JPH0152365B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアントラキノン系化合物を有効
成分とする抗癌剤に関する。 さらに詳しくは、本発明は、 式： 式中、 Ａ−ＢはCH＝CH及びCH₂−CH₂よりなる群か
ら選ばれ； Ｑは式： （式中ｎは２〜４の整数である） で示されるものよりなる群から選ばれる二価の基
であり； R₁及びR₂のそれぞれは水素、１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基、２〜４個の炭素原子を
有し且つR₁とR₂が結合している窒素原子に対し
α位の炭素原子はヒドロキシ基を持つていないモ
ノヒドロキシアルキル基、３〜６個の炭素原子を
有し且つR₁とR₂が結合している窒素原子に対し
α位の炭素原子はヒドロキシ基を持つていないジ
ヒドロキシアルキル基並びに式： （式中ｎは２〜４の整数であり、R₃及びR₄のそ
れぞれは水素及び１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基よりなる群から独立に選ばれる） で示される基よりなる群から独立に選ばれるか；
あるいはR₁およびR₂はそれらが結合している窒
素原子と一緒になつて、並びにR₃およびR₄はそ
れらが結合している窒素原子と一緒になつてモル
ホリノ基又は 式： （式中ｍは２〜６の整数である） で示される基であり（ただし１位及び４位の側鎖
における炭素原子の総数対酸素原子の総数と窒素
原子の総数との和の比が４を越えない）； R₅は水素及びヒドロキシ基よりなる群から選
ばれ； R₆は水素及びヒドロキシ基よりなる群から選
ばれ； R₇は水素、ヒドロキシ基及び−NH−
CH₂CH₂NH₂で示される基よりなる群から選ば
れる；ただしR₅がOHであるときにはR₆及びR₇
の一つはＨでなければならず、またR₅がＨであ
るときにはR₆及びR₇はともにＨでなければなら
ない、 で示される化合物、その互変異性形態及び薬理上
許容される酸付加塩よりなる群から選ばれる化合
物を有効成分とすることを特徴とする抗癌剤であ
る。 Ａ−ＢがCH₂−CH₂である上記一般式の化合
物は一般に安定な化合物であり、相当するアント
ラキノンのロイコ形態として知られる。これらの
ロイコ形態はそれぞれの互変異性形態で存在する
ことは公知であり、そのような形態はすべて本発
明の目的に対し均等物である。ロイコ形態（本明
細書のロイコ塩基）、及びその互変異性体は次の
一般式で表わしても良い： 上記の新規な化合物は一般に特性的融点及び吸
収スペクトルを有する赤かつ色ないし青黒色の結
晶性物質として得ることができ、遊離塩基が大部
分水に不溶性であり、その若干の多くの有機溶媒
に不溶性であるので低級アルカノールで浸出する
ことにより精製しても良い。本発明の有機塩基
（、及び）は種々の薬理上許容される有機
及び無機の塩形成試薬と無毒性付加塩を形成す
る。従つて、有機遊離塩基と１当量、２当量又は
８当量までの酸とを、好ましくは中性溶媒中で混
合することにより形成される酸付加塩は硫酸、リ
ン酸、塩酸、臭化水素酸、スルフアミド酸、クエ
ン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢
酸、安息香酸、グルコン酸、アスコルビン酸など
のような酸で形成される。好ましい酸は塩酸及び
酢酸である。本発明の目的には遊離塩基はそれら
の無毒性酸付加塩と均等である。本発明の有機塩
基の酸付加塩は一般に結晶性固体で、水、メタノ
ール及びエタノールに比較的可溶性であるが、ジ
エチルエーテル、ベンゼン、トルエンなどのよう
な非極性予機溶媒中に比較的不溶性である。 そのような塩がすべて当業者に公知の方法によ
り式、及びによつて示されるそれぞれの遊
離形態に再び転化できること、従つてそのような
塩及び遊離形態がすべて本発明の目的に対し均等
であることが当業者に理解されるであろう。 本発明の新規な化合物の観点の好ましい実施態
様は次の一般式： 及びその薬理上許容される酸付加塩によつて表
わしても良い。式中、Ａ−Ｂ及びＱは前記の如く
であり；R₁は水素、１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基又は２〜４個の炭素原子を有し窒素
原子にα位の炭素原子はヒドロキシル基を含まな
いモノヒドロキシアルキル基であり；R₂は２〜
４個の炭素原子を有し窒素原子にα位の炭素原子
はヒドロキシ基を含まないモノヒドロキシ基、３
〜６個の炭素原子を有し窒素原子にα位の炭素原
子はヒドロキシ基を含まないジヒドロキシアルキ
ル基又は式： （式中ｎ、R₃及びR₄は前記の如くである） で示される成分である（ただし、１位及び４位の
それぞれの側鎖における炭素原子の総数の酸素原
子の総数と窒素原子の総数との和に対する比が４
を超えない）。 本発明の新規化合物の観点の第二の好ましい実
施態様は次の一般式： 及びその薬理上許容される酸付加塩により表わ
しても良い。式中Ｒは水素又は１〜４個の炭素原
子を有するアルキル基であり、Ａ−Ｂ、ｎ及びＱ
は前記の如くであり、１位及び４位のそれぞれの
側鎖における炭素原子の総数の酸素原子の総数と
窒素原子の総数との和に対する比が４を超えな
い。 本発明の新規化合物の観点の第三の好ましい実
施態様は次式： で示される化合物及びその薬理上許容される酸付
加塩に関する。式中、ｎ、R₁、R₂及びＡ−Ｂは
第一の好ましい実施態様に示した如くである。 本発明の新規化合物の観点の第四の好ましい実
施態様は次式： で示される化合物及びその薬事上許容される酸付
加塩に関する。式中R₁は水素又は−CH₂CH₂OH
である。好ましい塩は塩酸塩及び酢酸塩である。 式、及びによつて示される本発明の新規
な化合物は次の一般法によつて容易に製造される
であろう。 式： で示される化合物と式： Ｙ−〔Ｑ−〕_TＺ で示される化合物とを反応させ、R₅＝R₇＝クロ
ロ基又はアルカノイルオキシ基のときにはそれを
ヒドロキシ基に転化し、ＸがNHCOCF₃であると
きにはCOCF₃基を除去し、ＺがNR₁R₂に転化で
きる基であるときにはその転化を行ない、また望
むならばＡ−ＢがCH₂−CH₂であるときにそれを
CH−CKに転化し、また生成物を塩形成条件下
に薬理上許容される塩形成試薬と接触させる。式
中 Ｘ及びＹの一つはNR₁R₂又はNHCOCF₃であ
り他方はOR₁₀、Cl、Br、Ｉ、Ｎ（R₁₀）₂、NO₂、
SO₃R₁₀、SO₂R₁₀、SOR₁₀、SR₁₀、N₃、ONO及
びテトラゾリル（式中R₁₀は水素、１〜６個の炭
素原子のアルキル基、フエニル基、ｐ−トリル基
及びベンジル基からなる群から選ばれる）からな
る群から選ばれ； Ｓ及びＴは異なり、０及び１から選ばれ； Ｚは水素、１〜４個の炭素原子のアルキル基及
びNR₁R₂はそれに転化できる基からなる群から
選ばれる；ただし、 (a) ＸのみがNHCOCF₃であつても良く、そして
Ｓが０であるときのみＺは水素又はアルキル基
ではない、 (b) (a)でなければＳが０であるときにはR₁／R₂
はＨ／Ｈであり、Ｚは水素又は１〜４個のアル
キル基ではない、 (c) Ｔが０でありＹがNR₁R₂であるときにはＺ
は水素である、 (d) Ｔが０でありＸがNR₁R₂であるときには
R₁／R₂は少くとも一つが水素であり、Ｚが１
〜４個の炭化水素のアルキル基である、 (e) R₅及びR₇の一つがクロロ基又はアルカノイ
ルオキシ基であるときには他の一つは同一であ
り、R₆は水素である、 (f) R₁及びR₂の一つのみがアルカノイル基であ
つても良い。 反応は好ましくは水、低級アルカノール、例え
ばメタノール、エタノール、プロパノール、ｉ−
プロパノール、異性体ブタノールのいずれかなど
のような反応不活性溶媒中で、又はホルムアミ
ド、ジメチルホルムアミドなどのようなアミド溶
媒中、あるいはＮ，Ｎ，N′，N′−テトラメチル
エチレンジアミンのような溶媒又はそれらの混合
物中で約40〜110℃の温度で約２〜約10時間の間
反応物を加熱することにより行なわれる。上記の
温度、時間及び溶媒並びにそれらの組合せはこの
方法を行なうのに大抵は十分であろう。他の溶媒
や反応パラメータがときには望ましく又は必要で
あるかもしれないが、そのような他の溶媒及び反
応パラメーターの選択は技術の範囲内であり本発
明の目的に対してすべて均等であると思われる。 多くの場合に生成物は固体であり、自然にある
いは結晶種を入れ又はこすると冷却する際に反応
溶媒から結晶化し、過又はデカンテーシヨンに
より捕集しても良い。他の例では、反応混合物
を、例えば高温で真空下に濃縮しても良く、そし
て冷却すると生成物が結晶化し、上記のように
過又はデカンテーシヨンにより捕集されるであろ
う。また他の例では、生成物を捕集するために溶
媒を蒸発乾燥させあるいは水のような他の混和性
溶媒を反応混合物に混合し又はそれで希釈し、例
えば過又は抽出による生成物の捕集に進むこと
が必要であるかもしれない。当業者は従うべき手
順を選択することができ、そのような手順はすべ
て本発明の目的に対して均等であると考えられ
る。生成物を捕集すれば、例えば結晶化、クロマ
トグラフイー（薄層又はカラム）又は、好ましく
は低級アルコールを用いた浸出により精製しても
良い。溶媒、例えばエタノールのような有機溶媒
中の離解又は破砕のような他の手順を用いても良
く、そして精製手順はすべて本発明の目的に対し
て均等であると考えるべきである。 当業者はロイコ形態の生成物を望むとき三環式
出発物質がロイコ形態にあるべきであり、そのよ
うな物質を、殊に高い温度（すなわち室温）であ
るときに、例えば酸素のような酸化剤に対して保
護するように注意すべきことを認めるであろう。
従つて、ロイコ生成物を望むときには反応は正常
にかつ有効に空気を排除した雰囲気中で行なわれ
る。従つて、反応は、例えば窒素又はアルゴンの
雰囲気中で行なつても良く、また精製手順、殊に
高温を必要とする手順の間この配慮をなすべきで
ある。芳香族生成物を望み、芳香族出発物質を用
いるときにはそのような配慮は通常必要ではな
い。 望むときには種々の方法によりロイコ形態を容
易に芳香族形態に転化しうることは当業者に周知
である。従つて、空気酸化はそのような方法の一
つであり、他の方法は、例えば熱ニトロベンゼ
ン、クロルアニル、過酸化水素又は過ホウ酸ナト
リウムで処理する。そのような方法のすべて、及
びロイコ形態を芳香族形態に転化する他の方法は
本発明の目的に対し均等であると考えるべきであ
る。 当業者はまた置換基Ｚが【式】に転化でき る基であるときに前記の転化が当業者に周知であ
りその技術内の自明の手順により容易に行なうこ
とができることを理解するであろう。従つてこれ
らのすべての手順により基Ｚを【式】に転化 させることが本発明により意図され、そのような
手順がすべて本発明の目的に対して均等であると
考えるべきである。基Ｚを【式】に転化する ため本発明により意図される好ましい手順は次に
例証される。これらは前記転化の単なる例であ
り、本発明の範囲を定めるものではないことを理
解すべきである。他の転化手順は当業者に公知で
あり、本発明の目的に対して全く均等であると考
えるべきである。従つてＺがアルデヒド基又はケ
トン基、すなわち【式】（式中Ｒは水素又は アルキル基から選ばれる）であるときには
【式】（式中R₁及びR₂は前記の如くである） のアミンで水素のような還元条件下にラニ−ニツ
ケル触媒又は水素化ホウ素ナトリウムを用いて処
理すると所望の転化が達成されるであろう。 Ｚに対して式： （式中ｍは２又は３である） で示される成分もまた意図される。この基を酸、
例えば水性エタノール性塩化水素で40〜80℃で１
〜６時間処理するとそれは−NH−（CH₂）ｍ−
OHに転化し、それが基【式】により意図さ れている成分である。 同様にＺにはCl、Br、Ｉ、ｐ−トシル、
OSO₂CH₃などのような有効な残留基が意図され
る。Ｚが上記の残留基又は均等物であるときには
式、【式】のアミンで、例えば低級アルカノ ール溶媒中で処理すると所望の転化が生ずるであ
ろう。 さらにＺが第一アミン又は第二アミン、すなわ
ち−NH₂又は−NHR₁であるときには、さらに
アルキル化するとそれは所望の基、【式】に 転化されるであろう。周知のアルキル化剤はこの
転化を容易に生ずることが知られている。ハロゲ
ン化アルキル、硫酸アルキル、置換及び不置換ア
クリロニトリルなどのような試薬が意図される。
還元条件下に縮合したアルデヒド及びケトンもま
た利用しても良い。 そのような転化及び他の転化手順はすべて本発
明の目的に対して均等であると考えられる。 本発明の第一の方法の観点の好ましい実施態様
は次の図式によつて表わしても良い。 （式中R₁、R₂、R₅、R₆、R₇及びＱは前記の如く
である） この反応図式によれば、ロイコ１，４ジヒドロ
キシアントラキノン（）をＮ，Ｎ，N′，N′−
テトラメチルエチレンジアミン、エタノール、ジ
メチルホルムアミドのような溶媒又はその混合物
中で窒素雰囲気下に約40〜約60℃で数時間適当な
アルキレンジアミン（）と縮合させ相当するロ
イコ塩基（）を生成させる。ロイコ塩基（）
は空気酸化又は熱ニトロベンゼン処理あるいはク
ロルアニル、過酸化水素又は過ホウ酸ナトリウム
による処理のような種々の方法により完全芳香族
誘導体（）に容易に酸化されるであろう。次い
で生成物を第四級化又は塩形成条件下に薬理上許
容される第四級化剤又は塩形成剤と接触させても
良い。 本発明の第一の方法の観点の好ましい下位概念
の実施態様は次の反応図式Ａによつて表わしても
良い： （式中R₁、R₂及びＱは前記の如くである） 本発明の第一の方法の観点のより好ましい下位
概念の実施態様はＱが前記の如くであり、R₁が
水素又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
であり、R₂が２〜４個の炭素原子を有し窒素原
子にα位の炭素原子がヒドロキシ基を含まないモ
ノヒドロキシアルキル基、３〜６個の炭素原子を
有し窒素原子にα位の炭素原子がヒドロキシ基を
含まないジヒドロキシアルキル基、又は式：
【式】（式中ｎ、R₃及びR₄は前記 の如くである）で示される成分である（ただし、
１位及び４位のそれぞれの側鎖において炭素原子
の総数の酸素原子の総数と窒素原子の総数との和
に対する比が４を超えない）上記反応図式Ａによ
つて表わされ、またその薬理上許容される酸付加
塩を製造するためにはその生成物を薬理上許容さ
れる酸、好ましくは酢酸又は塩酸と接触させる。 本発明の第一の方法の観点の第二のより好まし
い下位概念の実施態様はR₁が水素又は１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基であり、R₂が−
（CH₂）nOHであり、ｎ及びＱが前記の如くであ
る（ただし、１位及び４位のそれぞれの側鎖にお
いて炭素原子の総数の酸素原子の総数と窒素原子
の総数との和に対する比が４を超えない）上記反
応図式によつて表わされ、またその薬理上許容さ
れる酸付加塩を製造するためにはその生成物を薬
理上許容される酸、好ましくは酢酸又は塩酸と接
触させる。 本発明の第一の方法の観点の最も好ましい下位
概念の実施態様はＱが−（CH₂）_o−（式中ｎは２〜
４の整数、好ましくは２、である）であり、R₁
が水素又は−CH₂CH₂OHであり、R₂が−
CH₂CH₂OHである上記反応図式Ａにより表わさ
れ、またその薬理上許容される酸付加塩を製造す
るためにはその生成物を薬理上許容される酸、好
ましくは酢酸又は塩酸と接触させる。 Ａ−ＢがCH＝CHであり、R₅及びR₇がともに
水素又はヒドロキシ基であり、R₆が水素である 本発明の新規な化合物はまた式： の化合物と式： の化合物とを反応させ、望むなら生成物を薬理上
許容される塩形成試薬と接触させることにより製
造しても良い。式中、 Ｇは１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ
基、１〜６個の炭素原子のアルコキシ基又は
【式】（式中Ｋは１〜６個の炭素原子 のアルキル基である）であり；Ｌは水素、ヒドロ
キシ基又は【式】であり；Ｊは水素、 塩素又は臭素である；ただし、 (a) Ｇが【式】であるときにはＬは水 素又はヒドロキシ基であり、Ｊは塩素であり、
置換基Ｋは三環式生成物から除去される； (b) Ｇが【式】以外であるときにはＬ は【式】であり、環化生成物は芳香 族化される。 この方法は好ましくはトルエン、キシレン又は
エタノールのような反応の不活性溶媒中で60〜
150℃の反応温度で、好ましくは窒素のような不
活性雰囲気中で行なわれる。必要であるときに
は、例えばＧが【式】以外であるとき には三環式生成物は芳香族化される。Ｇが
【式】であるときには置換基Ｋは、例 えば水性エタノール性酸で処理することにより三
環式生成物から除去される。当業者はＫ置換基を
除去した後に得られる生成物が遊離カルバミド酸
でありそれが自然に脱炭酸することを認めるであ
ろう。 Ａ−ＢがCH＝CHであり、R₅及びR₇がともに
水素又はヒドロキシ基であり、R₆が水素である
本発明の新規な化合物を製造し得る他の方法は次
の如くである： 式： の化合物と式： の化合物とを反応させ、基RCO、及びＹがOCH₃
であるときのＹを加水分解してそれぞれ水素又は
ヒドロキシ基に転化させ、望むなら生成物を薬理
上許容される塩形成剤と接触させる。式中、 Ｒは１〜６の炭素原子のアルキル基又はCF₃で
あり； Ｅ及びＦはともに水素であるか、又は一緒にし
たときに【式】（式中R₃は水素又は１〜６個 の炭素原子のアルキル基である）を形成し； Ｃ−ＤはCH＝CH又は【式】（式中ＹはＨ 又はOCH₃である）である；ただし、 Ｅ及びＦが水素であるときにはＣ−Ｄは
【式】であり、またＣ−ＤがCH＝CHのとき にはＥ及びＦは【式】を形成し、R₅＝R₇＝ヒ ドロキシ基である。 この反応は好ましくは反応物をNaAlCl₄
（NaCl／AlCl₃）融解物中で130〜200℃の温度で
１〜６時間混合することにより行なわれる。三環
式生成物を加水分解、例えば水性酸加水分解、し
て保護基を除去し、また望むなら薬理上許容され
る塩を製造する。 本発明の方法に利用する反応物がある特定の置
換基を含むときには、その方法を時間、温度及び
溶媒のような反応変数の特定の選択により特に効
率的、効果的に進めることができることが認めら
れた。反応物及び反応変数のこれらの好ましい組
合せは以下の反応図式１〜12により例証される。
列挙した図式によつて例証される組合せは本発明
の方法の単なる好ましい組合せ、配列にすぎず、
本発明の範囲又は特許請求する方法の範囲を制限
するものではないことは当業者に認められるであ
ろう。 反応図式１〜12によつて示される手順及び好ま
しい組合せは本発明の実施を望む人の便宜のため
に開示されたにすぎず、決して本発明の範囲を定
めるのに用いるものではない。 図式１〜12のそれぞれに用いた記号及び定義は
反対に示さなければそれらが用いられる個々の図
式のみに関する。 式中Ｑ、Ｒ及びR₂は前記の如くであり、Ｘは
OH、Cl、Br、Ｉ、NH₂、NO₂、SO₃H、
【式】【式】SH、Ｓ−R₁₀、OR₁₀、N₃、 テトラゾリル、ONOのような良く残る基であり、
ＺはＨ又はOHである。 上記反応図式によれば、ロイコ形態又は芳香族
形態の適当に置換した９，10−アントラセンジオ
ンを示した構造のアミンと反応させると所望の
１，４−ジアミノ−９，10−アントラセンジオン
がロイコ形態又は芳香族形態で得られる。反応は
エタノール、プロパノール、イソプロパノール又
はＮ，Ｎ，N′，N′−テトラメチルエチレンジア
ミン中で窒素雰囲気下に40〜100゜の温度で２〜10
時間行なわれる。生成物がロイコ化合物であると
きにはそれは先に記載した方法により芳香族形態
に転化される。 R₁、R₂及びＱは前記の如くであり、Ｚはクロ
ロ基又は１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキ
シ基である。 ロイコ１，４，５，８−テトラ置換−９，10−
アントラセンジオンとアミンとの間の反応は低級
アルカノール中で窒素雰囲気下に40〜100゜の温度
で２〜10時間の間行なわれる。二置換誘導体１は
水酸化ナトリウム又は塩酸のエタノール−水溶液
を用いてアルカリ加水分解又は酸加水分解により
ジヒドロキシ誘導体２に転化される。反応を制御
しアミノ置換基の加水分解を避けるように薄層ク
ロマトグラフイーを用いて反応を監視する。また
ロイコ生成物は先に記載の方法により芳香族形態
に転化される。 式中ＺはＨ又はOHであり、Ｑ、R₁及びR₂は前
記の如くであり、ＸはCl、Br、Ｉ、OSO₂C₆H₄p
−CH₃、OSO₃CH₃でりり、R₃はＨ又は【式】 である。 二反応物を低級アルカノール中で混合し、40〜
90゜に１〜８時間加熱すると所望の生成物が生ず
る。R₃がCF₃COであるときには後者を水性メタ
ノール性炭酸カルウムで除去する。 Ｑは前記の如くであり、Ｚは水素又はヒドロキ
シ基であり、Ｒは低級アルキル基、ヒドロキシ低
級アルキル基又はジアルキルアミノ低級アルキル
基であることができ、R₁はＨ又は低級アルキル
基であつても良く、R₂はＨ、低級アルキル基又
はヒドロキシ低級アルキル基であつても良い。 ９，10−アントラセンジオンと２〜３モル当量
のアルデヒド又はケトンの低級アルカノール中の
混合物を水素のような還元条件下にラニ−ニツケ
ル触媒又は白金触媒あるいは水素化ホウ素ナトリ
ウムとともに40〜100゜に２〜８時間加熱すると所
望の１，４−ビス（置換アミノ）９，10−アント
ラセンジオンが生ずる。 式中Ｚは水素又はヒドロキシ基であり、Ｑは前
記の如くであり、ＲはＨ、低級アルキル基又はヒ
ドロキシ低級アルキル基であり、R₂はＨ又は低
級アルキル基である。 ９，10−アントラセンジオン及びアクリロニト
リルの低級アルカノール中の混合物を60〜100゜に
２〜10時間加熱すると所望の生成物が生ずる。 ＺはＨ又はOHであり、ｎは１〜３であり、R₁
及びR₂は前記の如くである。 水性−メタノール性酢酸中のビスアセタール１
を25゜に0.5〜３時間温ためるとジアルデヒド２が
生ずる。後者の化合物を低級アルカノール中で水
素のような還元条件下にラニ−ニツケル触媒又は
白金触媒あるいは水素化ホウ素ナトリウムで40〜
100゜で２〜10時間２〜４モル当量のアミン
【式】で処理すると所望の１，４−ジアミノ −９，10−アントラセンジオンが得られる。 ＺはＨ又はOHであり、ｎ＝１〜３、ｍ＝２又
は３である。 ロイコ−１，４−ジヒドロキシ−９，10−アン
トラセンジオン４又はその芳香族形態及びアミン
５を低級アルカノール又はＮ，Ｎ，N′，N′−テ
トラメチルエチレンジアミン中で50〜90゜で２〜
10時間加熱するとロイコ−１，４−ジアミノ−
９，10−アントラセンジオン６又はその芳香族形
態が生ずる。次いで化合物６を水性エタノール性
HCl中で40〜80゜に１〜６時間温ためると所望の
１，４−ジアミノ−９，10−アントラセンジオン
７が生ずる。 式中ＺはＨ又はOHであり、ＸはCl、Fr、Ｉ、
OSO₂C₆H₄p−CH₃、OSO₂CH₃である。 １，４−ジアミノ−９，10−アントラセンジオ
ン１、塩化チオニル及びピリジンを冷時混合し次
いで60〜110゜に２〜10時間加熱すると化合物２
（ＸがClである）が生ずる。化合物２、アミン
【式】及び溶媒（低級アルカノール）を混合 し70〜100゜に２〜14時間加熱すると最終生成物
３、１，４−ジアミノ−９，10−アントラセンジ
オン、が得られる。 式中Ｑ及びR₁、R₂は前記の如くであり、R₃及
びR₄は低級アルキル基である。 ジヒドロアミノナフトキノン１が公表された手
順〔I.S.M.Bloom and G.O.Dudek、
Tetrahedron、26、1267（1970）〕により製造され
る。非プロトン性溶媒中酢酸ナトリウムの存在下
に化合物１と酸無水物とを反応させるとアミドエ
ステル２が得られ、次いでそれを水性塩基で加水
分解すると相当するアミドフエノール３が生ず
る。このアミドフエノールを塩基の存在下にハロ
ゲン化アルキル又はスルホン酸アルキルでアルキ
ル化すると相当するアミドエステル４が生ずる。
アミドフエノール３又はアミドエステル４を
NaAlCl₄融解物中で無水マレイン酸と混合し、
130〜180゜に１〜５時間加熱し、水性酸加水分解
後所望の１，４−ジアミノ−９，10−アントラセ
ンジオン５が得られる。 式中R₁及びR₂は前記の如くであり、Ｒは低級
アルキル基又はCF₃であり、ｎ＝２〜４、Ｘは
Cl、Br、OSO₂C₆H₄−ｐ−CH₃又はOSO₂CH₃で
あり、ＹはＨ又はOCH₃であり、Ｚ＝Ｈ又はOH
である。 トルエン中のジアミド１をNaHで処理し、次
いでアミン２で１〜８時間60〜110゜で処理すると
ジアミドジアミン３が生ずる。後者の化合物３を
無水フタル酸４、AlCl₃及びNaClと混合し、130
〜200゜で１〜６時間融解するとアントラセンジオ
ン５が生ずる。５を水性酸加水分解すると所望の
１，４−ジアミノ−９，10−アントラセンジオン
６が生ずる。 Ｑ、Ｚ、R₁及びR₂は前記の如くであり、Ｒは
低級アルキル基である。 ジアジド１がトランス、トランスムコン酸から
常法により製造される。トルエン中のジアジド１
及び低級アルカノールを70〜110゜に２〜８時間加
熱するとビスウレタン２が生ずる。次いでビスウ
レタン２をエーテル又はテトラヒドロフラン中で
水素化ナトリウム又は他の塩基の存在下に40〜
60゜で２〜10時間ハロゲン化アミノアルキルと反
応させると化合物３が生ずる。次いで後者の化合
物をトルエン中で60〜110゜で１〜５時間ジクロロ
ナフトキノン４で処理するとアントラセンジオン
５が生じ、それは水性メタノール性酸加水分解に
より所望の１，４−ジアミノ−９，10−アントラ
センジオン６を生ずる。 Ｑ、R₁及びR₂は前記の如くであり、Ｘ＝Cl又
はBr、Ｚ＝Ｏアシル又はOCH₃である。 ブタジエン１及びジアミン２〔Tetrahedron
26、（1970）記載のように製造した〕はエタノー
ル又はトルエン中で窒素下に60〜150゜でジアミン
３を生ずる。ＸがＨであるときには３の４への転
化は同じ溶媒中でクロルアニルのような脱水素化
剤で処理することにより達成される。Ｘがハロゲ
ンであるときには３は水性メタノール性重炭酸ナ
トリウム溶液中で温和に加熱することにより４に
転化される。次いで温和な酸加水分解で４Ｚ＝０
アシルを４Ｚ＝OHに転化する。 本発明にはまた生成物を酸付加塩に転化するこ
とが意図される。塩を形成させる多くの方法が当
業者に公知であり、それらは本発明の目的に対し
て均等であると考えるべきである。従つて、例え
ば生成物を低級アルカノール（例えばメタノー
ル、エタノール、ｉ−プロパノール）のような溶
媒中に溶解又は懸濁させ、塩形成試験薬で、その
ものの同一の溶媒又は異なる溶媒中の溶液で処理
しても良い。従つて、例えばエタノール中の生成
物の懸濁液又は溶液を希薄な又は濃厚な酢酸、塩
酸など、又はエタノール性HClで処理しても良
く、相当する塩を、例えば過により捕集しても
良い。塩形成試薬はまた純粋な形で添加しても良
い。従つて、生成物の溶液又は懸濁液を氷酢酸又
は気体HClで処理し相当する酸付加塩を捕集して
も良い。 本発明にはまた、式、及びの化合物並び
にその薬理上許容できる酸付加塩、並びにそれら
の混合物を薬事上の治療製剤及び組成物中の活性
成分として使用することが意図される。 本発明の治療組成物は１日当り体重Kg当り約５
〜約200mgの範囲の量を投与したときに移植した
マウス腫瘍の成長を抑制し、並びに哺乳類におけ
る白血病及び関連癌の退行及び（又は）緩和を誘
発する。最適結果に好ましい用量規制は１日当り
体重Kg当り約５〜約50mgであろう。そしてそのよ
うな用量単位は体重約70Kgの患者に合計約350mg
〜約3.5ｇの活性化合物を24時間の間に投与する
ことが用いられる。この用量規制は最適の治療応
答を与えるように調整しても良い。例えば、いく
つかに分けた用量を投与しても良く、あるいは治
療状態の緊急により示されるように比例して減じ
ても良い。決定された実用的利点は活性化合物を
経口、静脈内、筋肉内又は皮下径路のように便利
な方法で投与し得ることである。 活性成分は、例えば不活性希釈剤又は同化性食
用担体とともに経口的に適用しても良く、あるい
は硬質又は軟質の殻のゼラチンカプセル中に封入
しても良く、あるいはそれらを錠剤に圧縮しても
良いしあるいはそれらを直接食事食品に混合して
も良い。経口治療投与には、活性化合物を賦形薬
と混合し、摂取錠剤、口内錠、トローチ、カプセ
ル、エリキシル、懸濁液、シロツプ、ウエフアー
などとして使用しても良い。そのような組成物及
び製剤は少くとも0.1％の活性化合物を含有すべ
きであろう。もちろん、組成物及び製剤の割合は
変更しても良く、単位の重量の約２〜約60％が便
利であろう。そのような治療に有用な組成物中の
活性成分の量は適当な用量が得られるような量で
ある。本発明による好ましい組成物又は製剤は経
口単位剤形が活性化合物約５〜200mgを含有する
ように調製される。 錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどはまた次
のものを含有しても良い：トラガカントゴム、ア
ラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのよう
な結合剤；第二リン酸カルシウムのような賦形
薬；コーンスターチ、ばれいしよデンプン、アル
ギン酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マグネ
シウムのような潤滑剤；スクロース、ラクトース
又はおそらく添加されるサツカリンのような甘味
剤、あるいははつか、ウインターグリーン油又は
チエリー香味のような芳香薬。単位剤形がカプセ
ルであるときには、それは上記種類の物質に加え
て液体担体を含有しても良い。種々の他の物質が
コーテイングとして又は用量単位の物理的形態を
その他変形するために存在しても良い。例えば、
錠剤、丸剤又はカプセルをセラツク、糖又は両方
で被覆しても良い。シロツプ又はエリキシルは活
性化合物、甘味剤としてのスクロース、防腐剤と
してのメチルパラベン及びプロピルパラベン、染
料及びチエリー又はオレンジ香味のような矯味を
含有しても良い。もちろん、どの単位剤形の調製
に使用されるどの物質も薬事上純粋で用いられる
量で事実上無毒性でなければならない。さらに活
性成分は持続放出の製剤及び配合物中に混合して
も良い。 活性成分はまた非経口的又は腹腔内に投与して
も良い。ヒドロキシプロピルセルロースのような
界面活性剤を適当に混合した水中に遊離塩基又は
薬理上許容される塩として活性成分の溶液を調製
することができる。分散液もまたグリセリン、液
体ポリエチレングリコール及びそれらの混合物中
に、並びに油中に調製できる。普通の貯蔵及び使
用条件下ではこれらの製剤には微生物の成長防止
のために防腐剤が含有される。 注射用に適する治療用形態には無菌の水溶液又
は分散液及び無菌の注射用溶液又は分散液の即席
調製用の無菌粉末が含まれる。すべての場合に形
態は無菌でなければならずまた容易な注射性能が
存在する程度に流動性でなければならない。それ
は製造及び貯蔵の条件下に安定でなければなら
ず、また細菌及び真菌のような微生物の汚染作用
に対して防護されねばならない。担体は、例えば
水、エタノール、ポリオール（例えばグリセリ
ン、プロピレングリコール及び液体ポリエチレン
グリコールなど）、それらの適当な混合物及び植
物油を含む溶媒又は分散媒であることができる。
適当な流動性は、例えばレシチンのようなコーテ
イングの使用、分散液の場合に必要な粒度の維
持、及び界面活性剤の使用により維持することが
できる。微生物の作用の防護は種々の抗細菌、抗
菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フ
エノール、ソルビン酸、チメロサールなどにより
行なうことができる。多くの場合に等張剤、例え
ば糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましいで
あろう。注射組成物の長期吸収は吸収を遅延させ
る薬品、例えばモノステアリン酸アルミニウム及
びゼラチン、を組成物中に使用することにより行
なうことができる。 無菌注射液は適当な溶媒中の所要量の活性成分
を必要なように前に挙げた他の種々の成分と混合
し、次いで過滅菌により製造される。一般に、
分散液は種々の滅菌した活性成分を基本分散媒及
び前に挙げた必要な他の成分を含有する無菌賦形
薬中に混合することにより調製される。無菌注射
溶液の調製用の無菌粉末の場合には、好ましい調
製法は真空乾燥及び凍結乾燥の技術でありそれは
予め無菌過した溶液から活性成分と添加所望成
分とを合せた粉末を生ずる。 本明細書に用いたように、「薬理上許容される
担体」には溶媒、分散媒、コーテイング、抗細菌
剤及び抗菌剤、等張剤並びに吸収遅延剤などのい
ずれもまたそのすべてが含まれる。薬事上の活性
物質に対しそのような媒質及び試薬を使用するこ
とは技術的に周知である。慣用の媒質又は試薬が
活性成分と配合禁忌である場合を除き治療組成物
におけるその使用が意図される。補助活性成分も
また組成物中に混合することができる。 投与の容易さ及び用量の均一性のために非経口
組成物を単位剤形に配合することが特に有利であ
る。本明細書に用いた単位剤形とは治療すべき哺
乳類患体に一個の用量として適する物理的に分離
した単位を示し、各単位は所望の治療効果が生ず
るように計算した予め定めた量の活性物質を必要
な薬事上の担体とともに含有する。本発明の新規
な単位剤形に対する仕様は本明細書に詳しく開示
するように(a)活性物質の独特の特性及び達成すべ
き特定の治療効果、並びに(b)身体の健康が害なわ
れている疾患状態を有する生患体中の疾病の治療
にそのような活性物質を配合する技術に固有の制
約に直接依存させることにより指示される。 本発明にはまた前記の薬事上の治療製剤及び組
成物の使用法が意図される。 癌の退行及び緩和が、例えば経口又は注射様式
の適用を用いて達成される。例えば単一の経口又
は静脈内用量あるいは繰返して一日量を投与でき
る。約５日又は10日まで一日量がしばしば十分で
ある。毎日１回あるいは一日おき又はより少ない
日に１日分与することもまた可能である。用量規
制から知ることができるように投与される主活性
成分の量は癌が潜伏する宿主に細胞毒の性質の過
度の有害副作用なしで白血病などの退行及び緩和
に役立つのに十分な量である。この量はまた有効
量として本明細書に示される。本明細書に用いる
ように癌疾患とは白血病のような血液悪性腫瘍並
びに黒色癌、肺癌及び乳房腫瘍のような他の充実
性及び非充実性腫瘍を意味する。退行及び緩和と
は治療のない疾患過程に比べて腫瘍の成長又は疾
患の他の発現の阻止又は遅延を意味する。 本発明の方法の観点には式： で示されるもの、その互変異性形態及び薬理上許
容される酸付加塩からなる群から選ばれる化合物
の有効量を哺乳類に経口又は非経口的に投与する
ことを含む哺乳類における癌疾患の退行及び（又
は）緩和を誘発させる方法が含まれる。 本明細書に記載した新規な化合物はキレート
剤、錯化剤又は金属イオン封鎖剤として有用であ
る。多価金属イオンで形成された錯体は殊に安定
で通常種々の有機溶媒中で安定である。もちろん
それらの性質は金属イオンの汚染が問題を生ずる
種々の用途に、例えば飽和及び不飽和の潤滑油、
並びに遷移金属イオンの汚染が酸化劣化及び発色
を促進する炭化水素、脂肪酸及びろうのような
種々の有機系における安定剤として、有用にす
る。それらはさらにこれらの物質により錯化又は
抽出しても良い多価金属イオンの分析に、及び金
属担体として有用である。金属イオン封鎖剤に共
通の他の用途もまたこれらの化合物に明らかであ
る。さらに、ロイコ塩基（）は完全に芳香族の
誘導体（、式中Ａ−ＢがCH＝CHである）の
製造に中間体として有用である。 本発明の新規な化合物はまた次の標準試験手順
により立証されるように移植したマウス腫瘍の成
長を抑制する性質を有する。 リンパ性白血病P388試験 用いた動物はすべて同性の最低17ｇですべて３
ｇ重量の範囲内の体重のDBA／２マウスである。
試験群毎に５又は６体である。腫瘍の移植はリン
パ性白血病P388の10⁶細胞を含有する希薄な腹水
液0.1mlの腹腔内注射による。試験化合物は１日、
５日及び９日（腫瘍接種に関し）に種々の用量で
腹腔内に投与される。動物は30日間定期的に体重
をはかり生存体を記録する。50％生存時間及び処
理（Ｔ）動物／対照(C)動物の生存時間比を計算す
る。陽性対照化合物は60mg／Kg注射として与えた
５−フルオロウラシルである。本発明の代表的化
合物を用いたこの試験の結果は第１表に示され
る。効果の判定基準はＴ／Ｃ×100125％であ
る。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 リンパ性白血病P388試験 試験化合物を腹腔内の代りに経口的に種々の用
量で投与することを除き用いた手順はリンパ性白
血病P388に対する前記試験と同様である。本発
明の典型的な化合物を用いたこの試験の結果は第
２表に示される。効果の判定基準はＴ／Ｃ×100
≧125％である。 【表】 リンパ性白血病L1210試験 腫瘍移植が10⁵セル／マウスの濃度で接種した
リンパ性白血病L1210からなり、平均生存時間を
計算することを除き手順はリンパ性白血病P388
腹腔内試験と同様である。本発明の代表的化合物
の結果は第３表に示される。 【表】 黒色性黒色腫B16 用いた動物はすべて同性の、最低17ｇですべて
３ｇの範囲内の体重のC57BC／６マウスである。
通常試験群毎に10体である。黒色性黒色腫B16腫
瘍１ｇを冷緩衝塩類溶液10ml中に均質化し、ホモ
ジネート0.5mlを試験マウスそれぞれに腹腔内に
移植する。試験化合物は１日〜９日の間（腫瘍接
種に関し）に種々の用量で腹腔内投与する。60日
間規則的に動物の体重をはかり生存体を記録す
る。50％生存時間及び処理（Ｔ）動物／対照(C)動
物の生存時間比を計算する。陽性対照化合物は20
mg／Kg注射として与えた５−フルオロウラシルで
ある。本発明の代表的化合物を用いたこの試験の
結果は第４表に示される。効果の判定基準はＴ／
Ｃ×100≧125％である。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 リツジウエイ（Ridgway）骨肉腫 用いた動物は同性の最低17ｇですべて３ｇの範
囲内の体重のAKD₂F₁／Ｊマウスである。通常試
験群毎に８体である。腫瘍はマウス当り２mmフラ
グメント５個としてトロカールにより皮下適用す
る。試験化合物は15日（腫瘍接種に関し）に始め
る合計６接種に対し４日目毎に種々の用量を腹腔
内に投与する。90日間規則的に動物の体重をはか
り生存体を記録する。腫瘍の退行を全試験動物に
記録する。第５表は本発明の代表的化合物を用い
たこの試験の結果を腫瘍退行を示す動物の割合に
ついて示す。 【表】 本発明は次の特定の実施例に関連してより詳細
に記載される。 実施例 １ ロイコ−１，４−ビス〔（２−ジメチルアミノ
エチル）アミノ〕−５，８−ジヒドロキシアン
トラキノン Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン10.58ｇ、
Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラメチルエチレンジアミ
ン60ml及びロイコ−１，４，５，８−テトラヒド
ロキシアントラキノン10.96ｇを含む反応混合物
を窒素でフラツシングし、49〜51℃に保つた油浴
で加熱しながら窒素下に２時間撹拌する。混合物
を窒素下に冷却させる。固体を捕集し、エタノー
ルで洗浄すると所望の生成物14.78ｇ（224℃でシ
ンター、300℃で融解せず）が暗赤かつ色固体と
して得られる。 実施例 ２ １，４−ビス〔（２−ジメチルアミノエチル）
アミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキノ
ン ニトロベンゼン100ml中のロイコ−１，４−ビ
ス〔（２−ジメチルアミノエチル）アミノ−５，
８−ジヒドロキシアントラキノン12.00ｇを15分
間還流下に加熱してから熱時過する。液を再
び加熱して沸騰させ、冷却させ、固体を捕集しエ
タノールで洗浄すると所望の生成物8.44ｇが青黒
色の結晶として得られる。融点236〜238℃。 実施例 ３ ロイコ−１，４−ビス（２−モルホリノエチル
アミノ）−５，８−ジヒドロキシアントラキノ
ン Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラメチルエチレンジア
ミン40ml中のＮ−（２−アミノエチル）モルホリ
ン15.62ｇの溶液に窒素を15分間バブリングさせ
ることにより脱気する。ロイコ−１，４，５，８
−テトラヒドロキシアントラキノン10.97ｇを撹
拌しながら徐々に添加し、懸濁液を実施例１記載
のように処理すると所望の生成物18.07ｇがオリ
ーブ色の固体として得られる、融点223〜227℃。 実施例 ４ １，４−ビス（２−モルホリノエチルアミノ）
−５，８−ジヒドロキシアントラキノン ニトロベンゼン100ml中のロイコ−１，４−ビ
ス（２−モルホリノエチルアミン）−５，８−ジ
ヒドロキシアントラキノン13.90ｇを実施例２記
載のように酸化すると所望の生成物10.30ｇが黒
色のロツドとして得られる。融点241〜243℃。 実施例 ５ ロイコ−１，４−ビス〔（２−ジエチルアミノ
エチル）アミノ〕−５，８−ジヒドロキシアン
トラキノン Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリンの代りに
Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン13.95ｇを用
いて実施例３の手順を繰返すと所望の生成物
13.97ｇが赤かつ色の固体として得られる、融点
182〜185℃。 実施例 ６ １，４−ビス〔（２−ジエチルアミノエチル）
アミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキノ
ン ロイコ−１，４−ビス〔（２−ジエチルアミノ
エチル）アミノ〕−５，８−ジヒドロキシアント
ラキノン10.90ｇを実施例２記載のように酸化す
ると所望の生成物6.35ｇが青黒色の針状結晶とし
て得られる、融点202〜204℃。 実施例 ７ ロイコ−１，４−ビス〔２−（１−ピロリジニ
ル）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシア
ントラキノン Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリンの代りに
Ｎ−２−ピロリジノエチルアミン12.05ｇ及びＮ，
Ｎ，N′，N′−テトラメチルエチレンジアミン80
mlを用いて実施例３の手順を繰返すと所望の生成
物13.24ｇが赤かつ色の固体として得られる。融
点180〜185℃。 実施例 ８ １，４−ビス〔２−（１−ピロリジニル）エチ
ルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキ
ノン ロイコ−１，４−ビス〔〔２−（１−ピロリジニ
ル）エチル〕アミノ〕−５，８−ジヒドロキシア
ントラキノン8.61ｇを実施例２記載のように酸化
する。反応混合物を蒸発乾燥し、残留物をトルエ
ンから再結晶すると所望の生成物5.12ｇが青黒色
の結晶として得られる、融点193〜196℃。 実施例 ９ ロイコ−１，４−ビス〔２−（メチルアミノ）
エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシアント
ラキノン Ｎ−２−ピロリジノエチルアミンの代りにＮ−
メチルエチレンジアミン8.90ｇを用いて実施例７
の手順を繰返すと所望の生成物13.73ｇが暗緑色
の固体として得られる。融点157〜160℃。 実施例 10 ロイコ−１，４−ビス〔（３−ジメチルアミノ
プロピル）アミノ〕−５，８−ジヒドロキシア
ントラキノン ジメチルアミノプロピルアミン80mlに窒素を15
分間バブリングする。ロイコ−１，４，５，８−
テトラヒドロアントラキノン10.97ｇを撹拌しな
がら徐々に加える。混合物を窒素下に50〜52℃で
２時間加熱し、次いで冷却させる。固体を捕集し
冷エタノールで洗浄すると暗橙赤色の結晶5.59ｇ
が得られる、融点115〜118℃。 実施例 11 １，４−ビス〔（３−ジメチルアミノプロピル）
アミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキノ
ン Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラメチルエチレンジア
ミン60ml中のロイコ−１，４−ビス〔（３−ジメ
チルアミノプロピル）アミノ〕−５，８−ジヒド
ロキシアントラキノン6.00ｇの懸濁液を蒸気浴上
で還流下に空気をバブリングしながら12時間加熱
する。溶液を冷却すると固体が生じ、それを捕集
しヘプタンで２回、石油エーテルで１回洗浄す
る。この固体を熱ヘプタン350mlで抽出し、過
し、300mlに濃縮することにより再結晶する。結
晶化し石油エーテルで洗浄すると所望の生成物
3.72ｇが黒色の針状結晶として得られる、融点
154〜157℃。 実施例 12 ロイコ−１，４−ビス（２−アミノエチルアミ
ノ）−５，８−ジヒドロキシアントラキノン エチレンジアミン7.22ｇを含有する脱気した
Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラメチルエチレンジアミ
ン80ml中のロイコ−１，４，５，８−テトラヒド
ロキシアントラキノン10.97ｇを含む反応混合物
を加熱し窒素下に48〜50℃で１時間撹拌する。混
合物を窒素を徐々に流しながら保持すると固体が
生じ、それを捕集し酢酸エチル、アセトニトリル
及び石油エーテルで洗浄すると所望の生成物13.8
ｇ（350℃で融解せず、赤外線吸収スペクトル：
6.34および8.20μｍ）が赤黒色の固体として得ら
れる。 実施例 13 ロイコ−１，４−ビス（３−アミノプロピルア
ミノ）−５，８−ジヒドロキシアントラキノン Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラメチルエチレンジア
ミン80ml中の１，３−ジアミノプロパン8.90ｇの
脱気した溶液中のロイコ−１，４，５，８−テト
ラヒドロキシアントラキノン10.97ｇの懸濁液を
撹拌し窒素下に49℃で１時間加熱してから冷却さ
せる。生ずる固体を捕集し冷エタノールで洗浄す
ると所望の生成物14.21ｇ（350℃で融解せず、赤
外線吸収スペクトル：6.44および8.22μｍ）が黒
色の固体として得られる。 実施例 14 ロイコ−１，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシ
エチルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒ
ドロキシアントラキノン Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラメチルエチレンジア
ミン40ml中の２−（２−アミノエチルアミノ）エ
タノール12.5ｇの懸濁液を撹拌し、15分間窒素を
バブリングすることにより脱気する。ロイコ−
１，４，５，８−テトラヒドロキシアントラキノ
ン10.97ｇを撹拌しながら徐々に加える。懸濁液
を加熱し窒素下50〜52℃で油浴中で５時間撹拌す
る。混合物を保持し窒素下に12時間冷却する。固
体をデカンテーシヨンにより捕集し、エタノール
中に離解し、捕集しエタノールで洗浄すると所望
の生成物15.06ｇが灰緑色の固体として得られる、
融点129〜131℃。 実施例 15 ロイコ−１，４−ビス〔２−〔ジ−（β−ヒドロ
キシエチル）アミノ〕エチルアミノ〕−５，８
−ジヒドロキシアントラキノン メタノール100ml中のＮ，Ｎ−ジ（２−ヒドロ
キシエチル）エチレンジアミン17.8ｇの溶液を氷
溶で冷却し、撹拌し、窒素のバブリングにより15
分間脱気する。ロイコ−１，４，５，８−テトラ
ヒドロキシアントラキノン10.97ｇを撹拌しなが
ら徐々に加え冷却を続ける。懸濁液を加熱し、窒
素下に50〜52℃で油浴中で１時間撹拌し、次いで
混合物を窒素下に一夜保持し冷却させる。固体を
捕集しエタノールで洗浄すると赤かつ色固体14.8
ｇが得られる、融点165〜168℃。 実施例 16 １，４−ビス〔２−（メチルアミノ）エチルア
ミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキノン
二塩酸塩 ２−メトキシエタノール200ml中のロイコ−１，
４−ビス〔２−（メチルアミノ）エチルアミノ〕−
５，８−ジヒドロキシアントラキノン11.60ｇ
（0.03モル）の懸濁液に撹拌しながら8Nエタノー
ル性塩化水素15mlを徐々に加えた。系を氷浴で冷
却し、クロルアニル粉末7.50ｇ（0.0305モル）を
徐々に加えながら撹拌した。混合物を室温で一夜
撹拌し、エーテル600mlで希釈した。固体を捕集
しテトラヒドロフランで洗浄した。生成物
（14.16ｇ）を水130ml中に溶解しアセトン650mlを
加えることにより再結晶すると青黒色の固体
13.15ｇ（350℃で融解せず、赤外線吸収スペクト
ル：620、6.39、8.26および12.13μｍ）が得られ
た。 実施例 17 １，４−ビス〔２−（２−アミノエチルアミノ）
エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシアント
ラキノン 実施例３の一般手順に従いロイコ−１，４，
５，８−テトラヒドロキシアントラキノン10.97
ｇ、Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラメチルエチレンジ
アミン80ml及びジエチレントリアミン21.84ｇ
（0.24モル）の混合物は直ちに濃厚な凝結塊を生
じ、それが有効な撹拌を妨害したので反応時間が
24時間に延びた。混合物を冷却させ、上澄液をデ
カンテーシヨンし棄却した。メタノール100ml中
の凝結塊の溶液を過し、次いで空気中で一部蓋
つたフラスコ中で４日間酸化させた。分離したゼ
ラチン状の塊は酸化混合物をアセトニトリル200
mlとともに撹拌してから１時間保持すると固体に
なつた。固体を捕集し初めにアセトニトリル、次
いでエーテルで洗浄すると青黒色の粉末10.88ｇ
（350℃で融解せず、赤外線吸収スペクトル：
6.21、6.42および8.31μｍ）になつた。 実施例 18 ロイコ−１，４−ビス（４−アミノブチルアミ
ノ）−５，８−ジヒドロキシアントラキノン 実施例３の一般手順に従い、しかし第一アミン
成分として１，４−ジアミノブタン45mlを用いる
と生成物12.20ｇ（350℃で融解せず、赤外線吸収
スペクトル：6.31、8.12、および12.02μｍ）が暗
灰緑色の固体として得られた。 実施例 19 ロイコ−１，４−ビス〔２−ジメチルアミノプ
ロピルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシアント
ラキノン ２−ジメチルアミノプロピルアミン12.26ｇと
ロイコ−１，４，５，８−テトラヒドロキシアン
トラキノン10.97ｇとをエタノール100ml中で実施
例１の手順により１時間反応させると赤かつ色の
結晶7.29ｇ（225℃で黒色化、350℃で融解せず、
赤外線吸収スペクトル：6.31、8.11および12.02μ
ｍ）が得られる。 実施例 20 ロイコ−１，４−ビス〔２−（２−メチルアミ
ノエチルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジ
ヒドロキシアントラキノン エタノール50ml及びＮ，Ｎ，N′，N′−テトラ
メチルエチレンジアミン40ml中の１−メチルジエ
チレントリアミン14.10ｇの溶液にロイコ−１，
４，５，８−テトラヒドロキシアントラキノン
10.97ｇを実施例１のように添加する。混合物を
50で加熱し、窒素下に１時間撹拌し、氷浴で冷却
し、固体を捕集し、冷エタノールで洗浄すると緑
黒色の結晶7.23ｇが得られる、融点108〜111℃。 実施例 21 ロイコ−１，４−ビス〔２−（２−ジメチルア
ミノエチルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−
ジヒドロキシアントラキノン 実施例20の手順によりＮ−（ジメチルアミノエ
チル）エチレンジアミンとロイコ−１，４，５，
８−テトラヒドロキシアントラキノンとを反応さ
せると主題の化合物が生ずる。 実施例 22 ロイコ−１，４−ビス〔２−（１−ピペラジニ
ル）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシア
ントラキノン Ｎ−（２−アミノエチル）ピペラジン15.50ｇに
実施例20の手順を適用すると350℃までは融解し
ない黒色の粉末3.92ｇが生じ、それを棄却する。
母液及びエタノール洗液を栓をしないフラスコ中
に２週間保持し、一部蒸発させると固体が析出
し、それを捕集しエタノールで洗浄すると主題の
化合物6.19ｇが黒色の固体として得られる、融点
200〜203℃。 実施例 23 １，４−ビス（２−アミノエチルアミノ）−５，
８−ジヒドロキシアントラキノン二塩酸塩 実施例16の手順により実施例12の生成物28.25
ｇをクロルアニルで酸化すると粗、青黒色の固体
29.66ｇが得られ、次いでそれを水800mlとともに
14時間撹拌することにより抽出する。固体を遠心
分離により除き、上澄溶液を凍結乾燥すると350
℃までは融解しない青黒色の固体16，38ｇが残
る。 実施例 24 １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン二塩酸塩 実施例16の手順により実施例14の生成物17.86
ｇをクロルアニルで酸化すると（再結晶なしで）
青黒色の固体21.34ｇが得られる、融点203〜205
℃。 実施例 25 １，４−ビス〔２−（２−メチルアミノエチル
アミノ）エチルアミノ−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン四塩酸塩 実施例20の生成物（11.70ｇ）を実施例16の手
順によりクロルアニルで酸化すると青黒色の固体
18.03ｇが得られる、融点190〜203℃。 実施例 26 １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン 実施例14の方法の変法において用いた溶媒はエ
タノール100mlである。ロイコ生成物からの母液
を栓をしないフラスコ中に２週間保持すると酸化
生成物が分離する。それを捕集しエタノールで洗
浄し、次いでエタノールから再結晶すると青黒色
の結晶が得られる、融点175〜177℃。 実施例 27 ロイコ−１，４−ビス〔３−（２−ヒドロキシ
エチルアミン）−１−プロピルアミノ〕−５，８
−ジヒドロキシアントラキノン エタノール100ml中の２−（３−アミノプロピル
アミノ）エタノール14.18ｇの溶液で実施例15の
手順を用いる。生ずる溶液を過し、液をエー
テル300mlで希釈すると生成物が粘着性物質とし
て沈殿する。上澄溶液のデカンテーシヨン後、粘
着性物質をテトラヒドロフラン100mlとともにか
きまぜると結晶化が生ずる。エタノールで洗浄す
ると緑黒色の固体12.56ｇが得られる。融点101〜
104℃ 実施例 28 １，４−ビス〔３−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）−１−プロピルアミノ〕−５，８−ジヒド
ロキシアントラキノン二塩酸塩 実施例16のようにロイコ−１，４−ビス〔３−
（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピルアミノ〕
−５，８−ジヒドロキシアントラキノン9.95ｇを
クロルアニルで酸化すると青色の固体11.70ｇが
得られる、それは350℃までは融解しない。 実施例 29 ロイコ−１，４−ビス〔２−（３−ヒドロキシ
−１−プロピルアミノ）エチルアミノ〕−５，
８−ジヒドロキシアントラキノン エタノール100ml中のＮ−（３−ヒドロキシプロ
ピル）エチレンジアミン14.18ｇを用いて実施例
15の手順のように行なうと赤かつ色の結晶14.63
ｇが得られる。点58〜60℃。 実施例 30 １，４−ビス〔２−（３−ヒドロキシ−１−プ
ロピルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒ
ドロキシアントラキノン二塩酸塩 実施例16の手順により実施例29の生成物10.77
ｇをクロルアニルで酸化すると暗青色の固体
11.64ｇが生ずる、融点210〜216℃。 実施例 31 ロイコ−１，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシ
−１−プロピルアミノ）エチルアミノ〕−５，
８−ジヒドロキシアントラキノン 実施例15の手順にエタノール100ml中の１−（２
−アミノエチルアミノ）−２−プロパノール14.18
ｇを用いると緑黒色の結晶17.61ｇが生ずる、融
点50〜60℃。 実施例 32 １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシ−１−プ
ロピルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒ
ドロキシアントラキノン二塩酸塩 ２−メトキシエタノール215ml中のロイコ−１，
４−ビス〔２−（２−ヒドロキシ−１−プロピル
アミノ）エチルアミノ〕−１，４−ジヒドロキシ
アントラキノン14.44ｇの過した溶液を実施例
16の手順によりクロルアニル7.65ｇにより酸化す
ると紫色の固体16.75ｇが得られる、融点177〜
185℃。 実施例 33 ロイコ−１，４−ビス〔２−〔２−（２−ヒドロ
キシエチルアミノ）エチルアミノ〕エチルアミ
ノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキノン 実施例15の手順にメタノール100ml中の２−〔２
−（２−アミノエチルアミノ）エチルアミノ〕エ
タノール17.67ｇの溶液を用いると溶液が生じ、
それを過し、エーテル300mlで希釈すると粘着
性物質が沈殿しそれは一夜保持すると硬化する。
固体を溶媒中に離解することにより硬化が完全に
なる。固体を捕集しエーテルで洗浄する緑黒色の
固体16.82ｇ（融点：75゜〜85℃）が生ずる。。こ
の固体は−25℃で貯蔵すると粒状のまゝであるが
25℃で貯蔵すると固体ケークになる。 実施例 34 １，４−ビス〔２−〔２−（２−ヒドロキシエチ
ルアミノ）エチルアミノ〕エチルアミノ〕−５，
８−ジヒドロキシアントラキノン四塩酸塩 実施例16の方法により実施例33の生成物12.10
ｇをクロルアニル酸化し、固体をメタノールでさ
らに３回洗浄すると暗青色の固体生成物12.46ｇ
（融点：119゜〜202℃、赤外線吸収スペクトル：
6.21、6.38および8.33μｍ）が得られる。 実施例 35 １，４−ビス〔２−（２，３−ジヒドロキシプ
ロピルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒ
ドロキシアントラキノン二塩酸塩 実施例15の手順によりメタノール100ml中の３
−（２−アミノエチルアミノ）−１，２−プロパン
ジオール〔サリーら（A.R.Surry、C.M.Suter
and J.S.Buck）、J.Am.Chem.Soc.、74、4102
（1952）〕16.10ｇの溶液は粘着性物質を生じ、そ
れを氷浴で冷却し、デカンテーシヨンすることに
より溶媒から分離する。粘着性物質をメタノール
100mlとともに25゜で1.5時間撹拌し、氷浴で冷却
し、デカンテーシヨンすることにより４回洗浄す
る。２−メトキシエタノール280ml中の粘着性物
質の溶液を過し実施例16の方法によりクロルア
ニル10.01ｇで酸化する。生成物をさらにエタノ
ールで洗浄すると青黒色の固体15.25ｇが得られ
る、融点191〜193℃。 実施例 36 ロイコ−１，４−ビス〔２−（１−アジリジノ）
エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシアント
ラキノ 実施例15の手順でＮ，Ｎ，N′，N′−テトラメ
チルエチレンジアミン80ml中のＮ−（２−アミノ
エチル））アジリジン10.33ｇを用いると硬いガム
が生ずる。翌日上澄溶液を棄却し、エーテル100
mlを加え他日定期的にそれに離解するとガムは殆
んど硬化する。固体をエーテルで３回洗浄する間
に離解により硬化が完全になり青黒色の粒状粉末
17.66ｇ（融点：120〜132℃、赤外線吸収スペク
トル：6.37、6.89、8.20および12.03μｍ）が得ら
れる。 実施例 37 １，４−ビス〔２−（１−アジリジノ）エチル
アミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキノ
ン クロロホルム40ml中の実施例36の生成物4.10ｇ
の懸濁液にクロロホルム25ml中のアゾジカルボン
酸ジエチル1.74ｇの溶液を加える。混合物を20分
間撹拌し、生ずる暗青色の溶液を過し、液を
≦30゜で蒸発させる。残留物のクロロホルム40ml
中の溶液を脱色炭素２ｇとともに５分間撹拌し、
過し、さらにクロロホルム25mlを用いて洗浄す
る。液にエーテル100mlを加えるとガムが沈殿
し、それをデカンテーシヨン過により除去す
る。液から結晶が析出し、それを少量のアセト
ンで洗浄する。−60Kgに冷却したクロロホルム−
エーテル母液から２回目の結晶が析出し、それを
エーテル、及びメタノールで洗浄する。両結晶の
クロロホルム20ml中の溶液を脱色炭素と撹拌し、
過し、≦25℃で５mlの容積まで蒸発させ、エー
テル20mlで希釈し、次いで−60℃に冷却する。生
ずる青黒色の結晶をエーテルで洗浄する0.64ｇに
なる、融点168〜170℃。シリカゲル上の薄層クロ
マトグラフイーにおいて、生成物はクロロホルム
−トリエチルアミン−メタノール27／31／１（容
積比）により青色スポツトとして移動する。 実施例 38 １，４−ビス〔２−〔２−（１−モルホリノ）エ
チルアミノ〕エチルアミノ〕−５，８−ジヒド
ロキシアントラキノン四塩酸塩 エタノール100ml中のＮ−（モルホリノエチル）
エチレンジアミン20.80ｇの溶液を実施例15の手
順に用いて溶液を得、それを過し、エーテル
900mlで希釈すると粘着性物質が沈殿する。上澄
溶液をデカンテーシヨンし、粘着性物質を２−メ
トキシエタノール175ml中に溶解し、実施例16の
方法によりクロルアニル5.29ｇで酸化すると暗青
色の固体17.7ｇ（融点：265℃）が得られる。 実施例 39 ロイコ−１，４−ビス〔２−（アセトアミド）
エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシアント
ラキノン 実施例15の手順においてエタノール100ml中の
Ｎ−アセチルエチレンジアミン12.26ｇの溶液は
暗赤かつ色の固体15.27ｇを生ずる、融点125℃。 実施例 40 １，４−ビス〔２−（アセトアミド）エチルア
ミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキノン ロイコ−１，４−ビス〔２−（アセトアミド）
エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラ
キノン11.95ｇの懸濁液を実施例16の方法により
61時間の間クロルアニル6.76ｇで酸化すると非常
に酸性の塩酸塩を生じ、それを水で４回洗浄する
ことにより遊離塩基に転化させる。ジメチルスル
ホキシド110mlから結晶化（２分間だけ沸騰させ
熱過は行なわない）し、次いでジメチルスルホ
キシドで、そしてエタノールで洗浄すると青黒色
の固体7.76ｇが得られる、融点273〜274℃。 実施例 41 １，４−ビス〔２−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）トリフルオロアセトアミド〕エチルアミ
ノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキノン トリフルオロ酢酸エチル75ml及びメタノール75
ml中の１，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチ
ルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキ
シアントラキノン1.50ｇの懸濁液を10分間撹拌す
る。生ずる溶液を真空で30℃において蒸発させる
と残留物が残り、それを塩化メチレンで洗浄し離
解すると青黒色の固体2.11ｇが得られる、融点
162℃。 実施例 42 １，４−ビス〔２−アミノ−２−カルボキシエ
チルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラ
キノン・３／4HCl 温水30ml中のdl−α，β−ジアミノプロピオン
酸6.23ｇの溶液に水酸化リチウム1.078ｇ及びジ
メチルスルホキシド60mlを加える。系を窒素でフ
ラツシングしロイコ−１，４，５，８−テトラヒ
ドロキシアントラキノン4.12ｇを撹拌しながら
徐々に加える。混合物を撹拌し50゜で油浴を用い
て、初めに窒素下に15時間、次いで初期生成物を
空気のバブリングにより酸化しながら21時間加熱
する。メタノール−水−濃アンモニア（容積で
25／５／１）を用いたシリカゲル上の薄層クロマ
トグラフイーは酸化が完全であるときには生成物
スポツトがすべて青色であることを示す。混合物
を冷却した後、固体を過により除き一度ジメチ
ルスルホキシド−水（２／１）で洗浄する。液
にメタノール400mlを添加すると固体が沈殿し、
それを捕集しメタノールで洗浄する。0.01N水性
酢酸合計13mlでさらに洗浄すると固体のすべてが
事実上溶解する。酢酸液に濃塩酸３mlを添加す
ると青黒色固体が沈殿し、それをアセトンで洗浄
すると生成物0.24ｇ（赤外線吸収スペクトル：
5.76、6.21、6.40、8.32および12.10μｍ）が得られ
る。 実施例 43 ロイコ−１，４−ビス〔２−（２−メトキシエ
チルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒド
ロキシアントラキノン 実施例15の手順においてＮ−（２−メトキシエ
チル）エチレンジアミン（米国特許第3454640号
明細書）のエタノール溶液を反応させると主題の
化合物が得られる。 実施例 44 １，４−ビス〔２−（１，３−オキサゾリジン
−１−イル）エチルアミノ〕−５，８−ジヒド
ロキシアントラキノン 水50ml中の37％ホルムアルデヒド水溶液1.62ｇ
の溶液を１，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエ
チルアミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロ
キシアントラキノン4.44ｇとともに一夜撹拌す
る。生ずる固体を水で洗浄すると生成物（203〜
204℃）が得られる。 実施例 45 １，４−ビス〔２−（テトラヒドロ−１，３−
オキサジン−１−イル）エチルアミノ〕−５，
８−ジヒドロキシアントラキノン 0.4N水性水酸化ナトリウム50ml中の37％水性
ホルムアルデヒド1.62mlの溶液を１，４−ビス
〔２−（３−ヒドロキシ−１−プロピルアミノ）エ
チルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキ
ノン二塩酸塩5.45ｇとともに一夜撹拌する。生ず
る固体を水で洗浄することにより生成物が得られ
る。 実施例 46 １，４−ビス〔２−（１，３−オキサゾリジン
−２−オン−１−イル）エチルアミノ〕−５，
８−ジヒドロキシアントラキノン メタノール25ml中のナトリウム0.020ｇの溶液
を炭酸ジエチル75ml及び１，４−ビス〔２−（２
−ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノ〕−５，
８−ジヒドロキシアントラキノン4.44ｇとともに
一夜還流下に撹拌し加熱する。混合物を冷却させ
る。それを酢酸0.1mlとともに撹拌し、固体を
過により捕集し、メタノールで洗浄すると生成物
が得られる。 実施例 47 １，４−ビス〔２−（１，３−オキサジン−２
−オン−１−イル）エチルアミノ〕−５，８−
ジヒドロキシアントラキノン メタノール25ml中のナトリウム0.48ｇの溶液を
炭酸ジエチル75ml及び１，４−ビス〔２−（３−
ヒドロキシ−１−プロピルアミノ）エチルアミ
ノ〕−５，８−ジヒドロキシアントラキノン二塩
酸塩5.45ｇとともに一夜撹拌し加熱する。混合物
を冷却した後、それを酢酸0.1mlとともに撹拌す
る。固体生成物を過により捕集しメタノール
で、次いで水で洗浄する。生成物は254〜256℃の
融点を示す。 実施例 48 １，４−ビス〔２−〔ジ（β−ヒドロキシエチ
ル）アミノ〕エチルアミノ〕−５，８−ジヒド
ロキシアントラキノン二塩酸塩 実施例16の方法により実施例15の生成物10.77
ｇをクロルアニル酸化すると暗青色の固体11.64
ｇが得られる、融点216℃。 実施例 49 【表】 １，４−ビス（３−アミノプロピルアミノ−
５，８−ジヒドロキシアントラキノン、ラクトー
ス及びコーンスターチ（混合用）を混合する。コ
ーンスターチ（ペースト用）を水600ml中に懸濁
させ、撹拌しながら加熱してペーストを形成させ
る。次いでこのペーストを混合した粉末の粒状化
に用いる。必要であればさらに水を用いる。湿潤
粒子をNo.８ハンドスクリーンに通し、120〓で乾
燥する。次いで乾燥した粒子をNo.16ふるいに通
す。混合物をステアリン酸マグネシウム１％で潤
滑し、適当な錠剤機中で錠剤に圧縮する。 実施例 50 経口懸濁液の調製 成 分 量 ロイコ−１，４−ビス（３−アミノプロピルアミ
ノ）−５，８−ジヒドロキシアントラキノン 500mg ソルビトール溶液（70％N.F.） 40ml 安息香酸ナトリウム 150mg サツカリン 10mg 赤色染料 50mg チエリー香味 50ml 蒸留水……qs ad 100ml ソルビトール溶液を蒸留水40mlに加えそれにロ
イコ−１，４−ビス（３−アミノプロピルアミ
ノ）−５，８−ジヒドロキシアントラキノンを懸
濁させる。サツカリン、安息香酸ナトリウム、香
味及び染料を加え溶解させる。蒸留水で容積を
100mlに調整する。シロツプ各１mlはロイコ−１，
４−ビス（３−アミノプロピルアミノ）−５，８
−ジヒドロキシアントラキノン５mgを含有する。 実施例 51 非経口溶液の調製 プロピレングリコール700mlと注射用の水200ml
との溶液に１，４−ビス〔３−（ジメチルアミノ）
プロピルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシアント
ラキノン二塩酸塩20.0ｇを撹拌しながら懸濁させ
る。懸濁が終つた後塩酸でPHを5.5に調整し、注
射用の水で容積を1000mlにする。配合物を滅菌
し、各2.0ml（薬品40mgに相当する）を容れる5.0
mlのアンプルに満たし窒素下に封鎖する。 実施例 52 １，４−ビス（２−ジメチルアミノエチルアミ
ノ）アントラキノンの製造 キニザリン３ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジ
アミン10ｇ及び水17.5mlの混合物を撹拌し、還流
下に3.5時間加熱する。混合物を冷却し、固体を
捕集し水で洗浄すると所望の生成物2.96ｇが暗青
色の固体として得られる、融点170〜172℃。 あるいは、キニザリン2.4ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルエチレンジアミン2.82ｇ及びＮ，Ｎ，N′，
N′−テトラメチルエチレンジアミン９mlの混合
物を還流下に５時間撹拌しながら加熱することに
より上記生成物を製造しても良い。生成物は上記
のように回収する。 実施例 53 １，４−ビス（２−モルホリノエチルアミノ）
アントラキノンの製造 キニザリン9.60ｇ、Ｎ−（２−アミノエチル）
モルホリン46.90ｇ及び水56mlを実施例52記載の
ように反応させると所望の生成物9.92ｇが青黒色
の固体として得られる、融点158〜159℃。 実施例 54 １，４−ビス（２−ジエチルアミノエチルアミ
ノ）アントラキノンの製造 Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラメチルエチレンジア
ミン42ml、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン
17.43ｇ及びキニザリン12.01ｇの混合物を還流下
に15時間撹拌し加熱する。生ずる溶液を蒸発し乾
燥させ、残留物のクロロホルム溶液をアルミナ
300ｇに通して過する。青色の液にナイロン
フイルムカラム中でシリカゲル上でクロマトグ
ラフイーを行ない、クロロホルム：メタノール
（６：１）混合物で展開する。主要青色バンドを
切りとり、次いでクロロホルム：メタノール：ト
リエチルアミン（６：２：１）混合物で溶出す
る。溶出液を蒸発させる。残留物をヘキサンから
結晶化し、石油エーテルで洗浄すると所望の生成
物1.43ｇが青黒色の板状結晶として得られる、融
点109℃。 実施例 55 ロイコ−１，４−ビス（２−アミノエチルアミ
ノ）アントラキノンの製造 エチレンジアミン125mlを15分間窒素のパプリ
ングにより脱気する。ロイコキニザリン12.0ｇを
加え、混合物を窒素下に撹拌しながら50℃で１時
間加熱する。混合物を冷却させる。固体を捕集し
順次酢酸エチル、アセトニトリル及び石油エーテ
ルで洗浄すると所望の生成物8.07ｇが緑金色の結
晶として得られる、融点毎分9゜の加熱速度で162
〜165℃（分解） 実施例 56 １，４−ビス（２−アミノエチルアミノ）アン
トラキノンの製造 ロイコ−１，４−ビス（２−アミノエチルアミ
ノ）アントラキノン7.0ｇ及びエチレンジアミン
87.5mlの混合物を50℃に加熱しながら１時間空気
をバブリングする。混合物をアセトニトリル87.5
mlで希釈し、冷却させ、固体を捕集しアセトニト
リルで洗浄すると所望の生成物5.43ｇが暗黒色の
固体として得られる、融点170〜171℃。 実施例 57 １，４−ビス〔２−（メチルアミノ）エチルア
ミノ〕アントラキノンの製造 ロイコキニザリン2.4ｇと脱気したＮ−メチル
エチレンジアミン25ｇとの混合物を窒素下に撹拌
しながら50℃で１時間加熱する。混合物に空気を
40分間バブリングしながら50℃で加熱を続ける。
混合物を蒸発させて乾燥し、次いで再び２回エタ
ノール25mlから蒸発させる。エタノール−エーテ
ルから−70℃で残留物を結晶化すると粗固体2.32
ｇが得られ、それを四塩化炭素から２回再結晶す
ると所望の生成物1.92ｇが暗青色の結晶として得
られる、融点131〜132℃。 実施例 58 １，４−ビス（２−ピペリジノエチルアミノ）
アントラキノンの製造 キニザリン4.07ｇ、Ｎ−（２−アミノエチル）
ピペリジン21.74ｇ及び水26mlの混合物を還流下
に２時間撹拌し、次いで一夜保持する。ガム状固
体を捕集し水で遠心分離により洗浄すると青黒色
の固体1.99ｇが得られる。この固体をクロロホル
ム15ml中に溶解し、アルミナ100ｇ上で比較的短
い湿潤カラム手順によりクロマトグラフイーを行
ないクロロホルムで溶離する。溶出液合計180ml
を溶出液が青色に変るときから黒色バンドがカラ
ムの底に近ずくまで８個の個々のカツトに集め
る。カツト１〜６を合せて蒸発させると青黒色の
結晶1.42ｇが得られ、それをエタノールから再結
晶すると所望の生成物1.35ｇが青黒色の針状結晶
として得られる、融点140〜141℃。生成物を真空
で78℃において乾燥する、156〜157℃で融解。 実施例 59 ロイコ−１，４−ビス（２−ジメチルアミノエ
チルアミノ）アントラキノンの製造 Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラメチルエチレンジア
ミン75ml中のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン
26.44ｇの溶液を15分間N₂のバブリングにより脱
気する。次いでロイコキニザリン12.11ｇを加え、
生じた混合物を窒素下に48〜50℃に加熱しながら
21時間撹拌する。窒素下に一夜冷却した後固体を
過により捕集し、アセトニトリルで３回スラリ
ーにすることにより、次いで石油エーテルで２回
洗浄する。そのようにして暗緑色の結晶12.52ｇ
が得られる、融点150〜157℃；又はホツトステー
ジ顕微鏡上で融点153〜154℃。 実施例 60 【表】 【表】 １，４−ビス〔２−（メチルアミノ）エチルア
ミノ〕アントラキノン、ラクトース及びコーンス
ターチ（混合用）を混合する。コーンスターチ
（ペースト用）を水600ml中に懸濁させ、撹拌しな
がら加熱してペーストを形成させる。次いでこの
ペーストを混合した粉末の粒状化に用いる。必要
であればさらに水を用いる。湿潤粒子をNo.８ハン
ドスクリーンに通し、120〓で乾燥する。次いで
乾燥した粒子をNo.16ふるいに通す。混合物をステ
アリン酸マグネシウム１％で潤滑し、適当な錠剤
機で錠剤に圧縮する。 実施例 61 経口懸濁液の調製 成 分 量 ロイコ−１，４−ビス（２−アミノエチルアミ
ノ）アントラキノン 500mg ソルビトール溶液（70％N.F.） 40ml 安息香酸ナトリウム 150mg サツカリン 10mg 赤色染料 10mg チエリー香味 50mg 蒸留水……qs.ad. 100ml ソルビトール溶液を蒸留水40mlに加え、それに
ロイコ−１，４−ビス（２−アミノエチルアミ
ノ）アントラキノンを懸濁させる。サツカリン、
安息香酸ナトリウム、香味及び染料を加え溶解さ
せる。蒸留水で容積を100mlに調整する。シロツ
プ各１mlはロイコ−１，４−ビス（２−アミノエ
チルアミノ）アントラキノン５mgを含有する。 実施例 62 非経口溶液の調製 プロピレングリコール700mlと注射用の水200ml
との溶液に１，４−ビス（４−アミノブチルアミ
ノ）アントラキノン20.0ｇを撹拌しながら懸濁さ
せる。懸濁が終つた後塩酸でPHを5.5に調整し、
注射用の水で容積を1000mlにする。配合物を滅菌
し、各2.0ml（薬品40mgに相当する）を容れる5.0
mlのアンプルに満たし窒素下に封鎖する。 実施例 63 ロイコ−１，４−ビス（３−アミノプロピルア
ミノ）アントラキノンの製造 実施例55の手順においてエチレンジアミンの代
りに１，３−プロパンジアミンを用いるときに生
成物は主題の化合物である。 実施例 64 ロイコ−１，４−ビス〔（２−ジメチルアミノ
プロピル）アミノ〕アントラキノンの製造 実施例59の手順においてＮ，Ｎ−ジメチルエチ
レンジアミンの代りに２−ジメチルアミノプロピ
ルアミン15.32ｇを用いると50゜で１時間の反応時
間後に主題の化合物が得られる。 実施例 65 ロイコ−１，４−ビス〔２−（２−メチルアミ
ノエチルアミノ）エチルアミノ〕アントラキノ
ン エタノール100ml中の１−メチルジエチレント
リアミン14.10ｇ（0.12モル）の溶液をそれに15
分間窒素をバブリングすることにより脱気し、次
いでロイコキニザリン9.69ｇ（0.04モル）を撹拌
しながら徐々に加える。混合物を窒素下に撹拌し
油浴を用いて50℃で21時間加熱する。混合物を冷
却させ、生成物を過により捕集し、アセトニト
リルで洗浄し次いで石油エーテルで洗浄すると主
題の化合物が暗緑色の固体として得られる。 実施例 66 ロイコ−１，４−ビス（２−メチルアミノエチ
ルアミノ）アントラキノンの製造 Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラメチルエチレンジア
ミン80ml中のＮ−メチルエチレンジアミン8.89ｇ
の溶液を脱気し（実施例59参照）、ロイコキニザ
リン9.68ｇを加える。混合物を撹拌し、窒素下に
50℃で１時間加熱し、次いで冷却させる。固体を
捕集しトルエン、次いでエーテルで洗浄すると緑
黒色の固体9.0ｇが得られる、融点105〜109℃。 実施例 67 １，４，５−トリス〔（２−アミノエチル）ア
ミノ〕−８−ヒドロキシアントラキノン エチレンジアミン100mlをそれに15分間窒素を
バブリングすることにより脱気する。ロイコ−
１，４，５，８−テトラヒドロキシアントラキノ
ン10.97ｇを加え混合物を窒素下に50〜51℃で１
時間撹拌する。混合物を冷却し過する。栓をし
ない液を10℃で２時間冷却させると固体が生
じ、それを捕集しエタノールで洗浄すると所望の
生成物2.25ｇが（360℃まで融解せず、２−メト
キシエタノール溶液中、長波長のUV吸収ピーク
が763nｍに示される。これに対し１，４−ビス
（アミノアルキルアミノ）−５，８−ジヒドロキシ
−アントラキノンは660nｍ近辺にピークを示
す。）が暗紫色の固体として得られる。 実施例 68 １，４−ビス〔（２−ジメチルアミノエチル）
アミノ〕−５，６−ジヒドロキシアントラキノ
ン 氷酢酸1.5mlと１，４，５，６−テトラヒドロ
キシアントラキノン27.2ｇを含有する水40mlとの
沸騰混合物に亜鉛30ｇを一部ずつ加える。混合物
を30分間沸騰させ、過し、液を冷却する。生
ずる橙かつ色の結晶を捕集するとロイコ−１，
４，５，６−テトラヒドロキシアントラキノン
19.7ｇが得られる、融点255〜257℃。 テトラメチルエチレンジアミン75ml中のジメチ
ルアミノエチルアミン7.9ｇを80〜100℃に加熱し
窒素で脱気する。この混合物を窒素下に撹拌しな
がらロイコ−１，４，５，６−テトラヒドロキシ
アントラキノン8.22ｇの一部ずつで処理し90〜
100℃で６時間加熱する。混合物を熱時過する。
液を４℃に冷却し、エーテルで処理し48時間保
持した後暗青色のガムが生ずる。上澄液をデカン
テーシヨンし、等量のエーテルで２回処理して冷
却すると青色のガムが生ずる。この上澄液を保持
し、次いでさらにエーテルで処理すると所望の最
終生成物1.5ｇが青色の固体として得られる、融
点133〜135℃。 実施例 69 １，４，５−トリス｛〔２−（２−ヒドロキシエ
チルアミノ）エチル〕アミノ｝−８−ヒドロキ
シアントラキノン ２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルア
ミンとロイコ−１，４，５，８−テトラヒドロキ
シアントラキノンとの間の反応を実施例67のよう
に行なうと主題の化合物が得られる。 実施例 70 １，４−ビス（３−アミノプロピルアミノ）−
５，８−ジヒドロキシアントラキノン 脱気した１，３−ジアミノプロパン120ml中の
ロイコ−１，４，５，８−テトラヒドロキシアン
トラキノン10.0ｇの懸濁液を撹拌し45℃で窒素下
に１時間、次いで空気を懸濁液にバブリングしな
がら10分間加熱する。次いで混合物を蒸発して乾
燥させ、残留物をソツクスレー装置中でエタノー
ル650mlを用いて17時間抽出する。抽出物を熱時
過し、95mlに濃縮し、次いでジエチルエーテル
900mlで希釈する。混合物を冷却し、固体を捕集
しエタノール−ジエチルエーテル、次いでジエチ
ルエーテルで洗浄すると所望の生成物が青色の固
体9.57ｇとして得られる、融点115〜130℃。 実施例 71 【表】 １，４−ビス（３−アミノプロピルアミノ）−
５，８−ジヒドロキシアントラキノン、ラクトー
ス及びコーンスターチ（混合用）を混合する。コ
ーンスターチ（ペースト用）を水600ml中に懸濁
させ、撹拌しながら加熱してペーストを形成させ
る。次いでこのペーストを混合した粉末の粒状化
に用いる。必要であればさらに水を用いる。湿潤
粒子をNo.８ハンドスクリーンに通し、120〓で乾
燥する。次いで乾燥した粒子をNo.16ふるいに通
す。混合物をステアリン酸マグネシウム１％で潤
滑し、適当な錠剤機で錠剤に圧縮する。 実施例 72 経口懸濁液の調製 成 分 量 ロイコ−１，４−ビス（３−アミノプロピルアミ
ノ）−５，８−ヒドロキシアントラキノン 500mg ソルビトール溶液（70％N.F.） 40ml 安息香酸ナトリウム 150mg サツカリン 10mg 赤色染料 50mg チエリー香料 50ml 蒸留水……qs ad 100ml ソルビトール溶液を蒸留水40mlに加え、それに
ロイコ−１，４−ビス（３−アミノプロピルアミ
ノ）−５，８−ジヒドロキシアントラキノンを懸
濁させる。サツカリン、安息香酸ナトリウム、香
味及び染料を加え溶解させる。蒸留水で容積100
mlに調整する。シロツプ各１mlはロイコ−１，４
−ビス（３−アミノプロピルアミノ）−５，８−
ジヒドロキシアントルキノン５mgを含有する。 実施例 73 非経口溶液の調製 プロピレングリコール700mlと注射用の水200ml
との溶液に１，４−ビス（３−アミノプロピルア
ミノ）−５，８−ジヒドロキシアントラキノン二
塩酸塩20.0ｇを撹拌しながら懸濁させる。懸濁が
終つた後塩酸でPHを5.5に調整し、注射用の水で
容積を1000mlにする。配合物を滅菌し、各2.0ml
（薬品40mgに相当する）を容れる5.0mlのアンプル
に満たし窒素下に封鎖する。 実施例 74 １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン二コハク酸塩 １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシア
ントラキノン222mg、コハク酸118mg及びエタノー
ル50mlの混合物を還流下に30分間加熱すると主題
の化合物が得られる。 実施例 75 １，４−ビス〔２−（３−ヒドロキシプロピル
アミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキ
シアントラキノン二リンゴ酸塩 １，４−ビス〔２−（３−ヒドロキシプロピル
アミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン228mg、DL−リンゴ酸134mg及び
エタノール50の混合物を還流下に30分間加熱する
と主題の化合物が得られる。 実施例 76 １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシプロピル
アミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキ
シアントラキノン二乳酸塩 １，４−ビス〔２−（２−ヒドロキシプロピル
アミノ）エチルアミノ〕−５，８−ジヒドロキシ
アントラキノン228mg、80％DL−乳酸120mg及び
エタノール10mlの混合物を蒸気浴上で10分間加熱
し、冷却し、アセトン50mlで処理し、冷却すると
主題の化合物が得られる。 実施例 77 10.97ｇ（40ミリモル）のロイコテトラヒドロ
キシアントラキノンを300mlのメタノール中に懸
濁させそしてこの懸濁物中に、機械中に撹拌しつ
つ30分間に亘り、アルゴンを泡として通した。こ
れに、12.6ｇ（120ミリモル）の蒸留したＮ−（２
−シアノエチル）−１，２−エチレンジアミンを
添加し、そしてこの混合物を加熱し（55〜60℃）
そして12〜18時間撹拌した。赤褐色溶液を１錠の
苛性カリで処理しそしてその混合物中に、55〜60
℃で22時間空気を泡として通した。黒青色固体を
集め、メタノールで良く洗浄しそして乾燥した。
粗生成物を次いで還流塩化メチレン（又はクロロ
ホルム）で、ソツクスレー装置中で24時間抽出し
た（抽出物中に色が無くなるまで）。溶媒を減圧
下で除去し、紺青色の生成物を約450mlのメタノ
ールと一緒に沸とうさせ、冷却しそして捕集し
た。この物質は均質であつた（シリカゲルGF₂₅₄
−THF／CH₃COOH／H₂O−７／３／１）。 収率＝12.8ｇ（70％）。融点：121〜123℃。 元素分析、計算値（C₂₄H₂₆N₆O₄・0.284H₂O）
Ｃ＝61.64％；Ｈ＝5.73％；Ｎ＝17.97％；Ｏ＝
14.66％ 分析値 Ｃ＝61.74％：Ｈ＝5.65％：Ｎ＝17.62％ 実施例 78 １，４−ビス［２−（メルチアミノ）エチルア
ミノ］アントラキノン 200ml中の２−メトキシエタノール中の10.60ｇ
（0.03モル）のロイコ−１，４−ビス［２−（メチ
ルアミノ）エチルアミノ］アントラキノンの懸濁
物に対し、撹拌下に15mlの8N−エチノール性塩
化水素を次第に添加した。この系を水溶で冷却
し、撹拌しそして7.50ｇ（0.0305モル）のプラニ
ル粉末を漸次添加する間窒素下に維持した。この
混合物を窒素下で室温で一晩に亘り撹拌しそして
600mlのエーテルで希釈した。この固体を集めそ
して酢酸エチルで洗浄すると所望の生成物を黄緑
色の結晶、融点：162〜165℃（分解）として与え
た。 実施例 79 １，４−ビス［（２−ジメチルアミノエチル）
アミノ］アントラキノン 100mlのニトロベンゼン中の12.00ｇのロイコ−
１，４−ビス［（２−ジメチルアミノエチル）ア
ミノ］アントラキノンを還流下に15分間加熱し次
いで熱い間に過した。液を沸とうするまで再
加熱し、冷却し、そして固体を集め、エタノール
で洗浄すると黒青色固体として所望の生成物を与
えた。融点：170〜172℃。 実施例 80 １，４−ビス［２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ］アントラキノン塩化水素
酸塩 １モルの１，４−ビス［２−（２−ヒドロキシ
エチルアミノ）エチルアミノ］アントラキノン、
8N塩酸の過剰の４モルおよび50mlのエタノール
の混合物を、還流下に30分間加熱すると表記化合
物を与えた。融点200゜〜203℃。 実施例 81 １，４−ビス［２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチルアミノ］−５，８−ジヒドロキシア
ントラキノンのLD₅₀値は下記のとおりである。 静 注 マウス（雄）LD₅₀＝11.3mg／Kg マウス（雌）LD₅₀＝9.7mg／Kg 静 注 ラツト（雄）LD₅₀＝5.3mg／Kg ラツト（雌）LD₅₀＝7.1mg／Kg 腹腔内投与 マウス（雄）LD₅₀＝16.6mg／Kg マウス（雌）LD₅₀＝19.7mg／Kg

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 式中、 Ａ−ＢはCH＝CH及びCH₂−CH₂よりなる群か
   ら選ばれ； Ｑは式： （式中ｎは２〜４の整数である） で示されるものよりなる群から選ばれる二価の基
   であり； R₁及びR₂のそれぞれは水素、１〜４個の炭素
   原子を有するアルキル基、２〜４個の炭素原子を
   有し且つR₁とR₂が結合している窒素原子に対し
   α位の炭素原子はヒドロキシ基を持つていないモ
   ノヒドロキシアルキル基、３〜６個の炭素原子を
   有し且つR₁とR₂が結合している窒素原子に対し
   α位の炭素原子はヒドロキシ基を持つていないジ
   ヒドロキシアルキル基並びに式： （式中ｎは２〜４の整数であり、R₃及びR₄のそ
   れぞれは水素及び１〜４個の炭素原子を有するア
   ルキル基よりなる群から独立に選ばれる） で示される基よりなる群から独立に選ばれるか；
   あるいはR₁およびR₂はそれらが結合している窒
   素原子と一緒になつて、並びにR₃およびR₄はそ
   れらが結合している窒素原子と一緒になつてモル
   ホリノ基又は式： （式中ｍは２〜６の整数である） で示される基であり（ただし１位及び４位の側鎖
   における炭素原子の総数対酸素原子の総数と窒素
   原子の総数との和の比が４を越えない）； R₅は水素及びヒドロキシ基よりなる群から選
   ばれ； R₆は水素及びヒドロキシ基よりなる群から選
   ばれ； R₇は水素、ヒドロキシ基及び−NH−
   CH₂CH₂NH₂で示される基よりなる群から選ば
   れる；ただしR₅がOHであるときにはR₆及びR₇
   の一つはＨでなければならず、またR₅がＨであ
   るときにはR₆及びR₇はともにＨでなければなら
   ない、 で示される化合物、その互変異性形態及び薬理上
   許容される酸付加塩よりなる群から選ばれる化合
   物を有効成分とすることを特徴とする抗癌剤。 ２ R₅及びR₇がヒドロキシ基でありR₆が水素で
   ある化合物を有効成分とする特許請求の範囲第１
   項記載の抗癌剤。 ３ R₁が水素又は１〜４個の炭素原子を有する
   アルキル基であり、R₂が２〜４個の炭素原子を
   有するモノヒドロキシアルキル基、３〜６個の炭
   素原子を有するジヒドロキシアルキル基又は 式： で示される基である化合物又はその薬理上許容さ
   れる付加塩を有効成分とする特許請求の範囲第２
   項記載の抗癌剤。 ４ R₁が２〜４個の炭素原子を有するモノヒド
   ロキシアルキル基であり、R₂が水素又は１〜４
   個の炭素原子を有するアルキル基である化合物又
   はその薬理上許容される付加塩を有効成分とする
   特許請求の範囲第２項記載の抗癌剤。 ５ Ｑが−（CH₂）ｎ−であり、ｎが２〜４の整
   数である化合物又はその薬理上許容される付加塩
   を有効成分とする特許請求の範囲第２項記載の抗
   癌剤。 ６ Ｑが−（CH₂）ｎ−であり、R₁が水素又は−
   CH₂CH₂OHであり、R₂が−CH₂CH₂OHである
   化合物又はその薬理上許容される付加塩を有効成
   分とする特許請求の範囲第２項記載の抗癌剤。 ７ Ａ−ＢがCH＝CHであり、R₁が水素である、
   塩酸塩形態の化合物を有効成分とする特許請求の
   範囲第６項記載の抗癌剤。 ８ Ａ−ＢがCH＝CHであり、R₁がCH₂CH₂OH
   である酢酸塩形態の化合物を有効成分とする特許
   請求の範囲第６項記載の抗癌剤。 ９ 下記式 の１，４−ビス［２−（２−ヒドロキシエチルア
   ミノ）エチルアミノ］−５，８−ジヒドロキシア
   ントラキノン、そのロイコ塩基およびその互変異
   性体並びに薬理上許容されるその酸付加塩から選
   ばれる化合物を有効成分とする特許請求の範囲第
   １項記載の抗癌剤。 １０ 下記式 そのロイコ塩基、その互変異性体並びに薬理上
   許容されるその酸付加塩から選ばれる化合物を有
   効成分とする特許請求の範囲第１項記載の抗癌
   剤。 １１ 上記有効成分を一日用量単位当り体重Kg当
   り約１〜約２mgを含む単位剤形の形態にある、哺
   乳類における癌疾患の退行又は緩和を誘発させる
   のに有用な特許請求の範囲第１〜１０項のいずれ
   かに記載の抗癌剤。