JPH01503780A - プロスタサイクリン誘導体含有の局所適用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 プロスタサイクリン誘導体含有の局所適用剤不発明は、たとえば動脈閉塞症によ るＩｊｔ瘍またはシーノー病における、作用物質としてプロスタサイクリン誘導 体含有の局所適用剤に関する。

潰瘍は、罹病した身体部位における出血が血管の機械的または病的変形によって 減少するかまたは完全に阻止されたときに起きる。それで、シーノー病および閉 基性動脈硬化症において記載されているような動脈の変形の際に四肢の潰瘍がし ばしば起きる。シーノー病および閉基性動脈硬化症の公知薬剤療法のうち、プロ スタグランジンを用いるものが最近では非常に１視されている。それで、ＰＧＥ １およびプロスタサイクリン（ＰＧＩ２）がこれらの適応症において有効に使用 されたが、これらの天然型プロスタグランジンの低い安定性により制約されて、 常に持続注入として使用された（　Ｒ，Ｊ、　Ｇｒｙｇｌｅｗｓｋｉ等、’　Ｔ ｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ　’２４１１１１頁（１９７９年）〕。

これらの錘杆下でｆｘ瘍は完全に治絃することが報告されている。多種多様の作 用原理を有する血管拡張性系物は殊に動脈硬化の際に無効であったので、潰瘍に 対する有利な影Ｉｄが使用したグロスタグランジンの圧管拡張作用にのみ帰因し うろことは予想外のことである。

プロスタサイクリンは、血管筋に対する弛緩作用のほかに、なかんずく血小板凝 集阻止作用を有し、血栓の分解を促進し、赤血球の変形により面准の流動性を改 善するが、ＤＧ工２０作用と潰瘍の治癒との間の面接的相互関係については従来 指摘されていなかった。

ピルンバウム（Ｊ、Ｅ、　Ｂｉｒｎｂａｕｍ　）および協力者（’　Ｐｒｏｓｔ ａｇｌａｎｃｌｉｎｓ　’、第２３巻第１８５頁（１９８２年）〕は、たとえば 冑腸管の負荷のような局所的または静脈内適用の不利な随伴症状全排除するため に、血圧降下のため１６−ピニルゾロスタグランジンの局所的適用を推奨してい る。

しばしば、プロスタグランジン誘導体の局所適用に対して、局所的に適用された 物質が深部にある血管に到達しえず、従って失敗するという苦情が甲ユられる。

グリグル７スキー（Ｇｒｙｇｌｅｗｓｋｉ　）および協力者は、ＰＧＩ２の静脈 内注射後、臨床的症状の有利な影響が存在しているにも拘らず、血管閉塞を有す る患者の大動脈中の、崩管徹影像に認めうる障害は不変であったことを報告して いる。この観察は、著者の見解によれば、小さい動脈に対してＰＧＩ２が作用し 、潰瘍を治癒することを証明するものである。

ところで、一般式： 〔式中Ｒ］は水素または炭素原子数１〜１０のアルキルを表わし、 Ａは−ＣＥ　２−ＣＨ２−、トラ７スーＣＥ−ＣＥ−または−Ｃ＜−基を表わし 、 Ｗは遊離のまたはヒドロキシル基において官能的に変化したヒドロキシルテル基 を表わし、この場合ＣＥ基はα位またはβ位であり、 ＸはＣＨ２基または酸素原子を表わし、２は水素またはシアノ基を表わし、 Ｄは直鎖または分板−の、炭素原子数１〜５の飽和アルキレン基を表わし、 Σは−ＣＩＣ−箱合または単結合を表わし、Ｒ２は直鎖または分枝知の、炭素原 子数１〜７の飽和アルキル基を表わし、 Ｒ３は遊離または官能的に変化したヒドロキシル基を表わし、Ｒ１が水素原子で ある場合には、その生理的に認容性の塩基とのＰＡを表わす〕で示されるプロス タサイクリン誘導体は、局所的適用剤の形で、たとえば動脈閉塞症による潰瘍、 シーノー病または他の皮膚疾患におりて、老人性皮膚においても使用しうろこと が見出された。

アルキル基Ｒユとしては、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブ チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシルのよ うな、炭素原子数１〜１０の直鎖または分枝釦アルキル基である。アルキル基Ｒ 】は、場合によりハロゲンＭ子、Ｃ）〜Ｃ２−アルコキシ基、フェニルまたは（ Ｃ］〜Ｃ２）−ジアルキルアミン残基によってｋｍされていてもよい。＆Ｍｉと しては、たとえば７ツ集原子、塩素原子または臭素原子、フェニル、ジメチルア ミン、ジエチルアミンの残基、メトキシ、エトキシか李げられる。好ましいアル キル基Ｒ，としては、たとえばメチル、エチル、プロピル、ジメチルアミンプロ ピル、イソブチル、ブチルのような炭素原子数１〜４のものである。′Ｒ３およ びＷ中のヒドロキシル基は、たとえばエーテル化またはエステル化によって１能 的に変えられていてもよく、この勘合Ｗの遊靜工たは食えられたヒドロキシル基 は０位に存在し、その除遊離ヒドロキシル基が望ましい。エーテル基およびアシ ル基としては、専門板に公知の基か挙けられる。容易に脱離しうるエーテル基、 たとえばテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、α−エトキシェテ ル基、トリメチルシリル基、ジメチル−１−ブチルシリル基およびトリベンジル シリル基が好ましい。アシル基としては、たとえばアセチル、プロピオニル、ブ チリル、ベンゾイルが挙げられる。

アル千ル基Ｒ２としては、厘仙または分枝鎖の、炭素原子数１〜７の飽和アルキ ル基が挙げられる。たとえば、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびインブ チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルが挙げられる。

アルキレン基りとしては、巨頭または分板−の、炭素原子数５までの飽和アルキ レン基が挙げられる。たと、ｔば、メチレン、エチレン、１．２−プロピレン、 エテルエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、１−メチル −テトラメチレン、１−メチル−トリメチレンが挙げられる。

遊離酸（Ｒ）−Ｈ）の遣塩のためには、生理的に認容性の塩を形成するために専 門区に公知であるような無機および有機塩基が適当である。たとえば、水酸化ナ トリウムおよび水散化カリ２ムのようなアルカリ＊施水酸化物、水酸化カルシウ ムのようなアルカリ土類金属水酸化物、アンモニア、エタノールアミン、ジェタ ノールアミン、メチルアミンのようなアミン等が挙げられる。

式１の化合物の製造はヨーロッパ特許第２２３４号および同第ｉ　１５９１号に 記載されている。

ヨーロッパ特許第１１５９１号には、式の非塊状誘導体につき次の生理的性質が 記載されている二末梢動脈および冠状血管抵抗の低下、血小板凝集阻止、および 血栓の溶解、心筋細胞保護（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌＺｙｔｏｐｒｏｔｅｋｌｉｏ ｎ　）　；　ｆＭ）時に畑出童および冠状皿叡潅侃の減少なしに全芽的皿圧の降 下；卒中発作の処置、゛　冠状動脈心に病、冠状動脈ｎ栓、心臓硬基、宋梢動脈 扶病、動脈硬化症および血栓の予防および治療、ショックの治療、気管括約の阻 止、胃酸分泌の阻止おまひ胃および腸粘膜の細胞保護；抗アレルギー作用、肺皿 管抵抗の低下および肺血圧の降下、腎臓血液潅流の促進、ヘパリンの代りにまた は透析またはＭｉ液ｉ週の際の補助薬としての使用、血漿の保存、殊に血小板保 存、分娩陣痛の阻止、妊娠中皺症の治療、脳の血液潅流および増殖防止の増進。

ヨーロッパ特許第１１５９１号には、腸管外投与形（注射可能な不溶液または油 性溶＆）が羊げられている。これとは異なり、局′ＰｆｒＦＩ投与形は除外され ている。

ところで意外にも、罹病した！体部位またはシーノー病におけるｒｘ瘍は上記の プロスタサイクリン誘導体の局所的適用により有効に治療することができ、その 際輔注、筋肉内ないしは静脈内注射で治療する際ＩＣ通例であるような他の器官 に負担を与えることもなめことが判明した。

式Ｉで示されるプロスタサイクリン誘導体の局所的適用は部位の制限され、強さ および期間が制御可能な充血を生じるので、意図的に虚血性皮膚面において使用 するのにとくに適当である。さらに、罹病した身体部位における式■のプロスタ サイクリン誘導体の局所的通用は、局所的に利用しうる濃度と全器官における副 作用による最小の負担との間の最適割合を生じうる。

皮膚の血液供給に対する式１のプロスタサイクリン誘導体の影！１１が論ぺられ た。この情報により、皮膚における検査化合物の利用性を述べることができる。

さらに、式１のプロスタサイクリン誘導体の局所的適用に対するすべてのＭ要な 全身的および局所的副作用、即ち血圧および心拍数に対する影響、ならびに炎症 ｍ娠における予後炎症作用が動物実験で測足され、制限された。

老人性皮膚の治療のために、たとえばイロプロスト（ＩＬｏｐｒｏｓｔ　）を低 濃度で局所的Ｋａ用し、その結果発赤は避けられるが、塗布した反漬患部になお 検出しうる微小な温度上昇（改善された血液潅ルの証明として）生じる。このた めに、液ムの温度センｔ′に使用する。

式ｌで示されるプロスタサイクリン誘導体の適用は、次の疾病の治療の際に有利 であることが立証、された：デュビュイトラン傘紬 円形脱毛症 男性ホルモン脱毛症 強皮症 環状肉芽腫 シーノー病および二次的シーノー症候群老人性皮膚 下腿＆瘍（予防をも含む〕 褥債（予防をも含む） 難治＆性創傷 皮膚移殖の場合にも、式１で示されるプロスタサイクリンは有効に皮屑適用する ことができる。

従って、本発明は、式Ｉで示される化合物と常用の補助薬および賦形剤を主体と する医薬にも関する。本発明による作用物質は、医薬において公知かつ常用の助 剤と組合せて、たとえ［ｆｆｉ膚渠の製造のために使用することができる。これ らの皮屑桑は、液状、半固形または固形で存在していてもよい。

調剤は、罹病した灰層個所に、皮膚における作用物質の面精あたりの良度が０． ０１〜５０μ＆／ｃｍ２であるように塗布される。こうして治療した反Ｎ面は命 数の潅流が良好となり、これは発赤または局所的温度上昇によって記録すること ができる。この作用は、強さおよび期間が用量に依存する。血管および血小板に 対する一般的作用は散祭されない。ＰｉＪ様に、１人あたり５００μｇの用量ま では認容性の問題は生じない。治療した！＠者は、治療の間そのＢ富の活動に従 挙することができる。

式Ｉで示されるプロスタサイクリン誘導体の局所的適用は、皮膚血液潅流の少な い皮膚面または体温に比して冷たい面における線菌、ウィルスまたはミトコンド リア感染においても有利に使用することができる′。

式Ｉで示されるプロスタサイクリンの局所調剤の広い適用分野は、菌内陥没また は退縮の治療および予防において与えられている。式ｌで示されるプロスタサイ クリンの本発明による適用は、性行為の障害、殊に性本能欠乏および性交不能ま たは勃起不能の場合に使用することができる。さらに、式Ｉで示されるプロスタ サイクリンの不発明による適用は、たとえばか面部分における皮膚発赤＝たは皮 膚温度の上昇のため、にきびにも使用することができる。

実施例 例　１ イロプロス）　３４．５μｇを＊　０．６１に溶かして、患者（体ｘ８５ｋｇ） の背中の皮屑１００　ｃｍ２に塗布した。

これは、面積あたりの濃屓イログロス）　０．３５μＩＩ□２に相当する。

１５分後、治療した面に明らかな発赤が確かめられは再び消失した。

この場合、＃膝、かゆみ刺激または灼熱感のような不快な燭層的刺激は確かめら れなかった。通用前、通用から０．２５時間；　０．５０時間；１時間；１．５ 時間；２時間；４時間；６時間；８時間；２４時間；３６時間；４８時間および ６０時間後の血圧、心拍数、体温、呼吸数およびぬ不敬凝集（Ｔム）を不断に制 御した場合、一般作用に帰することのできる効果は観察されなかった。従って、 患者の金片所見はいかなる時点でも損なわれなかった。

例　２ 患者（体３に７４ｋｇ）は、イロゾロスト１０μｇを０．２１の水溶液で、背中 の皮屑面３０ｃｍ２に分配して受容した。治療した皮屑面の角質層は、あらかじ めテサフイルムを数回接着・剥離することにより除去した。

例１と同様に、血圧、心拍数、体温、呼吸数およびＴＡｉ測定した。たんに、打 ち身の治療した皮膚ならびに隣接皮膚の強い発赤が記録された。この効果は約３ ８続いた。

例　６ シーノー病１に−持つ患者２０人を、それぞれ７ＩＣ１厄甲のイロプロスト５０ μＳで、患者の手に作用物質を３回塗布することによって治療した。指の局所温 度測定およびレーノー発作の記録により、イロプロストの皮屑効力を又証するこ とができた。治療の間、患者の全身所見に変化は生じなかった。

例　４ 家兎に対するイロゾロストの局所的通用は、局所的に制限され、強さおよび期間 の制御可能な、皮膚の血液潅流の促進を生じる。損傷のない皮膚に対する７　０ 　ｎ、ｐ／確２の最低有効量は、皮膚の血液潅流を３００％増加し、４時間以上 も持続する。

皮肉ε射の場合、約１　ｃｍ２の皮屑面における命数潅流が増加するので、皮肉 注射における最低有効量（０，６〜０−５　”Ｊ’　）との比較により角皮層を 回避した場合、ＪｆＩＩ液潅流の５０〜１００倍敏感な応答が生じる。

炎症を起した皮屑における浮腫増加作用および健全な皮膚における灰層血液潅派 増加の用量範囲の比較によって、皮肩崩液７ｉ！流が、炎症を起した組織におけ る予後炎症作用を発揮することなしに、皮屑血液潅流がさらに促進される用量範 囲（７０〜７００　ｎｇ／α２）が得られる。それぞれの最低有効蓋の比較の際 、皮屑血液潅流および浮腫増加作用の分離が８Ａ＃になる。１００倍（ヒスタミ ンに対し７０００　ｎ、！７／ｃｍ２）ないしは１０倍（クロトン油に対し７０ ０　ｎ＆／σ２）の二液潅流増加用量においてはじめて、イロプロストの予後炎 症作用が測定可能であった。

局所的通用後のイロプロストの吸収およびそれと結合せる血圧および心拍数の影 響は、塗布された全量および皮膚の性状に依存する。皮屑血液潅流の促進にとっ てＴＬ要な用意（７２〜７２０　ｎ＃／工２）でのイロプロストによる大表面治 療（全身表面積の約５％）の１合でさえも、血圧および心拍数の影響は測定でき なかつた。

この結果は、健全な皮膚ならびに損傷した皮膚に対しても得られた。イロプロス ト７２００　ｎ、！？／ｃｉ２は、損傷した皮膚においてのみ血圧降下を惹起し た。全身的副作用は、目的とする用量（７０的／ｃｍ２）に対しても期待できな い。

測定された座乗濃度を判断する場合には、放射免役アッセイとイロプロストの代 謝物質との交叉反応のため、作用物質の濃度は測定された値よりも低いことを考 慮しなければならない。損傷のない皮膚に対し７２ｎｇ／α２を適用した後の血 漿濃度はアッセイの検出限界以下であった（、　１００　ｎ、９／血漿１ゴ）の で、目指す用量（７０ｎ、ｌｉ’／ｃｍ２）に対する全身的皿小板峡集阻止も同 様に排除することができる。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成　１　年　３　月　フ　日 特許庁長官　吉　１）　文　毅　殿 １、国際出願番号 ＰＣＴ／ＤＥ　８７１００４０１ 、発明の名称 プロスタサイクリン誘導体含有の局所適用剤３、特許出願人 名称　シエーリング　アクチェンゲゼルシャフト４、代理人 住所　〒１００東京都千代田区丸の内３丁目３番１号５、補正書の提出年月日 昭和６３年　８月２６日 ６、添付書類の目録 明　細　書 プロスタサイクリン誘導体含有の局所適用剤不発明は、たとえば動脈閉塞症によ る潰瘍形成またはレーノー＠における、局所適用剤を製造するためのプロスタサ イクリン誘導体の新規使用に関する。

潰瘍は、罹病した身体部分における出血が血管の機械的または病的変化によって 減少するかまたは完全に阻止されたときに起きる。それで、シーノー病および閉 基性動脈硬化症ｔておいて記載されているような動脈変化の際に四肢の潰瘍が頻 繁に起きる。シーノー病および閉塞性動脈硬化症の公知薬剤療法のうち、プロス タグランジンを用−るものが最近では非常に１視されている。それで、ＰＧＥＩ およびプロスタサイクリン（ＰＧ工２）がこれらの適用の際に有効に使用された が、これらの天然型プロスタグランジンの低い安定性により制約されて、常に佇 絖注入として使用された［　Ｒ，Ｊ。

Ｇｒｙｇｌｅｗｓｋｉ等、’　Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ　’％　１１１１頁（１９ ７９年〕〕。

これらの条件下で潰瘍が完全に治慮することが報告されている。多棟多様の作用 原理を有するｍ管拡張楽物は殊に動脈硬化の際に有効であったので、１瘍形成の 積極的制御が使用したプロスタグランジンの座管拡張作用のみに帰因しうろこと は予想外のことである。

プロスタサイクリンは、血管筋に対する弛緩作用のほかに、なかんずく血小＆凝 集阻止作用を有し、皿栓の分解を促進し、赤血球の変形による血液の流動性を改 醤するが、ＤＧ工２の作用と潰瘍の治麹との間の直接的相互関係については従来 指揖されていなかった。

ビルンバウム（Ｊ、Ｅ、　Ｂｉｒｎｂａｕｍ　）および協力者（’　Ｐｒｏｓｔ ａｇｌａｎａｉｎｓ　’、＠　２３巻第１８５頁（１９８２年）〕は、たとえば 胃腸管の負荷のような局所的または静脈内適用の不利な随伴症状を排除するため に、血圧降下のための１６−ビニルプロスタクランジンの局所的適用を推英して いる。

しばしは、プロスタグランジン誘導体の局所的適用に対して、局所的に適用され た＠質が深部にある血管に到達しえず、従って失敗するという苦ｔＰｔが申立ら れる。グリグルフスキー（Ｇｒｙｇｌｅｗｓｋｉ　）および協力者は、ＤＧ工２ の静脈内注射後、臨床的症状の有利な影響が存在しているにも拘らず、ｆＩ管閉 基を有する。り者の大動脈中の、」管搬影鎌に纏めうる一杏番ま不変であつする ことを保証するものである。

Ｗ　Ｏ８６１００８０８号から、ｂ官のｋｂａ保護作用を有するプロスタサイク リン誘導体含有医業は公知である。エカー）　（Ｅｋｓｒｄｔ　）および協力者 は、英国反屑医学誌（Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｊ、　ｏｆ　ｐｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ　 ）第１１１巷第１４４頁（１９８４年〕に、局所適用の際のイロプロストの予後 炎症性副作用を記載している。

ところで、一般式： 〔式中Ｒ１は水素を表わし、 Ａはトラｙｘ−ＣＥ−ＣＭ−または−ＣＮｃ−ｈを表わし、Ｗはヒドロキシメチ ル基を表わし、この場合ＤＨ基はａ位筐たはβ位に存在し、 ＸはＣＢ、基を表わし、 ２は水素を表わし、 Ｄは巨細または分枝鎖の、炭素原子？：ｉ、１〜５の飽和アルキレン基を表わし 、 Ｅは−Ｃ＜−結合を表わし、 Ｒ２は厘知または分枝鎖の、炭素原子数１〜７の飽和アルキル基を表わし、 Ｒ３はヒドロキシル基またはその生理的に認容性の塩基との塩を表わす〕 で示されるプロスタサイクリン誘導体は、局所適用剤の形で、たとえは動脈閉塞 症によるＴＸ瘍において、し−ノー病または他の皮膚疾、！！において、老人性 皮膚においても使用しうることか判明した。

アルキル基Ｐ２としては、直鎖まだは分枝鎖の、炭素原子数１〜７の飽和アルキ ル基が挙げられる。ｆとえば、メチル、エチル、ゾロｔル、ブチルおよびイソブ チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘゾチルが挙げられる。

請　求　の　範　囲 １、　老人性皮膚、潰瘍および通常の皮膚疾患剤製造のため一般式： 〔式中人はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣミＣ−基を表わし、Ｗはヒドロキ シメチレン基を表わし、この場合Ｏｎ基はα位またはβ位であり、 ＸはＣ三２基を表わし、 Ｄは厘頌または分枝知の、炭素原子数１〜５の飽和アルキレン基を表わし、 Ｅは−Ｃ＝Ｃ−結合を表わし、 表わす〕で示されるプロスタブイクリン誌導体の使用。

２、老人性皮膚、潰瘍および通常の皮Ｊｌｌ疾患剤製造のためイロプロストの使 用。

国際調査報告 □″″″′″”’　ｐｒｒ／ｎｒ　Ｒ’７１００４ｏ１国際調査報告 ＤＥ　８７００ｔＯＩ ＳＡ　１８４６０

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中Ｒ１は水素またはＣ原子数１〜 １０のアルキルを表わし、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−基、トランス−ＣＨ＝ＣＥ− 基または−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、Ｗは遊離のまたはヒドロキシル基において官能 的に変えられたヒドロキシメチル基を表わし、その際ＯＨ基はα位またはβ位で あり、ＸはＣＨ２基または酸素原子を表わし、Ｚは水素またはシアノ基を表わし 、Ｄは直鎖または分枝鎖の、Ｃ原子数１〜５の飽和アルキレン基を表わし、Ｅは −Ｃ≡Ｃ−結合または単結合を表わし、Ｒ２は直鎖または分枝鎖の、Ｃ原子数１ 〜７の飽和アルキル基を表わし、Ｒ３は遊離または官能的に変えられたヒドロキ シル基を表わす〕で示される１種または数種のプロスタサイクリン誘導体、Ｒ１ か水素原子である場合にはそれと生理的に認容性の塩基との塩を、常用の補助薬 および賦形剤と共に含有することを特徴とする老人性皮膚、動脈閉塞症によつて 惹起される潰瘍および他の皮膚疾患を治療するための局所的適用薬。
2. ２．老人性皮膚、動脈閉塞症によつて惹起される浮腫および他の皮膚疾患を治療 するための、請求項１からの式Ｉで示されるプロスタサイクリン誘導体の局所的 調剤形の使用。
3. ３．イロプロストの局所的調剤を含有することを特徴とする老人性皮膚、動脈閉 塞症により惹起される浮腫および他の皮膚疾患の治療薬。
4. ４．老人性皮膚、動脈閉塞症によつて惹起される浮腫および他の皮膚疾患を治療 するための、イロプロストの局所的調剤形の使用。