JPH01503779A - ポリ（ビニルピロリドン）共重合体とＤ‐トレオ‐（１，１´‐ジヒドロキシ‐１‐ｐ‐ニトロフェニルイソプロピル）ジクロロアセトアミドとの水溶性錯体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ポリ　（ビニルピロリドン）共重合体とＤ−トレオー　（１，１’　−ジヒドロ キシー１−ｐ−ニトロフェニルイソプロピル）ジクロロアセトアミドとの水溶性 錯体 Ｄ−）レオ−（１，１’　−ジヒドロキシ−１−ｐ−ニトロフェニルイソプロピ ル）ジクロロアセトアミドは殺菌性を有するよく知られている抗菌剤である。こ の化合物は皮膚の感染症を抑制するために、また抗生物質の眼薬において広＜使 用され、クロラムフェニコールという名称で市販されている。しかし、この化合 物を溶液として投与するには、この化合物が全く水不溶性であるために複雑な操 作が必要である。この化合物は医薬分野で使用されるので、医薬として使用する ために毒性または他の有害な副作用を有していない溶媒を使用することが重要で ある。

従って、本発明の目的はＤ−）レオ−（１，１’　−ジヒドロキシ−１−ｐ−ニ トロフェニルイソプロピル）ジクロロアセトアミドを不都合な副作用のない高度 に水溶性の形態で提供することにある。

本発明の他の目的は高度に水溶性の形態のＤ−）レオ−（１，１’　−ジヒドロ キシ−１−ｐ−ニトロフェニルイソプロピル）ジクロロアセトアミドを製造する 商業的に実施容易な方法を提供することにある。

本発明のこれらの目的および他の目的は以下の説明および開示から明らかになる 。

本発明においては、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン共重合体またはＮ−ビニル−２ −カプロラクタム共重合体とＤ−トレオー　（１，１’　−ジヒドロキシ−１− ｐ−ニトロフェニルイソプロピル）ジクロロアセトアミドとの反応によって得ら れる水溶性錯化生成物を提供する。この生成物は水素結合によって生成すること ができる次式：（式中のＲは−ＣＨ，−基または−Ｃ，１（４−基を示し、−Ｃ Ｈ，−基を示すのが好ましい）で表される構造の繰り返し単位を有する真の錯体 である。しかし、上式は反応過程で生成することができる可能な水素結合を有す る構造の一つのみを示す丘すぎない。また、錯化は水素結合のみによってだけで なく、疎水性結合およびファンデルワールス力の両方または一方によっても多か れ少なかれ起こる。

本発明の範囲は錯体の結合の性質に関する理論的な考察によって限定されるもの ではない。その理由は、前記化合物がポリ　（ビニルラクタム）によって錯化さ れ可溶化される性質は、前記化合物の化学的、物理的および形態学的特性、その 構造要素の親水性〜疎水性の比、その置換基の性質および相対的位置、分子全体 および特に置換基の嵩高性に大きく依存することが認められているからである。

上述の因子のいずれかが僅かに変化しても可溶化能が有意に変化することがある 。前記化合物のポリ　（ビニルラクタム）との錯化生成物はその置換基の化学的 特性に基づいである程度予想できるが、その溶解性は構造の類仰性のみからは予 想できない。錯化すべき化合物において相互作用する上述の因子の組合せを考慮 する必要がある。従って、それぞれの化合物はその溶解度をめるために個々に調 査し、試験する必要がある。

また、本発明の錯化生成物は少量の非錯化ラクタム部位を有することができる。

非錯化部位の数に影響を及ぼす一つの因子は共重合体中に含まれるビニルラクタ ム量である。

従って、本発明の目的のためには、共重合体中のビニルラクタム量を約５０〜約 ９５重量％にする必要があり、約７０〜約８５重量％にするのが好ましい。共重 合体の数平均分子量は１、０００より大きくする必要があり、１０．０００〜５ ０．０００であるのが好ましい。このような共重合体は水不溶性クロラムフェニ コールを、約８〜３０％のラクタム錯生Ｉ＆部位が錯体結合によってクロラムフ ェニコールと反応するような高い程度まで、錯化することができる。

本発明のビニルラクタム共重合体はＮ−ビニル−２−ピロリドン単量体またはＮ −ビニル−２−カプロラクタム単量体、およびジ低級アルキルアミノ低級アルキ ル−アクリレートまたは−メタクリレート、例えば、ジメチルアミノエテル−ア クリレートまたはメタクリレート、およびジ低級アルキルアミノ低級アルキルス チレン、例えば、ジメチルアミノメチルスチレンまたはＮ−ビニルイミダゾール からなる群から選定したコモノマーを含有する。前記共重合体はガフカド（ＧＡ ＦＱｔｌＡＴ、商品名）−７３４（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン８０％とジメチ ルアミノエチルメタクリレート２０％との５０％第四化された共重合体をアルコ ール溶液としたもの）の場合のように第四化することができ、あるいは第四化し ないこともできる。

重合体中の錯化した構成単位はプロ・ンク分布、ランダム分布または交互分布し ていることがある。いずれの場合にも、生成する生成物はそのなかに５％以上の 錯化した構成単位、好ましくは９％以上の錯化した構成単位を含有していて、ク ロラムフェニコール化合物と関連した諸性質を保８〜約１５重量％の分量存在す るのが最も好ましい。このようにして錯化されたクロラムフェニコールは水に対 する溶解度が未錯化化合物より５０倍以上大きくなる。

クロラムフェニコールの錯化された状態は、水中で２％から０．０１％まで徐々 に希釈した際に水溶液から遊離クロラムフェニコールが全く分離しないことを示 す実験によって、確認された。医薬が錯化されていない場合には、医薬はこの範 囲内の濃度において水溶液から沈殿する。この物質が比較的高い希釈程度におい て溶液中に未錯化クロラムフェニコールの溶解度限界（常温において１　ｍＡ’ のＨ２Ｏ中に１■未満）より有意に多量に存在していることは、実際に予想でき ないことである。

本発明の錯体は通常の条件下に安定であるが、生体内で加水分解力または他の物 理化学作用を受けて、緩徐に解離する。従って、本発明の錯体は、医用および獣 医用において錯体の医薬部分を持続して供給するのに適した徐放系として作用す ることができる。

本発明のクロラムフェニコール錯体は比較的簡単で直接的な方法によって製造さ れ、この方法ではクロラムフェニコールとＮ−ビニルラクタム共重合体とを別個 に０１〜Ｃ，アルコール好ましくはエタノールに溶解して各反応体の濃度が約５ 〜約２５重量％である溶液を生成する。普通反応性成分の約８〜約１５重量溶液 が好ましい。次いで、これらの溶液を共重合体対酸の重量比が約１：１〜約１０ ：Ｌ好ましくは４〜７：１になるように組み合わせ、常圧下または３．５ｋｇ／ ｃｍ”ゲージ圧＜５０ｐｓｉｇ）以下の過圧下に、約４〜約１００℃、好ましく は約１０〜約４０℃の範囲を包含する３℃より高くアルコール溶媒の沸点より低 い温度において十分に混合する。生成した混合物を上述の条件下に約５〜約２５ 間、一層多くは約１０〜約３０分の間かきまぜて錯生成反応を達成する。

錯生成反応の完結後に、液体アルコール相と固体生成物相とからなる生成混合物 を、回転蒸発または凍結乾燥のような従来の手段によって処理して溶媒を除去す る。回転蒸発は真空中、例えば、約２〜約４０ｍｍ）Ｉｇ、好ましくは２５ｍｍ Ｈｇ以下の圧力下に行う。残留固体物質を回収し、真空中で約４５〜約１００℃ 、好ましくは約５０〜約６５℃の温度において１〜２４時間の間乾燥する。

上述の方法によって得た乾燥生成物は水に易溶性で１．この錯化した形態のクロ ラムフェニコールの水に対する溶解度は常温において０．０１％から５％以上に 増大する。

次に本発明を実施例および比較例について説明する。ただし、実施例１は好適例 を示すにすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。

実施例Ｉ Ｄ−）レオ−（１，１’　−ジヒドロキシ−１−ｐ−ニトロフェニルイソプロピ ル）ジクロロアセトアミド（１０ｇ）を９０ｇのエタノールに溶解し、滴下漏斗 に入れた。ガフ力）−７３４（６０ｇ　）を５４０ｇのエタノールに溶解し、別 個の滴下漏斗に入れた。これらの２種の溶液を２０００　ｍｊｌ！フラスコ内で 十分にかきまぜながら常温において大気圧下に１５分間にわたって徐々に混合し た。生成した混合物をさらに１０分間かきまぜ、次いでフラスコを約２０ｍｍ） Ｉｇの圧力下の回転蒸発器に移してエタノール溶媒を除去した。蒸発後に残留固 体物質を真空中で６０℃において一夜乾燥した。

２４ｇの固体物質をねじ込みキャップ付ジャーに移し、このジャーを水平振盪機 に載せて前記固体物質を２０ｇの蒸留水と常温において６時間混合した。この時 間が経過した後に、固体物質は完全に溶解し、水に対するＤ−）レオ−（１，１ ’　−ジヒドロキシ−１−ｐ−ニトロフェニルイソプロピル）ジクロロアセトア ミドの溶解度は１６．６９％であることが分かった。

対照として、１ｇのＤ−）レオ−（１，１’　−ジヒドロキシ−１−ｐ−ニトロ フェニルイソプロピル）ジクロロアセトアミドを９９ｇの蒸留水と共にねしこみ キャップ付きジャーに入れ、このジャーを水平振盪機に載せて常温において２４ 時間かきまぜた。未錯化Ｄ−）レオ−（１，１’　−ジヒドロキシ−１−ｐ−ニ トロフェニルイソプロピル）ジクロロアセトアミドの溶解度はｌ　＋ｎｊ？の水 に対して２．５ｍｇであることが分かった。

比較例１ ガフカド−７３４の代わりにポリ　（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）ホモポリマ ーを使用し、重合体対Ｄ−トレオー（１，１’　−ジヒドロキシ−１−ｐ−ニト ロフェニルイソプロピル）ジクロロアセトアミドの比を５：１とした点を除いて 、実施例１を繰り返した。生成した錯化化合物は水に３．７％溶解するにすぎな いことが分かった。

実施例１は本発明の好適例を示すものであるが、上述の説明から錯化生成物にお いて多くの変更を行うことができるのは明らかである。例えば、他のアルコール 溶媒ならびに他の上述のポリ　（Ｎ−ビニルピロリドン）またはポリ（Ｎ−ビニ ル力プロフタクタム）共重合体を使用して、クロラムフェニコールが水に対して 著しく増大した溶解度を示す錯体を生成することができる。

国際調査報告

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．Ｄ−トレオ−（１，１′−ジヒドロキシ−１−ｐ−ニトロフェニルイソプロ ピル）ジクロロアセトアミドを、５０重量％以上のＣ６〜Ｃ７Ｎ−ビニルラクタ ム単量体とジ低級アルキルアミノ低級アルキルアクリレート、ジ低級アルキルア ミノ低級アルキルメタクリレート、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルスチレン およびＮ−ビニルイミダゾールからなる群から選定したコモノマーとの共重合体 と反応させることによって得られる錯化した状態の水溶性Ｄ−トレオ−（１，１ ′−ジヒドロキシ−１−ｐ−ニトロフェニルイソプロピル）ジクロロアセトアミ ドであることを特徴とするポリ（ビニルピロリドン）共重合体とＤ−トレオ−（ １，１′−ジヒドロキシ−１−ｐ−ニトロフェニルイソプロピル）ジクロロアセ トアミドとの水溶性錯体。
2. ２．前記共重合体がＮ−ビニル−２−ピロリドンとジメチルアミノエチルメタク リレートとの共重合体である請求項１記載の水溶性錯体。
3. ３．約１０〜約３０重量％のＤ−トレオ−（１，１′−ジヒドロキシ−１−Ｐ− ニトロフェニルイソプロピル）ジクロロアセトアミドを含有する請求項２記載の 水溶性錯体。
4. ４．約１２〜約２０重量％のＤ−トレオ−（１，１′−ジヒドロキシ−１−ｐ− ニトロフェニルイソプロピル）ジクロロアセトアミドを含有する請求項３記載の 水溶性錯体。
5. ５．共重合体が約８０％のＮ−ビニル−２−ピロリドン単量体を含有する請求項 ３記載の水溶性錯体。
6. ６．Ｄ−トレオ−（１，１′−ジヒドロキシ−１−ｐ−ニトロフェニルイソプロ ピル）ジクロロアセトアミドＮ−ビニル−２−ピロリドン錯化部分の繰り返し単 位を有する請求項２記載の水溶性錯体。
7. ７．請求項１記載の水溶性錯体を製造するに当たり、Ｄ−トレオ−（１，１′− ジヒドロキシ−１−ｐ−ニトロフェニルイソプロピル）ジクロロアセトアミドの アルコール性溶液と、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルアタリレート、ジ低級 アルキルアミノ低級アルキルメタクリレート、ジ低級アルキルアミノ低級アルキ ルスチレンおよびＮ−ビニルイミダゾールからなる群から選定したコモノマーを ５０％以下含有し、１０００より大きい分子量を有するＮ−ビニル−２−ピロリ ドン共重合体のアルコール性溶液とを、約１：１〜約１０：１の共重合体対Ｄ− トレオ−（１，１′−ジヒドロキシ−１−ｐ−ニトロフェニルイソプロピル）ジ クロロアセトアミドのモル比で混合し、 生成した混合物をほぼ大気圧〜約３．５ｋｇ／ｃｍ２ゲージ圧（５０ｐｓｉｇ） の圧力下に約４℃〜約１００℃であって前記アルコールの沸点より低い温度にお いて約５分〜約３時間の間かきまぜて液体の溶媒相および固体の錯化生成物相を 生成させ、 前記溶媒を前記錯化生成物から分離し、前記錯化生成物を乾燥し、 得られた乾燥固体物質を錯化した反応生成物として回収する ことを特徴とする水溶性錯体の製造方法。
8. ８．Ｃ１〜Ｃ５アルコールを使用して前記反応体のアルコール性溶液を生成し、 該溶液中に前記反応体を約５〜２５重量％の濃度で存在させる請求項７記載の方 法。
9. ９．前記共重合体がポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン／ジメチルアミノエチル メタクリレート）であり、Ｎ−ピニル−２−ピロリドンが前記共重合体の８０％ を占める請求項７記載の方法。
10. １０．ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）共重合体溶液とＤ−トレオ−（１， １′−ジヒドロキシ−１−ｐ−ニトロフェニルイソプロピル）ジクロロアセトア ミド溶液とを約４：１〜約７：１の重量比で混合し、生成した混合物を約０．９ ８ｋｇ／ｃｍ２ゲージ圧（１４ｐｓｉｇ）〜３．５ｋｇ／ｃｍ２ゲージ圧（５０ ｐｓｉｇ）の圧力下に約１０℃〜約４０℃の温度に加熱する請求項９記載の方法 。
11. １１．錯生成反応を大気圧下に行う請求項１０記載の方法。
12. １２．水溶性形態のＤ−トレオ−（１，１′−ジヒドロキシ−１−ｐ−ニトロフ ェニルイソプロピル）ジクロロアセトアミドにおいて、 ５０重量％以上のＣ６〜Ｃ７Ｎ−ビニルラクタム単量体とジ低級アルキルアミノ 低級アルキルアクリレート、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルメタクリレート 、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルスチレンおよびＮ−ビニルイミダゾールか らなる群から選定したコモノマーとの共重合体によって錯化されたＤ−トレオ− （１，１′−ジヒドロキシ−１−ｐ−ニトロフェニルイソプロピル）ジクロロア セトアミドであって、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲは−ＣＨ２−基または−Ｃ２Ｈ４−基を示す）で表される繰り返し単 位を有することを特徴とする水溶性錯体。
13. １３．Ｎ−ビニルラクタム単量体がＮ−ビニル−２−ピロリドンであり、Ｒが− ＣＨ２−基を示す請求項１２記載の水溶性錯体。
14. １４．有効殺菌量の請求項１２記載の錯体を含有する組成物を皮膚に被着させる 方法。
15. １５．有効殺菌量の請求項１３記載の錯体を含有する組成物を皮膚に被着させる 方法。