JPH01503196A

JPH01503196A - 光学的活性化合物

Info

Publication number: JPH01503196A
Application number: JP63503464A
Authority: JP
Inventors: シユミツト，ルドルフ; ビルツ，ベアト
Original assignee: エフ・ホフマン―ラ　ロシユ　アーゲー
Priority date: 1987-05-06
Filing date: 1988-05-02
Publication date: 1989-11-02
Also published as: ATE65775T1; WO1988008838A1; EP0316374B1; DK3889D0; EP0316374A1; DE3864013D1; DK3889A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】光学的活性化合物本発明は新規な光学的活性化合物、即ち、光学的活性２−メチル−１゜３−プロパンジオール誘導体、即ち、式１式％式中、Ｒは０１〜．。−アルキル、特に０１−６−アルキルを表わす、の化合物に関する。

上記の光学的活性構造式のメチル置換基は表示法マによって示されｔ；如く、分子の面のうしろにある［（Ｒ）立体配置］。

また本発明は化合物Ｉの製造方法に関する。本方法は式式中、Ｒは上記の意味を有する、の対称性ジエステルをリパーゼ、好ましくはプソイドモナス属（ｇ６ｎｕｓＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）の微生物リパーゼで処理することを特徴とする。

化合物Ｉは特にビタミンＥ化学に対する価値ある中間体である：核化合物は光学的活性ビタミンＥの側鎖に対する特に有利な合成径路を聞く。

Ｒは特にｎ−アルキル残基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、アミル、ヘキシル、デシル等である。

ｎ−ＣＨ〜、基、特にｎ−Ｃ２〜、基が好ましい。

しかしながら、まｔ；分枝鎖状アルキル残基、例えば末端的分校鎖状アルキル残基、例えばイソブチルまたはイソアミルも考えられる。

最後に、またアルキル残基は置換されていてもよく、例えばω−ハロアルキル残基であることができる；従って、例はクロロメチル、２−クロロエチル、３−クロロプロピル、４−クロロブチルでアル。

プロキラル（ｐｒｏｃｈｉｒａｌ）前駆物質、ジエステル■の非対称性加水分解は本発明に従って、リパーゼ、好ましくはプソイドモナス属の微生物リパーゼの作用によって行われる。

適当な酵素調製物はアマノ・ファーブシューテカルス・カンバニイ・リミテッド（Ａｍａｎｏ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　Ｃｏ、、　Ｌｔｄ、　２−７Ｔ　ｌ−ｃｈｏｍｅ、　Ｎ１５ｈｉｋｉ。

Ｎａｋａ−ｋｕ、　Ｎａｇｏｙａ　４６０．　Ｊａｐａｎ）によるリパーゼＰ３０、ケイ元画（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）からの微生物リパーゼである。

更に、生産品は会社シグマ・ヘミイ（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅ＋ｎｉｅ　ＧｍｂＨ，Ａｍ　Ｂａｈｎｓｔｅｉｇ　７＋　Ｄ−８０２８Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ、　Ｇｅｒｍａｎｙ）のプソイドモナス種にょろりボタンバク質すパーゼ；ベーリンガー・マンハイム［Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈｅｉｎ＋　（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）　ＡＧ、　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓｔｒａｓｓｅ、　ＣＨ−６３４３Ｒｏｋｔｒｅｕｚｌのプソイドモナス種によるリパーゼ、或いはクモノスカビ種（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ　ｓｐ、）、例えばＳｉｇｍａのリゾプス中アルヒズス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ　ａｒｒｈｉｚｕｓ）によるリパーゼ、またはケカビ種（Ｍｕｃｏｒ　５ｐ−）によるリパーゼ、例えばＡｍａｎ。

のムコル・ジャパニクス（Ｍｕｃｏｒ　ｊａｖａｎｉｃｕｓ）によるリパーゼＭ −ＡＰ−１Ｏである。

最初に挙げた生産品が好ましい酵素的加水分解の有利なパラメータは次のとおりである。

媒質：有機／水性乳液；有機相：水に非混和性ジエステル基質■、好ましくは溶媒を添加せぬが、但し、随時水に非混和性の無極性または有極性溶媒、例えばｎ−ヘキサン、イソオクタン、エーテル、等と一緒であってもよい。

水相：Ｈ，０緩衝剤、例えばリン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等。

ｃ＝１ｍＭ−ＩＭ、特に３　ｍＭ〜Ｏ、ｌ　Ｍ添加物（随時）、例えば一塩漬塩（ｓａｌｔｉｎｇ−ｉｎ　５ａｌｔｓ）例えばリチウムロダニドグアニジニウムロダニドグアニジニウムクロライドｃ−ｏ、ｏｓ　〜２Ｍ、好ましくは０．０５−０．５Ｍ−１価または多価アルコール例えばエタノールプロパン−１，３−ジオールグリセリンマンニトールｃ＝０．０５−４Ｍ、好ましくは０．０５〜０．５Ｍ−クエン酸ナトリウム酒石酸ナトリウムＣ−０，０５−２Ｍ、好ましくは０．０５−０．５Ｍ乳化剤（随時）ニドライドン（Ｔｒｉｔｏｎ）、ツウィーン（Ｔｗｅｅｎ）、スパン（Ｓｐａｎ）、ブリジ（Ｂｒｉｊ）系、ポリビニルアルコールの市販製品基質濃度：０．５−５０％（ｖ／ｖ）、好ましくは０．５−１０％（ｗ／ｖ）酵素：基質比（ｗ／ｖ）−０，０１−０，２０：　１反応温度：水相の氷点乃至約４０°Ｃ１特に約０〜１０° ｃ１氷点以上処理：有機溶媒によるモノアクリレートの抽出及び有機溶媒の蒸発。

勿論、ま！；必要な酵素を固定した形態で使用することもできる。

すでに述べた如く、化合物Ｉは価値ある中間体である。基本構造式における次素深子数を考慮して、該化合物は光学的活性０４ビルデイング・ブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ　ｂｌｏｃｋ）として述べることができる。該化合物を種々な天然物質の合成またはメチル基をもつキラル炭素原子を含む合成薬剤に対して用いることができる［０．　Ｂｒａｎｃａ、　Ａ、　Ｆｉｓｃｈｌｉ、　ヘルベティ力・ヒミカ・アクタ（Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ）　６旦、９２５（１９７７）、Ｄ。

Ａ、　Ｅｖａｎｓ、　Ｃ，Ｅ、　５ａｃｈｓ、　Ｗ、　Ａ、　Ｋｌｅｓｃｈｉｃｋ、　Ｔ、　Ｒ，Ｔａｂｅｒｓ　ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティＱ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　５ｏｃ−２０（１９８０）、Ｃ−Ｙ、　Ｂｙｒｏｎ、　Ｍ、　Ｇｕｔ、　Ｖ、　Ｔｏｏｍｅ、ジャーナル・オブ・オーガニツクケミストリイ（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、１旦、３９０１（１９８１）、Ａ、　Ｐ、　Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ　＆　Ｙ、−Ｙ、　ＣＨｅｍ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　ＣＨｅｍ、　４６−１５２４８　（１９８１）　、Ａ、　１．　Ｍｅｙｅｒｓ、　Ｊ、　Ｐ、　Ｈｕｄｓｐｅｔｈ、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）　２２　３９２５　（１９８１）　、Ｈ，Ｎａｇｏａｋａ、　Ｙ。

Ｋ１５ｈｉ、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　３７．３８７３　（１９８１）、Ｍ、　Ｋａｔｏ、　Ｋ、　Ｍｏｒｅ、　Ａｇｒｉｃ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、１旦、２４７９（１９８３）］。

化合物ｌの重要な利点は炭素原子ｌのみならず、また炭素原子３がアルコールの酸化段階を有することである。従来入手し得る光学的活性Ｃ４ビルディング・ブロックは主にβ−ヒドロキシ−イソｒｍａ誘導体（即ち、炭素原子１で酸酸化段階）であり、このものは更に用いる際に、一般に（費用のかかる）水素化物試薬による還元工程を必要とする［Ａ、　Ｆｉｓｃｈｌｉ。

「モダーン・シンセテイク・メソツズ１９８０Ｊ（Ｍｏｄｅｒｎ　ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＭｅｔｈｏｄｓ　ｌ　９８０　”　）第２巻、２６９頁以下（１９８０）、編集者Ｒ１５ｃｈｅｆｆｏｌｄ、　５ａＩｌｅ　＆　ＳａｕｅｒＩｍｎｄｅｒ、　Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ　ａｒｎ　Ｍａｊｎ　＆　Ａａｒａｕ参照〕。

新規な化合物工によっては、この還元工程は不必要である。

ａ−トコフェロールの合成に用いることができる。かくして、ｒｃ＋ａＪｃｌアルコール、即ち、化合物（Ｒ，Ｒ）−２，６，ｌＯ−トリメチル−１−ウンデカノールを魅力のある結合式Ｃ，＋Ｃ，。−−−＞Ｃ＋ａに従って、化合物１かも容易に合成することができる。このＩ；めに、化合物Ｉにおけるヒドロキシル基を適当な方法で活性化しく例えばｐ−トルエンスルル基の保護によって１！Ｍ当な保護基と入れ換える（例えばテトラヒドロビシエルエーテルとして）。次にかくして修飾したＣ４ビルディング・ブロックを公知の方法において、ｃｌ。−グリニアール試薬、例えば（Ｒ）−３，７−シメチルオクチルマグネシウムブロマイドと結合させ、これによって、保護基を除去しＩ；後、所望の’Ｃ＋ａＪ−側鎖アルコールが得もれる。これを後記の５ｉ！施例りに例示した。この「Ｃ１４Ｊ−側鎖アルコールは（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−σ−トコフェロールに対するより望ましい中間体である［Ｎ、　Ｃｏｈｅｎ等、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４１．３５０５　（１９７６）］　。

しかしながら、まＩ；化合物Ｉを他の方法で誘導し、種々な方法で修飾することもできる。例えば上記操作の逆により、即ち、ｌ）遊離ヒドロキシル基の保護（例えばテトラヒドロピラニルエーテルとして）、２）アシル基のケン化、及び３）遊離したヒドロキシル基の活性化（例えばｐ−トルエンスルホネートとして）により、エナンチオマー系のＣ，ビルディング・ブロックが誘導される。

ｒｃ＋＊Ｊ側鎖アルコールに対する更に興味ある径路は新規なトリチルエーテル誘導体■を介して進行する。

ｏ　■　ｍ　ｙ、融点１４５．５℃ 丁ｓｍトシルＰｈ−フェニル（ａ）＝（Ｒ）−３，７−シメチルオクチルマグネシウムブロマイド、触媒例えばＬｉ２ＣｕＣｊｉ　４この径路の利点は、生成物■が結晶性であり、結晶化によって〉９９％エナンチオマー純度に高めることができ、かくしてＶのＲ／Ｓ９９゜５　：　０．５に増加させ得ることである。例えば成果がＲ−ｎ−プロピルによって、但し、Ｒの性質に影響されずに得られる。

更に、Ｃｓビルディング・ブロックを例えばシアノ基によるｌ）−トルエンスルホニルオキシ基の交換によって容易に製造することができる。

化合物Ｉは簡単な方法で化学的に高収率、例えば〉９０％■においてプロキラル基質から分離される。ｅｅ値は一般に９０％以上である。

２−）ｆルーｌ、３−プロパンジオールをジエチルメチルマロネートの水素添加によって製造した［Ｈ，Ａｄｋｉｎｓ　＆　Ｈ，Ｒ，Ｂ１１１ｉｃａ、　Ｊ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　７０．３１２１　（１９４８）］：無水エタノール１．３１中のジエチルメチルマロネート１７５７　（１，０モル）の溶液をカッパークロマイト（Ｇｉｒｄｌａｒ、タイプ９９Ｂ）２６ｏｙの存在下においてオートクレーブ中で１６０℃及び２８０気圧下で９時間水素添加した。触媒を濾過した後、濾液を蒸発させ、残渣を蒸留した。沸点１００〜１１０’Ｃ／１０丁ｏｒｒの無色の油として２−メチル−１，３−プロパンジオールア０．３５１　（７８％）が得られた：純度：９７％（ＣＣ）。

ｂ）２−メチル−１，３−プロパンジオールジブチレート　［酪酸（２−メチル −１，３−プロパンジオール）エステル無水酪酸２６２．２＆　（１，６５６モル）を０℃で１時間にわたりピリジン２４３ｍ、ｆ！　（２３Ｂ、２１．３．０モル）中の２−メチル−１，３−プロパンジオール７０Ｊ　（０，７５３モル）及び４−ジメチルアミノピリジン１．８１　（０，０１５モル）の溶液に滴下しｔ：。混合物を室温で１６時間撹拌し、回転蒸発機で蒸発させた。残渣をエーテル５００ｍ１に採り入れ、溶液を飽和ＮａＨＣＯ，溶液、ＩＮ　ＨＣｊ！及び水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。高真空下で蒸留し、沸点７８℃／　０　、８　Ｔｏｒｒの無色の油として２−メチル−１，３− プロパンジオールジブチレート１５２．２Ｆ　（８８％）を得た；ＧＣ純度９９゜５％。

’　ｃ）次の２−メチル−１，３−プロパンジオールのジアシル誘導体を、対応する無水酸から出発して、同様の方法で製造しｔ；：２−メチル−１，３−プロパンジオールジアセテート沸点１０２−１０４℃／８．９ｍｍ；元素分析：Ｃ３Ｈ１４０，（１７４，２２）に対する計算値：Ｃ５５，１６、Ｈ８，ｌＯ；実測値：Ｃ５５，４３、Ｈ８，３０％。

２−メチル−１，３−プロパンジオールジプロピオネート収率７２％；元素分析：Ｃ８゜Ｈ１ａ０４　（２０２，２５）に対する計算値：Ｃ５９，３９、Ｈ８，９７；実測値：Ｃ５９，３５、Ｈ８，７６％。

収率６６％；沸点約１００℃／　０　、４　Ｔｏｒｒ。

Ｂ、酵素的加水分解実施例１２−メチル−１，３−プロパンジオールジブチレート７０＆　（３０４ミリモル）を０．１Ｍグアニジニウムロダニド８，４Ｐ及びＯ、ｌ　Ｍリン酸ナトリウム綬衝剤３５０ｍｊ中にてｐＨ７で乳化し、この乳液を０℃に冷却した。ｐＨ値を０．ｌＮ　ＮａＯＨの添加によって７．０に調節した。酵素反応の關始をリパーゼＰ　３０　（Ａｍａｎｏ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏ、　Ｌｔｄ、）　７　。

０２の添加によって行った。反応混合物をはげしく撹拌しながら、ｐＨ値を１．ＯＮ　ＮａＯＨの測定しｔ；量を加えることにより、７．０で一定に保持した。

ＩＮ　ＮａＯＨ３０４−の消費後（−エステル当量に関して５０％転化；１時間後）、反応をジクロロメタン３１の添加によって止めた。生成物の抽出をジクロロメタン２×３Ｅで行った（短時間遠心分離によって相分離の促進）。有機相をＭｇＳ○、上で乾燥し、濃縮し、残渣を高真空下（浴温９０°Ｃ）で蒸留した。

収量：酪ａ［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］エステル４５１　（９２％）；純度：９９．９％（ＧＣ）。　［σ］２°　−−２８，９°（１％、エタノール）。エナンチオマー純に−９５，７％ｅｅ（ジアステレオマー測定を介する）；元素分析’ＣａＨ＋ｓＯｓ　（１６０，２１）　に対する計算値：Ｃ５９，９８，８１０，０７，実測値：Ｃ５９，９７、Ｈ９，９８％。

実施例２２−メチル−１，３−プロパンジオールジブチレート６．ＥＭ　（２８ミリモル）を７５ｍＭ　Ｌｉ５ＣＮ　７７５−及びＯ，１Ｍリン酸ナトリウム緩衝剤２５＋Ａ中にてｐＨ８で乳化し、この乳液を０°Ｃに冷却した。加水分解をリパーゼＰ３０　５００ωｇの添加後に行つｔ；。反応混合物を０°Ｃではげしく撹拌し、ｐＨ値をＯ，ｌＮ　ＮａＯＨの測定した量の添加により（ｐＨ−ス９７　））　８−０に保持した。ｌ　Ｎ　Ｎ　ａ　ＯＨ２８，３Ｊの消費後（エステル当量に関して５０％転化；約７０分後）、反応をジクロロメタン３００−の添加によって止め、生成物をジクロロメタン２Ｘ３００−で抽出した。有機相を合液し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、濃縮し、残渣をバルブ−チューブ中で蒸留しＩ；。収量：酪酸［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］エステル４．２１　（９３％）。［α］２０−−２７．９’　（１％、エタノール）；エナンチオマー純度：９４％ｅｅａ実施例３〜６２−メチル−１，３−プロパンジオールジブチレート２００ｍｇ（６８８マイクロモル）をＡ（実施例３）、Ｂ（実施例４）、Ｃ（実施例５）またはＤ（実施例６）各２５ｍＡ及びＯ，１Ｍリン酸ナトリウム緩衝剤１ｍ！中にてｐＨ７（実施例３．５）またはｐＨ８（実施例４．６）で乳化し、この乳液を４℃（実施例６）、０°Ｃ（実施例３．５）または−２乃至−３℃（実施例４）に冷却しｔ；。

加水分解をリパーゼＰ３０　６．１ｍｇ（実施例６）または３０．５ｍｇ（実施例３〜５）の添加後に行つｔ；。反応混合物を選んだ温度ではげしく撹拌し、ｐＨ値をＯ，ｌＮ　ＮａＯＨの測定した量の添加によって一定に保持した。Ｏ，１Ｍ　Ｎ　ａ　ＯＨ８，６８ａ＋ｊ！の消費後（エステル当量に関して５０％転化）、反応をジクロロメタン２５−の添加によって止め、生成物をジクロロメタン２ｘ２５＋＋ｊ！で抽出した。有機相を合液し、Ｍｇ５ＯＡ上で乾燥し、回転蒸発機で蒸発させｔ；。酪ａ［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］エステルの収量は１３０〜１３５ｍｇ　（９３，５〜９７％）であつｔ；。

（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニルカルモノ二上乾燥ベンゼン１〇−中の（−）−酪酸［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］エステル（［α］３．．寓−２７．９１′　［１％、エタノール］　’ ）０．８０＆　（５，０ミリモル）及び新しく蒸留したフェニルイソシアネート０．６０Ｊ？　（５，０ミリモル）の溶液を室温で２０時間撹拌した。蒸発乾固させた後、残渣をヘキサン／エーテルｌ：１に採り入れ、混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、ヘキサン／エーテル１：ｌを用いてクロマトグラフィーにかけた。無色の油として（（Ｓ）−３−ブチリルオキシ−２−メチルプロピル）フェニルカルバメート１．２０１　（８６％）が得られた。

メタノール２Ｊ中の上記物質０．５８４　（２，０ミリモル）の溶液をＩＮメタノール性ＫＯＨ溶液２−で処理した。１５分後、混合物を酢酸Ｑ、１２１Ｉ＋看で処理し、濾過し、そして蒸発させた。濾液からの残渣をシリカゲル上で、ジクロロメタン／エーテル９５：５及びエーテルを用いてクロマトグラフィーＩ；かげた。かくして、高真空下で乾燥しｔ；後、無色の油とじて（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニルカルバメート０．３８１（９１％）が得られた；　［、］］付−−４．６６（２，４４％、ベンゼン）；［σ］″Ｍ−＋３．９８°　（２，０３％、メタノール）。［ａｌ　Ｂ＝６．０°　（２，０％、ベンゼン）及び［、］］Ｂ−−４．２２°（２，０％、メタノール）の回転値をエナンチオマー性（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニルカルバートに対して計算した［Ｎ、　Ｃｏｈｅｎ等、Ｊ−Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４土、３５０５　（１９７６）］。従って、（−）−酪酸［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］エステルの細体立体配置が確証されｔ；；光学純度約７８ａ）酪酸［（Ｓ）−２−メチル−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−プロピル］エステルｐ−トルエンスルホクロライド３．５２．（１８，２７ミリモル）をクロロホルム１５ｍｊ！中の酪酸［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］エステル（［αｒ：：、−−２７．ｘ０　［１％、エタノール］　）　２．０７　（１２，１８ミリモル）及びピリジン１．９７−（２４，３６ミリモル）の溶液に０ ℃で少量づつ加え、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。次に混合物をエーテル５０−及び水５０ｍＪで処理し、相を分離し、有機相を１．５Ｎ　ＨＣｊ！、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液及び水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ。

上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させｊ；。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン／エーテル７：３を用いてクロマトグラフィーにかけｌ；。高真空下で乾燥した後、無色の油として１ｌｌｌｕ　［（Ｓ）−２−メチル−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−プロピル〕エステル３．２ｏ＆　（８３，５％）が得られＩ；；［α］ぢ−＋５．２°　（１％、エタノール）。元素分析：Ｃ＋５ＨｘｚＯｓＳ　（３１４−３９６）に対する計算値：Ｃ５７，３ＬＨ７，０５、Ｓ　１０．２０；実測値：Ｃ５７，３３、Ｈ７，１５、Ｓメタノールｌ〇−中の酪酸［（Ｓ）−２〜メチル−３−（ｐ−）ルエンスルホニルオキシ）−プロピル］エステル２．７０７　（８，５９ミリモル）の溶液を０℃にて１．８Ｎメタノール性ＫＯＨ溶液４．８−で処理し、０℃で４５分間撹拌した。次に混合物を酢酸０．５５＋＋＋Ｊ！で処理し、回転蒸発機でｔＥ縮乾固させ、残渣をエーテルに採り入れ、分離した固体を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣（２，１＆）をシリカゲル上で、ヘキサン／エーテル３ニアを用いてクロマトグラフィーにかけ、高真空下にて６０°Ｃで乾燥した後、無色の油としてｐ−）ルエンスルホン酸［（Ｓ）−３ −ヒドロキシ−２−メチルプロピル］エステル１．９０＆　（９０，５％）が得られｔ；：［σＩ′１３−＋１２−１°　（１％、エタノール）、［旋光度［σ ］”−−９，７°がエナンチオマー性ｐ−トルエンスルホン酸［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルグロビル］エステル（２，９３％、エタノール）に対して報告されている；　Ｃ，Ｎａｊｅｒａ、　Ｍ、　Ｙｕｓ　＆　Ｄ−Ｓｅｅｂａｃｈ、　Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ　６ヱ、２８９　（１９８４）参照〕。元素分析：　ＣｒｒＨｒｓＯ＊Ｓ　（２２４，３０５）に対する計算値；ｃ　５４．０８、Ｈ６，６０、Ｓ　１３．１２；実測値：Ｃ５３，６５、Ｈ６，７２、Ｓ１３．０４％。

ｃ）ｐ−）ルエンスルホン酸（（Ｓ）−２−メチル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシラプロピル）エステルジクロロメタン５０ｍＡ中のＰ−トルエンスルホン酸［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］エステル１．７０Ｉ（６，９６ミリモル）、ジヒドロピラン０．８７８＆　（１０，４ミリモル）及びピリジニウム（ｐ−トルエンスルホ不−））１７５ｍＦｉの溶液を室温で５時間撹拌しＩ；。次に混合物をエーテルｌｏｏｍｌ及び半飽和ＮａＣ１溶液５０−で処理し、相を分離し、有機相を飽和ＮａＣｊ！溶液で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させｊ；。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン／エーテル３ニアを用いてクロマトグラフィーにかけ、高真空下で乾燥した後、無色の粘性油としてｐ−トルエンスルホンｉ　（（Ｓ）−２−メチル −３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシラプロピル）エステル１．９０＃　（８３，３％）が得られ、この油は０℃で放置した際に結晶化した；　［σ］甘甘子＋５．７°（１％、ＣＨＣＡｘ）。元素分析＝Ｃｌ６Ｈ２，０ＳＳ　（３２８，４２３）に対する計算値：Ｃ５８，５１，Ｈ７，３７、Ｓ９．７６、実測値：Ｃ５８，６４、Ｈ７，４５、Ｓ　９．６７％。

ｄ）（Ｒ，Ｒ）−２，６，１０−トリメチル−■−ウンデカノール乾燥テトラヒドロ７ラン１．５−中のマグネシウム細片２３４ｍｇ（９゜６２ミリモル）の懸濁液をアルゴン雰囲気下にて１，２−ジブロモエタン２０にで処理し、この混合物を１５分間撹拌しｔ；。上澄液を除去した後、マグネシウム細片をテトラヒドロフラン各１．５−で２回洗浄し、再びテトラヒドロフラン０．７５ｍｊ２に懸濁させｔ；。次にテトラヒドロフラン７．８−中の（Ｒ）−１−ブロモ−３，７ −シメチルオクタン（光学純度９７％’＞１．５０＆　（６，７８ミリモル）の溶液を反応温度が３０℃を越えないようにして滴下しｔ；。室温で２時間後、かくして製造したグリ二アール溶液をカヌユーレを用いて、テトラヒドロ７ラン６．２ＳＪ中のｐ−トルエンスルホンａ（（Ｓ）−２−メチル−３−［（テトラヒドロ−２）（−ピラン−２−イル）オキシラプロピル）エステル１．５０、？　（４，５７ミリモル）の−７８℃に冷却した溶液に移した。次にジリチウムテトラクロロクプレートの０．１Ｍ溶液１−４ｄを加えた。混合物を撹拌しながら放置して２時間以内に室温にし、室温で更に２時間撹拌し、次に飽和ＮＨ，Ｃ１溶液１６−及びエーテル１００−で処理した。

相を分離し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させｔ；。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン／エーテル７：３を用いてクロマトグラフィー１ｍかけ、２−　［（Ｒ，Ｒ）　２．６．１０−トリｊチルウンデシルオキシ〕− テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン１ｏ］２並びに有極性フラクションから、未反応のｐ−トルエンスルホンａ（（Ｓ）−２−メチル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ− ピラン−２−イル）オキシ］プロピル）エステル０．５０＆　（３３％）を得を二。

得られた２−［（Ｒ，Ｒ）−２，６，ｌＯ−トリメチルウンデシルオキシ〕−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１，１７）をエタノール６ｍｊ！に溶解し、ピリジニウム（ｐ−トルエンスルホネート）１００＋ｇで処理し、この溶液６０℃に２時間加熱した。次に混合物を蒸発させ、エーテルに採り入れ、半飽和ＮａＣＡ溶液で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させｔ；。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン／エーテル７：３を用いてクロマトグラフィーにかけ、次にバルブ−チューブ中にて約１３５℃／　０　、２　Ｔｏｒｒで蒸留し、無色の液体として（Ｒ，Ｒ）−２，６゜１０−トリメチル−１−ウンデカノール０．４２１を得た；未反応ｐ−トルエンスルホン酸（（Ｓ）−２−メチル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］プロピル）エステルに関して収率６４゜５％。［ａｌ　Ｕ−＋９．１２’　（２，３％、ヘキサン）［文献値、　［、］　Ｂ−＋９．１３°　（２，１７％、ヘキサン）　；　Ｎ、　Ｃｏｈｅｎ等、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、。

土工、３５０５　（１９７Ｂ）参照〕。ジアステレオマー純度はＣ０分によって９４．５％として測定され、これから、９７：３及び９８．５：１．５の２　Ｒ／２　Ｓ及び６　Ｒ／６　Ｓ比を計算することができた。元素分析：　Ｃ，、Ｈ３Ｏ０（２１４，３９３）　ｔ：対する計算値：Ｃ７８，４３、ＨＩ３．１０；寅施値：Ｃ７８，４０，Ｈ１４，２８％。

！ｉ！施例７ジプロピオネートｎ　ｌ　７５．６ｍｇ　（８６８？イクロモル）を０．ＩＭＮａＣＪ２５ｍｊ及びｐＨ７の０．１Ｍ　リン酸ナトリウム緩衝剤１−中で乳化し、リパーゼＰ３０６．ＩＬｏｇの添加によって加水分解を開始させた。

反応混合物をはげしく撹拌し、ｐＨ値をＯ，ｌＮ　ＮａＯＨの測定した量の添加によって一定に保持しｊ；。０．ＩＮ　ＮａＯＨ８，３６−の消費後（エステル当量に関して４８％転化後）、反応を止め、生成物を上記の如く処理した。得られた油の比旋光度は［ａｌ：：、−−２５，７°（１゜０％、エタノール）であり、純度９６．３％をもっていた。プロピオネートＩのエナンチオマー純度（ジアステレオマー測定）は８６．１％ｅｅであつｔ二。

実施例８ジバレレートｎ２２４．ｌｌ　（８６８マイクロモル）を実施例７に従って、但し、０℃にてリパーゼＰ３０　３０．７ｍｇと反応させた（０．ＩＮ　ＮａＯＨ８，６８ｍＪの添加後−エステル当量に関して５０％転化、反０％、エタノール）であり、純度９９％をもっていた。バレレートＩのエナンチオマー純度（ジアステレオマー測定）は９１．７％ｅｅであった。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ式中、ＲはＣ１〜１０−アルキル、特にＣ１〜５−アルキルを表わす、の化合物。
２．酢酸［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］エステルである請求の範囲１に記載の化合物。
３．プロピオネン酸［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］エステルである請求の範囲１に記載の化合物。
４．酪酸［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］エステルである請求の範囲１に記載の化合物。
５．吉草酸［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］エステルである請求の範囲１に記載の化合物。
６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ式中、ＲはＣ１〜１０−アルキル、特にＣ１〜５−アルキルを表わす、の対称性ジエステルをリパーゼ、好ましくはプソイドモナス属の徴生物リパーゼで処理することを特徴とする式▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ式中、Ｒは上記の意味を有する、の化合物の製造方法。
７．ケイ光菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｆｌｕｒｏｅｓｃｅｎｓ）からのリパーゼを用いることを特徴とする請求の範囲６に記載の方法。
８．クモノスカビ属（ｇｅｎｕｓ　Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）またはケカビ属（ｇｅｎｕｓ　Ｍｕｃｏｒ）のリパーゼを用いることを特徴とする請求の範囲６に記載の方法。
９．Ｒがメチルを表わすことを特徴とする請求の範囲６〜８に記載の方法。
１０．Ｒがエチルを表わすことを特徴とする請求の範囲６〜８に記載の方法。
１１．Ｒがｎ−プロピルを表わすことを特徴とする請求の範囲６〜８に記載の方法。
１２．Ｒがブチルを表わすことを特徴とする請求の範囲６〜８に記載の方法。
１３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ式中、ＲはＣ１〜１０−アルキル、特にＣ１〜５−アルキルを表わす、の化合物を結合式Ｃ４＋Ｃ１０に従って、Ｃ１４側鎖アルコール（Ｒ，Ｒ）−２，６，１０−トリメチル−１−ウンデカノールに転化し、そして後者をそれ自体公知の方法において（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−ａ−トコフエロールに転化することを特徴とする（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−ａ−トコフエロールの製造方法。