JPH0153859B2 - - Google Patents

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JPH0153859B2
JPH0153859B2 JP60098142A JP9814285A JPH0153859B2 JP H0153859 B2 JPH0153859 B2 JP H0153859B2 JP 60098142 A JP60098142 A JP 60098142A JP 9814285 A JP9814285 A JP 9814285A JP H0153859 B2 JPH0153859 B2 JP H0153859B2
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Korubi Mora Kamiiro
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CORVI CAMILLO SpA
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/86—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/608—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a ring other than a six-membered aromatic ring in the acid moiety

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の説明 この発明の目的物は、次の式： 〔コード1473、C17H20O4、分子量288.35〕を持つ
サルチル酸の（−）カンフオレン酸エステルであ
つて、これは２−（２，２，３−トリメチル−３
−サイクロペンテン−１−アセトキシ）安息香酸
である。 式（）のエステルが抗炎活性、鎮痛活性及び
解熱活性と気管支分泌の著しい粘液溶解活性を合
わせ持つ事が意外にも見出されてきた。 医療の実施において、この発明の二官能分子
が、炎症性症状を伴う呼吸気管支肺疾患
（respiratory bronchopneumonic diseases）の
治療のために、粘液分泌溶解性、抗炎性、鎮痛
性、及び解熱性を持つ薬品として提案されてい
る。 この発明の目的は、また、新しい二官能分子の
調製のための方法を提供する事であり、この方法
は（−）カンフオレン酸〔（−）２−（２，２，３
−トリメチル−３−サイクロペンテン）−１−酢
酸〕の塩化物とオキシリルクロライドC2Cl2O2
（マークインデツクス、10版、第6786号参照）と
を反応させそしてその後サルチル酸と縮合させる
事による調整から成る。 この反応は、酸受容体の存在下において非プロ
トン性溶媒、たとえばエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、及び無水塩化メチレン
中で適切に実施される。有機塩基として、たとえ
ばピリジン型又はトリエチルアミン型の第三アミ
ンが好ましく使用される。 この反応は10〜100℃、好ましくは20〜80℃の
温度範囲内で実施される。 この調製は、中和、抽出、洗浄、乾燥濃縮、及
びクロマトグラフイ精製の通常の方法により完結
される。 この発明は、今、次の例によつて例示されるだ
ろうが、しかしながら、この例はこの発明を制限
しないだろう。 CO／1473の合成概要 例 １ CO／1473の合成 500mlの塩化メチレン中34ｇの（−）カンフオ
レン酸の溶液に、52mlのオキサリルクロライド及
び0.5mlのジメチルホルムアミドを添加する。こ
の混合物を室温で３時間撹拌しそして次に蒸発さ
せ乾燥させる。 そこで得られた（−）カンフオレン酸クロライ
ドを、100mlのテトラヒドロフランに溶解しそし
て150mlのピリジン中27.9ｇのサルチル酸及び
25.6mlのトリメチルクロロシランのあらかじめ調
製された溶液にゆつくりそれを添加する。 この得られる混合物を12時間撹拌し、次に20％
の硫酸中に、それを注ぎ、そして酢酸エチルによ
りそれを抽出する。結合した有機相を水で洗浄
し、最初にデシケーター中でそしてその後蒸発に
より乾燥する。 粗生成物（55ｇ）を１：１のシクロヘキサン：
酢酸エチルで溶出し、シリカゲル上でクロマトグ
ラフイ化される。46ｇ（80％）の白色結晶生成物
（融点、93〜95℃）を得た。 医薬として許容される塩の製法 それ自体既知の方法により、この発明の生成物
（）を、同様な医薬として許容できる、特にそ
れらの無機ナトリウム塩及びカリウム塩に変える
事ができ、これらの塩はエステル（）の加水分
解を避けるための及び医薬として許容できる塩の
沈殿を助けるための条件で、水性又は水性アルコ
ール性溶液での、それぞれの重炭酸塩類により中
和する事によつて得ることができる。 アルコール（メタノール又はエタノール）媒質
中でエステル（）とリシン又はアルギニンのよ
うなアミノ酸とを化合する事により、又は乾燥又
は結晶化のために蒸発する事により医薬として許
容できる有機塩を得る事ができる。 イソプロパノールから得られるようなDL−リ
シン塩が例２に触れられている。 例 ２ CO／1473のDL−リシン塩 600mlのイソプロパノール中、この発明の30ｇ
（0.104モル）の化合物溶液に、50％水性溶液とし
て14.7ｇ（0.1モル）のDL−リシンを強く撹拌し
ながら添加しする。この反応混合物を真空下で濃
縮し約150mlの体積量を得、そして３時間撹拌す
る。次に真空過し、融点130〜132℃を持つ40ｇ
（92％）の白色結晶生成物を得る。 CO／1473C17H20O4 分析データ １ 元素分析 理論値：Ｃ＝70.81％ Ｈ＝6.99％ Ｏ＝22.19％ 実測値：Ｃ＝70.98％ Ｈ＝7.18％ Ｃ＝70.78％ Ｈ＝7.20％ Ｃ＝70.91％ Ｈ＝6.93％ ２ I.R.スペクトル（ヌジオール分散：cm-1） 2700 24500 γ OH酸 1772 γ Ｃ＝Ｏエステル 1700 γ Ｃ＝Ｏ酸 1608及び1487 フエニル核 1410、1269 1210、1130 特性バンド 789 ３ N.S.R.スペクトル（CDCl2溶媒；T.M.S.参
照；δp.p.m）： 8.2÷7.73÷７ c.a.（4H；芳香族水素） 5.25セントリ、c.a.（1H；＝CH） 2.90÷1.73 c.a.（5H；CH 2−CH−CH 2−CO） 1.62 b.s.（3H；CH 3＝） 1.07及び0.87 2s.（6H；ゲーム．CH 3） c.a.＝複合吸収 b.s.＝広いシングレツト 2s＝２つのシングレツト T.M.S.＝テトラメチルシラン MS（クワドラポール）：電子衝撃、直接接続
80eV、80ｍ・A.；ｍ／ｚ）： 288（M+、１％）；207（３％）；181（１％）；168
（11％）；153（23％）；151（６％）；150（７％）；
138（52％）；135（９％）；123（４％）；121（29
％）；120（ベースピーク）；111（10％）；109（35
％）；108（72％）；107（51％）；93（47％）；92（73
％）；91（20％）；81（16％）；64（28％）。 CO／1473、リシン塩 C23H34N2O6 分子量・434.538 I.R.（ヌジオール分散；cm-1）： 2800÷2000“アンモニウムバンド” 1740 νc＝又はエステル 1660 ν 1610 νs及びνas COO ；フエニル核； 1588 δas及びδs NH3 1552 1200；1152；1140；858；779特性バンド N.M.R.（D2O溶媒；D.S.S.参照；δp.p.m.）： 7.9÷7.1 c.a.（4H；芳香族水素） 5.42 セントリ；c.a.（1H；＝CH） 3.75 t.（1H；−CH2−CH−NH3） 3.03 t.（2H；H3Ｎ−CH 2−CH2） 2.9÷1.2 c.a.（11H；CH 2−CH−CH 2及びCH2
−（CH2）3−CH） 1.67 b.s.（3H；CH3−Ｃ＝） 1.07及び0.87 2s.（6H；gem CH3） c.a.＝複合吸収 b.s.＝広いシングレツト t.＝トリプレツト 2s.＝２つのシングレツト D.S.S.＝３−（トリメチルシリル）、硫酸プロパ
ン、ナトリウム塩 毒 性 １回の投与の後のマウスにおける致死量50
（LD50）の研究のための方法。 実験の前夜から絶食した10のスイスアルビン、
雌の成熟した（20〜22ｇの体重）マウスに、ヒド
ロキシエチルセルロース（0.50％の重量／体積）
に懸濁された種々の量のテスト薬剤を経口投与す
る。 その後、これらのマウスに再び食物を与える。 テスト薬剤の投与の後14日目に得られた致死デ
ータを利用して、リツチフイールドJ.T.及びウイ
ルコクソンF.の方法〔ジヤーナルオブフアーマコ
ロジイ（Journal of Pharmacology）96、99〜
113、1949〕によつて、LD50を計算する。 第１表−毒性 化合物 LD50（mg／KgOS） CO／1473（この発明の化合物） 913 アセチルサルチル酸 1100＊ ＊文献データ、ハートE.R.−ジヤーナルオブフア
ーマコロジイアンドイクスペリメンタルセラピウ
テツクス（Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics）−89、205、1947を
参照。 第１表に公表されている結果は、マウスにおい
て、アセチルサルチル酸の毒性に匹敵するCO／
1473の低急性毒性を立証している。 気管支分泌促進（Bronchosecretagogue）活性 スクリイR.などボレテイノキミコフアーマセ
ウテイオ（Bollettino Chimico Farmaceutico）
119、181〜７、1980によるラビツトの気管支分泌
の定量的評価の方法。 成熟した雄ブラウンラビツト（2.8〜3.5Kgの体
重）を使用し、前記の文献目録の参照で記載され
たように、外科手術によりそのラビツトにＴ型気
管カニユーレをはめ込む。 このカニユーレに気管支分泌の定期的な収集の
ための容器を当てがう。 この手術の後、４日目に始められた粘液生成の
研究は２つの期間に分けられ、おのおのは４時間
からなり、分泌される粘液を集めそして評価する
ための期間からなる。検査の元で薬剤の使用を、
２番目の粘液収集期間の始めに経口薬剤を投与し
そして粘液生成の％増加（最初の期間と比較して
２番目の期間において重量的に計算する場合）を
評価する事によつてテストする。 第２表−気管支分泌促進活性 化合物 ED50（mg／Kgos） CO／1473 60 アセチルサルチル酸 不活性 第２表に公表されたようなデータから、この発
明の化合物だけがラビツト中で気管支分泌促進活
性を持つ事が推論できる。 抗炎／抗水腫活性 ウインターC.Aなどプロスイーイングオブザソ
サイアテイフオーイクスペリメンタルバイオロジ
イアンドメデイスン（Proceedimgs of the
Society for Experimental Biology and
Medicine）111、544〜７、1962.によるカラゲー
ナン誘発水腫法。 雌アラビンウイスターラツト（120〜160ｇの体
重）を使用する。 テスト薬剤を１時間前に経口投与しその後右後
足にこのカラゲーナン水懸濁液を注入する（１体
積％のカラゲーナン溶液から、0.05mlの注入）。 カラゲーナン注入量と同時に注入された後足の
体積を記録し、そして３時間後、プレチスモメー
ター〔U.バスイル、モデル7150−カメリオ、バ
アレス（U.Basile、mod.7150−Comerio、
Varese）〕により体積変化を記録する。 抗炎／抗滲出活性 ヴイネガーE.など、プロスイーイングオブザソ
サイアテイフオーイクスペリメンタルバイオロジ
イアンドメデイスン（Proseeding of the
Society for Experimental Biorogy and
Medicine）143、711〜４、1973によるラツトの
胸膜抗滲出物の定量的評価方法。 実験の前夜から絶食させられた雌アラビンウイ
スターラツト（平均体重160ｇ）を使用する。 １％のカラゲーナン溶液（プロドツテイギイア
ニイ−ミラノ（Prodotti Gianni−Milano）〕
0.15mlを、エーテル麻酔のもとで胸膜腔中に注入
する事により実験的な胸膜炎を誘発する。 テスト薬剤を口から投与し、30分後にカラゲー
ナン溶液を注入する。 カラゲーナン溶液注入の後６時間で前記ラツト
を殺し、そして注射器で吸入することによつて胸
膜滲出物の容積測定を実施する。 テスト薬剤の効果は、薬剤投与を受けなかつた
ラツト（対照）の滲出体積と比較してこのテスト
ラツトの滲出体積の減少により立証される。 【表】 チル酸
第３表において、アセチルサルチル酸と比較し
てこの発明の化合物投与における抗炎活性を評価
する為にラツトにおいて実施されたテスト結果が
公表されている。 事実、呼吸器の炎症に対する薬剤の効果を測定
する為に両薬学的テストが広く利用され、それに
より前記活性特に抗滲出活性を調査する。両テス
トにおいて、CO／1473が確かに活性的である事
が立証され、そしてアセチルサルチル酸と比較し
てこのCO／1473は第１のテストにおいて超越し
第２のテストにおいてはわずかに劣つている。 鎮痛活性 ヘンダーシヨツトL.C及びフオーサイスJ.、ジ
ヤーナルオブフアーマコロジイ（Journal of
Pharmacology）．、125、237、1959、によるフエ
ニルキノン（Phenylquinone）方法。 ２時間絶食した雌スイスアルビンマウス（20〜
25ｇの体重）を使用する。 テスト薬剤を経口投与し、その後30分でフエニ
ルキノンの腹膜腔内注入（0.08mg／マウス）を行
なう。 特徴的な腹部の収縮が20分周期で個々に数えら
れた。 第４表−鎮痛活性 化合物 ED50（mg／Kgos） CO／1473 52 アセチルサルチル酸 70 第４表で公表されたダータは、両化合物がマウ
スにすばらしい鎮痛活性与えそしてCO／1473は
アセチルサルチル酸よりもわずかに活性的である
事を立証する。 解熱活性 ラツトにおける、イースト誘発性発熱方法 雌ウインターアルビンラツト（100〜140ｇの体
重）を使用する。36〜37℃の基礎直腸温度を持つ
ラツトを選撰する。 テスト薬物は、１回の投与量につき５ラツトの
グループに、発熱剤（20％濃度にするために水で
懸濁された乾燥醸造イーストが皮下に15ml／Kgで
投与される）と同時に口から投与される。 処置から４、５、６、７、及び24時間後、前記
ラツトの直腸温度を、Ellab−モデルTE−３体温
計を連結したEllab RM6探針により記録する。 薬物の活性は温度指数を併用して評価され、こ
の温度指数は基礎値と別の時での測定値との間の
直腸温度における差の代数和によつて与えられて
いる； 第５表−解熱活性 化合物 ED50（mg／Kgos） CO／1473 400 アセチルサルチル酸 157 第５表は、CO／1473がアセチルサルチル酸の
活性よりも低いけれどもラツトにおいて興味深い
解熱特性を持つ事を示している。 胃の薬剤耐性 薬物投与をくり返す事による胃潰瘍誘発方法。 飼育された雌ウイスターアルビンラツト（140
〜160ｇの初期体重）を使用する。 前記テスト薬物を毎日、５日間経口投与する。
テストの最後でラツトの胃を取り出し、直線的に
切開し、そして胃の損傷が明白な粘膜下組織出血
かどちらかの存在を見るためにそれを洗浄しそし
て観察する。 “潰瘍誘発の投与量50”（UD50）、すなわち処
理されるラツトの50％に損傷か出血を誘発できる
日用量をUD50として定義する。 【表】 ングオブイクス
ペリメンタルクリニカルフアーマコロジイ
(Methods of
Finding of Experimental Clinical
Pharmacology)1
、157、1979.〓
この発明の化合物は、５日間800mg／Kgos／日
の最大投与量までラツトにどんな胃損傷効果をも
示さない。 これに反してアセチルサルチル酸はCO／1473
の投与量よりも16倍低い投与量ですでに胃損傷効
果を示している。これは、この発明の化合物のひ
じように超越した胃の薬剤耐性を立証している。 この発明の式（）の化合物、及び薬剤的に許
容できるそれらの塩によつて発現された活性、す
なわち粘液分泌溶解性、抗炎性、鎮痛性及び解熱
性活性に関して、この発明はさらにこの発明の式
（）の化合物又は単位投与量におけるその医薬
として許容できる塩を含む薬剤的組成物を供給す
る。 前記活性成分を含む薬剤は好ましくは経口又は
直腸投与のための形であり、そして特に：カプセ
ル、錠剤、シロツプ、サツシエの中の粒状形、及
び坐薬の形である。 経口投与のための賦形剤として：澱粉ラクトー
ス、微粒状セルロース、ポリビニルピロリドン、
ソルビトール、及びより一般的に、希釈結合剤、
潤滑剤、芳香剤、味マスキング剤、及び甘味剤を
使用してもよい。 賦形剤としての坐薬のためには、飽和脂肪酸の
トクグリセリド、レシチン及びホスホリピツドが
製薬産業界において普通使用される。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の式： を持つサルチル酸の（−）カンフオレン酸エステ
    ル及びその塩。 ２ 次の式： を持つサルチル酸の（−）カンフオレン酸エステ
    ル及びその塩の調製のための方法であつて、サル
    チル酸と（−）カンフオレン酸クロライドとの縮
    合が室温で、有機酸受容体塩基の存在下において
    有機非プロトン性溶媒中で実施される事を特徴と
    する方法。 ３ 前記縮合反応が、10〜20℃の温度で、ピリジ
    ンの存在下において、テトラヒドロフラン中で実
    施される事を特徴とする特許請求の範囲第２項に
    記載の方法。 ４ テトラヒドロフランの代わりにジオキサンが
    使用される事を特徴とする特許請求の範囲第３項
    に記載の方法。 ５ テトラヒドロフランの代わりに無水塩化メチ
    レン（エタノールを含まない）が使用される事を
    特徴とする特許請求の範囲第３項に記載の方法。 ６ 前記塩がナトリウム塩である特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物。 ７ 前記塩がカリウム塩である特許請求の範囲第
    １項に記載の化合物。 ８ 前記塩がリシン塩である特許請求の範囲第１
    項に記載の化合物。 ９ 前記塩がアルギニン塩である特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物。 １０ 前記塩が医薬的に許容される塩である特許
    請求の範囲第６〜７項のいずれか１項に記載の化
    合物。 １１ 粘液分泌溶解（mucosecretolytic）活性、
    抗炎性活性、鎮痛活性及び解熱活性を持つ医薬組
    成物であつて、それらが活性成分として次の式： を持つサルチル酸の（−）カンフオレン酸エステ
    ル及びその塩、並びに１つ又は複数の医薬として
    許容されるビヒクルを含む事を特徴とする組成
    物。 １２ 活性成分として医薬的に許容できる式
    （）の化合物の塩及び１つ又は複数の医薬的に
    許容できるビヒクル並びに／又は賦形剤を含む事
    を特徴とする特許請求の範囲第１１項に記載の組
    成物。
JP9814285A 1984-06-26 1985-05-10 （−）カンフオレン酸エステル及びその塩の製造方法並びにその医薬組成物 Granted JPS6133143A (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
IT21608A/84 1984-06-26
IT21608/84A IT1176321B (it) 1984-06-26 1984-06-26 Estere dell'acido salicilico avente attivita' mucosecretolitica,antinfiammatoria,analgesica,antipiretica adatto a dare sali farmaceuticamente accettabili; procedimento per la preparazione,e composizioni farmaceutiche contenenti l'estere o i suoi sali

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Publication Number Publication Date
JPS6133143A JPS6133143A (ja) 1986-02-17
JPH0153859B2 true JPH0153859B2 (ja) 1989-11-15

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP9814285A Granted JPS6133143A (ja) 1984-06-26 1985-05-10 （−）カンフオレン酸エステル及びその塩の製造方法並びにその医薬組成物

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US (1) US4631293A (ja)
EP (1) EP0166918B1 (ja)
JP (1) JPS6133143A (ja)
KR (1) KR920004457B1 (ja)
AT (1) ATE44463T1 (ja)
DE (1) DE3571394D1 (ja)
IT (1) IT1176321B (ja)

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Also Published As

Publication number Publication date
US4631293A (en) 1986-12-23
IT8421608A1 (it) 1985-12-26
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