JPH01503204A - 疎水成分を有する移植用デバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 疎水成分な有する移植用デバイス 本発明は、細胞の再生のために生体組織へ移ｗＬするのに有用なポリマー含有デ バイスに関する。このデバイスは少なくとも１つの基本α分およびラクチドと同 じであるか又はより大きい疎水性乞有する少なくとも１つの疎水ポリマー区分か ら構成される。

生体組織へ移植するためのポリマーおよびコポリマーの使用はここ２．３０年の 間に着笑に増加しているうこのようなポリマーは例えば吸収性縫合糸、骨内移植 片および徐放性薬剤デリバリ−器具として医療上応用されている。

比較的最近では、それらの使用（特に生体吸収性ポリマーの使用）は微小管組賊 再生誘導チャンネルにまで及んでいる５例えば、生体吸収性ポリマーは損傷神経 の修復に用いられている。

転索が切断あれでいるが神経細胞が無傷のままである神経は近位切断端から再生 してより遠位部において再連結される能力な保持している。切断神経の再生およ び再連結用導管とし℃役立つ構造体が作製され℃いる。これらの誘導器具は、そ れらの機能を果たした後、徐々に移植宿主から消失する。

効果的であるためには、これらのデバイス（一般には神経チャンネル、？！経誘 導チャンネル、神経誘導チェープ、神経ガイドまたは神経チューブとして知られ ている）は広範囲の生物学的および物躬」（ヒ与的必要条件を満たす材料から作 製されねばならない、その材料は生体吸収性、無毒性、非発癌性、非抗原性でな ければならず、しかも柔軟性、縫合可能性、および注文製造に応じる加工容易凹 のような有利な機械的特注が備わっていなければならない。

さらに、これらの材料はまた、それらが°神経組織親和性”作用？：冥際に及ぼ す程度にまで、細胞の収長な支持できなげればならないことが最近になって認識 された。このような作用な及ぼした後で、それらはまた、神経機能な回復するた めに、遠位切断端に到達する軸累の数を最大限にするのに必要とされるまで、構 造団結性な保持しなければならない。これは軸紫の区長速度と一致する誘導チャ ンネルの生体分解／吸収速度な必要とする。

一般的に言えば、神経誘導チャンネルの安定した壁形状および内腔の口径を、生 体分解性でもあるポリマー組成物を用いて維持することは困難であると思われる 。生体分解性であるチューブは、少なくとも一時的に、膨潤したり又は壁材料が 加水分解な受けるとき時期尚早にも崩壊したりする傾向がある。このような変形 は、内腔のもとの形を変更するのに十分である場合。

神経再生を妨げろことになる。ヘンリー（Ｈｅｎｒｙ）らは。

“生体分解性ポリエステルチューブによる神経再生”。

において、いろいろな組成物の神経誘導チューブな用いた再生神経の研究を報じ ている。しかしながら、チュ７プ壁の膨潤および変形がほとんど全てのチューブ において見られた。

さらに、ラミニン（ｌａｍｉｎｉｎ　）やコラーゲンのような区長因子かこのよ うなチューブの内腔に付着される場合、それらが時期尚早にＭ項する傾向は非常 に増大する。

発明の要約 本発明は、基本取分および疎水ポリマー区分から収る生体組織への移植に適する デバイスを提供し；上記ポリマー取分はラクチドと少な（とも同程度の疎水ｉｔ ｆ：ｙし；上記デバイスは細胞の再生および区長過程を促進することができろ。

発明の詳細な説明 本発明デバイスは組織の細胞区長および再生な促進するために生体へ移植するの に適しているーこのデバイスはその骨組として、さらには新たな細胞浸潤および 再生プロセスのための鋳型とし℃役立つ基本取分乞含む、また、このデバイスは ラクチドと少なくとも同じ疎水性（炭素−水素対酸素の比によりて定められろ） ｔｔ有する第二の疎水ポリマー取分乞含む。

本発明の基本物質は、百円とするデバイスの骨組として役立ちうる合収または天 然のホモポリマー、コポリマーもＬ＜）！それらの混合物のいずれであってもよ い。この種の適当なポリマー物質の例にはシリコーン、シリコーンゴム、ポリエ チレン。

ポリエチレンテレフタレート、ポリフルオロエチレン、ポリホスファゼン、ポリ ウレタン、セグメント化（ｓｅｇｍｅｎｔｅｄ）ポリウレタンのような生体耐久 性のホモポリマー、コポリマーまたはこれらの混合物がある。また、チタンのよ うな生体耐久性金属物質およびクロム−コバルト−モリブデン合金やチタンーア ルミニウムーバナジクム合金のような合金も有用である。

いくつかの場合には、少なくとも一部に、基本取分として役立つ生体分解口材料 を使用することか望ましいかもしれない。

このような材料のガは°クレプス回路の酸−また１；クレブス回路により生物学 的系において代射しうる物質からつくられたものである。このような物質にはカ ルボン酸（例えばαヒドロキシ１ルボン酸およびジカルボン酸）；またはそのコ ポリマーもしくは混合物が含まれる。これらの例はコノ・り酸、フマル葭。

オキサロ酢酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｄ−リンゴ酸、グリコール酸、Ｌ−乳飲、Ｄ−乳 酸およびそれらの組合せである。！＃に、ジカルボン酸とブタンジオール、プロ パンジオール、ベンタンジオール、ヘキサンジオールなどとから誘導されるポリ エステルが有用である。その他の例にはジオキサノン類、プチレートヤバレレー トのようなβ−ヒドロキシ酸エステル、および非対称および／または対称置換１ ．４−ジオキサン−２，５−ジオン類が含まれろ。

いくつかの好適な態様で１；、ポリラクチド、特にポリ（ＤＬ）ラクチド、が基 本取分として用いられる。ここで用いる°ポリラクチドなる用語は乳酸のポリマ ーな意味する°ポリ（乳酸〕”と同義である。とりわけ、ＤＬ−ラクチドは乳酸 のおおよそのラセミ混合物から誘導されたラクチドであって、この名称は（ＤＬ ）乳酸と５！換５Ｔ能であり、セしてＬ−ラクチド１；Ｌ−乳酸から誘導された ラクチドであって、この名称は（Ｌ）乳酸と又換可能である。

上記の物質は市販されているか、または開環重合、接触エステル、エステル交換 および縮合反応のような慣用の重合方法によって容易に製造することができろ、 購入しようと新たに合成しようと１選は゛れた物質１；多像な収形品の作製およ びその欲の積層法に適し℃いるべきである。

基本ポリマーとしてポリラクチド？用いる本発明の好適な態様において２そのポ リマーに開環重合や溶融重合のような許容されろ方法？用いて七ツマーラクチド 単位を重合させることにより製造できる。このような重合方法では、その反応？ より低温で行うことができるので、ある種の触媒が有用である。特に好適な態様 では、オクタン酸スズ（肛のような触媒が用いられ。

その使用によりポリマーの分子量は増加し１分子量分布１；せばまる、この目的 にかなう他の有用な触媒にはカプリル酸スズ（ロ）。

スズ（ロ）ジアジレート、およびスズ（ハ′）テトラアシレートが含まれる。こ れらの型の触媒は、移植用デバイスがそれらな含む場合に、生体系が残留量のこ れらの成分に耐えられると考えられるので、往々にして好適である。

本発明デバイスで使用するポリマー材料に、より大きい柔軟性な付与するために 、１種以上の生体適合性可塑剤を用いることができる。このような可塑剤には１ 例えば、アセチルクエン酸トリブチル２アセチルクエン酸トリエチル、クエン酸 トリーｎ−ブチル、クエン酸トリエチル、およびトリア七チンが含まれるが、こ れらに限定されない、特に、先陣吸収性のクエン酸トリエチルが有用であると分 かった。

本発明デバイスの第二成分は°疎水性”のポリマーである。

ここで用いる疎水性なる用語は水に対する親和性を欠くことを意味し、加水分解 による鎖分断を少なくする傾向乞もたらす。

本発明の疎水成分は周囲の組織による移植デバイスの容認な促進し得ろような疎 水性？：有し、とりわけ血管新生へ導く細肺の侵入を促進する。この疎水性はま た。いくつかの場合には、そのポリマーが水の浸透を阻止する層として使用でき るようなものである。このことは１分解フロセスな促進することが知られている 収長因子のような物質へ露出した場合に、デバイスの構造保全に役立つ、その意 味では、疎水取分は加水分解によるポリマー鎖分断を少なくする傾向がある。

これらの目的にかなうポリマーの疎水性レベルは少なくともラクチドのレベルで あり、炭素−水素：酸素の比によって評価され、それは一般的に約３．５：１（ ラクチド）〜約１０００：１の範囲であり、ポリオレフィンワックスの場合のよ ５１Ｃそれ以上でさえあり得る。さらに、不発明の疎水取分はペンダントヒドロ キシ基およびヒドロキシ含有基〔カルボン酸官能基を含む〕を実質的に含まない であろう、この第二成分として有用なポリマーの例はコハク酸、リンゴ酸、フマ ル酸のような少なくとも３個の炭素な有するジカルボン酸から誘導されたエステ ル；エタン、フロパン、フタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノ ナンおよびそれらの異性体のような少なくとも２個の炭素？有するジオール；乳 酸から２−ヒドロキシ−デカン酸までの炭素単位１０以下のｔ−ヒドロキシカル ボン酸のよウナヒドロキシカルボン酸（グリコール酸を除く）から誘導されたエ ステル；３−ヒドロキシプロピオン酸から３−ヒドロキシブタン酸、３−ヒドロ キシデカン酸およびそれらの異性内までの炭素単位１０以下のβ−ヒドロキシカ ルボン酸；ｊ位置からＷ位置までの置換ヒドロキシ酸およびそれらの全ての異性 体、特にカプロラクトン、バレロラクトン、ブチロラクトンおよび同様のラクト ンから誘導されたヒドロキシｉ；　１，４−ジオキサン−２−オン、種々のアル キル！ｉｌ洪１，４−ジオキサン−２−オン。

およびセグメント化ポリエーテルエステルとして一般に知られている物質のよう なエーテル結合と共に押出された上記七ツマ−である。上記単位から収るコポリ マーも本発明の意図する範囲に含まれる。

基本取分および疎水ポリマー成分は本発明デバイス？作製するために組み合わさ れる６例えば、そのデバイスのある部分は基本成分から収り、一方他の部分は疎 水取分から成る。

基本取分対疎水ポリマー成分の比は移植用デバイスの使用目的に応じて変化する 。疎水取分は一定の状況下でそのデバイスにかなりの構造的および機械的団結性 ？付与し得ろような性質　’に！し、従ってそのデバイスに支持および骨８を付 与するのに必要とされる基本取分の量は比較的少ない。他の態様では１例えば崩 壊しやすい開口内腔？有するチューブ状導管のように。

比較的多量の基本取分が必要な支持およびチューブ骨組な与えるために必要にな るかもしれない、いくつかの場合には、　１−ラクチド、グリコリド、ｄ−また はｔ−β−ヒドロキシブチレートのようなより硬質の、より結晶質の物質がこれ に関して適当であるかもしれない。

好適な態様において、各取分は層状に形成される９層状化はポリマー取分それ自 体の成形中に、または成形後に行われる。

例えば、いくつかの層の同時押出が行われ、その後層を所望の形状にプレスまた は真空底形もしくは延伸して、積層構造な形氏させる。他の標！１！積層法の的 ｉｃｌ”溶液流延、溶融流逗、溶液からの浸漬、吹込底形２クロスヘッド押出ま たＩ′！同軸押呂などがある。

生体組減へ移植されろデバイスは、医療器具を製造するための衛生的なりリーン ルーム（ｃｌｅａｎ−ｒｏｏｍ）条件に従うのが好ましい。例えば、溶液成形？ 用いる場合、ポリマー溶液は通常層流フード（ｌａｍｉｎａｒ−ｆｌｏｗ　ｈｏ ｏｄ）　中で使用する前に濾過して、デバイスが１爽にクリーンルーム条件下で 製造されるようにする。

本発明デバイスは１組織培養中のいろいろな種類の細胞の成長および生存な促進 する成長因子または°親和性因子（ｔｒｏｐｉｃｆａｃｔｏｒ　）　”　と共に 使用するのに特ＶＣ適しており、これらの因子の大部分はしばしば巨大分子のタ ンパク質である。疎水成分は早期の加水分解、細胞浸潤および膨！４な起こす成 長因子の分解作用に対してバリヤーをもたらすことによって、移植片の構造的団 結性を維持する。これはチューブの内腔がつぶれるチューブ状導管の場合に待に 明白である。層状化された移植用神経導管に用いられる神経栄養因子は特に興味 ？そそる。これらの成長因子としてはコラーゲン、フィブリノーゲン、フィブロ ネクチンおよびラミニンのような物質の名を挙げることができる。

これらの物質は純粋な形で得られるが、または互いに混合されるか２あるいはゼ ラチン状物質のような中性担体と混合される。改長因子類の併用も本発明の意図 する範囲内である。

−例として、少なくとも疎水ポリマーの内層ｆｔ！するチューブ状デバイスな用 いろ場合、親和性因子１＝移植時ＶＣ組織の再生乞高めるのに十分な量でチュー ブそれ白木のＩ７９腔に付着される。

その親和性因子はデバイスの移植前に慣用方法（９’ｌＪえは内面をＶ２．覆し たり内腔乞完全に満た丁射比充填法）ＩＣよってチューブ白木の内部な被覆する のに十分な量で添加される。約０．０１Ｆｆ／ｒｎｉ−１００ｆｆ１９／ｍｇ、 　Ｗに０．１　ｍＷ／ｍ１−１０１＋９／ｍｌの濃度が好適であると分かった。

本発明のポリマー図会は、使用目的に応じているいろな形状？とることかできろ 灸種多様のデバイスに加工されろ。いくつかの意図する形状には整形外科用ビン 、鉗子、ねじ、またはプレート、クリップ、ステープル、皿管移橿片または支持 物、および神経チャンネルまたは支爵物のような製品が含まれる。その他の医療 器具にはベロア、熱傷用色歪、ヘルニアバッチ、吸収紙またはスワブ、薬物拳加 包否５表皮代替品、ガーゼ、載物。

シート、止血用フェルトまたはスポンジ、歯科用詰め物、および胸部補てつ物の ような１編まれた、織られた。もしくはフェルト化された繊維製品が含まれるで あろう。マット状の手術用包帯としての生木吸収性材料の製造はロス（Ｒｏｔｈ 　）による米国特許第３９３７２２３号に詳しく開示されている。他の器具には 徐々に消化されるイオン５！換倒脂並びに丸剤やベレクト剤の形をした徐放性デ バイスが含まれる。

特に有用な本発明デバイスは様々な形状、長さ、直径の層状化された移獲用チェ ープまたは導管、とりわけ神経誘導チャンネル、である。

本発明の好適な実施態様では、ポリラクチドが？Ｊ？経誘導デバイスの基本ポリ マーとして用いろために、触媒としてオクタン酸スズｔＯ＋Ｖ用いる溶融重合法 により製造されろ、触媒の必要量は約ｓｐｐｍ〜約８００　ｐｐｍの範囲であり 、Ｗに好適な量は約７５　ｐｐｍ〜約２００　ｐｐｍである５反応時間１；約４ 時間〜約１６８時間の範囲であり、６時間が好ましい。反応温度は約７５°〜２ ４０℃の範囲であり、約１８０℃が好適である。

ポリマーは分子量の点で多分散性または不均質である。従って、好適な冥施Ｂ様 でのポリマー製品の物理的特注？改善するために１分別法な用いて分子量分布を 調整することが望ましい。

分子量分布は一般に１分子の範囲がどのくらいの幅であるかを示す分散性（ａ　 １ＳｐｅｒＳ　ｉ　Ｔ−ｙ；数平均分子量で割った重量平均分子ｔ）として算出 される。これらの神経誘導チャンネルに用いられるポリマーの分散性は約１００ より小さいのが好ましく。

より好適には約６．０より小さく、最適には約ｉ、’ｏ　−１，９である。

異なる分子量のポリマーｆｔ得ろために、ラクチドポリマーの分別沈殿はクロロ ホルムまたはジオキサンのような“良溶剤”と水またはメタノールのよ５な°非 溶剤″な用いて連取される。

狭い分子量分布のポリマーもこの方法で得られる。分別再紹晶はポリマーの溶解 温度より高い沸点をもつ溶剤な選ぶことにより実施される。徐々に冷却すると、 低分子量画分が溶液中にとどまり、高分子量画分が沈殿する。異なる重量平均分 子量および分布のポリマーは、様々な目的にかなう希望の重量平均分子量および 分布の物質な得るために、適切に組み合わせることが神経誘導チャンネルの場合 、このようなチューブの形状１ヱ。

意図する修復がヒトの外科手術において行われようと、地の動物種に関する手術 において行われようと、イ１復しようとする神経の大きさおよび形に応じて変化 し５る。

神経誘導チャンネルに関して、バルマ（Ｐａｌｍａ）による米国特許第３８３３ ００２号は利用可能ないろいろな寸法および形？開示している。チューブの長さ 、内径およびチューブ壁の厚さは使用目的に応じて変化し５る。テエープの長さ は通常修復しようとするギャップ（間隙）の寸法と同じ長さであり、神経切断端 を挿入するための余分のチューブも考慮されるだろう。

特に有用な長さは約３Ｍ〜約９１，５α（３フイー））の範囲である。

各ポリマー図会の層の数は使用目的に応じて変化する。Ｎｉ数は本発明の予想の 範囲内である。特に好適な実施態様において、神経チャンネルは基本ポリマー図 会としてのラクチドから接収され、そしてポリβ−ヒドロキシブテレートーコー バレレートまたはポリカプロラクトンの溶液に浸漬される。ｖｌ覆層が乾くと、 チューブのまわりに疎水エステルの被膜が形状される。このようにして装造され たチューブの内径は一般に約０．０１ｍ＊〜Ｓ、ＯＯ，である。外壁の厚さは一 般に約０．０８　ｍ　−３，０ｍである。外壁の厚さの好適な範囲は０．１０ａ ａ〜１．０闘である。

本発明デバイスは、その材料の相当の分解が起こらない限り、手術の際に通常用 いられる手法な用いて滅園することもできる。

例えば、室温でのエチレンオキシドによる滅菌が用いられる。

次の実施例は本発明のいくつかの好適な冥施態様？：例示するものであり２範囲 乞定めろものではない。

ＴＨＦに２．４９’９／ｍＡ’のオクタン酸スズｔｌｌｌ乞溶解した触媒溶液を 調製した。オクタン酸スズｔｉｌｌ溶液２ｍｔＹＤＩ、−ラクチド２５２に加え て２００１）１）ｍ　の触媒量とした。この混合′＠はその汝不活註雰囲気下に １８０℃で６時間加熱した。２４られたポリマーの平均分子Ｉｉｒは溶剤の麓を 乞含めないで約１７８，０００であると決定された５分子量はゲル透過クロマト グラフィーにより油」定し、ＴＨＦ中のポリスチレン標準１Ｃ対して補正された 。

ポリマー製遺例　ロ ポリ（ＤＬラクチド）ＰＤＬＡの製造は次のように行った。

再結晶したＤＬラクチド７４１ｉ”２１０％オクタン酸スズ［１１１）ルエン溶 液７４μＬと共にテフロン反応器に装填した。この反応器は輩累流入ロ、熱電対 およびアンカー撹拌機を備えていた。

反応器の内容５ａは油浴を用いて加熱した。サーボダイン計器およびチャート記 録計を用いてポリマー溶融物の粘度をモニターした。

窒素雰囲気下で７０分撹拌後、粘度が急送に上昇した。油浴の温度は１９０−２ ００℃ＶＣ５時間保ち、その間の内部熱電対は１５５℃を示した。

ポリマーの３０５’アリコートはアセトンに溶解し、その後ワーリングブレンダ ー中で水により沈殿させた５回収された固体はメタノールで十分に洗浄し、ワー リングブレンダーでさらに粒状化した。最後に、固体な真空炉内で室温で２日間 乾かし、ポリマ−２４？乞回収した。ポリマーの換算粘度はηｓｐ／ｃ＝２．１ ０（ジ万キサン中０．１％）であった。

平均分子量は、ゲル透過クロマトグラフィーにより、溶剤の重ｔ？含めないで約 ２０ス０００であると決定された。

いろいろな分子蓋および分布のポリマ−１＝分別沈殿により得テトラヒドロフラ ン中に２．２：Ｃ＆／ｍｔのオクタン酸スズ（ロ）？溶解した触媒溶液を調製し た。このオクタン散スズ（ロ）溶液０．７２ｒｎｉ乞悪結晶したＤＬ−ラクチド ９０ｋｌに加えて１７８　ｐｐｍの触媒量とした。この混合物）ｉその後真窒下 でガラスアンプル中に密封し、炉内にて１８２℃で６時間力ｐ熱した。アセテ− ）Ｋ溶解して無水メタノールで丼沈殿させた後の生収ポリマーの重量平均分子ｉ ｉは２３４．０００であると決定された５分子量および分子量分布はテトラヒド ロフラン中でゲル透過クロマトグラフィーにより演１ノ定し、室温でポリスチレ ン標準に対して補正された。

移橿デバイスの作製−重施例■ 滅園したタングステンマンドレル（直径０．７５−）’？、その外径ＯＤが０． ８１〜０．８５．になるまで、ポリβ−ヒドロキシブチレート（ＩＣＩ　ｒｅｆ ’、ＭＢＬ／１００１５８　：　ＢＸＩＣ８３／２）またはコポリ（８０／２０ 　β−ヒドロキシブチレート／バｖｖ−））ＣＩＣＩ　ｒｅｆ、ＭＢＬ／Ｉ　Ｄ Ｏ１５８：　ＢＸＰ／Ｖ／３（ＥＥ））のクロロホルム溶液に何度も浸漬した。

その後、マンドレルはポリＤ、Ｌ−ラクチド（２３５Ｋ　ＭＷ）および２％クエ ン酸トリエチルテトラヒドロフラン溶液に、ＯＤが１．００〜１．０５　ｙＶｃ なるまで浸漬した。−晩乾燥後、そのマンドレルな最終ＯＤが１．１〜１．１４ ａｚになるまで再度β−ヒドロキシボＩＪ　ｘステルクロロホルム溶液中に浸漬 した。−晩乾燥後、その神経チャンネルはマンドレルからはずして層流フードの 中へ移した。端部のキャップ乞作るために％神経チャンネル乞希望の長さに切断 し、それら乞マンドレルＶＣ展し、その際２〜３ｕのタングステン腸が神経チャ ンネルの端型から延在するようにした。その後それぞれの端部な希釈！覆溶液に ４回装置した。乾燥後、端部はトリミングを行い、中間層が完全ＩＣ被覆されて いることな確かめろため［７０Ｘ倍率で論ぺた。

５つの滅菌したタングステンマンドレル（直径１．００ａｗ）は、ＯＤが１．３ ｕになるまで２３４にポリＤ、Ｌ−ラクチドポリマーのテトラヒドロフラン浴液 中に何度も浸漬した。層流７−ドの中で一晩乾燥後、その神経チャンネルをマン ドレルから取りはずした。ユニオン・カーバイド社からのポリε−カプロラクト ン〔ポリカブｏ７クトンポリーｒ−ＰＣＬ−３００Ｌｏｔ２２０４０（ｙｗ＝１ ０．Ｃ１００）　筐た１ｔｐＯＬ−７００Ｌｏｔ＃６５７８（ＭＷ＝４０，００ ０））の１０％クロロホルム溶液な層流フードの中でそれぞれの２３４にポリラ クチド神経チャンネルの内腔面にのみ被覆した。最終的な平均内径は０．８７． であり、７０ｘ倍率で論べた円面はオレンジの反のようであったが、被覆は完全 であった。

神経チャンネルの作製の間、クリーンルーム条件な維持した。

６つのタングステンマンドレル（ｉｌ！径２　ＪＩＪ）は酸化性プロノくントー チ灸で赤熱するまで加熱して滅菌した。冷却後、それらは初めと終わりｉｃｚロ ２％クエン酸トリエチル？含む１０菖量％のポリＤ、Ｌ−ラクチド（分子１１１ ７２．０００）甲に浸漬した。

その間に、マンドレル１；５重量％のポリＬ−ラクチド（分子量２２９．０００ ）中に２回浸漬した。最終外径は２．５０±０．１０ＪＩＪであった。浸漬は丁 べてクラス１００層流フードの中で行い。

ポリマー溶液はすべて０．２μフィルター？通し１前もり″′Ｃｔ濾過しておい た。

クリーンルーム条件は神経チャンネルの作製の間ずつと維持した。

Ａ、マウス坐骨押上の再生 坐骨神経？切断した麻酔？かけた放熱Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマクスは、１本の１０− 〇ナイロン縫合糸によって固定され且つコラーゲン乞付着した長さ５〜６Ｍの層 状神経誘導チューブの中に挿入された近位切断端と遠位切断端？有し、最終的な ギャップ長は３〜４＃Ｊであった５手術後、動物の坐骨神経（組織冥験のために 適当に潅流した）を再び露出させ、神経誘導チューブから３ｕ遠位部で耳切断し た。その後、再生された神経がつまっている神経誘導チューブな切り開き、２％ 匹酸化オスミウム中で後固定し、プラスチック包埋（ＤＥＲ、ＴｅｄＰｅｌｌａ 社）のために処理した。包埋の直前に１組織は複数の横断面レベルでの試料抽出 のためにいくつかの区域に分割した。大部分の移檀片の場合は、１ミクロンの切 片によって５つのレベルが抽出された。これらのレベルは次の通りであったニア なわち移種片から１〜２社近位の近位坐骨神経切断端：３つのレベル−もとのギ ャップの長さにわたってチューブ内部の（近位、中央、遠位）；および移植片か ら１〜２ＬＮ遠位の遠位切断端、９夫切片から得られたデータケ比較のために使 用した。これらの切片におけるミニリン化軸索の数はコンピュータコントロール システム乞用いて淘ｊ定した。その後１選ばれた区域から電子類連用の切片？作 製した。

結果 内腔にコラーゲンな付着させた神経チャンネルな用いたラットのミニリン化軸索 のカウント数：１、ＰＤＬＡ−（コア）　７９３３±１４１５−ポリεカプロラ クトン被膜　（Ｎ＝３）２、ＰＤＬＡ−（コア＞　６２９４±８８６−バイオボ ール（Ｂｉｏｐｏｌ）被膜　（Ｎ＝５）ＰＤＬＡ対照（分解速度を通常促進する コラーゲンの付着なしでさえも）崩壊した。

以下は神経チャンネルを用いたマウスのミニリン化軸索のカウント数である。

２週　４週　８週 １、ＰＤＬＡ（コア） コポリ（８０／２０βヒドロキシブチ　０　８３１，７１３レート／バレレート ）被膜 ４、ＰＤＬＡ（対照）　０　３４０±　６２７±（Ｎ＝５）　（Ｎ＝５） 移植片の作製　思 Ｈｅｘｃｅｌ　Ｍｅｄｉｃａ１社（１１７１１Ｄｕｂｌｉｎ　Ｂｌｖ６．　。

Ｄｕｂｌｉｎ、ＣＡ　９４５６８）からサンプルとして得られたポリＬ−ラクチ ドチューブＣ０Ｄ２．７５Ｕ、ＩＤ約２．５−＝＝　）にポリオレフィンワック ス（Ａｍｅｒ　１ｃａｎ　Ｃａｎ社（ｃｒｅｅｎｗｉｃｈ。

ＣＴ　０６８ろＯ）から入手したバラフィルム〕？：被覆した。ワックスの熱希 釈溶液は溶剤としてトルエンを用いて調製した。

チェープの内面に被覆するために、熱ワーＩクス溶液は単にテエーブに吸収させ て、＠ちに放出した。、透明チューブ上の白色フィルムの剥離は、歌い物体で切 断したりこすったりしても、全く観某されなかった。チューブの外面もチューブ ？ワックス溶液に浸漬し、浸漬したチューブ？回収することにより同様に被Ｊｏ ｈｎｓｏｎ　ａｎｄ　Ｊｏｈｎｓｏｎ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社（５ｒａｉｎｔｒｅ ｅ。

ＭＡ）から入手し得るような多孔質チタンベース（またはいわゆル焼結チタン） 移種片、オヨび３Ｍ社（Ｓｔ、Ｐ２Ｌｕｌ、ＭＮ　）から入手し得る多孔質Ｃｏ 　−Ｏｒ−Ｍｏ合金移植片は、先のサンプルにおいて述べたような疎水ポリマー 溶液な被覆することができる。

同様に、ポリメチルメタクリレ−）（ＰＭＭＡ）の多孔質移植片＋ｓＰ、Ｊ、ｖ ａｎ　Ｍｕｌｌｅｍ、Ｊ、Ｍ、Ｖａａｎｄｒａｇｅｒ、Ｊ、Ｐ、Ａ。

ＮｉＣ０１ａｉ　、およびＪ、Ｒ，ａｅ　Ｗｉｊｎ、Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ 　ｏｆＴｈｅ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、　１９８５ 　’４４月、　１２６ＪｊｌＣ記載されるものと同じようにし℃得られる。多孔 質ＰＭＭＡ構造物は、水溶性のカルボキシメチルセルロースゲルが浸出すれた後 に、疎水性ポリマーまたはその溶液で被覆されるであろう。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８７１０３２４５ ２、発明の名称 疎水成分を有する移植用デバイス ３、特許出願人 住　所　アメリカ合衆国ニューシャーシー州０７９６０．モーリス・カランティ 。モーリス・タウンシップ、コロンビア・ロード・アンド・パーク・アベニュー （番地なし）名　称　アライド・コーポレーション ４、代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正書の提出日 平成　元年　２月１０日 臥〕番２１１＾Ａ崎讐訳ｑ鍍Ｂｉシミ、９へ虻ｅ林ヌ頁ス！ｔコａ　４　ｙｚ１ ２７ｔτ上士−ンさらに、これらの材料はまた、それらが°神経組織親和性”作 用な実際に及ぽ丁程度Ｋまで、細胞の成長な支持できなければならないことが最 近になっ″′Ｃ認識された。このような作用な及ぼした後で、それらはまた、神 経機能な回復するために、遠位切断端に達する細葉の数な最大限にするのに必要 とされるまで７４造団結注を保持しなければならない。このことは軸索の成長速 度と一致する誘導チャンネルの生体分解／吸収速度を必要とする。

今までに、多種多様の材料が人工器官の作製に用いるために提案されている。向 えば、欧州特許第１６０４８３号は、ダクロン（Ｄａｃｒｏｎ）　のようなポリ エステルから作られた支持チューブと、シリコーンまたはフッ素化ポリマーの非 極性疎水面馨有する内部ライニングと、かう成るチューブ状人工器官を開示して いる。米国特許第４５３４３４９号は、乳酸ポリマーから形成された神経誘導チ ャンネルを開示している。欧州特許第２２６０６１号はポリラクチドから形成さ れた人工器官ｖｈ示しており、そして欧州特許第１４４５３４号は釦末端にクレ ブス回路のジカルボン酸な有するポリエステルから形成された生体吸収性人工器 官な開示している。

発明の要約 本発明は１組織の再生および成長のために生体組城へ移植するのに適した人工器 官な提供し、その人工器官は生体吸収性ポリマー被覆成分で全体的にまたは部分 的に被覆された、該器官の骨組な形成する基本成分から収っており、上記被覆成 分は基本成分およびポリ（ラクチド）よりも大きい疎水性？有するものである。

爛＃噛戒町訛れＬＺ訂ム 請求の範囲 １、組織の再生および成長のために生内組峨へ移植するのに適した人工器官であ って、生体吸収性ポリマー被覆取分で全体的に又は部分的に被覆された、該器官 の骨組な形成する基本取分から収り、該被覆成分は基本灰分よりも大きくかつポ リ（ラクチド）よりも大きい疎水さ？有している。上記の人工器官。

２、被覆成分はポリオレフィンワックスである、請求項１記載の人工器官。

６、被覆成分は３．５：１〜ｌ０ＣＩＯ：１の疎水性？：有する合成ホモポリマ ーまた（＝コポリマーである。請求項１記載の人工器官。

４、基本成分は生体耐久性ポリマー５金属および生体吸収性ポリマーより成る群 から選ばれろ、請求項１記戦の人工器官。

５、基本成分は生体吸収性ポリマーより成る群から選ばれる。

請求項４記載の人工器官。

６、生本吸収註ポリマー１＝ポリラクチド、ポリグリコリド、およびクレプス回 路のジカルボン酸と少なくとも２個の炭素原子な有するジオールとの重合から誘 導されたポリマーより成る群から選ばれる。請求項５記載の人工器官。

２　基本成分はポリ（ラクチド）である、請求項６記載の人工器官。

８、疎水取分はポリ（β−ヒドロキシブチレートーコーパレレート）およびポリ カプロラクトンより取る群から選ばれる。

請求項６記載の人工器官。

９　疎水成分はポリカプロラクトンである。請求項８記載の人工器官。

１０、神経誘導チャンネルである。請求項１記載の人工器官。

１１、基本取分（まポリラクチドであり、そして疎水成分はポリ（β−ヒドロキ シブテレートーコーバレレート）およびポリカプロラクトンより取る群から選ば れる。請求項７記載の人工器官。

１２、疎水成分は基本取分？とり囲む被覆層である。請求項１記載の人工器官。

閑　ａ　麺　杏　鮒　失 −＃Ｍ１ゆｍａｌ＾−−ｓｌ・ａｓ軸−ｐｃτ／υＳ　６７１０３２４５国際調 査報告

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．基本成分、およびラクチドと少なくとも同程度の疎水性を有する疎水成分か ら構成され、細胞の再生および収長過程を促進しうる、生体組織へ移植するのに 適したデバイス。
2. ２．疎水成分はジカルボン酸から誘導されるエステル、カルボン酸から誘導され るエステル、ジオール、およびポリエーテルエステルより成る群から選ばれる少 なくとも１員である、請求項１記載のデバイス。
3. ３．基本成分は生体耐久性ポリマー、生体耐久性金属物質、および生体吸収性材 料より成る群から選ばれる少なくとも１員である、請求項２記載のデバイス。
4. ４．基本成分および疎水成分は層状に形成される、請求項３記載のデバイス。
5. ５．疎水成分はコハク酸、リンゴ酸、フマル酸、炭素単位数約１０までのｌ−ヒ ドロキシカルボン酸、炭素単位数約１０までのβ−ヒドロキシカルボン酸、カブ ロラクトン、バレロラクトン、ブチロラクトンから誘導されるヒドロキシ酸、お よびそれらの組合せから誘導されるエステルより成る群から選ばれる少なくとも １員である、請求項３記載のデバイス。
6. ６．疎水成分はポリオレフィンワックスである、請求項５記載のデバイス。
7. ７．基本成分はシリコーン、シリコーンゴム、ポリエチレン、ポリエチレンテレ フタレート、ポリフルオロエチレン、ポリホスファゼン、ポリウレタン、セグメ ント化ポリウレタンのホモポリマー、コポリマーまたは混合物、チタン、クロム ーコバルトーモリブデン合金、チタン−アルミニウムーバナジウム合金、および それらの組合せより成る群から選ばれる少なくとも１員である，請求項５記載の デバイス。
8. ８．基本成分はコハク酸、フマル酸、オキサロ酢酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｄ−リンゴ 酸、Ｌ−乳酸、グリコール酸、Ｄ−乳酸、ブチレート、バレレート、非対称置換 １，４−ジオキサン−２，５−ジオン、対称置換１，４−ジオキサン−２，５− ジオンのホモポリマー、コポリマー、または混合物より成る群から選ばれる少な くとも１員である、請求項５記載のデバイス。
9. ９．基本成分はポリラクチドであり、そして疎水成分はポリβ−ヒドロギップテ レートーコーバレレートおよびポリカブロラクトンより成る群から選ばれる、請 求項８記載のデバイス。
10. １０．基本成分およびラクチドと少なくとも同程度の疎水性を有する疎水成分か ら構成される、ニューロンの成長および機能再生過程を促進しうる神経誘導チャ ンネル。
11. １１．疎水成分はジカルボン酸から誘導されるエステル、ジカルボン酸から誘導 されるエステル、ジオール、およびポリエーテルエステルより成る群から選ばれ る少なくとも１員である請求項１０記載の神経チャンネル。
12. １２．基本成分はコハク酸、リンゴ酸、フマル酸、炭素単位数約１０までの１− ヒドロキシカルボン酸、炭素単位数約１０までのβ−ヒドロキシカルボン酸、カ ブロラクトン、バレロラクトン、ブチロラクトンから誘導されるヒドロキシ酸、 およびそれらの組合せから誘導されるエステルより成る群から選ばれる少なくと も１員である、請求項１１記載の神経チャンネル。
13. １３．基本成分はクレブス回路の酸から選ばれる少なくとも１員である、請求項 １２記載の神経チャンネル。
14. １４．基本成分はグリコール酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸およびそれらの組合せより 成る群から選ばれる少なくとも１員である請求項１３記載の神経チャンネル。
15. １５．基本成分は乳酸である、請求項１４記載の神経チャンネル。
16. １６．疎水成分はポリβヒドロキップテレートーコーバレレートおよびポリカブ ロラクトンの群から選ばれる少なくとも１員である、請求項１５記数の神経チャ ンネル。
17. １７．疎水成分は基本成分のまわりに被覆層を形成する、請求項１６記載の神経 チャンネル。
18. １８．テャンネルの内径は約０．０１３ｍｍ〜約５．００ｍｍである、請求項１ ７記載の神経チャンネル。