JPH0154346B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はその広範囲の見地に於て、アンジオテ
ンシン変換酵素阻害剤として、更に抗高血圧剤と
して有用なエナントラクタム誘導体及びその薬学
的に許容される塩に関するものである。本発明の
化合物は以下の式で示すことが可能である。 式中、Ｒ及びR⁴は同一又は異なるもので、 ヒドロキシ、 低級アルコオキシ、又はフエニル低級アルコキ
シであり、R¹はフエニルアルキルでありR³は水
素、又はアルキルであり、R²は水素又はアルキ
ルである。 別記した場合を除き、変数として表示される低
級アルキルには、１ないし６の炭素原子から成る
直鎖又は分枝鎖の炭化水素（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘ
キシル又はビニル、アリル、ブテニル等）が含ま
れる。低級アルコオキシは、１−６個の炭素原子
を含有するアルコオキシを意味する。 本発明の化合物には、それらの薬学的に許容さ
れる塩が含まれる。 式（）の生成物及び好ましい小群は、以下の
等式で表示される１ないしそれ以上の方法又はサ
ブルートによつて生産される。Ｒ，R¹，R²，R³
及びR⁴は別記した場合を除き式（）と同じで
ある。 パーヒドロアゾシン−２−オン（）又はブリ
ツク（Blichk）等、J.Amer.Chem.Soc. 76，2317
（1954）の方法によつて２−置換シクロヘプタノ
ンから調製した８−置換誘導体を、PX₃（Ｘ＝Br
又はCl）により（）に変換する。〔ナガサワ
（Nagasawa）等、J.Med.Chem. 14，501（1971）〕。
DMF又はエタノールのような溶媒中、とナト
リウム又はリチウムアジドと反応させると〔例え
ば、ブレンナ（Brenner）等、Helv.Chim.Acta
41，181（1958）を参照のこと〕が得られる。こ
の化合物は、DMF又はTMF等の溶媒中、水素化
ナトリウム等の強塩基の存在下、ヨードエステル
（）によりアルキル化し、（）にすることが可
能である。水素及びパラジウム炭素等の適当な触
媒により（）を還元すると（）が得られる。
次いで中間体（）を、エタノール等の溶媒中、
パラジウム炭素などの触媒を用い、ケト酸又はエ
ステル（）と還元的に縮合させると（）が得
られる。別の方法では、ナトリウムシアノボロヒ
ドリドを用いてこの還元を行うことが可能であ
る。 群Ｒ及びR₄は、所望するならば既知の方法に
よつて修飾することが可能である。例えば、もし
Ｒ＝OEt及びR₄＝Ｏ−ｔ−Buならば、ジエステ
ル（）をトリフロロ酢酸で処理することによ
り、モノエステルＲ＝OEt及びR₄＝OHに変換可
能である。もしＲ＝R₄＝OEtならば、（）は塩
基による加水分解によつて２塩基酸Ｒ＝R₄＝OH
に変換可能である。 別法として、（）を水素化ナトリウムのよう
な強塩基の存在下、（）によりアルキル化し、
上述したようにアジド塩との反応により中間体
（）を（）に変換することが可能である。 もし所望するならば、（）は（）〔上述のナ
ガナワ（Naganawa）の別の条件〕を（Ｎ）で
アルキル化し、中間体（XI）を得ることにより調
製できる。（XI）を水素及び触媒（パラジウム炭
素など）で処理すると（）が得られる。 別法として、（Ｘ＝Cl，Br，R₄＝OH）を既
知の方法、例えばアセトン中のヨウ化ナトリウ
ム、によりヨード化合物（Ｘ＝）に変換可能
である。このヨードラクタムを、トルエン又は
DMF等の溶媒中、Ag₂O等のハライドスカベンジ
ヤーの存在下、アミノ酸エステルと反応させると
（Ｒ≠OH，R₄≠OH）が得られる。 もし所望するならば、を適当な触媒の存在
下、水素で還元してXIIとし、これを、適当な触媒
及び水素の存在下、ケトエステルでアルキル化し
てをうることが可能である。別法として、ナ
トリウムシアノボロヒドリドを使うことが可能で
ある。（Ｒ≠OH，R₄≠OH）を与えるための
Ｘのアルキル化は、THF等の溶媒中、水素化
ナトリウム等の強塩基の存在下、ヨードエステル
を用いて遂行できる。 本文中で記述した上の方法に要求される出発物
質は、文献既知であり、或は、既知出発物質から
既知の方法により調製可能である。 一般式（）の生成物に於て、R¹，R²及びR³
が結合している炭素原子及び部分
【式】が結合している環の炭素原子 は、不整であることが可能である。従つて、本発
明の化合物は、ジアステレオマー異性体の型とし
て、或はそれらの混合物として存在する。上述の
合成法は、ラセミ体、対掌体、又はジアステレオ
マーを出発物質として利用可能である。合成によ
つてジアステレオ中間体、又は生成物が生成する
時、このジアステレオ異性体又は生成物は、クロ
マトグラフイー又は分別結晶化によつて分離可能
である。ラセミ体が生成する時、光学活性な酸又
は塩基との塩の結晶化により、或は当業界周知の
方法により分割可能である。式（）のこれらの
部分一構造【式】 【式】及び【式】は、 ２個の配位（Ｓ又はＲ）をとることが可能であ
り、両者共本発明の範囲内に含まれるが、一般に
はＳ型が好ましい。R₂が結合した炭素に於ける
両方の配位は、本発明の範囲内に含まれる。 本発明の化合物は、種々の無機及び有機酸及び
塩基と塩を形成するが、これらも又本発明の範囲
内に含まれる。そのような塩には、アンモニウム
塩、アルカリ金属塩（ナトリウム及びカリウム
塩）、アルカリ土金属塩（カルシウム及びマグネ
シウム塩）、有機酸との塩、すなわちジシクロヘ
キシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、
アミノ酸（アルギニン、リジン等）との塩が含ま
れる。有機及び無機の酸（例えば、HCl，HBr，
H₂SO₄、メタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、マレイン酸、フマール酸、カンフアースルホ
ン酸）との塩を調製することも可能である。他の
塩も又有用（例えば生成物を単離、精製する時）
であるが、無毒の生理学的に許容される塩は特に
価値がある。 塩は常法の手段で、例えば遊離酸又は遊離塩基
形の生成物と１当量もしくはそれ以上の当量の適
当な塩基又は酸を、生成する塩が溶けない溶媒又
は媒体中、又は水のように真空中、或は凍結乾燥
によつて除去される溶媒中反応させることによ
り、又は適当なイオン交換樹脂上で、存在してい
る塩のイオンを他のもので変換することにより調
製される。 本発明の化合物は、アンジオテンシン変換酵素
を阻害し、従つてデカペプチドアンジオテンシン
からアンジオテンシンへの変換を阻止する。
アンジオテンシンは強力な先駆物質である。従
つて、特に高血圧がアンジオテンシンに関連し
ている動物及び人間に於て、その生合成が阻害さ
れることにより血圧の低下が生ずる。更に、変換
酵素は血管拡張因子物質であるブラジキニンを分
解する。従つて、アンジオテンシン変換酵素の阻
害剤は、ブラジキニンを活性化することによつて
も血圧を低下させる。これら及び他の可能な機構
の相対的な重要性は未だ確立されていないが、ア
ンジオテンシン変換酵素の阻害剤は、種々の動物
モデルに於て有効な抗高血圧剤であり、臨床的
に、例えば腎血管性の、悪性かつ本態性高血圧に
かゝつている多くの人間に有効である。例えば、
デイー・ダブリユー・クツシユマン（D.W.
Cushman）等、Biochemistry，16，5484（1977）
を参照せよ。 変換酵素阻害剤は、試験管内の酵素阻害検法に
よつて評価される。例えば、有用な方法は、カル
ボベンジルオキシフエニルアラニルヒスジニルロ
イシンの加水分解を測定するピキロウド
（Piquilloud）、エー、ラインハーツ（A.
Reinharz）及びエム、ロス（M.Roth）、
Biochem Biophys.Acta，206，136（1970）の方
法である。生体内評価は、例えばジエイ．アー
ル．ウイークス（J.R.Weeks）及びジエイ．エ
イ．ジヨーンズ（J.A.Jones），Pror.Soc.Exp.
Biol.Med．125，96（1967）の技術を用い、アン
ジオテンシンを作用させた正常なラツトについ
て行うことが可能である。 従つて、本発明の化合物は高血圧の治療に有用
である。これらの化合物は、急性及び慢性のうつ
血性心臓障害の管理、２次的ハイパーアルドステ
ロン症、鞏指症、１次的及び２次的な肺性高血
圧、腎不全及び腎血管性高血圧の治療、及び片頭
痛などの血管疾病の管理にも価値が認められる。
これら及び類似の疾病への本発明の化合物の応用
は、当業界に精通している人にとつては明らかで
あろう。 高血圧及び上述した臨床的な病状の取扱いに於
て、本発明の化合物は経口投与用の錠剤、カプセ
ル又はエリキシル、直腸投与用の坐薬、非経口的
又は筋肉内投与用の滅菌溶液又は懸濁液等の組成
物として利用することが可能である。本発明の化
合物は、そのような治療を必要としている患者
に、最高の薬学的効果をもたらす量を投与するこ
とが可能である。投与量は病気の性質及び程度、
患者の体重、投与後の患者に与える特別な食事、
同時に投与する薬剤及び当業界に精通している人
が認識する他の因子によつて患者毎に異なるが、
投薬量は一般に患者当り毎日約１から200mgであ
る。この投薬は１度、又数回に分けて行うことが
可能である。好ましくは、投薬範囲は患者当り、
１日につき約2.5から100mgである。 本発明の化合物を他の抗高血圧剤及び／或は利
尿剤と併用して投与することが、しばしば有利に
なる。例えば、本発明の化合物はアミロライド、
アテノロール、ベンドロフメチアジド、クロロチ
アジド、クロニジン、クリプテナミンアセテート
及びクリプテナミンタンネート、デセルピジン、
ジアゾキシド、グアネチデン硫酸塩、ヒドララジ
ン塩酸塩、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメ
チアジド、メトラゾン、メトロプロロールタータ
レート、メチクロチアジド、メチルドーパ、メチ
ルドーパ塩酸塩、ミノキシジル、（Ｓ）−１−｛〔２
−（３，４−ジメトキシフエニル）エチル〕アミ
ノ｝−３−｛〔４−（２−チエニル）−1H−イミダゾ
ール−２−イル〕フエノキシ｝−２−プロパノー
ル、ポリチアジド、メチルドーパのピバログロキ
シエチルエステル、インダクリノン及びその種々
の割合のその対掌体、ニフエジピン、ベラパミ
ル、ジルチアザム、フルメチアジト、ベンドロフ
ルメチアジド、アテノロール、（＋）−４−｛３−
｛−〔２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチ
ル〕−４−オキソ−２−チアゾリジニル｝プロピ
ル｝安息香酸、ブメタニド、プラゾシン、プロプ
ラノロール、ロウウオルフイア セルペンチア
（rauwolfia serpentia）、レスシンナミン、レゼ
ルピン、スピロノラクトン、チモロール、トリク
ロルメチアジド、ベンズチアジド、キネタゾン、
トリクリナフアン、トリアムテレン、アセトアゾ
リレアミド、アミノフイリン、シクロチアジド、
メレトキシリンプロカイン等の化合物及びそれら
の混合物及び配合物と併用することが可能であ
る。 典型的には、これらの配合物の個々の毎日の投
薬量は、１度に投与する場合の最低勧告臨床投与
量の約1/5から、最高勧告臨床投与量の範囲にわ
たることが可能である。 これらの組合せを例示すると、１日当り2.5−
100mgの範囲で臨床的に有効な本発明の抗高血圧
剤の１つを、１日当り0.5−100mgの範囲の水準
で、以下の化合物の１日当り指示された投薬量と
効果的に配合することが可能である。：ヒドロク
ロロチアジド（10−100mg）、チモロール（５−６
mg）、メチルドーパ（65−2000mg）、メチルドーパ
のピバロイルオキシエチルエステル（30−1000
mg）、インダクリノン及び種々の割合のその対掌
体（25−150mg）及び（＋）−４−｛３−｛〔２−（１
−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル〕−４−オ
キソ−２−チアゾリジニル〕｝プロピル｝−安息香
酸（10−100mg）。 更に、ヒドロクロロチアジド（10−100mg）、チ
モロール（５−60mg）及び本発明の変換酵素阻害
剤（0.5−100mg）の３重薬剤配合物、又はヒドロ
クロロチアジド（10−100mg）、アミロリド（５−
20mg）及び本発明の変換酵素阻害剤（0.5−100
mg）の３重薬剤配合物は、高血圧の患者の血圧を
抑制するための効果的な配合物である。当然これ
らの投薬範囲は、１日に複数回投与する必要に応
じて調整することが可能であり、上述したよう
に、この投薬量は病気の性質及び程度、患者の体
重、特別な食事及び他の因子によつて変化する。 典型的には、これらの配合物は、下で議論する
ような薬学的組成物に調合することが可能であ
る。 式の化合物又はそれらの生理学的に許容され
る塩の混合物の約0.5ないし100mgを、生理学的に
許容される媒体、担体、賦形薬、結合剤、保存
剤、安定剤、香味剤と混合し、許容された薬学的
実行によつて要求される単位投薬形とする。これ
らの組成物又は調製物中の活性物質の量は、指示
範囲の適当な投薬量が得られるようにする。 錠剤、カプセル等に取り入れる補助薬として以
下のものがあげられる。ゴムトラガカント、アラ
ビアゴム、とうもろこし澱粉又はゼラチン等の結
合剤；微結晶セルロースのような賦形薬；とうも
ろこし澱粉、予めゼラチン化した澱粉、アルギン
酸等の分散剤；ステアリン酸マグネシウム等の潤
滑剤；砂糖、乳糖、又はサツカリン等の甘味剤；
はつか、いちやくそう又はさくらんぼ油等の香味
剤。投薬単位形がカプセルの場合、上述した型の
物質に加えて、油脂等の液体の担体を含有するこ
とも可能である。投薬単位の物理的な形状を修飾
して別の形状にしたり、被覆するために種種の他
の物質を加えても良い。例えば、錠剤はシエラツ
ク、糖又は両者で被覆することが可能である。シ
ロツプ又はエリキシルは活性化合物、甘味剤とし
て砂糖、保存剤としてメチル及びプロピルパラベ
ン、色素、さくらんぼ又はオレンジ香味剤を含有
することが可能である。 注射用の滅菌組成物は、活性成分を注射用の
水、ゴマ油、ココナツツ油、ピーナツツ油、綿実
油等の天然植物油、又はオレイン酸エチル等の合
成脂質媒体などの媒体中に溶解、又は懸濁するこ
とによる、常法的な薬学的方法に従つて調製され
る。必要に応じて、緩衝液、保存剤、拡酸化剤等
を取り入れることも可能である。 以下の実施例は、本発明を例示するためのもの
であり、特に好ましい具体例を構成している。こ
れら実施例中の好ましいジアステレオマーは、カ
ラムクロマトグラフイー又は分別結晶化によつて
単離される。 実施例 １ １−カルボキシメチル−３〔（１−カルボキシ−
３−フエニルプロピル）アミノ〕パーヒドロア
ゾシン−２−オン 30mlのテトラヒドロフラン中の0.80ｇの水素化
ナトリウム懸濁液を激しく撹拌しながら、60mlの
テトラヒドロフランに溶解した8.0ｇのｔ−ブチ
ルヨードアセテート及び5.86ｇの３，３−ジクロ
ロパーヒドロアゾシン−２−オン〔ナガサワ
（Nagasawa）等、J.Med.Chem．14，501
（1971）〕溶液を、20分間にわたつて添加する。添
加完了後、反応液を室温で1.5時間撹拌し、次い
で、５mlの飽和NH₄Cl溶液により反応を中止す
る。反応液を過し、液を濃縮する。残渣にエ
ーテルを加え、過し、H₂O及び食塩水で洗う。
エーテル溶液を乾燥し、濃縮すると9.3ｇの１−
ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３，３−ジクロ
ロパーヒドロアゾシン−２−オンが得られる。シ
リカゲルクロマトグラフイーにより分析用試料を
調製する。融点75−76.5゜。 分析（C₁₃H₂₁Cl₂NO₃） 計算値：Ｃ、50.33；Ｈ、6.82；Ｎ、4.52。 実測値：Ｃ、50.28；Ｈ、7.05；Ｎ、4.59。 20mlのジオキサン及び10mlのH₂O中のこのエ
ステル3.10ｇの溶液に、0.5ｇのMgO及び0.3gの
10％パラジウム炭素を加える。室温、40psiの水
素圧のもとで、この混合物に水素添加する。反応
液を過し、液を濃縮し残渣にエーテルを加え
る。エーテルを水と食塩水で洗い、乾燥して濃縮
すると2.75ｇの１−ｔ−ブトキシカルボニルメチ
ル−３−クロロパーヒドロアゾシン−２−オンが
得られる。 ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフイーにより、分析用の試料を
調製する。融点97.5−99°。 分析（C₁₃H₂₂ClNO₃）。 計算値：Ｃ、56.61；Ｈ、8.04；Cl、12.85。 実測値：Ｃ、56.79；Ｈ、8.10；Cl、12.49。 別法として、上述したように4.12ｇの３−ブロ
モーパーヒドロアゾシン−２−オン〔ナガサワ
（Nagasawa）等、J.Med.Chem.14、501（1971）〕
を、5.0ｇのｔ−ブチルヨードアセテート及び
0.55ｇの水素化ナトリウムと反応させる。処理
後、5.10ｇの３−ブロモ−１−１−ｔ−ブトキシ
カルボニルメチルパーヒドロアゾシン−２−オン
を得る。ヘキサン−酢酸エチルを用いたシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフイーにより、分析用の
試料を調製する。融点107.5−109゜。 分析（C₁₃H₂₂BrNO₃） 計算値：Ｃ、48.75；Ｈ、6.93；Ｎ、4.37。 実測値：Ｃ、48.78；Ｈ、7.12；Ｎ、4.26。 500mlのDMF中のモノブロモラクタム15.6ｇの
溶液を調製する。2.43ｇのNaI及び3.9ｇのNaN₃
を加え、次いでこの撹拌溶液を85−90゜に16時間
加熱する。冷却した反応混合物を真空中で濃縮
し、残渣を500mlのエーテル及び100mlのH₂O間
で分配する。エーテル層を水、食塩水で洗う。こ
のエーテル溶液を活性炭で脱色し、乾燥し、過
する。液を濃縮乾固する。残渣に25mlの石油エ
ーテルを加えると、9.6ｇの３−アジド−１−ｔ
−ブトキシカルボニルメチルパーヒドロアゾシン
−２−オンが沈澱する。 ヘキサン−酢酸エチルを用いたシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフイーにより、分析用試料を調
製する。融点101−102℃。 分析（C₁₃H₂₂N₄O₃）。 計算値：Ｃ、55.30；Ｈ、7.85；Ｎ、19.84。 実測値：Ｃ、55.33；Ｈ、8.07；Ｎ、19.69。 別法として、アジドラクタムをこの方法により
上述したモノクロロラクタムから調製することが
可能である。 9.5ｇの３−アジド−１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルメチルパーヒドロアゾシン−２−オンを85ml
のエタノールに溶かす。室温で10％のパラジウム
炭素を触媒とし、40psiの水素圧のもとで水素添
加する。反応液を過し、液を濃縮すると３−
アミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチルパー
ヒドロアゾシン−２−オンが得られる。 エーテル−ヘキサンからの再結晶により分析用
試料を得る。融点87−88゜。 分析（C₁₃H₂₄NO₃）。 計算値：Ｃ、60.93；Ｈ、9.43；Ｎ、10.93。 実測値：Ｃ、60.99；Ｈ、9.59；Ｎ、10.71。 0.96ｇの酢酸を含有する150mlのエタノール中
の、4.096ｇのこのアミン及び4.95ｇのエチル２
−オキソ−４−フエニルオキソブチレート溶液
を、0.5ｇの10％パラジウム炭素を解媒として用
いて、室温、40psiの水素圧のもとで水素添加す
る。反応混合液を過し、液を減圧下で濃縮乾
固する。この残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを溶
出液とするシリカゲルのクロマトグラフイーによ
り精製する。カラムから２番目に溶出される、１
−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３〔（１−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピル）アミ
ノ〕−１−パーヒドロアゾシン−２−オンの所望
するラセミ体のジアステレオマ−（異性体Ｂ）を
単離する。NMR（CDCl₃、TMS）δ7.2（Ｓ，
5H）、δ3.5−4.5（ｍ，6H）、δ3.0−3.4（ｍ，3H）、
δ2.6−2.9（ｍ，2H）、δ1.5−2.3（ｍ）、δ1.5（Ｓ
）、
δ1.3（ｔ）、全部で22H。 分析（C₂₅H₃₈N₂O₅） 計算値：Ｃ、67.24；Ｈ、8.58；Ｎ、6.27。 実測値：Ｃ、66.96；Ｈ、8.68；Ｎ、6.06。 カラムから１番目に溶出される微量のラセミ体
ジアステレオマー（異性体Ａ）を単離する。 分析（C₂₅H₃₈N₂O₅） 計算値：Ｃ、67.24；Ｈ、8.58；Ｎ、6.27。 実測値：Ｃ、66.98；Ｈ、8.69；Ｎ、6.04。 このジエステル（異性体Ｂ）をトリフロロ酢酸
で処理する。反応混合物を真空中で濃縮し、
H₂Oと共に数回沸させる。１−カルボキシメチ
ル−３−〔（１−エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピル）アミノ〕−１−パーヒドロアゾシン
−２−オンを結晶性のトリフロロ酢酸塩として得
る。融点211−213゜。 分析（C₂₁H₃₀N₂O₅・CF₃CO₂H） 計算値：Ｃ、54.11；Ｈ、6.12；Ｎ、5.49。 実測値：Ｃ、54.12；Ｈ、6.21；Ｎ、5.82。 この塩をダウエツクス50（H⁺）のカラムを通過
させ、ピリジン水で溶出することによりトリフロ
ロ酢酸を除く。NMR（D₂O，NaOD，TSS）δ1.1
（ｔ，3H）、δ1.3−2.2（ｍ，10H）、δ2.4−4.2（ｍ
，
10H）、δ7.1（ｓ，5H）。 モノメチルエステルトリフロロ酢酸塩（異性体
Ｂ）を、室温で1MのNaOHにより処理する。反
応混合物をダウエツクス50（H⁺）のカラムに通
し、最初に水、次いでピリジン水で溶出する。適
当な画分を合せて、濃縮し、１−カルボキシメチ
ル−３−〔（１−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）アミノ〕パーヒドロアゾシン−２−オンを結
晶状の固体として得る。融点265−268゜（分解）。 分析（C₁₉H₂₆N₂O₅・1/2H₂O）、 計算値：Ｃ、61.44；Ｈ、7.26；Ｎ、7.53。 実測値：Ｃ、61.26；Ｈ、7.38；Ｎ、7.18。 異性体Ａジエステルについて上述の順序を繰り
返し、異性体A2塩基酸を得る。 実施例 ２ １−カルボキシメチル−３−〔（１−カルボキシ
−４−フエニルブチル）アミノ〕パーヒドロア
ゾシン−２−オン 2.56ｇの３−アミノ−１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルメチルパーヒドロアゾシン−２−オンと3.30
ｇのエチル５−フエニル−２−オキソペンタノエ
ートを、実施例１で記載したパラジウム炭素を用
い、水素と反応させる。上述したように反応物を
処理し、シリカゲルのカラムクロマトグラフイー
の後に２個のラセミ体のジアステレオマーのジエ
ステルを単離する。異性体Ａが最初に溶出され、
異性体Ｂは２番目に溶出される。 900mgの異性体Ｂを10mlのトリフロロ酢酸によ
り、室温で1.5時間処理する。真空中でトリフロ
ロ酢酸を除き、モノエチルエステルを得る。この
エステルを10mlの1MNaOHに溶解し、溶液を室
温で１晩保存する。この反応混合物を上述したよ
うにダウエツクス50（H⁺）のクロマトグラフイー
にかけ、２塩基酸（異性体Ｂ）を得る。融点245
−246.5゜（分解）。 異性体Ａジエステルを上述したように処理し、
２塩基酸を凍結乾燥した白色粉末として単離す
る。 実施例 ３ １−（１−カルボキシエチル）−３−〔（１−カル
ボキシ−３−フエニルプロピル）アミノ〕パー
ヒドロアゾシン−２−オン ６mlのDMF中の250mgのリチウムアジド溶液を
調製し、これに412mgの３−ブロモパーヒドロア
ゾシン−２−オンを加える、この反応液を窒素
下、70−75℃で23時間加熱し、真空中で濃縮し、
残渣をH₂Oに溶かし、酢酸エチルで抽出する。
抽出物を乾燥、濃縮し半固体の残渣とする。この
粗生成物を、酢酸エチル：アセトニトリル９：１
を溶出液とするシリカゲルのクロマトグラフイー
を行う。３−アジドパーヒドロアゾシン−２−オ
ンを白色固体（融点108−109゜）として単離する。 156mgのこのアジドを、３mlのTHF中の30mgの
HaH懸濁液に加え、次いで２mlのTHF中の400
mgのメチル２−ヨードプロピオネート溶液を加え
る。窒素下でこの反応混合液を、55−60゜で18時
間加熱する。冷却後、H₂Oにより反応を止める。
エーテルを加え、有機層を５％NaHCO₃、水及
び食塩水で洗う。有機層を乾燥し、濃縮して油と
する。この粗生成物をシリカゲルのクロマトグラ
フイーにかけ、酢酸エチルヘキサンで溶出し、３
−アジド−１−（１−カルボメトキシエチル）パ
ーヒドロアゾシン−２−オンを単離する。NMR
（CDCl₃）：δ1.4−2.3（ｄ＋ｍ，2H）、δ3.45（ｍ，
2H）、δ3.7（ｓ，3H）、δ4.1（ｔ，1H）、δ4.6（２
×
ｑ，1H）。 このエステルを稀NaOHでけん化し、反応混
合物を酸化にし、塩化メチレンで抽出する。抽出
物を乾燥し、濃縮した後、３−アジド−１−（１
−カルボキシエチル）パーヒドロアゾシン−２−
オンを単離する。この物質をアセトニトリルか
ら、ジシクロヘキシルアミン塩として分別結晶化
し、所望するジアステレオマーを得る。 別法として、このジアステレオマーは逆相クロ
マトグラフイー、又はXAD−２樹脂から８％
CH₃CN−９％0.05MPH７のリン酸アンモニウム
緩衝液で溶出することにより分離できる。どちら
の場合でも、所望する異性体が最初に溶出され
る。 この酸を、ワング（Wang）J.Org.Chem.42、
1286（1977）の方法を用いて、メチルエステルに
変換する。 このアジドをアミンに変換し、これを実施例１
で記載したようにエチル２−オキソ−４−フエニ
ルブチレートと反応させ、シリカゲルのクロマト
グラフイーの後で１ー（１−メトキシカルボニル
エチル）−３−（１−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル）アミノパーヒドロアゾシン−２
−オンを単離する。 異性体Ａ−（最初に溶出される）：NMR
（CDCl₃，TMS）：δ1.1−1.2（ｄ＋ｔ＋ｍ）、δ2.5
−2.9（ｍ）、δ3.15（ｔ）、δ3.3（巾広いｓ）、δ3.
4−
3.8（ｍ＋ｓ）、δ4.1（ｑ）、δ4.6（ｑ）、δ7.1（ｓ
）。 分析（C₂₃H₃₄N₂O₅） 計算値：Ｃ、66.00；Ｈ、8.18；Ｎ、6.69。 実測値：Ｃ、65.93；Ｈ、8.43；Ｎ、6.66。 異性体Ｂ−（２番目に溶出される）。NMR
（CDCl₃，TMS：δ1.0−2.2（ｄ＋ｔ＋ｍ）、δ2.5−
2.9（ｍ）、δ3.15（ｔ）、δ3.45（ｓ）、δ3.65（ｓ
）、δ3.4
−3.9（巾広い）、δ4.1（ｑ）、δ4.4（ｑ）、δ7.1（
ｓ）。 分析（C₂₃H₃₄N₂O₅） 計算値：Ｃ、66.00；Ｈ、8.18；Ｎ、6.69。 実測値：Ｃ、65.63；Ｈ、8.08；Ｎ、6.53。 これら異性体の各々を、稀カセイソーダで加水
分解する。この加水分解をイオン交換樹脂上でク
ロマトグラフイーにより精製し、凍結乾燥後に１
−（１−カルボキシエチル）−３−（１−カルボキ
シ−３−フエニルプロピル）アミノパーヒドロア
ゾシン−２−オンの相当する異性体を得る。 異性体Ａ 分析（C₂₀H₂₈N₂O₅・１1/2H₂O） 計算値：Ｃ、59.41；Ｈ、7.73；Ｎ、6.92。 実測値：Ｃ、59.33；Ｈ、7.42；Ｎ、6.87。 異性体Ｂ 分析（C₂₀H₂₈N₂O₅・1/4H₂O） 計算値：Ｃ、63.05；Ｈ、7.53；Ｎ、7.35。 実測値：Ｃ、63.13；Ｈ、7.50；Ｎ、7.28。 ３−アジド−１−（カルボキシエチル）パーヒ
ドロアゾシン−２−オンの他のジアステレオマー
も上述したような１−（１−カルボキシエチル）−
３−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
アミノパーヒドロアゾシン−２−オンの２番目の
組のジアステレオマーに変更される。 実施例 ４ １−カルボキシエチル−３−〔（１−カルボキシ
−３−フエニルプロピル）アミノ〕パーヒドロ
アゾシン−２−オン エタノール中、10％のPd／Ｃを用いて３−ア
ジドパーヒドロアゾシン−２−オン（実施例３）
を３−アミノパーヒドロアゾシン−２−オンに還
元する。NMR（CDCl₃，TMS）：δ1.67（巾広い
ｓ，8H）、δ2.25（巾広いｓ，2H）、δ3.35（ｍ，
2H）、δ3.8（ｍ，1H）、δ（7.0、巾広い、1H）、50
mlのエタノール中の1.42ｇのこのアミン、0.59ｇ
の酢酸及び3.09ｇのエチル２−オキソ−４−フエ
ニルブチレートの溶液を、10％Pd／Ｃ触媒によ
り水素添加する。過し、反応液を濃縮した後、
生成物をシリカゲルのクロマトグラフイーにより
精製し、３−〔（１−エトキシカルボニル−３−フ
エニル−１−プロピル）アミノ〕パーヒドロアゾ
シン−２−オンを単離する。 実施例１に記載したように、このラクタムを
NaHの存在下ｔ−ブチルヨードアセテートによ
り還元する。実施例１に記載したように、シリカ
ゲルのクロマトグラフイーの後に１−ｔ−ブトキ
シカルボニルメチル−３−〔（１−エトキシカルボ
ニル−３−フエニルプロピル）アミノ〕パーヒド
ロアゾシン−２−オンの異性体Ａ，Ｂを得る。実
施例１の方法を用いて、これらジエステルを相当
する２塩基酸に変換する。 実施例 ５ １−カルボキシメチル−３−〔（１−カルボキシ
−３−フエニルプロピル）アミノ〕−８−メチ
ルパーヒドロアゾシン−２−オン 75mlの濃塩酸中の17ｇの２−メチルシクロヘプ
タノンの溶液を冷却し、13.2ｇのナトリウムアジ
ドを少しづつ加える。反応液を０℃で１時間、次
いで室温で２時間撹拌する。反応液に150mlの氷
水を加え、炭酸カリウムによりPHを７にし、クロ
ロホルムで抽出する。この抽出物を活性炭処理
し、MgSO₄で乾燥し、過し、濃縮すると粗８
−メチルパーヒドロアゾシン−２−オンが得られ
る。ヘキサンから再結晶化することにより、純粋
な試料を得る。（融点70−73゜） 分析（C₈H₁₅NO） 計算値：Ｃ、68.04；Ｈ、10.71；Ｎ、9.91。 実測値：Ｃ、67.75；Ｈ、10.74；Ｎ、9.81。 70mlのベンゼン中の16.9mlのPBr₃溶液を5゜に冷
却し、良く撹拌しながら9.3mlの臭素を滴加する。
添加が完了したら、反応液を60゜に３時間加熱す
る。反応液を冷却し、下層をH₂O及びCH₂Cl₂混
合液に加える。振盪後、有機層を除き、水層を再
び抽出する。有機部分をH₂O及びNaHSO₃で洗
う。Ma₂SO₄で乾燥し、真空中で濃縮して、３−
ブロモー８−メチルパーヒドロアゾシン−２−オ
ンを得る。生成物をシリカゲルのクロマトグラフ
イーにより精製する。 分析（C₈H₁₅BrNO）． 計算値：Ｃ、43.65；Ｈ、6.41；Ｎ、6.36； Br、36.31。 実測値：Ｃ、43.84；Ｈ、6.48；Ｎ、6.28； Br、36.14。 150mlのジメチルホルムアミドに14.5ｇのブロ
モラクタム及び9.7ｇのリチウムアジドを溶解し、
80゜に加熱する。反応物を真空中で濃縮し、残渣
をH₂Oと酢酸エチル間で分配する。有機層を乾
燥し、濃縮して３−アジド−８−メチルパーヒド
ロアゾシン−２−オンをガム状固型物として得
る。エーテルで処理すると純粋な生成物（融点
111−112゜）が得られる。 分析（C₈H₁₅N₄O） 計算値：Ｃ、52.73；Ｈ、7.74；Ｎ、30.75。 実測値：Ｃ、52.53；Ｈ、7.82；Ｎ、30.28。 5.65ｇのアジドを、実施例１で記載したように
7.9ｇのｔ−ブチルヨードアセテート及び0.82ｇ
の水素化ナトリウムと反応させ、１−ｔ−ブトキ
シカルボニルメチル−３−アジド−８−メチルパ
ーヒドロアゾシン−２−オンを得、これをシリカ
ゲルのクロマグラフイーにより精製する。NMR
（CCl₄，TMS）、δ1.0−2.2（ｍ）、δ1.3(d)、δ1.45
（ｓ）、δ3.45（ｄ，Ｊ＝16Hz）、δ3.95（ｄ，Ｊ＝16
Hz）、δ4.3−5.1（ｍ）。 6.4ｇのこのアジドを、実施例１で記載したよ
うに、１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−
アミノ−８−メチルパーヒドロアゾシン−２−オ
ンに還元する。NMR（CDCl₃）、δ1.25(d)、δ1.4
（ｓ）、δ1.3−2.3（ｍ）、δ3.55（ｄ，Ｊ＝16Hz）、
δ4.2（ｄ，Ｊ＝16Hz）、δ3.8−4.8（ｍ）。 2.7ｇのこのアミンを、実施例１で記載したよ
うに3.9ｇのエチル２−オキソ−４−フエニルブ
チレート及び0.5ｇの酢酸により水素添加し、１
−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−〔（１−エ
トキシカルボニル−３−フエニルプロピル）アミ
ノ〕−８−メチルパーヒドロアゾシン−２−オン
をジアステレオマーの混合物として得る。シリカ
ゲルのクロマトグラフイーによりこの混合物を分
離し、２個のラセミ体のジアステレオマーを得
る。 異性体Ａ（最初に溶出される）NMR（CCl₄，
TMS）、δ1.2(d)、δ1.3（ｔ）、δ1.45（ｓ）、δ1.3
−2.2
（ｍ）、δ2.4−2.8（ｍ）、δ3.3（ｄ，Ｊ＝17Hz）、
δ3.2
−3.4（ｍ）、δ.3.7（ｔ）、δ4.1（ｄ，Ｊ＝17Hz），
δ4.1
（ｑ）、δ7.1（ｓ）。 異性体Ｂ（２番目に溶出される）、NMR（CCl₄，
TMS）、δ1.15(d)δ1.25（ｔ）、δ1.45（ｓ）、δ1.1
−2.2
（ｍ）、δ2.5−2.9（ｍ）、δ3.25（ｄ，Ｊ＝12Hz）、
δ3.2−3.65（ｍ）、δ4.0（ｄ，Ｊ＝16Hz）、δ4.1（
ｑ）、
δ7.1（ｓ）。 実施例１で記述したように、異性体Ｂを１−カ
ルボキシエチル−３−（１−エトキシカルボニル
−３−フエニルプロピル）アミノ−８−メチルパ
ーヒドロアゾシン−２−オントリフロロ酢酸塩に
変換する。 NMR（D₂O−DCl，ジオキサン＝3.63）δ1.1(d)、
δ1.2（ｔ）、δ1.4−2.2（巾広い）、δ2.25（ｍ）、
δ2.7
（ｍ）、δ3.5（巾広い）、δ3.7（ｔ）、δ4−4.5（ｑ
＋
ｍ）、δ7.15（ｓ）。 上述のモノエステルを、実施例１で記述したよ
うにして、１−カルボキシメチル−３−（１−カ
ルボキシ−３−フエニルプロピル）アミノ−８−
メチルパーヒドロアゾシン−２−オンに変換す
る。 NMR（D₂O＋NaOD、ジオキサン＝3.80）、
δ1.3(d)、δ1.8（巾広いｍ）、δ2.7（ｍ）、δ3.2（
巾広い
ｔ）、δ3.55（ｄ，Ｊ＝16Hz）、δ4.1（ｄ，Ｊ＝16
Hz）、δ3.6−4.2（ｍ）、δ7.35（ｓ）。 実施例 ６ （＋）−１−カルボキシメチル−３−（Ｓ）−
〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）アミノ〕パーヒドロアゾシン−２−オン 154.5ｇの３−ブロモパーヒドロアゾシン−２
−オン（実施例１）、58.6ｇのナトリウムアジド、
215mlのエタノール、215mlのH₂Oを、85−90゜で
22時間加熱する。この溶液を0゜で２時陥保存し、
98.4ｇの３−アジドパーヒドロアゾシン−２−オ
ンを回収する。濃縮後、母液から更に20.4ｇを単
離する。このアジド100.6ｇを実施例１のように
して、16.5ｇの水素化ナトリウムの存在下、
150.8ｇのｔ−ブルチルヨードアセテートにより
アルキル化する。130.6ｇの１−ｔ−ブトキシカ
ルボニルメチル−３−アジドパーヒドロアゾシン
−２−オンを単離する。このアジドを、実施例１
で記載したように１−ｔ−ブトキシカルボニルメ
チル−３−アミノパーヒドロアゾシン−２−オン
に還元する。 このアミン94.7ｇを600mlのアセトニトリルに
溶かし、２のアセトニトリの中の47.5ｇのＬ−
ピログルタミン酸の温溶液（60゜）を加える。こ
の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで4゜で18時間
保存する。過し、固型物をアセトニトリル（２
×200ml）で洗い、56.4ｇの１−ｔ−ブトキシカ
ルボニルメチル−３−（Ｒ）−アミノパーヒドロア
ゾシン−２−オンＬ−ピログルタメートを単離す
る。この塩をアセトニトリルとスラリー化するこ
とを繰り返すことにより、一定融点（183−185゜）
になるように精製する。純粋な塩を水性アンモニ
アで処理することにより、（−）−１−ｔ−ブトキ
シカルボニルメチル−３−（Ｒ）−アミノパーヒド
ロアゾシン−２−オンを単離する。〔α〕²⁵ _Na＝−
43.3゜（Ｃ＝0.71、EtOH）。 過した母液を濃縮し、残渣を260mlのH₂Oに
溶かす。60mlの水酸化アンモニウムを加え、酢酸
エチルで抽出する。抽出物を乾燥し、濃縮して
61.1ｇのアミンを得る。 このアミンを600mlのアセトニトリルに溶かし、
２の熱アセトニトリル中の30.5ｇのＤ−ピログ
ルタミン酸に加える。上述したようにして得た塩
を単離、精製した後に、51.6ｇの１−ｔ−ブトキ
シカルボニルメチル−３−（Ｓ）−アミノパーヒド
ロアゾシン−２−オンＤ−ピログルタメート（融
点183−185゜）を得る。上述したようにして、こ
の塩を（＋）−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチ
ル−３−（Ｓ）−アミノパーヒドロアゾシン−２−
オンに変換する。〔α〕²⁵ _Na＝43゜（Ｃ＝1.55、
EtOH）。 このアミンを、実施例１で記載したようにし
て、エチル２−オキソ−４−フエニル−ブチレー
トで水素添加し、クロマトグラフイーの後に
（＋）−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−
（Ｓ）−〔（１−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル）アミノ〕パーヒドロアゾシン−２−オ
ン（異性体Ｂ）を単離する。4NHClによりｔ−
ブトキシエステルを除去し、（＋）−１−カルボキ
シメチル−３−（Ｓ）−〔（１−エトキシカルボニル
−３−フエニルプロピル）アミノ〕パーヒドロア
ゾシン−２−オン塩酸塩、融点171−173゜（分解）
を得る。 分析（C₂₁H₃₀N₂O₅・HCl） 計算値：Ｃ、59.08；Ｈ、7.26；Ｎ、6.56。 実測値：Ｃ、58.79；Ｈ、7.48；Ｎ、6.57。 〔α〕²⁵ _Na゜＝29.4゜（Ｃ＝1.8、EtOH）。 実施例１で記述したようにして、このモノエス
テルを加水分解し、精製後（＋）−１−カルボキ
シメチル−３−（Ｓ）−〔（１−カルボキシ−３−フ
エニルプロピル）アミノ〕パーヒドロアゾシン−
２−オンを得る。 分析（C₁₉H₂₆N₂O₅・1/4H₂O） 計算値：Ｃ、62.21；Ｈ、7.14；Ｎ、7.72。 実測値：Ｃ、62.09；Ｈ、7.23；Ｎ、7.63。 〔α〕²⁵ _Na＝47.2°（Ｃ＝1.7、1N NaOH） 実施例 ７ （＋）−１−ベンジルオキシカルボニルメチル
−３−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）アミノパーヒドロキシアゾシン−２−オン （＋）−３−アミノ−１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルメチルパーヒドロアゾシン−２−オン（実施
例６）を酢酸エチル中HClで処理する。濃縮後、
残渣を酸性イオン交換樹脂に通し、（＋）−３−ア
ミノ−１−カルボキシメチルパーヒドロアゾシン
−２−オンを５％のピリジン水により溶出する。
〔α〕²⁵ _D＝93.9（Ｃ＝1.80、H₂O）。 15mlのベンジルアルコール中のこのアミノ酸の
塩酸塩2.36ｇの溶液を、0゜に冷却し、２mlの塩化
チオニルで処理する。この混合物を２日間室温に
放置する。反応物をエーテル中に注ぎ、30分間撹
拌した後、ガム状生成物からエーテルをデカント
法により除去する。このエーテル溶液を水で洗
い、この洗液を用いてガム状物質を溶かす。生成
した水溶液を塩基性にし、酢酸エチルにより抽出
する。乾燥及び濃縮後、（＋）−３−アミノ−１−
ベンジルオキシカルボニルメチルパーヒドロアゾ
シン−２−オンを単離する。 10mlのエタノール中のベンジルエステル929mg、
ｔ−ブチル−２−オキソ−４−フエニルブチレー
ト及び0.18mlの酢酸溶液を、30mlのエタノール中
の650mgのナトリウムシアノボロヒドリドで3.5時
間にわたつて処理する。次いでこの反応物を、室
温で１晩撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を
酢酸エチル及び５％NaHCO₃間で分配する。有
機層を濃縮すると粗生成物が得られ、これをシリ
カゲルのクロマトグラフイー（３：２ヘキサン：
酢酸エチル）により精製すると、１−ベンジルオ
キシカルボニルメチル−３−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−３−フエニルプロピル）アミノパー
ヒドロアゾシン−２−オンの異性体が得られる。 異性体Ａ（最初に溶出される）：〔α〕²⁵ _D＝−12.5
゜
（Ｃ＝２、EtOH）。 異性体Ｂ（２番目に溶出される）：〔α〕²⁵ _D＝−
4.2゜（Ｃ＝２、EtOH）。 酢酸エチル中HClで処理することにより、各異
性体からｔ−ブチルエステルを除去し、１−ベン
ジルオキシカルボニルメチル−３−（１−カルボ
キシ−３−フエニルプロピル）−アミノパーヒド
ロアゾシン−２−オンを得る。 異性体Ａ：〔α〕²⁵ _D＝−27゜（Ｃ＝２、EtOH）。 異性体Ｂ：〔α〕²⁵ _D＝＋17.5゜（Ｃ＝２、EtOH）。 実施例 ８ １−（１−カルボキシエチル）−３−（１−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピル）アミ
ノパーヒドロアゾシン−２−オン 実施例７で記述したようにして、水素及びパラ
ジウム炭素により、３−アジド−１−（１−カル
ボキシエチル）パーヒドロアゾシン−２−オン
（実施例３）の所望する異性体を３−アミノ−１
−（１−カルボキシエチル）パーヒドロアゾシン
−２−オンに還元する。このアミノ酸をベンジル
エステル塩酸塩に変換する。 １ミリモルのこのエステル塩酸塩を、エタノー
ル中、４ミリモルのエチル２−オキソ−４−フエ
ニルブチレート、１ミリモルの酢酸ナトリウム及
び２−３ミリモルのナトリウムシアノボロヒドリ
ドと反応させる。反応混液を濃縮し、残渣を
H₂Oと酢酸エチル間で分配する。有機溶媒可溶
部分を、シリカゲルのクロマトグラフイーにより
精製し、１−（１−ベンジルオキシカルボニルエ
チル）−３−（１−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）アミノパーヒドロアゾシン−２−オン
の異性体を単離する。 水性ジオキサン中、パラジウム炭素により、各
ジアステレオマーを水素添加し、１−（１−カル
ボキシエチル）−３−（１−カルボエトキシ−３−
フエニルプロピル）アミノパーヒドロアゾシン−
２−オンの個々のジアステレオマーを得る。 実施例 ９ １−（１−ベンジルオキシカルボニルエチル）−
３−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
アミノパーヒドロアゾシン−２−オン この化合物のジアステレオマーは、実施例７の
方法に従うことにより、３−アミノ−１−（１−
ベンジルオキシカルボニルエチル）パーヒドロア
ゾシン−２−オン（実施例８）及びｔ−ブチル２
−オキソ−４−フエニルブチレートから調製可能
である。 実施例 10 R²及びR³＝Ｈであり、R⁴＝OH，Ｒ＝−Ｏ−
ベンジルの式のモノエステル生成物 ３−アミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチ
ルパーヒドロアゾシン−２−オン（実施例６）
を、実施例１で記載したようにしてパラジウム炭
素の存在下、エチル２−オキソ−４−フエニルブ
チレートの代りに、ベンジル・２−オキソ−４−
フエニルブチレートと還元的に縮合させる。その
実施例中に記載した処理方法（ｔ−ブチルエステ
ルの除去を含む）により、式の生成物（R²＝
R³＝Ｈ，R⁴＝OH，Ｒ＝−Ｏ−ベンジル）が得ら
れる。 別法として、還元的な縮合は実施例７に記した
ように、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下
行うことも可能である。ジエステルの精製及びｔ
−ブチルエステルの除去後、上述の式の化合物
が得られる。 実施例 11 R²及びR³がＨである式のジエチルエステル 実施例９又は10で調製した式の２塩基塩
（R²，R³＝Ｈ，Ｒ＝R⁴＝OH）を、エタノール−
HClで処理すると、相当する式のジエステル塩
酸塩（R²，R³＝Ｈ，Ｒ，R⁴＝エトキシ）が得ら
れる。これらの塩酸塩を炭酸カリウムで処理し、
酢酸エチルで抽出することにより遊離塩基ジエス
テルに変換する。乾燥して溶媒を除くと、遊離塩
基が得られる。 実施例 12 50mgの活性成分を含有する錠剤を成型する。 錠剤当り、mg １−カルボキシメチル−３−〔（１−カルボキシ−
３−フエニル−１−プロピル）アミノ〕パーヒド
ロアゾシン−２−オン …５ リン酸２カルシウム …245 エチルセルロース（エタノール中の５％溶液とし
て混合していない粒状物 …５ …255 添加： とうもろこし澱粉 …14 ステアリン酸マグネシウム …１ 270 実施例 13 活性成分５mgを含有する、乾燥充填したカプセ
ル。 カプセル当り、mg 乳糖 ５ ステアリン酸マグネシウム 273 混合粉末 ２ 280 上述の活性成分、乳糖、ステアリン酸マグネシ
ウムを混合し、60番メツシユを通した粉末とす
る。２番のカプセルに280mgづつつめ込む。 上述の組成物を用いて、上述したように本発明
の他の新規化合物の錠剤又はカプセルを調製する
ことが可能である。 上述の実施例は、本発明の新規化合物を例証し
たある種の化合物の調製、及びこの新規化合物を
投与するのに適した特定の投薬形、を記述したも
のである。しかし、本発明は、実施例中に記述し
た特定の化合物、これらの化合物を調製するたに
記述した特定の反応件、又は薬学的組成物中に含
まれる特定の成分、に限定されるべきでないとい
うことが理解されるべきであり、それらの変法及
び修飾は本発明の範囲内に含まれる、ということ
が理解されるべきである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 を有する化合物及びその薬学的に許容される塩 〔式中、Ｒ及びR⁴は独立的に ヒドロキシ、 低級アルコオキシ、又は フエニル低級アルコオキシであり、 R¹はフエニルアルキルであり、 R³は水素又はアルキルであり、 R²は水素又はアルキルである〕。 ２ １−カルボキシメチル−３−〔（１−カルボキ
   シ−３−フエニルプロピル）アミノ〕パーヒドロ
   アゾシン−２−オン、 １−カルボキシメチル−３−（Ｓ）−〔（１（Ｓ）−
   カルボキシ−３−フエニルプロピル）アミノ〕パ
   ーヒドロアゾシン−２−オン、 １−ベンジルオキシカルボニルメチル−３−
   〔（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）アミ
   ノ〕パーヒドロアゾシン−２−オン、 １−ベンジルオキシカルボニルメチル−３−
   （Ｓ）−〔（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプロ
   ピル）アミノ〕パーヒドロアゾシン−２−オン、 １−カルボキシメチル−３−〔（１−エトキシカ
   ルボニル−３−フエニルプロピル）アミノ〕パー
   ヒドロアゾシン−２−オン、 １−カルボキシメチル−３（Ｓ）−〔（１ー（Ｓ）
   −エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル）
   アミノ〕パーヒドロアゾシン−２−オン、 １−カルボキシメチル−３（Ｓ）−〔（（Ｓ）−エト
   キシカルボニル−３−フエニルプロピル）アミ
   ノ〕パーヒドロアゾシン−２−オン塩酸塩、 １−エトキシカルボニルメチル−３−〔（１−エ
   トキシカルボニル−３−フエニルプロピル）アミ
   ノ〕パーヒドロアゾシン−２−オン、 １−エトキシカルボニルメチル−３（Ｓ）−〔（１
   （Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
   ル）アミノ〕パーヒドロアゾシン−２−オン、 １−（１−カルボキシエチル）−３−〔（１−エト
   キシカルボニル−３−フエニルプロピル）アミ
   ノ〕パーヒドロアゾシン−２−オン及び １−カルボキシメチル−３−〔（１−エトキシカ
   ルボニル−３−フエニルプロピル）アミノ〕−８
   −メチルパーヒドロアゾシン−２−オンから成る
   群の一員である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３ 式 の化合物を【式】により 還元的にアルキル化し、次いでもし必要ならば
   保護基を除去して所望する生成物を得、もし所望
   するならば、クロマトグラフイー、分別結晶化、
   又は適当な光学活性の酸又は塩基により分割する
   ことにより、生物学的により活性な異性体を単離
   し、もし更に所望するならば、常法の手段によつ
   て所望する生成物の塩を製造することから成る。 式 の化合物を製造する方法。 〔式中、Ｒ及びR⁴は独立的に ヒドロキシ、 低級アルコオキシ又は、 フエニル低級アルコオキシであり、 R¹はフエニルアルキルであり、 R³は、水素又はアルキルであり、 R²は水素又はアルキルである〕。