JPH0150710B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明はリフアマイシン類の新規の抗菌性誘
導体、その製造方法及びこの誘導体を含有する抗
菌組成物に関する。 数群のリフアマイシン誘導体が知られており、
これらはすべて類似した構造を有している。 ３−アミノリフアマイシンSVはアルデヒド類
と反応して３−アミノリフアマイシンSV自体の
シツフ塩基又は下記式（）： の部分構造を有する環状誘導体を生成すること
は、米国特許第4124585号及び同第4124586号の各
明細書から公知である。 また３−アミノリフアマイシンSVがケトン類
とも反応するだろうと予想されてきたが、この反
応は認められていなかつた。 しかし、この発明の発明者らは、４−ピペリジ
ノン誘導体類が意外にも３−アミノリフアマイシ
ンＳと反応して、顕著な抗菌性を有し、、次の一
般式（）： （式中、Ｙは水素原子又はアセチル基；Ｒは水素
原子であるか、ヒドロキシもしくはアミノ基で置
換されてもよい炭素数５までの直鎖もしくは分岐
鎖の飽和もしくは不飽和の脂肪族炭化水素基であ
るか、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシもしくは
アルコキシカルボニル基で置換されてもよいフエ
ニル基であるか、アラルキル基又は炭素数３〜６
のシクロアルキル基；R′は水素原子であるか、
ヒドロキシもしくはアミノ基で置換されてもよい
炭素数８までの直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしく
は不飽和脂肪族炭化水素基であるか、アラルキル
基又は炭素数３〜６のシクロアルキル基）を有す
ると推定される新規化合物又はその医薬的に受容
な塩が得られることを見出したのである。 Ｒが脂肪族炭化水素基である際は、例えばメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、ペンチル基又はそれらの不飽和の
類似の基が挙げられ、Ｒがシクロアルキル基であ
るときは、シクロプロピル基、シクロブチル基又
はシクロペンチル基が挙げられる。R′が脂肪族
炭化水素基である際は、前記Ｒとして挙げられた
基の外にヘキシル基、ヘプチル基、オクチ基又は
これらの不飽和の類似の基の脂肪族炭化水素基が
挙げられる。またR′がシクロアルキル基である
際は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シク
ロペンチル基又はシクロヘキシル基が挙げられ、
アラルキル基の際はベンジル基が好ましい基であ
る。 これら新規化合物類は黄色であり、そのメタノ
ール溶液は400±5nmで最大吸収を示す。これら
の化合物類はPH６以下で水に溶解する。メタノー
ル中での紫外線吸収スペクトルでは225〜245nm、
約260及び約320nmに特有の最大吸収パターンを
示した。 これら新規化合物類は、任意に脱アセチル化さ
れた３−Ｒ−アミノリフアマイシンＳを一般式
（）： （式中、R′は前記の定義と同一） で表される４−ピペリジノン誘導体と反応させる
ことによつて製造することができる。この反応
は、例えばメチレンクロリド、ジオキサン、メタ
ノール又はテトラヒドロフランのような溶媒中、
酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸触媒の存在
下で行うのが好ましい。 使用する反応成分と溶媒並びに使用しうる酸触
媒によつて反応は異つた速度でおこるので、０℃
から溶媒の沸点までの温度で、１〜２時間から48
〜96時間までの反応時間で行われる。一般的に、
この反応はほぼ常温で12〜48時間行われ、高純度
の生成物が収率50〜90％得られる。 いずれの場合も反応工程は、異つた溶媒系例え
ばクロロホルム／メタノール（容量比９：１）又
はベンゼン／メタノール／酢酸エチル（容量比
60：21：24）を用いるシリカゲルの薄層クロマト
グラフイ（TLC）によつてモニターできる。３
−アミノリフアマイシン反応成分の紫褐色のスポ
ツトが消え、式（）の所望の誘導体に特有の黄
色スポツトが完全に形成するまで反応を続行す
る。 最終生成物は標準的な方法で単離可能であつて
高純度で得られることが多いが、必要に応じて適
当な溶媒から結晶化するか又はより一般的にはメ
タノールを１〜10容量％含有するクロロホルム混
液又はアセトンを10〜30容量％含有するクロロホ
ルム混液を溶離液として用いるシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフイに付することによつて精製す
ることができる。 この発明の新規化合物は多くの有機溶媒類、特
にジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシ
ドに可溶性で、水にはわずかに溶解する。しかし
すでに述べたように酸を加えてPHを６以下とする
ことによつて徐々に溶解させて完全な溶液を得る
ことができ、この溶液はPH３〜５で非常に安定で
ある。一方、式（）の化合物類は、PHが高くな
ると、置換基ＲとR′の種類によるけれども、中
性あたりではまだ中程度の不安定度であるがPH９
〜10では著しく不安定となり、加水分解し、イミ
ダゾール環が開裂して、徐々に対応する３−Ｒ−
アミノリフアマイシンＳになる。 この発明の新規化合物類の最も重要な特長のひ
とつは、グラム陽性微生物〔スタフイロコツカ
ス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ス
トレプトコツカス・フエカーリス
（Streptococcus faecalis）、ストレプトコツカ
ス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）、ジ
プロコツカス・ニユーモニア（Diplococcus
pneumoniae）及びクロストリジウム・パーフリ
ンゲンス（Clostridium perfringens）〕、グラム
陰性微生物〔エシエリヒア・コリ（Escherichia
coli）、シユードモナス・エルギノーサ
（Pseudomonas aeruginosa）、プロテウス・ブル
ガリス（Proteus vulgaris）、クレプシラ・ニユ
ーモニア（Klebsiella pneumoniae）及びサルモ
ネラ・テイフイ（Salmonella tiphi）〕並びにミ
コバクテリウム・チユーバーキユロシス
（Mycobacterium tuberculosis）H37RVに対し
強い抗菌活性を有することである。 新規化合物（）の多くのもの、特に式中Ｒが
水素原子、メチル基、エチル基、アリール基又は
シクロプロピル基の化合物類は対応する出発物質
のＮ−置換−３−アミノ−リフアマイシン類より
強くはないが治療に用いられる公知のリフアマイ
シン類、例えばリフアンピシン（スタフイロコツ
カス・アウレウスに対するMIC値＝約10nｇ／
ml）よりも数倍の活性（スタフイロコツカス・ア
ウレウスに対するMIC値＝１〜4nｇ／ml）を有
する。 一方、きわめて大きな置換基が存在する場合、
例えば式中のＲがイソプロピル基、シクロヘキシ
ル基、フエニル基又はベンジル基の場合でも、式
（）の化合物はリフアンピシンと同様な抗菌活
性を有し、少数例、例えば式中のR′がオクチル
基の式（）の化合物にだけ活性の低下が認めら
れる。 この発明の化合物類の生体抗菌活性を測定した
所、対照物質として用いた３−アミノリフアマイ
シン類やリフアンピシリンの両者よりも明らかに
優ぜていることが分かつた。 薬物動態学的試験を例えばラツトを用いて行つ
た結果、この発明の化合物類を経口投与すると、
Ｒ及びR′基の種類がその化合物類の吸収に対し
て著しい効果を有し、対応する出発物質の３−ア
ミノリフアマイシン類によつて得られた血中濃度
よりも高い血中濃度となることが多いことを明ら
かに示している。この発明の化合物類を例えばラ
ツトに25mg／Kgを経口投与した際20μｇ／ml又は
それ以上のオーダー血中濃度が得られるのに対し
比較試験で投与した３−アミノリフアマイシン類
では微量ないしは１〜2μｇ／mlの血中濃度であ
つた。いくつかの新規化合物類の血中濃度は長時
間維持され８〜12時間後でも治療上有用な血中濃
度を与える。 さらにこの発明の新規化合物類は高い組織局在
性を示し、血中では低ないし中程度の濃度である
のに肺臓又は肝臓中の濃度は５〜10倍高くなつて
いる。その結果、この新規化合物類は主に組織が
損傷する結核のような感染症の治療に大きな効力
を示すものと考えられる。 急性毒性については種々の動物種について異つ
た投与方法で試験したが、著しく低い結果を得
た。 グラム陽性及び陰性微生物による感染症並びに
特にミコバクテリウム・チユーバーキユロシスに
よつて引き起こされた感染症の治療用に、この発
明の式（）の新規化合物類は経口、局所及び非
経口投与用に製剤しうるが、好ましい投与方法は
経口投与である。 剤形はカプセル、錠剤又は顆粒とすることもで
きるし、シロツプやエリキシル剤のような液状製
剤とすることもできる。液状組成物としては、溶
液又は懸濁液中に、起泡性又は非起泡性の形態で
活性成分を含有させてもよく、そして矯味矯臭
剤、懸濁化剤、着色剤等を含有させてもよい。 活性成分は適当な固体又は液体賦形剤で希釈し
て、投与単位としてもよく、各投与単位は例えば
活性物質の25〜500mgを含有するようにする。こ
のような投与単位は、化合物類の特異的活性、生
物学的有効性、治療しようとする疾患の程度等に
よつて１日１回又はそれ以上投与する。局所投与
製剤は例えば軟膏、クリーム及びローシヨンとし
てもよい。非経口用には、例えば塩酸塩のごとき
水溶性の形態の新規化合物類を使用するのが特に
好ましい。 なお、この発明の式（）の化合物の医薬的に
受容な塩としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水
素酸、酢酸、クエン酸、アスコルビン酸などの如
き無機又は有機の酸との塩が挙げられる。 以下、実施例にてこの発明を例証する。 実施例 １ ３−アミノリフアマイシンＳ（10ｇ）をメチレ
ンクロリド（100ml）とＮ−メチル−４−ピペリ
ジノン（４ml）の混液中に溶解し、氷酢酸（２
ml）をこの溶液に加えた。次いでこの溶液を20℃
で５時間撹拌し、その後一夜冷蔵庫中に放置し
た。得られた黄色沈殿物を吸引過し、冷メチレ
ンクロリドで洗浄し、40℃で減圧乾燥し、所望の
生成物（8.5ｇ）を得た〔式中、Ｙ＝−COCH₃、
Ｒ＝Ｈ及びR′＝−CH₃の式（）の化合物；分析
値（過塩素酸）＝99.7％〕。クロロホルム／メタノ
ール（容量比９：１）を展開溶媒とする薄層クロ
マトグラフイ〔TLC；シリカゲル60F₂₅₄（メルク
社製）〕に対た結果、Rf値0.47の単スポツトが示
された。赤外吸収スペクトル（ヌジヨールムル）
では特定の波長で極大吸収を示した（第１図）。
紫外吸収スペクトル（メタノール溶液）では244、
260及び324nmにピークがみられた。 実施例 ２ ３−アミノリフアマイシンＳ（15ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（120ml）に溶解し、次いでＮ−ｎ
−ブチル−４−ピペリジノン（８ml）続いて氷酢
酸（６ml）を加えた。この反応混合物を常温下24
時間撹拌し、ジエチルエーテル（500ml）と水
（500ml）で希釈した。水層を廃棄し、有機層を再
び水（500ml）で洗浄した。このエーテル溶液を
PH2.5の塩酸水溶液で抽出した（250ml×２回）。
酸抽出物を合し、ジエチルエーテル（200ml）で
洗浄し、次いでリン酸水素二ナトリウムでPH６に
緩衝後メチレンクロリドで抽出した（200ml×２
回）。メチレンクロリド抽出部を水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧濃縮し、
約50mlとした。この濃縮物を撹拌しながらジエチ
ルエーテル（200ml）で希釈し、次いでさらに30
分間撹拌した。得られた黄色固体を40℃で減圧乾
燥し、所望の生成物（７ｇ）を得た〔式中、Ｙ＝
−COCH₃、Ｒ＝Ｈ及びR′＝ｎ−ブチル基の式
（）の化合物；分析値（過塩素酸）＝99％〕。実
施例１に記載の条件下でTLCに付した結果Rf値
0.65を示した。赤外吸収スペクトルを第２図に示
した。 実施例 ３ ３−アミノリフアマイシンＳ（５ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（50ml）に溶解した。Ｎ−シクロプ
ロピル−４−ピペリジノン（３ｇ）を加え、続い
て氷酢酸0.5mlを加えた。35℃で10時間後、反応
混合物を実施例２と同様に行い、所望の生成物
1.2ｇを得た〔式中、Ｙ＝−COCH₃、Ｒ＝Ｈ及び
R′＝シクロプロピル基の式（）の化合物；分
析値（過塩素酸）＝99.4％）。この生成物は実施例
１に記載の条件下でTLCに付した結果Rf値0.76
を示した。また赤外吸収スペクトルを第３図に示
した。 実施例 ４ ３−アミノリフアマイシンＳ（10ｇ）（下記の条
件下のTLC：Rf＝0.77）をメチレンクロリド
（100ml）に溶解し、次いでＮ−メチル−４−ピペ
リジノン（７ml）と氷酢酸（3.5ml）を加えた。
この混合物を常温下12時間撹拌し、徐々に黄色沈
殿物が生成し、この沈殿物を取し、ジエチルエ
ーテルで十分に洗浄し、40℃で減圧乾燥して式
（）の化合物〔式中、Ｙ＝−COCH₃、Ｒ＝Ｈ及
びR′＝メチル基；分析値（過塩素酸）99％〕を
98％収率で得た。ベンゼン／メタノール／酢酸エ
チル〔容量比60：21：24）を展開溶媒とする
TLCに付した結果Rf＝0.44を示した。 実施例 ５ 実施例４に記載の方法で３−アミノリフアマイ
シンＳと適当なＮ−置換−４−ピペリジノン類と
を反応させ、式（）（式中、Ｙ＝−COCH₃、Ｒ
＝Ｈ及びR′は下記表中の基）で表わされる下記
化合物類を得た。

【表】 実施例 ６ ３−メチルアミノリフアマイシンＳ（６ｇ）を
メタノール（60ml）に溶解し、次いでＮ−メチル
−４−ピペリジノン（４ml）とｐ−トルエンスル
ホン酸（0.1ｇ）を加えた。反応混合物を常温下
12時間攪拌し、紫色から黄色へ徐々に変色した。
反応終了後、反応混合物を蒸発乾固し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイに付し、はじめ
にクロロホルム／アセトン（容量比９：１）で溶
離して未反応物物質と微量不純物を除去し、次い
でクロロホルム／アセトン（容量比７：３）で溶
離して精製した。得られた溶液を蒸発乾固し、残
渣をジエチルエーテルで洗浄し、次いで40℃で減
圧乾燥して、式（）〔式中、Ｙ＝−COCH₃、Ｒ
＝−CH₃及びR′＝−CH₃〕の化合物を収率90％で
得た。生成物の純度は99％であり（過塩素酸で分
析）、ベンゼン／メタノール／酢酸エチル（容量
比60：21：24）を展開溶媒としたTLC（シリカゲ
ル60F₂₅₄メルク社製）ではRf＝0.40を示した。 実施例 ７ 実施例６の方法に従つて、３−メチルアミノリ
フアマイシンＳと適当なＮ−置換−４−ピペリジ
ノン類とを反醜応させ、式（）（式中、Ｙ＝−
COCH₃、Ｒ＝−CH₃及びR′は下記表中の基）で
表される下記表の化合物類を得た。

【表】 実施例 ８ 実施例６の方法に従つて、３−エチルアミノリ
フアマイシンＳと適当な置換−４−ピペリジノン
類とを反応させて式（）（式中、Ｙ＝−
COCH₃、Ｒ＝−C₂H₅及びR′は下記表中の基）で
表される下記化合物類を得た。

【表】 実施例 ９ 実施例６の方法に従つて、３−シクロプロピル
アミノリフアマイシンＳと適当なＮ−置換−４−
ピペリジノン類とを反応させ、式（）（式中、
Ｙ＝−COCH₃、Ｒ＝シクロプロピル基及びR′は
下記表中の基）の下記化合物類を得た。

【表】 実施例 10 実施例６の方法に従つて、３−フエニルアミノ
リフアマイシンＳと適当なＮ−置換−４−ピペリ
ジノン類とを反応させ、式（）（式中、Ｙ＝−
COCH₃、Ｒ＝フエニル及びR′は下記表中の基）
で表される下記化合物類を得た。

【表】 実施例 11 実施例６に記載の方法に従つて、３−アミノリ
フアマイシンＳの適当なＮ−置換誘導体とを適当
な４−ピペリジノン類とを反応させ、式（）
（式中、Ｙ＝−COCH₃、Ｒ及びR′は下記表中の
基）が表される化合物類を得た。

【表】

【表】 実施例 12 ３−ヒドロキシエチルアミノリフアマイシンＳ
（３ｇ）のメタノール（30ml）溶液にＮ−メチル
−４−ピペリジノン（2.3ml）を混合し、その後、
この反応混合物を常温下48時間反応させた。次い
でその反応混合物を蒸発し、その残渣をシリカゲ
ルによるカラムクロマトグラフイに負荷し、はじ
めにメタノールを１〜２容量％含有するクロロホ
ルムで溶離して得られた溶出液を廃棄し、次いで
メタノールを５〜10容量％含有するクロロホルム
で溶離して精製し、所望の純粋な反応生成物を得
た。得られた生成物は式（）〔式中、Ｙ＝アセ
チル基、Ｒ＝ヒドロキシエチル基及びR′＝メチ
ル基〕で表される化合物で収率は85〜90％であつ
た。化合物の分析値（過塩素酸）では99％を示
し、ベンゼン／メタノール／酢酸エチル（容量比
60：21：24）を展開溶媒とするTLC（シリカゲル
60F₂₅₄メレルク社製）では0.35のRf値を示した。 実施例 13 実施例12の方法に従つて、３−アミノリフアマ
イシンＳの適当なＮ−置換誘導体と適当なＮ−置
換−４−ピペリジノンとを反応させ、式（）
（式中、Ｙ＝−COCH₃、Ｒ及びR′は下記表中の
基）で表される下記表中の化合物類を得た。

【表】 実施例 14 25−デスアセチル−３−アミノリフアマイシン
Ｓ（３ｇ）（下記条件下のTLCはRf＝0.71を示し
た）をメチレンクロリド（60ml）に溶解し、次い
でＮ−メチル−４−ピペリジノン（２ml）と氷酢
酸（１ml）を加え、反応混合物を常温下72時間撹
拌した。その後溶媒を蒸発し、残渣をカラムクロ
マトグラフイで精製し、式（）（式中、Ｙ＝Ｈ、
Ｒ＝Ｈ及びR′＝メチル基）で表される生成物を
高収率で得た。化合物の分析値（過塩素酸）は98
％でありベンゼン／メタノール／酢酸エチル（容
積比60：21：24）を展開溶媒とするTLCはRf＝
0.43を示した。

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図及び第３図はそれぞれ、実施例
１、実施例２及び実施例３によつてそれぞれ得ら
れた生成物の赤外吸収スペクトルである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（）： （式中、Ｙは水素原子又はアセチル基；Ｒは水素
   原子であるか、ヒドロキシもしくはアミノ基で置
   換されてもよい炭素数５までの直鎖もしくは分岐
   鎖の飽和もしくは不飽和の脂肪族炭化水素基であ
   るか、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシもしくは
   アルコキシカルボニル基で置換されてもよいフエ
   ニル基であるか、アラルキル基又は炭素数３〜６
   のシクロアルキル基；R′は水素原子であるか、
   ヒドロキシもしくはアミノ基で置換されてもよい
   炭素数８までの直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしく
   は不飽和脂肪族炭化水素基であるか、アラルキル
   基又は炭素数３〜６のシクロアルキル基） で表される化合物及びその医薬的に受容な塩。 ２ ３−Ｒ−アミノリフアマイシンＳと、式
   （）： （式中、R′は水素原子であるか、ヒドロキシ基
   もしくはアミノ基で置換されてもよい炭素数８ま
   での直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和脂
   肪族炭化水素基であるか、アラルキル基又は炭素
   数３〜６のシクロアルキル基） で表される４−ピペリジノン誘導体とを溶媒中で
   反応させ、式（）： （式中、Ｙは水素原子又はアセチル基；Ｒは水素
   原子であるか、ヒドロキシもしくはアミノ基で置
   換されてもよい炭素数５までの直鎖もしくは分岐
   鎖の飽和もしくは不飽和の脂肪族炭化水素基であ
   るか、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシもしくは
   アルコキシカルボニル基で置換されてもよいフエ
   ニル基であるか、アラルキル基又は炭素数３〜６
   のシクロアルキル基；R′は水素原子であるか、
   ヒドロキシもしくはアミノ基で置換されてもよい
   炭素数８までの直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしく
   は不飽和脂肪族炭化水素基であるか、アラルキル
   基又は炭素数３〜６のシクロアルキル基） で表される化合物を得、さらに所望により得られ
   た化合物と医薬的に受容な有機または無機の酸と
   反応させて医薬的に受容な塩を得ることを特徴と
   するリフアマイシン誘導体及びその塩の製造方
   法。 ３ 溶媒がメチレンクロリド、メタノール、ジオ
   キサン又はテトラヒドロフランである特許請求の
   範囲第２項に記載の方法。 ４ 反応温度が０℃〜使用する溶媒の沸点である
   特許請求の範囲第２項又は第３項に記載の方法。 ５ 反応を酸触媒の存在下で行う特許請求の範囲
   第２〜４項のいずれかに記載の方法。 ６ 酸触媒が酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸で
   ある特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７ 式（）： （式中、Ｙは水素原子又はアセチル基；Ｒは水素
   原子であるか、ヒドロキシもしくはアミノ基で置
   換されてもよい炭素数５までの直鎖もしくは分岐
   鎖の飽和もしくは不飽和の脂肪族炭化水素基であ
   るか、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシもしくは
   アルコキシカルボニル基で置換されてもよいフエ
   ニル基であるか、アラルキル基又は炭素数３〜６
   のシクロアルキル基；R′は水素原子であるか、
   ヒドロキシもしくはアミノ基で置換されてもよい
   炭素数８までの直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしく
   は不飽和脂肪族炭化水素基であるか、アラルキル
   基又は炭素数３〜６のシクロアルキル基） で表される化合物又はその医薬的に受容な塩の少
   なくとも一種と固体又は液体の医薬的に受容な希
   釈剤又は担体とからなる抗菌組成物。