不当な実験を行うことなしに、当業者による 日常的な試験により決定される。

更に、ＬＨＲＨ組成物は一つのＬＨＲＨ組成物よりなってもよく、或いは２種以 上のＬＨＲＨ組成物よりなってもよい。一般的には、活性ＬＨＲＨ組成物を毎日 ｋｇ体重当り約０．０１〜１０ｍｇ範囲で投与するのが便利である。

この範囲はＬＨＲＨ拮抗性類似体或いはＬＨＲＨ作動性類似体或いはこれらの二 つの混合物のいづれが投与されるかに応じて異ることが技術上理解されている。

公知の如く、月経周期はヒト及び霊長類に特徴的なものであり、その他のを推動 物群においては起こらない。

その他の哺乳動物は発情周期を有する。月経周期及び発情周期も共に視床下部、 下垂体及び卵巣ホルモンの同一の相関作用により制御され、生殖経路に及ぼす卵 巣ホルモンの影響は同様である。月経周期は一般的に卵胞期及び黄体期の二つの 期に分割される。卵胞期は月経の開始から排卵（ヒトにおいては約１４日間）に わたる。黄体期は、排卵から月経の開始まで（ヒトにおいて更に約１４日間）： こわたる。

発情周期は一般的に発情期、発情後期、発情開切及び発情前期の四つの期に分け られる。排卵は典型的に発情期に起こり、従って発情期及び発情後期にほぼ黄体 期に対応する。発情開切及び前発情期はほぼ卵胞期に対応する。本明細書におい て用いられる、これらの期は全て月経周期の卵胞及び黄体期として説明されるが 、本明細書において説明される発明は又発情周期を有する哺乳動物にも適用され ることが理解されるべきである。適当な投与量範囲は不当な実験を行うことなく 通常の試験により当業者により発情周期を有する哺乳動物に対して決定すること ができる。発情周期を有する哺乳動物においては又発情挙動をコントロールする ことも望ましいことである。妊娠の予防及び発情挙動の減少のために投与される 投与量範囲は又日常的試験により当業者により決定することができる。

本発明の方法は、ヒトを含む哺乳動物に適用されるが、しかしヒトには限定され ず、霊長類、ウマ科動物、イヌ科動物、ネコ科動物、ウシ科動物及びウマ科動物 などが挙げられる。

ＬＨＲＨ組成物は各種の表面を通して極めて良好に吸収される。即ち、経口、皮 下、筋肉内、静脈内、経膣、経鼻、経皮及び経耳投与経路が全て有効であること が判明した。本発明の実施態様において、放出系の投与は膣経路を介してなされ る。膣経路を通して約１０％のＬＨＲＨ組成物が吸収される。即ち、ＬＨＲＨ組 成物は、ＬＨＲＨ組成物の遅い分解及び経膣吸収を可能にするマトリックスを用 いた膣放出系を介して投与される。この同一の第一の膣放出系においては有効投 与量の生理学的量のエストロゲンステロイドも又放出される。この放出系はゴナ ドトロピン類の完全抑制、卵巣の生殖機能の除去、卵巣ステロイド形成の全抑制 を可能にしなから尚ＬＨＲＨ投与の長期間の副作用を妨害するために十分なレベ ルのエストロゲンの生理学的置換を行う。この第一の膣放出系は正常な月経の開 始に始まる月経周期の卵胞期の間に投与される。

卵胞期（典型的にはヒトにおいて１４日間）に際してＬＨＲＨ／エストロゲンス テロイド放出系の維持に引続いてこの第一の放出系はＬＨＲＨ／エストロゲンス テロイド組合わせ及び有効生理学的量のプロゲステロンステロイドを有する第二 の膣放出系により置換される。この第二の放出系は月経周期の黄体期（典型的に はヒトにおいて１４日間）の間に正常な月経の開始まで投与される。

この第二の放出系は雌に人工的黄体期を与える。

第二の膣放出系、及び第−膣放出系の再投与後、月経が起こり、患者に妊娠のな かったことを再確認させる。

更に、月経を起こさせる第二の放出系におけるプロゲステロンステロイドの投与 は又子宮内膜肥厚をも回避する。

このマトリックス担体は膣の生理学的環境内において前記組成物の制御された放 出をもって用いるのに適した公知の種類の材料であってよい。典型的な例として は、米国特許４，０１２，４９６号及び３，８５４，４８０号明細書（本明細書 において準用する）に記載されるような重合体拡散材料などが挙げられる。

本発明は更に月経の開始に始まる月経周期の卵胞期の間有効量のＬＨＲＨ組成物 及び有効量のエストロゲンステロイドを雌咽乳動物に投与するだめの第一の放出 系及び月経周期の黄体期の間有効量のＬＨＲＨ組成物、有効量のエストロゲンス テロイド及び有効量のプロゲステロンステロイドを雌に投与するための第二の放 出系を含んでなるものである。

この放出系はＬＨＲＨ組成物、エストロゲンステロイド及びプロゲステロンステ ロイドを投与するための装置又は機器よりなる。本発明において用いることので きる典型的な装置又は機器としては、化合物の経膣投与のためのリング、座薬そ の他の表面活性機器などが挙げられる。

本発明に従う放出系は文節−の配合物がＬＨＲＨ組成物及びエストロゲンステロ イドを含んでなり、及び第二の配合物がＬＨＲＨ組成物、エストロゲンステロイ ド及びプロゲステロンステロイドを含んでなる二つの配合物よりなる薬品放出系 よりなるものである。これらの配合物は経口投与用の錠剤の形態であり得る。こ れらの配合物は又皮下、筋肉内、静脈内、経鼻及び経耳投与経路用に懸濁液、或 いはエアロゾルの形態であってもよい。経皮投与のためには、配合物は活性成分 が皮膚を通って吸収できるように局所投与用のクリームの形態であるのが好まし い。前記配合物は製薬技術において良く知られている方法、例えばレミントンの 製薬科学（Ｒｅｓｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｅｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎ ｃｅ）　（第１６版、１９８０年）の任意の方法により製造される。

以下の具体例は本発明を実施する際に用いられる材料及び方法を説明するもので ある。これらの例は本発明を限定する趣旨のものではない。

例 次の例は各々２８日の投与周期で本発明の方法に用いられる放出系の要約例であ る。

例１ 妊娠を予防するために避妊手段を探索している成人女性患者に次の治療を施した 。

月経の開始に始まる卵胞期において、第一の放出系は、ＬＨＲＨの量が投与の全 期間の間にＬＨ及びＦＳＨ分泌を抑制し、エストロゲンの血清濃度が約２０〜約 １２０ｐ９／ｍｌに維持されるようにＬＨＲＨ組成物及び天然エストロゲンステ ロイドを投与する。

この第一の放出系は黄体期の始まりの１４日後に第二の放出系で置換される。第 二の放出系は全期間の間にＬＨＲＨの量がＬ）ｌ及びＦＳＨを抑制し、エストロ ゲンの血清濃度が約２０〜約１２０ｐｑ／ｍｌに維持され、及びプロゲステロン の血清濃度が約１〜１ｏｎｇ／ｍｌに維持されるようにＬＨＲＨ組成物、天然エ ストロゲンステロイド及びプロゲステロンステロイドを投与する。

第二放出系は１４日後、典型的に月経開始時に除去される。第−放出系を次いで 再投与する。この様に、正常の月経機能時に遭遇する生理学的レベルに関連する 量で性ステロイド類を供給しながら排卵を抑制するように設計された第−及び第 二放出系の逐次投与がある。

西−１ 次の表１はデカペプチドＬＨＲＨ及び例１において説明された放出系において投 与されるその強力な作動薬及び拮抗薬のいくつかの構造を示す。

前記発明は明確性及び理解の目的のために具体例によりや一詳細に説明したもの である。以下に掲げる本発明の請求の範囲によって限定されるような本発明の範 囲内においである種の変更及び修正がさなれることは明らかであろう。

手続補正書坊式） ％式％ １　事件の表示 ＰＣＴ／ＵＳ　８７１００５９６゜ ２　発明の名称 避妊薬用としての性ステロイド放出と組合わされた黄体形成ホルモン放出ホルモ ン組成物の連続放出３　補正をする者 事件との関係　特許出願人 ザ、ゼネラル、ホスピタル、コーポレーション特許法第１８４条の５第１項の規 定による書面の特許出願人の欄、委任状：明細書及び請求の範囲の翻訳文７　補 正の内容 （１）別紙の通り 国際調査報告

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．雌哺乳動物において、妊娠を予防するための放出系であって、 （１）月経周期の卵胞期の間に該哺乳動物に有効量のＬＨＲＨ組成物及び有効量 のエストロゲンステロイドを投与するための第一の放出系、及び
2. （２）月経周期の黄体期の間に該哺乳動物に有効量のＬＨＲＨ組成物及び有効量 のエストロゲンステロイド及び有効量のプロゲステロンステロイドを投与するた めの第二の放出系、 を含んでなることを特徴とする放出系。 ２．該投与が経口、皮下、筋肉内、静脈内、経膣、経鼻、経皮或いは経耳投与経 路よりなる群から選ばれる、請求の範囲第１項記載の放出系。
3. ３．該投与が膣投与経路によりなされる、請求の範囲第２項記載の放出系。
4. ４．該第一及び第二の放出系が錠剤の形態にある、請求の範囲第１項記載の放出 系。
5. ５．該第一及び第二の放出系が懸濁液の形態にある、請求の範囲第１項記載の放 出系。
6. ６．該第一及び第二の放出系が経皮形態にある、請求の範囲第１項記載の放出系 。
7. ７．該第一及び第二の放出系が膣リング或いは座薬の形態にある、請求の範囲第 １項記載の放出系。
8. ８．雌哺乳動物における妊娠を予防する方法であって、 （ａ）該雌において正常な月経の開始で始まる月経周期の卵胞期の間に該雌に放 出系を介して有効量のＬＨＲＨ組成物及び有効量のエストロゲンステロイドを投 与し、及び （ｂ）該卵胞期の終りに、該第一の放出系を第二の放出系で置換し、核第二の放 出系が該雌における正常な月経の開始まで月経周期の黄体期の間にＬＨＲＨ組成 物、有効量のエストロゲンステロイド及び有効量のプロゲステロンステロイドを 投与する、ことを特徴とする方法。
9. ９．該雌哺乳動物がヒト女性である、請求の範囲第８項記載の方法。
10. １０．該放出系が経口、皮下、筋肉内、静脈内、経膣、経鼻、経皮或いは経耳投 与経路よりなる群から選ばれる、請求の範囲第８項記載の方法。
11. １１．該投与経路が膣手段によるものである、請求の範囲第８項記載の方法。
12. １２．該膣手段が膣リング放出系によるものである、請求の範囲第１１項記載の 方法。
13. １３．該膣手段が座薬によるものである、請求の範囲第１１項記載の方法。