JPH0150715B2 - - Google Patents
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- JPH0150715B2 JPH0150715B2 JP60153945A JP15394585A JPH0150715B2 JP H0150715 B2 JPH0150715 B2 JP H0150715B2 JP 60153945 A JP60153945 A JP 60153945A JP 15394585 A JP15394585 A JP 15394585A JP H0150715 B2 JPH0150715 B2 JP H0150715B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、生物学的にミトコンドリア内の陽イ
オン輸送に及ぼす効果を特徴とする種類の化合物
である、酸性多環式エーテル・グループの新規な
抗生物質に関する。この種類の抗生物質は、モネ
ンシン、ニゲリシン、グリソリキシン、ジアネマ
イシン、サリノマイシン、ムタロマイシン、イオ
ノマイシン及びロイセラマイシンのような、周知
の抗生物質を含んでいる。この物質はウエストリ
ー（Westley）によつて、「ポリエーテル抗生物
質」アドブ．アプル．ミクロバイオル．（Adv.
Appl.Microbiol.）、22 177頁（1977年）で考察さ
れている。 上記の多環式エーテル抗生物質は、グラム陰性
菌、真菌及び原生動物に対して活性である。これ
らの抗生物質は特に、強力な抗コクシジウム活性
を有している。このため、これらは種々な動物感
染症の治療に程度の差こそあれ成功を収めて用い
られている。 周知の原生動物疾患、コクシジウム症は今もな
お重要な問題であり、これらの治療は獣医科学、
特に家きん産業にとつて経済的に重要である。 コクシジウム症は１種類またはそれ以上のアイ
メリア属または球虫属による感染から生ずる（概
要に関しては、ルンドとフアー（LundとFarr）
による「家きんの疾患」第５版、編集者ビースタ
ーとシユバルト（BiesterとSchwarte）、アイオ
ワ州立大学出版部、アイオワ州アメス（1965年）、
1056〜1096頁参照）。敏感なニワトリに容易に識
別できる疾病流行をもたらす球虫類は６属ある。
すなわち、アイメリア・テネラ（Eimeria
tenella）、アイメリア・ネカトリツクス（E.
necatrix）、アイメリア・ブルネツテイ（E.
brunetti）、アイメリア・アセルブルナ（E.
acervulina）、アイメリア・マキシマ（E.
maxima）及びアイメリア・ミバチ（E.mivati）
は、消化管の上皮細胞の破壊を通して直接に、ま
たは毒素の産生を通して間接的に損傷を生ずる。
同じ属に属する他の３種類の種属は比較的無害で
あると考えられるが、アイメリア・ミテイス（E.
mitis）、アイメリア・ハガニ（E.hagani）及びア
イメリア・プレコツクス（E.praecox）は体重増
加を減じ、飼料効率を低下させ、卵生産に不利な
影響を与え得る。 コクシジウム症による大きな経済的損失及び既
存の抗球虫剤の周知の欠点を考えて、より良好な
抗球虫剤を求める研究が続けられている。 腸炎も、家畜生産業者に重大な経済的損失を与
える疾患である。腸炎はニワトリ、ブタ、ウシ及
びヒツジに生じ、主として嫌気性細菌、特にウエ
ルチ菌（Clostridium perfringens）及びウイル
スに起因するものである。反芻動物の腸性毒血症
（この一例はヒツジにおける「過食症」である）
はウエルチ菌によつて惹起される症状である。 ブタ赤痢は、アメリカ合衆国で診断される最も
一般的なブタ疾患の一つである。さらに、この疾
患は他の多くの国々で流行しており、毎年世界中
のブタ生産業者のストツクにかなりの損失を与え
ている。大形スピロヘータがこの疾患の病原菌で
あることが最近発見されている。この細菌、トレ
ポネーマ・ジセンテリエ（Treponema
hyodysenteriae）は現在単離されており、この疾
患を誘発し得ることが知られている〔ハリス
（Harris）、D.L.等「ブタ赤痢−１、トレポネー
マ・ジセンテリエ（新規な種属）のブタへの接種
及びこの疾患の再現」ベト．メド．（Vet.
Med.）／SAC 67 61〜64頁、1972年〕。以下に
引用する試験データはこの細菌に関して行われた
試験に関するものである。トレポネーマ・ジセン
テリエがブタ赤痢の単独の病原菌であるかどうか
がまだ判明していないことも留意しなければなら
ない。しかし、得られたこのデータから、これが
この疾患の主な原因であると結論することができ
る。 ウシのような反芻動物及びブタのような単胃動
物における生産率向上（成長速度促進及び／また
は飼料利用効率向上）も、獣医科学の経済的に望
ましい目的である。飼料利用効率向上によつて達
成される生産率改良も特に関心が持たれる。反芻
動物飼料の主な栄養分利用機構は周知である。動
物のこぶ胃内の微生物が炭水化物を分解して単糖
類を製造し、次にこれらの単糖類をピルビン酸塩
化合物に転化させる。 ピルビン酸塩は微生物学的過程によつて代謝さ
れて、包括的に揮発性脂肪酸として知られてい
る、酢酸塩、酪酸塩またはプロピオン酸塩を形成
する。さらに詳しく考察するためには、レング
（Leng）の「反芻動物における消化と代謝の生理
学」、フイリプソン（Phillipson）等編集、オリ
エルプレス（Oriel Press）出版、イギリス、ニ
ユーキヤツスルアポンタイン（1970年）408〜410
頁参照。 揮発性脂肪酸利用の相対効率はマクロー
（McCullough）による「フイードスタツフス
（Feedstuffs）」1971年、６月19日写、19頁；エス
ケランド（Eskeland）等によるジエイ．アン．
サイ．（J.An.Sci.）33、282頁、1971年；及びチ
ヤーチ（Church）等による「反芻動物の消化の
生理学と栄養」２巻、1971年、622〜625頁の中で
考察されている。さらに、酢酸塩と酪酸塩も利用
されるが、プロピオン酸塩の方が大きい効率で利
用される。さらに、プロピオン酸塩が殆んど利用
可能でない場合には、動物はケト−シスを発現す
ることがある。そのため、動物を刺激して炭水化
物から高い割合でプロピオン酸塩を製造させるこ
とによつて、炭水化物の利用効率を高め、ケト−
シスの発生率を減ずるような化合物が好ましいこ
とになる。 家畜生産業者に経済的損失を与える他の疾患は
原生動物寄生体タイレリア・パルバ（Theileria
parva）によつて生ずる。この疾患、タイレリア
症、は「東海岸熱」、「海岸熱」または「ローデシ
アン・チツク熱」としても知られている。タイレ
リア寄生体は赤血球を破壊しないが赤血球に侵入
して、急性または慢性の有熱性感染症を生ずる。
この疾患はウシでは、高熱、リンパ節の膨潤、や
せ細り及び高い死亡率を特徴とする。この疾患は
東アフリカ及び中央アフリカでは、非常に重大な
問題である。さらに、「ザ・メルク・ベテリナリ
ー・マニユアル（The Merck Veterinary
Manual）」ジークムント（Siegmund）等編集、
メルク（Merck）＆Co.、ニユージヤーシー州ロ
ーウエイ、第５版、431〜433頁（1979年）が参考
になる。 本発明はUK−58852と名づけられた、新規な
酸性多環式エーテル抗生物質に関する。これは日
本からの土壌サンプルから単離された微生物アク
チノマデユラ・ロゼオルーフア（Actinomadura
roseorufa）Huang sp.nov.、ATCC39697の水性
栄養培地内での液内好気性増殖によつて製造され
る。この抗生物質とこれの陽イオン塩は種々な微
生物に対して活性であり、コクシジウム症、腸
炎、ブタ赤痢及びタイレリア症の治療に効果的で
あるばかりでなく、ブタ及び反芻動物における成
長促進及び飼料利用効率の向上にも効果的であ
る。 本発明はまた、コクシジウム症の治療に効果的
な抗生物質でもある、２種類の関係ある少量成分
（CP−70228とCP−70828と名づけられた）をも
含むものである。CP−70228もブタ及び反芻動物
における成長促進ならびに飼料利用効率の向上に
有効である。 ここでアクチノマドラ・ロゼオルーフア
Huang sp.、nov.、ATCC39697と呼ばれ、抗生
物質UK−58852、CP−70228及びCP−70828の製
造に有用である微生物は、日本の島根県出雲市で
採取された土壌サンプルから単離されたものであ
る。この微生物は、細いサイズの菌糸、気性菌糸
体の生成、鎖状に生ずる胞子及び全細胞加水分解
物中のマドローセ（madurose）の存在のために、
アクチノマドラ（Actinomadura）属であると認
められている。 ここでN596−33と名づけた、この微生物の培
養物を斜面培地からATCCNo.172ブイヨン中に植
え継ぎ、振盪器上で28℃において４日間増殖させ
た。次に20分間遠心分離し、滅菌蒸留水で３回洗
浄し、以上で述べるように、放線菌類の同定に通
常用いられるような培地に植え継いだ。 培養物を28℃においてインキユベートし、この
結果を種々な時間に読み取つたが、最も一般的に
は14日目に測定した。色を一般用語で表現した
が、正確な色はカラーハーモニーマニユアル
（Colour Harmony Manual）第４版からの色見
本との比較によつて決定した。全細胞アミノ酸及
び糖分析法は、ベツカー（Becker）等のアプル．
マイクロバイオロ．（Appl.Microbiol.）、12、421
〜423頁（1964年）及びレヘバリアー
（Lechevalier）のジエイ．ラブ．クリン．メド．
（J.Lab.Clin.Med.）、71 934〜944頁、1968年に述
べられている方法である。 培養物の特性化に用いた同定用培地ならびにこ
れらの組成または供給者に関する参照は次の通り
である： １ 酵母エキス−麦芽エキス寒天（ISP培地No.
２、Difco）。 ２ オートミール寒天−（ISP培地、No.３、
Difco） ３ 無機塩−殿粉寒天−（ISP培地No.４、Difco） ４ グリセロース−アスパラギン寒天−（ISP培
地No.５、Difco） ５ ツアペツク−スクロース寒天−S.A.ワクスマ
ン（Waksman）、ジ・アクチノミセーテス
（The Actinomycetes）、２巻、培地No.１、328
頁（1961年） ６ グルコース−アスパラギン寒天−同、培地No.
２、328頁 ７ ベネツト（Bennett）寒天−同、培地No.30、
331頁 ８ エマーソン（Emerson）寒天−同、培地No.
28、331頁 ９ 栄養寒天−同、培地No.14、330頁 10 ゴードン（Gordon）とスミス（Smith）チ
ロシン寒天−R.E.ゴードン（Gordon）とM.M.
スミス（Smith）、ジエイ．バクト．（J.Bact.）、
69、147〜150頁、1955年 11 カゼイン寒天−同 12 マレイン酸カルシウム寒天−S.A.ワクスマン
（Waksman）バクト．レブ．（Bact.Rev.）21、
１〜29頁、1957年 13 ゼラチン寒天−R.F.ゴードン（Gordon）と
J.M.ミム（Mihm）、ジエイ．バクト．（J.
Bact）、73、15〜27頁、1957年 14 殿粉寒天−同 15 ジヤガイモ・ニンジン寒天−M.P.レヘバリ
アー（Lechevalier）、ジエイ．ラブ．アンド・
クリニカル・メド．（J.Lab.and Clinical
Med.）、71、934〜944頁、1968年、但しジヤガ
イモ30ｇ、ニンジン2.5ｇ及び寒天20ｇのみを
用いる。 16 ２％水道水寒天 17 ガーゼ（Gauze）無機培地No.１−G.F.ガーゼ
（Gauze）等、「拮抗性放線菌類の分類における
問題」英語版、13頁、1957年 18 ガーゼ（Gauze）有機培地No.２−同 19 ジヤガイモ・デキストロース寒天−皮をむ
き、切断したジヤガイモ100ｇを水500ml中でふ
かし、チーズ布を通して過し、グルコース10
ｇ、やしの実果汁50ml、寒天20ｇを加え、さら
に全体量を１にするように水を加える。 20 トリプトン−酵母エキスブイヨン−（ISP培
地No.１、Difco） 21 ペプトン−酵母エキス鉄寒天−（ISP培地No.
６、Difco） 22 有機硝酸塩ブイヨン−R.E.ゴードン
（Gordon）とJ.M.ミム（Mihm）ジエイ．バク
ト．（J.Bact.）73、15〜27頁、1957年 23 デキストロース硝酸塩ブイヨン−S.A.ワクス
マン（Waksman）、ジ・アクチノミセーテス
（The Actinomycetes）２巻、培地No.１、328
頁、1961年、スクロース30ｇの代りにデキスト
ロース３ｇを用い、寒天を省略する。 24 脱脂乳−Difco 25 セルロース利用− ａ）H.L.ジエンセン（Jensen）、プロス．リ
ン．ソス．（Proc.Linn.Soc.）N.S.W.、55、
231〜248頁、1930年 ｂ）M.レビン（Levine）とH.W.シエーンライ
ン（Schoenlein）、ア・コンピレーシヨン・
オブ・カルチヤー・メデイア（Ａ
compilation of Culture Media）培地No.
2511、1930年 26 炭水化物類−ISP培地No.９、Difco；Ｃ−２
培地、H.ノノムラ（Nonomura）とY.オーハ
ラ（Chara）、ジエイ．フアーメント．テクノ
ロ．（J.Ferment・Technol.）、49、（11）、887
〜894頁、1971年 27 温度範囲−ATCC培地172、ATCCカルチヤ
ー・コレクシヨン・カタログ、15版、608頁、
1982年 増殖の観察と細菌の外観は次の通りである：酵母エキス−麦芽エキス寒天 −増殖良好、桃色〜
桃赤色（6ga、６ 1/2ea、６ 1/2ia）、隆起、し
わあり、気性菌糸体白色；裏面淡黄色〜桃色
（2ea、6ga）；溶解性色素なし。 オートミール寒天−増殖中等度、クリーム色
（１ 1/2ca）、やや隆起、滑らか；気性菌糸体皆
無〜まばら、白色；裏面無色〜クリーム色（１
１／２ca）；溶解性色素なし。 無機塩−殿粉寒天−増殖不良、無色〜淡クリー
ム色（近似１ 1/2ca）、薄い、滑らか；気性菌糸
体皆無〜まばら、白色；裏面無色〜淡クリーム色
（近似１ 1/2ca）；溶解性色素なし。 グリセロール−アスパラギン寒天−増殖不良〜
中等度、無色であるが緑近くは淡桃色（5ca）、
薄いが縁近くは中等度に隆起、滑らか；気性菌糸
体皆無〜まばら、白色；裏面無色〜淡桃色
（5ca）；溶解性色素なし。 ツアペツク−スクロース寒天−増殖中等度、淡
桃色、灰黄色〜赤色（5ca、2gc、６ 1/2ia）、や
や隆起、滑らか；気性菌糸体皆無〜まばら、顕微
鏡下でのみ識別可能；裏面は表面と同じ；溶解性
色素なし。 グルコース−アスパラギン寒天−増殖中等度〜
良好、灰黄色、黄褐色〜赤色（2ic、3nc、７ 1/2
ia、７ 1/2la）、中等度に隆起、滑らか、若干の
小さい突起あり；気相菌糸体皆無〜まばら、白
色；裏面は表面と同じ；溶解性色素クリーム色
（2ca）。 ベネツト寒天−増殖良好、灰黄色（2gc、2ie）、
淡桃色（5ca）の縁を有する、隆起、しわあり、
数個所にきれつあり；気性菌糸体皆無〜まばら、
白色；裏面は表面と同じ；溶解性色素灰黄色
（2ic）。 エマーソン寒天−増殖良好、淡黄灰色〜暗褐色
（2gc、近似灰色シリーズ3fe、3li、3ni）、隆起、
しわあり；気性菌糸体短く、白色；裏面暗褐色〜
黄色（3li、4li、2gc）；溶解性色素黄色（2lc） 栄養寒天−増殖中等度、橙色（5ea、5ga）、薄
い〜やや隆起、滑らか；気性菌糸体皆無〜まば
ら、白色；裏面橙色（5ga）；溶解性色素なし。 ゴードンとスミスのチロシン培地−増殖中等度
〜良好、褐色〜暗褐色（3le、3lg、3ni）、中等度
に隆起、滑らか〜やや粒状、１本のすじ状にきれ
つあり；気相菌糸体皆無〜まばら、白色；裏面は
表面と同じ；溶解性色素黄褐色（3lc）。 カゼイン寒天−増殖中等度〜良好、淡桃色
（5ca、5ea）、やや隆起、滑らか〜しわあり；気
性菌糸体皆無または縁近くに散在、白色；裏面淡
黄色〜淡桃色（2ca、2ea、5ca）；溶解性色素黄
褐色（3lc）。 マレイン酸カルシウム寒天−増殖良好、クリー
ム色（2ca）〜白色、単離したコロニーとして出
現、隆起、滑らか、気性菌糸体、白色；裏面クリ
ーム色（2ea、2ca）；溶解性色素なし。 ゼラチン寒天−増殖中等度、クリーム色〜暗黄
色（2ea、2ic）、やや隆起、滑らか〜やや粒状、
気性菌糸体皆無〜まばらに存在、白色；裏面淡黄
色（2ea）；溶解性色素なし。 殿粉寒天−増殖中等度〜良好、クリーム色
（2ca、2ea）；溶解性色素なし。 ジヤガイモ・ニンジン寒天−増殖中等度、クリ
ーム色（2ca）、やや隆起、滑らか；気性菌糸体
皆無〜まばらに存在、白色；裏面クリーム色
（2ca）；溶解性色素なし。 水道水寒天−増殖不良、無色〜淡クリーム色
（１ 1/2ca）、薄く、滑らか、気性菌糸体存在せ
ず、裏面無色；溶解性色素なし。 ガーゼ無機培地１−増殖中等度、クリーム色、
黄緑色〜桃赤色（2ca、１ 1/2gc、１ 1/2ic、
5ca、6ia、6ga、6la）、薄く滑らか、白色気性菌
糸体の数スポツトあり；裏面は表面と同じ；溶解
性色素あり。 ガーゼ有機培地２−増殖中等度〜良好、桃色〜
橙色（4ea）、中等度に隆起、滑らかであるが縁
近くは若干しわあり；気性菌糸体短く白色；裏面
は表面と同じ、溶解性色素なし。 ジヤガイモ・デキストロース寒天−増殖良好、
暗黄色、桃色〜赤色（2ic、6ea、６ 1/2nc）、隆
起、しわあり、気性菌糸体白色〜桃色（6ea）；
裏面暗黄色、赤色〜暗赤色（2ic、６ 1/2nc、６
１／２ni）；溶解性色素淡黄色（2ea）。 形態学的性質−無塩機−殿粉寒天上での21日間
のインキユベーシヨン後に、次のような形態学的
性質が観察された：白色列としての胞子群；担胞
子体は単軸型に分枝；胞子鎖は屈曲状すなわち波
状、時にはかぎ状にわん曲、不規則な曲線状、ま
たは３回転まで非常に弛くコイル化、10〜30胞
子／胞子鎖；胞子卵形〜楕円形、稀に球状、1.1
〜1.6×0.7〜1.0μｍまたは直径0.7〜1.0μｍ；走査
電子顕微鏡によつて明らかにされたところでは、
小突起あり。 生化学的性質−トリプトン−酵母エキスブイヨ
ン中ではメラニン産生されず；ペプトン−酵母エ
キス鉄寒天中では硫化水素産生されず；ゼラチン
液化；殿粉加水分解されず；有機硝酸塩ブイヨン
とデキストロース硝酸塩ブイヨンの両方では硝酸
塩が亜硝酸塩に還元される；両セルロース培地で
は増殖も分解も生じない；乳では透明になり、凝
集が生じない；カゼイン消化陽性；マレイン酸カ
ルシウムの消化陽性；ISP培地No.９及びノノムラ
とオーハラのＣ−２培地では炭水化物利用が同じ
であり、グルコースとラムノースが使用された；
スクロースはあまり利用されず、フラクトースの
利用は疑わしかつた；アラビノース、イノシツト
ール、マニトール、ラフイノース及びキシロース
は利用されなかつた。全細胞分析 −全細胞分析物はメゾ−ジアミノピメ
リン酸、マデユロース、ガラクトース、グルコー
ス、ラムノース及びリボースを含む。 温度関係−増殖に対する温度の関係は次の通り
であることが観察された： 21℃ 増殖良好 28℃ 増殖良好 37℃ 増殖中等度〜良好 45℃ 増殖なし この微生物はメラニンを産生不能であること、
突起状胞子を有する屈曲状から波状までの胞子
鎖、及び全細胞成分としてのメゾ−ジアミノピメ
リン酸とマデユロースの存在を特徴とするもので
ある。気性菌糸体が発生する場合には、発育不全
であり、幾つかの培地上では、顕微鏡下でのみ見
ることができた。気性菌糸体の色は白色である
が、ジヤガイモ・デキストロース寒天上では桃色
になる。生長性菌糸体は独特であり、酵母エキス
−麦芽エキス寒天、ツアペツク−スクロース寒
天、グルコース−アスパラギン寒天、ガーゼ有機
培地No.１、及びジヤガイモ・デキストロース寒天
上では、幾らか赤色を帯びた色合いを示した。培
養物は使用した大ていの培地上で胞子を発生させ
ることができない。無機塩−殿粉寒天、オートミ
ール寒天及びガーゼ無機寒天No.１上では、胞子は
若干の小さい、隆起した白色パツチとして形成さ
れる。この微生物は形態学的及び生化学的性質に
基づいて、アクチノマドラ属に加えられるが、こ
の属に関連する他の種とは異なり、この属の新種
を表している。ここでは、アクチノマドラ・ロゼ
オルーフアHuang sp.nov.と名づける。この特殊
な名称は培養物の桃色、桃赤色、または赤色の基
質菌糸体に因むものである。この培養物、N596
−33、は1984年５月24日付けのブタペスト条約の
下にアメリカ合衆国、メリーランド州ロツクビル
20852、パークローンドライブ12301のアメリカ
ン・タイプ・カルチヤー・コレクシヨンに、受入
れ番号ATCC39697で寄託されている。 アクチノマドラ・ロゼオルーフアHuang sp.
nov.ATCC39697の培養と抗生物質UK−58852、
CP−70228及びCP−70828の単離は、ポリエーテ
ル抗生物質を製造する従来の発酵法（例えば米国
特許第4361649号参照）の条件と同じ条件下で行
うことができる。培養は水性栄養培地中の液内好
気性条件下で、24〜36℃において撹拌しながら実
施するのが好ましい。培養に用いられる栄養培地
は糖、殿粉及びグリセロールのような同化可能な
炭素の発生源、カゼイン、カゼインの酵素消化
物、大豆ミール、綿実ミール、ピーナツツミー
ル、小麦グルテン、大豆粉、ミートミール及びフ
イツシユミールのような有機窒素の発生源を含む
ものである。粒状可溶物、フイツシユミール、綿
実ミール及び酵母エキスのような増殖物質の発生
源ならびに塩化ナトリウム及び炭酸カルシウムの
ような無機塩ならびに鉄、マグネシウム、銅、亜
鉛、コバルト及びマンガンのような微量元素をも
用いることによつて、有利な結果を得ることがで
きる。また、発酵中に過度の発泡が生じた場合に
は、植物油またはシリコーンのような消泡剤を発
酵培地に加えることができる。液内増殖用タンク
内の培地の換気は、１分間に発酵ブイヨン１量に
つき無菌自由空気約1/2〜２量の速度に維持して、
スパージヤーによつて空気をブイヨン中に供給す
るのが望ましい。撹拌は発酵分野の当業者が一般
に熟知している撹拌器を用いて維持する。撹拌速
度は用いる撹拌器の種類に依存する。振盪フラス
コは通常、150〜200サイクル／分で操作するが、
発酵器は通常300〜1700回転／分で運転する。微
生物の移動及びその増殖中は当然無菌条件を維持
しなければならない。 本発明による抗生物質製造のための接種材料
は、培養物の斜面培養または培養物を接種したル
ーびんからの増殖を利用して得られる。斜面培養
及びルーびんでの微生物の初期培養に適した固体
培地はATCC培地No.172である。増殖を利用して
振盪フラスコまたは接種タンクに接種することが
できる、または接種タンクに振盪フラスコから接
種することができる。振盪フラスコでの増殖は一
般に、４〜５日後にその最大に達するが、液内接
種タンクでの接種は通常、５〜６日後が最も好ま
しい期間である。 発酵中の抗生物質産生の進行と発酵ブイヨンの
生活性は、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus
aureus）または枯草菌（Bacillus subtilis）の感
受性菌株を用いて行うブイヨンの生物学的分析に
よつて監視することができる。枯草菌ATCC6633
がこの目的に適した菌株である。ブイヨンを飽和
させた紙デイスクの周囲の抑制帯を抗生物質力
価の尺度として用いる、標準プレート分析法が利
用される。シリカゲルを用いる薄層クロマトグラ
フイも、発酵培地中に産生された抗生物質を検出
し、発酵ブイヨンから抽出された粗物質及び精製
物質の組成を分析するための有用なツールであ
る。クロマトグラムを酢酸エチルによつて展開
し、バニリン試薬をスプレーして、TLCプレー
トを80℃に加熱することによつて抗生物質を可視
化する。展開したプレートに、黄色ブドウ球菌ま
たは枯草菌のいずれかを接種した寒天を重ねて、
37℃において16時間インキユベートすることによ
つても、抗生物質を可視化することができる。 未過の全発酵ブイヨンをクロロホルム、酢酸
エチル、メチルイソブチルケトンまたはブタノー
ルのような有機溶媒によつて、自然の一般的なPH
において抽出することによつて、アクチノマド
ラ・ロゼオルーフアHuang sp.nov.、
ATCC39697の発酵によつて産生した抗生物質
UK−58852を分離、回収することができる。こ
の代りに、増殖が完了した後で菌糸体を分離し、
有機溶媒で抽出することもできる。次に溶媒抽出
物を薄いシロツプ状になるまで濃縮し、クロマト
グラフイによつて純粋な抗生物質を得る。 母液をさらにクロマトグラフイ分析することに
よつて、少量成分のCP−70228とCP−70828を回
収する。 本発明の抗生物質の典型的な分離回収方法を次
に述べる： アクチノマドラ・ロゼオルーフアHuang sp.
nov.、ATCC39697の発酵による全ブイヨンをメ
チルイソブチルケトンによつて抽出した。溶媒抽
出物は真空下での溶媒蒸発によつて暗色油状物を
生じた。この油状物をヘキサンに溶解し、シリカ
ゲル床上に注入した。シリカゲル床をヘキサンで
くり返し洗浄し、次にクロロホルム、クロロホル
ム／酢酸エチル及び酢酸エチルで溶離した。溶離
液を薄層クロマトグラフイによつてテストした。
抗生物質UK−58852を含むフラクシヨンを一緒
にし、蒸発乾固させた。生成物フラクシヨンを必
要に応じて、結晶化またはカラムクロマトグラフ
イによつてさらに精製した。抗生物質UK−
58852とともにシクロセリンが副生成物として生
ずるが、これは溶媒溶解度が低いために、抗生物
質UK−58852の回収を妨げない。 カラムをさらに極性の高い溶媒系によつて溶離
することによつて、少量成分CP−70228とCP−
70828が回収される。粗生成物は必要に応じてさ
らにクロマトグラフイによつて精製することがで
きる。この他、遊離酸形のUK−58852をメタノ
ール溶液に加えると、抗生物質CP−70228が生成
する。 本発明の抗生物質は酸性であり、塩基性作用剤
との反応によつて陽イオン塩を形成する。このよ
うな塩は全て本発明の範囲に含まれるものであ
る。これらの塩はポリエーテル（イオノフオア）
抗生物質を製造するための通常の方法によつて製
造される。１つの方法では、揮発性の、水と混和
しない有機溶媒に溶かした抗生物質の溶液を、少
なくとも化学量論的当量の、好ましくは非常に過
剰量の適当な塩基性作用剤を含む水溶液で洗浄す
る。この有機溶媒液を乾燥させた後、真空蒸発さ
せると、目的の陽イオン塩が得られる。この目的
に用いられる、代表的な塩基性作用剤には水酸化
ナトリウム及び水酸化カリウムのような、アルカ
リ金属の水酸化物、水酸化カルシウム及び水酸化
バリウムのようなアルカリ土金属の水酸化物なら
びに水酸化アンモニウムがある。 抗生物質UK−58852の銀塩のＸ線分析ならび
にCP−70228及びCP−70828の分析・スペクトル
データによると、これらの化合物は次のような構
造を有している： UK−58852：Ｒ＝Ｈ、R1＝Ｈ CP−70228：Ｒ＝Ｈ、R1＝CH3 CP−70828：Ｒ＝CH3、R1＝CH3 抗生物質UK−58852は多くのグラム陰性菌の
増殖に対して抑制作用を示す。下記の表１には、
インピトロテストの結果を要約する。このテスト
のために、種々な濃度の抗生物質UK−58852と
栄養培地とを含む一連の試験管に、各有機体を接
種して、24時間にわたつて有機体の増殖を抑制す
る抗生物質の最小濃度（mcｇ/ml）を測定した
（MIC）。 【表】 ンテリエ９
【表】 大腸菌（Escherischia coli）、緑膿菌
（Pseudomonas aeruginosa）、肺炎杆菌
（Klebsiella pneumoniae）、霊菌（Serratia
marcescens）及び腸内細菌科アエロゲネス菌
（Enterobacteriaceae aerogenes）のようなグラ
ム陰性菌に対するMICは、各場合に＞50であつ
た。 抗生物質UK−58852とその陽イオン塩は家き
んにおけるコクシジウム感染症に対してすぐれた
活性を示す。これらの化合物は、ニワトリの飼料
に25〜150ppmのレベルで混入するならば、アイ
メリア・テネラ、アイメリア・アセルブリナ、ア
イメリア・マキシマ、アイメリア・ブルネツテイ
及びアイメリア・ネカトリツクスによる感染症の
治療に効果的である。 抗生物質UK−58852とその塩のニワトリにお
けるコクシジウム感染症に対する効力データは次
のようにして得られた。生後10日間の病原菌を持
たない白色レグホン・オスヒナドリ３〜５羽から
成るグループに、均一に分散したUK−58852ま
たはそのナトリウム及び／またはカリウム塩を含
むマツシユ飼料を与えた。この飼料を24時間与え
た後に、各トリに特定の被検アイメリア属の接合
子のうを経口的に接種した。 生後10日間のヒナドリ３〜５羽から成る他のグ
ループに、抗生物質UK−58852またはその塩を
含まない、同じマツシユ飼料を与えた。これらの
ヒナドリも24時間後に感染させ、感染対照として
用いた。この他の、生後10日間のヒナドリ３〜５
羽から成るグループに抗生物質UK−58852を含
まない同じマツシユ飼料を与え、コクシジウムで
感染させなかつた。これらは正常対照として用い
た。処理の結果をアイメリア・アセルブリナの場
合には５日後に、他の全ての被検細菌の場合には
６日後に評価した。 抗コクシジウム活性の測定に用いた基準は、ア
イメリア・テネラに対しては、J.E.リンチ
（Lynch）「抗コクシジウム活性の一次評価のため
の新しい方法」アム．ジエイ．ベト．レス．
（Am.J.Vet.Res.）、22、324−326頁、1961年に従
つた０〜４の病変スコア、及び他の種属に対して
は、J.ジヨンソン（Johnson）とW.H.レイド
（Reid）による「抗コクシジウム薬、ニワトリに
おけるバツテリーとフロアペン実験による病変ス
コアリング法」エクスプ．パラシツト．（Exp.
Parasit.）、28、30〜36頁（1970年）によつて考
案されたスコアリングシステム改良法に基づいた
０〜３のスコアから成るものである。各処置グル
ープの病変スコアを感染対照の病変スコアによつ
て除することによつて、一定の比が得られた。得
られた結果は表に要約する。 【表】 動物の飼料値は動物に飼料を与えることによつ
て直接測定した。英国特許明細書第1197826号は、
微生物によつて飼料中に生じた変化を容易に測定
し、動物飼料の評価を非常に正確なものにするイ
ンビトロ・ルーメン法を詳述している。この方法
は動物の消化過程をインビトロで再現して研究す
るための装置の使用を含んでいる。細心に管理さ
れた条件下の実験装置に動物飼料、ルーメン接種
物及び種々な成長促進因子を導入して、取り出
し、生じた変化を客観的に、また微生物による飼
料の消費中連続的に研究した。ルーメン液中のプ
ロピオン酸の増加は、飼料組成中の成長促進因子
によつて、反芻動物の総合的パーフオーマンスに
望ましい反応がもたらされたことを示す。プロピ
オン酸含量の変化は、対照のルーメン液中に検出
されたプロピオン酸含量の％として表現する。長
期間のインビボ給食研究を用いて、ルーメン液中
のプロピオン酸含量増加と動物パーフオーマンス
改良との間の信頼できる相互関係を示すことがで
きる。 市販の肥育用飼料プラス乾草で飼育した、フイ
ステル形成メスウシから、ルーメン液を採取す
る。このルーメン液を直接チーズ・クロスを通し
て過し、この10mlを、標準基質（コーンスター
チ68％＋セルロース17％＋抽出大豆ミール15％）
400mg、PH6.8緩衝液10ml及び試験化合物含有の50
ml三角フラスコに加える。このフラスコを酸素を
含まない窒素を約２分間供給し、振盪水浴中で39
℃において16時間インキユベートする。全てのテ
ストは３回実施する。 インキユベーシヨン後に、サンプル５mlに25％
メタリン酸１mlを混合する。10分後にギ酸0.25ml
を加え、混合物を1500rpmにおいて10分間遠心分
離する。次にサンプルを、D.W.ケロツグ
（Kellog）がJ.デイリー・サイエンス（Dairy
Science）52、1690頁、（1969年）に述べている方
法による気液クロマトグラフイによつて分析す
る。非処理及び処理インキユベーシヨン・フラス
コからのサンプルに対して、酢酸、プロピオン酸
及び酪酸のピーク高さを測定する。 このインビトロ方法によつてテストした場合
に、抗生物質UK−58852は10mcｇ/mlのレベル
において、抗生物質UK−58852を加えない対照
溶液中に生じたプロピオン酸量に比べて、約98％
のプロピオン酸産生量増加をもたらした。市販の
化合物サリノマイシン（これも多環式エーテル抗
生物質）と10mcｇ/mlにおいて比較すると、対照
に比べて88％のプロピオン酸増加をもたらした。
これと同様にして、10mcｇ/mlレベルのCP−
70228は別の実験において、10mcｇ/mlのサリノ
マイシンによる約40％のプロピオン酸産生量増加
に比べて、約30％のプロピオン酸産生量増加を示
した。 これらのデータは、抗生物質UK−58852とCP
−70228がウシ及びヒツジのような反芻動物によ
る飼料利用効率を改良することを示している。こ
れらの化合物はブタ及び家兎のような単胃動物に
おいても同じような効果を示すと考えられる。抗
生物質UK−58852またはCP−70228は遊離酸、ナ
トリウム塩、カリウム塩またはこれらの混合物と
して飼料組成物中に混入することができる。未加
工形態の抗生物質UK−58852もしくはCP−70228
またはこれらの抗生物質を含む発酵ブイヨン乾燥
物も、望ましい有効濃度で飼料組成物に加えるこ
とができる。 少量抗生物質成分CP−70228とCP−70828のイ
ンビトロ抗菌活性を表に要約する： 【表】 フラギリス
【表】 ム・ネクロホルム
トレポネーマ・ヒ 94A007 1.58
オジセンテリエ
オン輸送に及ぼす効果を特徴とする種類の化合物
である、酸性多環式エーテル・グループの新規な
抗生物質に関する。この種類の抗生物質は、モネ
ンシン、ニゲリシン、グリソリキシン、ジアネマ
イシン、サリノマイシン、ムタロマイシン、イオ
ノマイシン及びロイセラマイシンのような、周知
の抗生物質を含んでいる。この物質はウエストリ
ー（Westley）によつて、「ポリエーテル抗生物
質」アドブ．アプル．ミクロバイオル．（Adv.
Appl.Microbiol.）、22 177頁（1977年）で考察さ
れている。 上記の多環式エーテル抗生物質は、グラム陰性
菌、真菌及び原生動物に対して活性である。これ
らの抗生物質は特に、強力な抗コクシジウム活性
を有している。このため、これらは種々な動物感
染症の治療に程度の差こそあれ成功を収めて用い
られている。 周知の原生動物疾患、コクシジウム症は今もな
お重要な問題であり、これらの治療は獣医科学、
特に家きん産業にとつて経済的に重要である。 コクシジウム症は１種類またはそれ以上のアイ
メリア属または球虫属による感染から生ずる（概
要に関しては、ルンドとフアー（LundとFarr）
による「家きんの疾患」第５版、編集者ビースタ
ーとシユバルト（BiesterとSchwarte）、アイオ
ワ州立大学出版部、アイオワ州アメス（1965年）、
1056〜1096頁参照）。敏感なニワトリに容易に識
別できる疾病流行をもたらす球虫類は６属ある。
すなわち、アイメリア・テネラ（Eimeria
tenella）、アイメリア・ネカトリツクス（E.
necatrix）、アイメリア・ブルネツテイ（E.
brunetti）、アイメリア・アセルブルナ（E.
acervulina）、アイメリア・マキシマ（E.
maxima）及びアイメリア・ミバチ（E.mivati）
は、消化管の上皮細胞の破壊を通して直接に、ま
たは毒素の産生を通して間接的に損傷を生ずる。
同じ属に属する他の３種類の種属は比較的無害で
あると考えられるが、アイメリア・ミテイス（E.
mitis）、アイメリア・ハガニ（E.hagani）及びア
イメリア・プレコツクス（E.praecox）は体重増
加を減じ、飼料効率を低下させ、卵生産に不利な
影響を与え得る。 コクシジウム症による大きな経済的損失及び既
存の抗球虫剤の周知の欠点を考えて、より良好な
抗球虫剤を求める研究が続けられている。 腸炎も、家畜生産業者に重大な経済的損失を与
える疾患である。腸炎はニワトリ、ブタ、ウシ及
びヒツジに生じ、主として嫌気性細菌、特にウエ
ルチ菌（Clostridium perfringens）及びウイル
スに起因するものである。反芻動物の腸性毒血症
（この一例はヒツジにおける「過食症」である）
はウエルチ菌によつて惹起される症状である。 ブタ赤痢は、アメリカ合衆国で診断される最も
一般的なブタ疾患の一つである。さらに、この疾
患は他の多くの国々で流行しており、毎年世界中
のブタ生産業者のストツクにかなりの損失を与え
ている。大形スピロヘータがこの疾患の病原菌で
あることが最近発見されている。この細菌、トレ
ポネーマ・ジセンテリエ（Treponema
hyodysenteriae）は現在単離されており、この疾
患を誘発し得ることが知られている〔ハリス
（Harris）、D.L.等「ブタ赤痢−１、トレポネー
マ・ジセンテリエ（新規な種属）のブタへの接種
及びこの疾患の再現」ベト．メド．（Vet.
Med.）／SAC 67 61〜64頁、1972年〕。以下に
引用する試験データはこの細菌に関して行われた
試験に関するものである。トレポネーマ・ジセン
テリエがブタ赤痢の単独の病原菌であるかどうか
がまだ判明していないことも留意しなければなら
ない。しかし、得られたこのデータから、これが
この疾患の主な原因であると結論することができ
る。 ウシのような反芻動物及びブタのような単胃動
物における生産率向上（成長速度促進及び／また
は飼料利用効率向上）も、獣医科学の経済的に望
ましい目的である。飼料利用効率向上によつて達
成される生産率改良も特に関心が持たれる。反芻
動物飼料の主な栄養分利用機構は周知である。動
物のこぶ胃内の微生物が炭水化物を分解して単糖
類を製造し、次にこれらの単糖類をピルビン酸塩
化合物に転化させる。 ピルビン酸塩は微生物学的過程によつて代謝さ
れて、包括的に揮発性脂肪酸として知られてい
る、酢酸塩、酪酸塩またはプロピオン酸塩を形成
する。さらに詳しく考察するためには、レング
（Leng）の「反芻動物における消化と代謝の生理
学」、フイリプソン（Phillipson）等編集、オリ
エルプレス（Oriel Press）出版、イギリス、ニ
ユーキヤツスルアポンタイン（1970年）408〜410
頁参照。 揮発性脂肪酸利用の相対効率はマクロー
（McCullough）による「フイードスタツフス
（Feedstuffs）」1971年、６月19日写、19頁；エス
ケランド（Eskeland）等によるジエイ．アン．
サイ．（J.An.Sci.）33、282頁、1971年；及びチ
ヤーチ（Church）等による「反芻動物の消化の
生理学と栄養」２巻、1971年、622〜625頁の中で
考察されている。さらに、酢酸塩と酪酸塩も利用
されるが、プロピオン酸塩の方が大きい効率で利
用される。さらに、プロピオン酸塩が殆んど利用
可能でない場合には、動物はケト−シスを発現す
ることがある。そのため、動物を刺激して炭水化
物から高い割合でプロピオン酸塩を製造させるこ
とによつて、炭水化物の利用効率を高め、ケト−
シスの発生率を減ずるような化合物が好ましいこ
とになる。 家畜生産業者に経済的損失を与える他の疾患は
原生動物寄生体タイレリア・パルバ（Theileria
parva）によつて生ずる。この疾患、タイレリア
症、は「東海岸熱」、「海岸熱」または「ローデシ
アン・チツク熱」としても知られている。タイレ
リア寄生体は赤血球を破壊しないが赤血球に侵入
して、急性または慢性の有熱性感染症を生ずる。
この疾患はウシでは、高熱、リンパ節の膨潤、や
せ細り及び高い死亡率を特徴とする。この疾患は
東アフリカ及び中央アフリカでは、非常に重大な
問題である。さらに、「ザ・メルク・ベテリナリ
ー・マニユアル（The Merck Veterinary
Manual）」ジークムント（Siegmund）等編集、
メルク（Merck）＆Co.、ニユージヤーシー州ロ
ーウエイ、第５版、431〜433頁（1979年）が参考
になる。 本発明はUK−58852と名づけられた、新規な
酸性多環式エーテル抗生物質に関する。これは日
本からの土壌サンプルから単離された微生物アク
チノマデユラ・ロゼオルーフア（Actinomadura
roseorufa）Huang sp.nov.、ATCC39697の水性
栄養培地内での液内好気性増殖によつて製造され
る。この抗生物質とこれの陽イオン塩は種々な微
生物に対して活性であり、コクシジウム症、腸
炎、ブタ赤痢及びタイレリア症の治療に効果的で
あるばかりでなく、ブタ及び反芻動物における成
長促進及び飼料利用効率の向上にも効果的であ
る。 本発明はまた、コクシジウム症の治療に効果的
な抗生物質でもある、２種類の関係ある少量成分
（CP−70228とCP−70828と名づけられた）をも
含むものである。CP−70228もブタ及び反芻動物
における成長促進ならびに飼料利用効率の向上に
有効である。 ここでアクチノマドラ・ロゼオルーフア
Huang sp.、nov.、ATCC39697と呼ばれ、抗生
物質UK−58852、CP−70228及びCP−70828の製
造に有用である微生物は、日本の島根県出雲市で
採取された土壌サンプルから単離されたものであ
る。この微生物は、細いサイズの菌糸、気性菌糸
体の生成、鎖状に生ずる胞子及び全細胞加水分解
物中のマドローセ（madurose）の存在のために、
アクチノマドラ（Actinomadura）属であると認
められている。 ここでN596−33と名づけた、この微生物の培
養物を斜面培地からATCCNo.172ブイヨン中に植
え継ぎ、振盪器上で28℃において４日間増殖させ
た。次に20分間遠心分離し、滅菌蒸留水で３回洗
浄し、以上で述べるように、放線菌類の同定に通
常用いられるような培地に植え継いだ。 培養物を28℃においてインキユベートし、この
結果を種々な時間に読み取つたが、最も一般的に
は14日目に測定した。色を一般用語で表現した
が、正確な色はカラーハーモニーマニユアル
（Colour Harmony Manual）第４版からの色見
本との比較によつて決定した。全細胞アミノ酸及
び糖分析法は、ベツカー（Becker）等のアプル．
マイクロバイオロ．（Appl.Microbiol.）、12、421
〜423頁（1964年）及びレヘバリアー
（Lechevalier）のジエイ．ラブ．クリン．メド．
（J.Lab.Clin.Med.）、71 934〜944頁、1968年に述
べられている方法である。 培養物の特性化に用いた同定用培地ならびにこ
れらの組成または供給者に関する参照は次の通り
である： １ 酵母エキス−麦芽エキス寒天（ISP培地No.
２、Difco）。 ２ オートミール寒天−（ISP培地、No.３、
Difco） ３ 無機塩−殿粉寒天−（ISP培地No.４、Difco） ４ グリセロース−アスパラギン寒天−（ISP培
地No.５、Difco） ５ ツアペツク−スクロース寒天−S.A.ワクスマ
ン（Waksman）、ジ・アクチノミセーテス
（The Actinomycetes）、２巻、培地No.１、328
頁（1961年） ６ グルコース−アスパラギン寒天−同、培地No.
２、328頁 ７ ベネツト（Bennett）寒天−同、培地No.30、
331頁 ８ エマーソン（Emerson）寒天−同、培地No.
28、331頁 ９ 栄養寒天−同、培地No.14、330頁 10 ゴードン（Gordon）とスミス（Smith）チ
ロシン寒天−R.E.ゴードン（Gordon）とM.M.
スミス（Smith）、ジエイ．バクト．（J.Bact.）、
69、147〜150頁、1955年 11 カゼイン寒天−同 12 マレイン酸カルシウム寒天−S.A.ワクスマン
（Waksman）バクト．レブ．（Bact.Rev.）21、
１〜29頁、1957年 13 ゼラチン寒天−R.F.ゴードン（Gordon）と
J.M.ミム（Mihm）、ジエイ．バクト．（J.
Bact）、73、15〜27頁、1957年 14 殿粉寒天−同 15 ジヤガイモ・ニンジン寒天−M.P.レヘバリ
アー（Lechevalier）、ジエイ．ラブ．アンド・
クリニカル・メド．（J.Lab.and Clinical
Med.）、71、934〜944頁、1968年、但しジヤガ
イモ30ｇ、ニンジン2.5ｇ及び寒天20ｇのみを
用いる。 16 ２％水道水寒天 17 ガーゼ（Gauze）無機培地No.１−G.F.ガーゼ
（Gauze）等、「拮抗性放線菌類の分類における
問題」英語版、13頁、1957年 18 ガーゼ（Gauze）有機培地No.２−同 19 ジヤガイモ・デキストロース寒天−皮をむ
き、切断したジヤガイモ100ｇを水500ml中でふ
かし、チーズ布を通して過し、グルコース10
ｇ、やしの実果汁50ml、寒天20ｇを加え、さら
に全体量を１にするように水を加える。 20 トリプトン−酵母エキスブイヨン−（ISP培
地No.１、Difco） 21 ペプトン−酵母エキス鉄寒天−（ISP培地No.
６、Difco） 22 有機硝酸塩ブイヨン−R.E.ゴードン
（Gordon）とJ.M.ミム（Mihm）ジエイ．バク
ト．（J.Bact.）73、15〜27頁、1957年 23 デキストロース硝酸塩ブイヨン−S.A.ワクス
マン（Waksman）、ジ・アクチノミセーテス
（The Actinomycetes）２巻、培地No.１、328
頁、1961年、スクロース30ｇの代りにデキスト
ロース３ｇを用い、寒天を省略する。 24 脱脂乳−Difco 25 セルロース利用− ａ）H.L.ジエンセン（Jensen）、プロス．リ
ン．ソス．（Proc.Linn.Soc.）N.S.W.、55、
231〜248頁、1930年 ｂ）M.レビン（Levine）とH.W.シエーンライ
ン（Schoenlein）、ア・コンピレーシヨン・
オブ・カルチヤー・メデイア（Ａ
compilation of Culture Media）培地No.
2511、1930年 26 炭水化物類−ISP培地No.９、Difco；Ｃ−２
培地、H.ノノムラ（Nonomura）とY.オーハ
ラ（Chara）、ジエイ．フアーメント．テクノ
ロ．（J.Ferment・Technol.）、49、（11）、887
〜894頁、1971年 27 温度範囲−ATCC培地172、ATCCカルチヤ
ー・コレクシヨン・カタログ、15版、608頁、
1982年 増殖の観察と細菌の外観は次の通りである：酵母エキス−麦芽エキス寒天 −増殖良好、桃色〜
桃赤色（6ga、６ 1/2ea、６ 1/2ia）、隆起、し
わあり、気性菌糸体白色；裏面淡黄色〜桃色
（2ea、6ga）；溶解性色素なし。 オートミール寒天−増殖中等度、クリーム色
（１ 1/2ca）、やや隆起、滑らか；気性菌糸体皆
無〜まばら、白色；裏面無色〜クリーム色（１
１／２ca）；溶解性色素なし。 無機塩−殿粉寒天−増殖不良、無色〜淡クリー
ム色（近似１ 1/2ca）、薄い、滑らか；気性菌糸
体皆無〜まばら、白色；裏面無色〜淡クリーム色
（近似１ 1/2ca）；溶解性色素なし。 グリセロール−アスパラギン寒天−増殖不良〜
中等度、無色であるが緑近くは淡桃色（5ca）、
薄いが縁近くは中等度に隆起、滑らか；気性菌糸
体皆無〜まばら、白色；裏面無色〜淡桃色
（5ca）；溶解性色素なし。 ツアペツク−スクロース寒天−増殖中等度、淡
桃色、灰黄色〜赤色（5ca、2gc、６ 1/2ia）、や
や隆起、滑らか；気性菌糸体皆無〜まばら、顕微
鏡下でのみ識別可能；裏面は表面と同じ；溶解性
色素なし。 グルコース−アスパラギン寒天−増殖中等度〜
良好、灰黄色、黄褐色〜赤色（2ic、3nc、７ 1/2
ia、７ 1/2la）、中等度に隆起、滑らか、若干の
小さい突起あり；気相菌糸体皆無〜まばら、白
色；裏面は表面と同じ；溶解性色素クリーム色
（2ca）。 ベネツト寒天−増殖良好、灰黄色（2gc、2ie）、
淡桃色（5ca）の縁を有する、隆起、しわあり、
数個所にきれつあり；気性菌糸体皆無〜まばら、
白色；裏面は表面と同じ；溶解性色素灰黄色
（2ic）。 エマーソン寒天−増殖良好、淡黄灰色〜暗褐色
（2gc、近似灰色シリーズ3fe、3li、3ni）、隆起、
しわあり；気性菌糸体短く、白色；裏面暗褐色〜
黄色（3li、4li、2gc）；溶解性色素黄色（2lc） 栄養寒天−増殖中等度、橙色（5ea、5ga）、薄
い〜やや隆起、滑らか；気性菌糸体皆無〜まば
ら、白色；裏面橙色（5ga）；溶解性色素なし。 ゴードンとスミスのチロシン培地−増殖中等度
〜良好、褐色〜暗褐色（3le、3lg、3ni）、中等度
に隆起、滑らか〜やや粒状、１本のすじ状にきれ
つあり；気相菌糸体皆無〜まばら、白色；裏面は
表面と同じ；溶解性色素黄褐色（3lc）。 カゼイン寒天−増殖中等度〜良好、淡桃色
（5ca、5ea）、やや隆起、滑らか〜しわあり；気
性菌糸体皆無または縁近くに散在、白色；裏面淡
黄色〜淡桃色（2ca、2ea、5ca）；溶解性色素黄
褐色（3lc）。 マレイン酸カルシウム寒天−増殖良好、クリー
ム色（2ca）〜白色、単離したコロニーとして出
現、隆起、滑らか、気性菌糸体、白色；裏面クリ
ーム色（2ea、2ca）；溶解性色素なし。 ゼラチン寒天−増殖中等度、クリーム色〜暗黄
色（2ea、2ic）、やや隆起、滑らか〜やや粒状、
気性菌糸体皆無〜まばらに存在、白色；裏面淡黄
色（2ea）；溶解性色素なし。 殿粉寒天−増殖中等度〜良好、クリーム色
（2ca、2ea）；溶解性色素なし。 ジヤガイモ・ニンジン寒天−増殖中等度、クリ
ーム色（2ca）、やや隆起、滑らか；気性菌糸体
皆無〜まばらに存在、白色；裏面クリーム色
（2ca）；溶解性色素なし。 水道水寒天−増殖不良、無色〜淡クリーム色
（１ 1/2ca）、薄く、滑らか、気性菌糸体存在せ
ず、裏面無色；溶解性色素なし。 ガーゼ無機培地１−増殖中等度、クリーム色、
黄緑色〜桃赤色（2ca、１ 1/2gc、１ 1/2ic、
5ca、6ia、6ga、6la）、薄く滑らか、白色気性菌
糸体の数スポツトあり；裏面は表面と同じ；溶解
性色素あり。 ガーゼ有機培地２−増殖中等度〜良好、桃色〜
橙色（4ea）、中等度に隆起、滑らかであるが縁
近くは若干しわあり；気性菌糸体短く白色；裏面
は表面と同じ、溶解性色素なし。 ジヤガイモ・デキストロース寒天−増殖良好、
暗黄色、桃色〜赤色（2ic、6ea、６ 1/2nc）、隆
起、しわあり、気性菌糸体白色〜桃色（6ea）；
裏面暗黄色、赤色〜暗赤色（2ic、６ 1/2nc、６
１／２ni）；溶解性色素淡黄色（2ea）。 形態学的性質−無塩機−殿粉寒天上での21日間
のインキユベーシヨン後に、次のような形態学的
性質が観察された：白色列としての胞子群；担胞
子体は単軸型に分枝；胞子鎖は屈曲状すなわち波
状、時にはかぎ状にわん曲、不規則な曲線状、ま
たは３回転まで非常に弛くコイル化、10〜30胞
子／胞子鎖；胞子卵形〜楕円形、稀に球状、1.1
〜1.6×0.7〜1.0μｍまたは直径0.7〜1.0μｍ；走査
電子顕微鏡によつて明らかにされたところでは、
小突起あり。 生化学的性質−トリプトン−酵母エキスブイヨ
ン中ではメラニン産生されず；ペプトン−酵母エ
キス鉄寒天中では硫化水素産生されず；ゼラチン
液化；殿粉加水分解されず；有機硝酸塩ブイヨン
とデキストロース硝酸塩ブイヨンの両方では硝酸
塩が亜硝酸塩に還元される；両セルロース培地で
は増殖も分解も生じない；乳では透明になり、凝
集が生じない；カゼイン消化陽性；マレイン酸カ
ルシウムの消化陽性；ISP培地No.９及びノノムラ
とオーハラのＣ−２培地では炭水化物利用が同じ
であり、グルコースとラムノースが使用された；
スクロースはあまり利用されず、フラクトースの
利用は疑わしかつた；アラビノース、イノシツト
ール、マニトール、ラフイノース及びキシロース
は利用されなかつた。全細胞分析 −全細胞分析物はメゾ−ジアミノピメ
リン酸、マデユロース、ガラクトース、グルコー
ス、ラムノース及びリボースを含む。 温度関係−増殖に対する温度の関係は次の通り
であることが観察された： 21℃ 増殖良好 28℃ 増殖良好 37℃ 増殖中等度〜良好 45℃ 増殖なし この微生物はメラニンを産生不能であること、
突起状胞子を有する屈曲状から波状までの胞子
鎖、及び全細胞成分としてのメゾ−ジアミノピメ
リン酸とマデユロースの存在を特徴とするもので
ある。気性菌糸体が発生する場合には、発育不全
であり、幾つかの培地上では、顕微鏡下でのみ見
ることができた。気性菌糸体の色は白色である
が、ジヤガイモ・デキストロース寒天上では桃色
になる。生長性菌糸体は独特であり、酵母エキス
−麦芽エキス寒天、ツアペツク−スクロース寒
天、グルコース−アスパラギン寒天、ガーゼ有機
培地No.１、及びジヤガイモ・デキストロース寒天
上では、幾らか赤色を帯びた色合いを示した。培
養物は使用した大ていの培地上で胞子を発生させ
ることができない。無機塩−殿粉寒天、オートミ
ール寒天及びガーゼ無機寒天No.１上では、胞子は
若干の小さい、隆起した白色パツチとして形成さ
れる。この微生物は形態学的及び生化学的性質に
基づいて、アクチノマドラ属に加えられるが、こ
の属に関連する他の種とは異なり、この属の新種
を表している。ここでは、アクチノマドラ・ロゼ
オルーフアHuang sp.nov.と名づける。この特殊
な名称は培養物の桃色、桃赤色、または赤色の基
質菌糸体に因むものである。この培養物、N596
−33、は1984年５月24日付けのブタペスト条約の
下にアメリカ合衆国、メリーランド州ロツクビル
20852、パークローンドライブ12301のアメリカ
ン・タイプ・カルチヤー・コレクシヨンに、受入
れ番号ATCC39697で寄託されている。 アクチノマドラ・ロゼオルーフアHuang sp.
nov.ATCC39697の培養と抗生物質UK−58852、
CP−70228及びCP−70828の単離は、ポリエーテ
ル抗生物質を製造する従来の発酵法（例えば米国
特許第4361649号参照）の条件と同じ条件下で行
うことができる。培養は水性栄養培地中の液内好
気性条件下で、24〜36℃において撹拌しながら実
施するのが好ましい。培養に用いられる栄養培地
は糖、殿粉及びグリセロールのような同化可能な
炭素の発生源、カゼイン、カゼインの酵素消化
物、大豆ミール、綿実ミール、ピーナツツミー
ル、小麦グルテン、大豆粉、ミートミール及びフ
イツシユミールのような有機窒素の発生源を含む
ものである。粒状可溶物、フイツシユミール、綿
実ミール及び酵母エキスのような増殖物質の発生
源ならびに塩化ナトリウム及び炭酸カルシウムの
ような無機塩ならびに鉄、マグネシウム、銅、亜
鉛、コバルト及びマンガンのような微量元素をも
用いることによつて、有利な結果を得ることがで
きる。また、発酵中に過度の発泡が生じた場合に
は、植物油またはシリコーンのような消泡剤を発
酵培地に加えることができる。液内増殖用タンク
内の培地の換気は、１分間に発酵ブイヨン１量に
つき無菌自由空気約1/2〜２量の速度に維持して、
スパージヤーによつて空気をブイヨン中に供給す
るのが望ましい。撹拌は発酵分野の当業者が一般
に熟知している撹拌器を用いて維持する。撹拌速
度は用いる撹拌器の種類に依存する。振盪フラス
コは通常、150〜200サイクル／分で操作するが、
発酵器は通常300〜1700回転／分で運転する。微
生物の移動及びその増殖中は当然無菌条件を維持
しなければならない。 本発明による抗生物質製造のための接種材料
は、培養物の斜面培養または培養物を接種したル
ーびんからの増殖を利用して得られる。斜面培養
及びルーびんでの微生物の初期培養に適した固体
培地はATCC培地No.172である。増殖を利用して
振盪フラスコまたは接種タンクに接種することが
できる、または接種タンクに振盪フラスコから接
種することができる。振盪フラスコでの増殖は一
般に、４〜５日後にその最大に達するが、液内接
種タンクでの接種は通常、５〜６日後が最も好ま
しい期間である。 発酵中の抗生物質産生の進行と発酵ブイヨンの
生活性は、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus
aureus）または枯草菌（Bacillus subtilis）の感
受性菌株を用いて行うブイヨンの生物学的分析に
よつて監視することができる。枯草菌ATCC6633
がこの目的に適した菌株である。ブイヨンを飽和
させた紙デイスクの周囲の抑制帯を抗生物質力
価の尺度として用いる、標準プレート分析法が利
用される。シリカゲルを用いる薄層クロマトグラ
フイも、発酵培地中に産生された抗生物質を検出
し、発酵ブイヨンから抽出された粗物質及び精製
物質の組成を分析するための有用なツールであ
る。クロマトグラムを酢酸エチルによつて展開
し、バニリン試薬をスプレーして、TLCプレー
トを80℃に加熱することによつて抗生物質を可視
化する。展開したプレートに、黄色ブドウ球菌ま
たは枯草菌のいずれかを接種した寒天を重ねて、
37℃において16時間インキユベートすることによ
つても、抗生物質を可視化することができる。 未過の全発酵ブイヨンをクロロホルム、酢酸
エチル、メチルイソブチルケトンまたはブタノー
ルのような有機溶媒によつて、自然の一般的なPH
において抽出することによつて、アクチノマド
ラ・ロゼオルーフアHuang sp.nov.、
ATCC39697の発酵によつて産生した抗生物質
UK−58852を分離、回収することができる。こ
の代りに、増殖が完了した後で菌糸体を分離し、
有機溶媒で抽出することもできる。次に溶媒抽出
物を薄いシロツプ状になるまで濃縮し、クロマト
グラフイによつて純粋な抗生物質を得る。 母液をさらにクロマトグラフイ分析することに
よつて、少量成分のCP−70228とCP−70828を回
収する。 本発明の抗生物質の典型的な分離回収方法を次
に述べる： アクチノマドラ・ロゼオルーフアHuang sp.
nov.、ATCC39697の発酵による全ブイヨンをメ
チルイソブチルケトンによつて抽出した。溶媒抽
出物は真空下での溶媒蒸発によつて暗色油状物を
生じた。この油状物をヘキサンに溶解し、シリカ
ゲル床上に注入した。シリカゲル床をヘキサンで
くり返し洗浄し、次にクロロホルム、クロロホル
ム／酢酸エチル及び酢酸エチルで溶離した。溶離
液を薄層クロマトグラフイによつてテストした。
抗生物質UK−58852を含むフラクシヨンを一緒
にし、蒸発乾固させた。生成物フラクシヨンを必
要に応じて、結晶化またはカラムクロマトグラフ
イによつてさらに精製した。抗生物質UK−
58852とともにシクロセリンが副生成物として生
ずるが、これは溶媒溶解度が低いために、抗生物
質UK−58852の回収を妨げない。 カラムをさらに極性の高い溶媒系によつて溶離
することによつて、少量成分CP−70228とCP−
70828が回収される。粗生成物は必要に応じてさ
らにクロマトグラフイによつて精製することがで
きる。この他、遊離酸形のUK−58852をメタノ
ール溶液に加えると、抗生物質CP−70228が生成
する。 本発明の抗生物質は酸性であり、塩基性作用剤
との反応によつて陽イオン塩を形成する。このよ
うな塩は全て本発明の範囲に含まれるものであ
る。これらの塩はポリエーテル（イオノフオア）
抗生物質を製造するための通常の方法によつて製
造される。１つの方法では、揮発性の、水と混和
しない有機溶媒に溶かした抗生物質の溶液を、少
なくとも化学量論的当量の、好ましくは非常に過
剰量の適当な塩基性作用剤を含む水溶液で洗浄す
る。この有機溶媒液を乾燥させた後、真空蒸発さ
せると、目的の陽イオン塩が得られる。この目的
に用いられる、代表的な塩基性作用剤には水酸化
ナトリウム及び水酸化カリウムのような、アルカ
リ金属の水酸化物、水酸化カルシウム及び水酸化
バリウムのようなアルカリ土金属の水酸化物なら
びに水酸化アンモニウムがある。 抗生物質UK−58852の銀塩のＸ線分析ならび
にCP−70228及びCP−70828の分析・スペクトル
データによると、これらの化合物は次のような構
造を有している： UK−58852：Ｒ＝Ｈ、R1＝Ｈ CP−70228：Ｒ＝Ｈ、R1＝CH3 CP−70828：Ｒ＝CH3、R1＝CH3 抗生物質UK−58852は多くのグラム陰性菌の
増殖に対して抑制作用を示す。下記の表１には、
インピトロテストの結果を要約する。このテスト
のために、種々な濃度の抗生物質UK−58852と
栄養培地とを含む一連の試験管に、各有機体を接
種して、24時間にわたつて有機体の増殖を抑制す
る抗生物質の最小濃度（mcｇ/ml）を測定した
（MIC）。 【表】 ンテリエ９
【表】 大腸菌（Escherischia coli）、緑膿菌
（Pseudomonas aeruginosa）、肺炎杆菌
（Klebsiella pneumoniae）、霊菌（Serratia
marcescens）及び腸内細菌科アエロゲネス菌
（Enterobacteriaceae aerogenes）のようなグラ
ム陰性菌に対するMICは、各場合に＞50であつ
た。 抗生物質UK−58852とその陽イオン塩は家き
んにおけるコクシジウム感染症に対してすぐれた
活性を示す。これらの化合物は、ニワトリの飼料
に25〜150ppmのレベルで混入するならば、アイ
メリア・テネラ、アイメリア・アセルブリナ、ア
イメリア・マキシマ、アイメリア・ブルネツテイ
及びアイメリア・ネカトリツクスによる感染症の
治療に効果的である。 抗生物質UK−58852とその塩のニワトリにお
けるコクシジウム感染症に対する効力データは次
のようにして得られた。生後10日間の病原菌を持
たない白色レグホン・オスヒナドリ３〜５羽から
成るグループに、均一に分散したUK−58852ま
たはそのナトリウム及び／またはカリウム塩を含
むマツシユ飼料を与えた。この飼料を24時間与え
た後に、各トリに特定の被検アイメリア属の接合
子のうを経口的に接種した。 生後10日間のヒナドリ３〜５羽から成る他のグ
ループに、抗生物質UK−58852またはその塩を
含まない、同じマツシユ飼料を与えた。これらの
ヒナドリも24時間後に感染させ、感染対照として
用いた。この他の、生後10日間のヒナドリ３〜５
羽から成るグループに抗生物質UK−58852を含
まない同じマツシユ飼料を与え、コクシジウムで
感染させなかつた。これらは正常対照として用い
た。処理の結果をアイメリア・アセルブリナの場
合には５日後に、他の全ての被検細菌の場合には
６日後に評価した。 抗コクシジウム活性の測定に用いた基準は、ア
イメリア・テネラに対しては、J.E.リンチ
（Lynch）「抗コクシジウム活性の一次評価のため
の新しい方法」アム．ジエイ．ベト．レス．
（Am.J.Vet.Res.）、22、324−326頁、1961年に従
つた０〜４の病変スコア、及び他の種属に対して
は、J.ジヨンソン（Johnson）とW.H.レイド
（Reid）による「抗コクシジウム薬、ニワトリに
おけるバツテリーとフロアペン実験による病変ス
コアリング法」エクスプ．パラシツト．（Exp.
Parasit.）、28、30〜36頁（1970年）によつて考
案されたスコアリングシステム改良法に基づいた
０〜３のスコアから成るものである。各処置グル
ープの病変スコアを感染対照の病変スコアによつ
て除することによつて、一定の比が得られた。得
られた結果は表に要約する。 【表】 動物の飼料値は動物に飼料を与えることによつ
て直接測定した。英国特許明細書第1197826号は、
微生物によつて飼料中に生じた変化を容易に測定
し、動物飼料の評価を非常に正確なものにするイ
ンビトロ・ルーメン法を詳述している。この方法
は動物の消化過程をインビトロで再現して研究す
るための装置の使用を含んでいる。細心に管理さ
れた条件下の実験装置に動物飼料、ルーメン接種
物及び種々な成長促進因子を導入して、取り出
し、生じた変化を客観的に、また微生物による飼
料の消費中連続的に研究した。ルーメン液中のプ
ロピオン酸の増加は、飼料組成中の成長促進因子
によつて、反芻動物の総合的パーフオーマンスに
望ましい反応がもたらされたことを示す。プロピ
オン酸含量の変化は、対照のルーメン液中に検出
されたプロピオン酸含量の％として表現する。長
期間のインビボ給食研究を用いて、ルーメン液中
のプロピオン酸含量増加と動物パーフオーマンス
改良との間の信頼できる相互関係を示すことがで
きる。 市販の肥育用飼料プラス乾草で飼育した、フイ
ステル形成メスウシから、ルーメン液を採取す
る。このルーメン液を直接チーズ・クロスを通し
て過し、この10mlを、標準基質（コーンスター
チ68％＋セルロース17％＋抽出大豆ミール15％）
400mg、PH6.8緩衝液10ml及び試験化合物含有の50
ml三角フラスコに加える。このフラスコを酸素を
含まない窒素を約２分間供給し、振盪水浴中で39
℃において16時間インキユベートする。全てのテ
ストは３回実施する。 インキユベーシヨン後に、サンプル５mlに25％
メタリン酸１mlを混合する。10分後にギ酸0.25ml
を加え、混合物を1500rpmにおいて10分間遠心分
離する。次にサンプルを、D.W.ケロツグ
（Kellog）がJ.デイリー・サイエンス（Dairy
Science）52、1690頁、（1969年）に述べている方
法による気液クロマトグラフイによつて分析す
る。非処理及び処理インキユベーシヨン・フラス
コからのサンプルに対して、酢酸、プロピオン酸
及び酪酸のピーク高さを測定する。 このインビトロ方法によつてテストした場合
に、抗生物質UK−58852は10mcｇ/mlのレベル
において、抗生物質UK−58852を加えない対照
溶液中に生じたプロピオン酸量に比べて、約98％
のプロピオン酸産生量増加をもたらした。市販の
化合物サリノマイシン（これも多環式エーテル抗
生物質）と10mcｇ/mlにおいて比較すると、対照
に比べて88％のプロピオン酸増加をもたらした。
これと同様にして、10mcｇ/mlレベルのCP−
70228は別の実験において、10mcｇ/mlのサリノ
マイシンによる約40％のプロピオン酸産生量増加
に比べて、約30％のプロピオン酸産生量増加を示
した。 これらのデータは、抗生物質UK−58852とCP
−70228がウシ及びヒツジのような反芻動物によ
る飼料利用効率を改良することを示している。こ
れらの化合物はブタ及び家兎のような単胃動物に
おいても同じような効果を示すと考えられる。抗
生物質UK−58852またはCP−70228は遊離酸、ナ
トリウム塩、カリウム塩またはこれらの混合物と
して飼料組成物中に混入することができる。未加
工形態の抗生物質UK−58852もしくはCP−70228
またはこれらの抗生物質を含む発酵ブイヨン乾燥
物も、望ましい有効濃度で飼料組成物に加えるこ
とができる。 少量抗生物質成分CP−70228とCP−70828のイ
ンビトロ抗菌活性を表に要約する： 【表】 フラギリス
【表】 ム・ネクロホルム
トレポネーマ・ヒ 94A007 1.58
オジセンテリエ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式： （式中、ＲとR1はそれぞれ水素；Ｒは水素、R1
はメチル；またはＲとR1は両方ともメチルであ
る） によつて表される抗生物質及び薬剤学的に受容で
きるその陽イオン塩。 ２ ナトリウム塩またはカリウム塩としての特許
請求の範囲第１項記載の抗生物質。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8417785 | 1984-07-12 | ||
| GB848417785A GB8417785D0 (en) | 1984-07-12 | 1984-07-12 | Polycyclic ether antibiotic |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61106591A JPS61106591A (ja) | 1986-05-24 |
| JPH0150715B2 true JPH0150715B2 (ja) | 1989-10-31 |
Family
ID=10563788
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60153945A Granted JPS61106591A (ja) | 1984-07-12 | 1985-07-12 | 新規な多環式エ−テル抗生物質 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0169011B1 (ja) |
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| AT (1) | ATE36860T1 (ja) |
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