JPH0155243B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0155243B2 JPH0155243B2 JP20965481A JP20965481A JPH0155243B2 JP H0155243 B2 JPH0155243 B2 JP H0155243B2 JP 20965481 A JP20965481 A JP 20965481A JP 20965481 A JP20965481 A JP 20965481A JP H0155243 B2 JPH0155243 B2 JP H0155243B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mutagenicity
- pantetheine
- sulfonic acid
- salts
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は、新規な変異原性抑制剤に関し、更に
詳細にはパンテテイン−Ｓ−スルホン酸又はその
塩を有効成分とする変異原性抑制剤に関する。 近年増加の一途を辿つている哺乳類動物、特に
ヒトの癌の原因は、その80％以上が環境中に存在
する化学物質にあるといわれている。 これらヒトを包含する哺乳類動物の癌の発生原
因なる化学物質としては、多環式芳香族炭化水
素、アゾ化合物、芳香族アミン、ホルモン、その
他が知られている。そしてなかでも、古くから知
られている煙煤、タール中に存在するベンゾ(a)ピ
レンの発癌性は強力であり、これに対する効果的
な発癌性抑制剤物質は未だ知られていない。 発癌性と変異原性との間には85％以上の相関が
あると言われており、変異原性すなわち遺伝子を
変質させる性質を抑制することは発癌防止の上で
非常に大きな意義があり、変異原性抑制剤は、試
験研究、分析の技術分野では特に生物学的材料の
化学分析用試薬として非常にすぐれており、ま
た、臨床的には、制癌剤、発癌防止剤、特に発癌
予防剤として使用することができる。 本発明者らは、化学物質に起因する癌の発生を
防止するにはその変異原性を抑制する方法が好適
であるとの観点にたち、発癌性化学物質のうちで
特にその作用が強いベンゾ(a)ピレンに着目してそ
の変異原性を抑制する物質について鋭意研究し
た。そしてその場合、従来の制癌剤の最大の欠点
である安全性の欠如、副作用及び薬害を有しない
物質の選択を特に念頭において、各種の物質、特
に天然物を中心にしてスクリーニングし、試験研
究を行なつた結果、本発明に到達したのである。 すなわち、本発明は、パンテテイン−Ｓ−スル
ホン酸又はその塩を有効成分とする変異原性抑制
剤である。 パンテテイン−Ｓ−スルホン酸及びその塩は、
次の式で示される既知の化合物であつて、 （式中、Ｍは、水素原子、アルカリ金属又は1/2
アルカリ土金属原子を表わす） 天然にはニンジン中に存在し、ビヒズス菌（L.
bifidus）の増殖を促進する因子、すなわちビヒ
ズス因子として知られている（Japan J.
Microbiol.vol 16(5)、239〜249、1972）。この物
質は、次式で示されるパンテチン （式中、Paはパントテン酸基を表わす） を部分的に、化学修飾したものであるが、その工
業的合成法についても、本発明者らによつてＤ−
パントテン酸と２−アミノエタンチオール硫酸を
原料とする方法が既に確立されており（特開昭56
−39061号）、収率及び純度においても満足するこ
とができ、安定供給が確保されている。 パンテテイン−Ｓ−スルホン酸は、後記する試
験例からも明らかなように、極めてすぐれた変異
原性抑制効果を有するとともに、予防作用も充分
に期待できるものである。そのうえ、この物質は
ニンジンから分離した天然物であるので、安定性
及び毒性の面からも全く問題がなく、ラツトにお
ける毒性試験の結果からも、経口投与でのLD50
は10ｇ／Kg以上であり、実質的に無毒であること
が立証された。そして、この物質は取扱いも容易
で且つ製剤化も簡単であり、従つてすべての面で
医薬として極めてすぐれているものである。 本発明有効成分化合物は、遊離の酸のみでな
く、その塩も使用することができる。塩として
は、アミン塩、ピリジニウム塩等有機塩の他、ア
ルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等無機塩が広
く挙げられるが、アルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩が好ましく、なかでも特にカルシウム塩が
好適である。 パンテテイン−Ｓ−スルホン酸の類縁化合物と
して、パンテチンが知られていることは既知した
とおりであるが、この物質は非結晶性粘稠物質で
あつて取扱いが不便であるし、経口投与した場
合、強度の苦味を呈するという欠点がある。 これに対してパンテテイン−Ｓ−スルホン酸
は、白色粉末結晶性物質であり、しかもほとんど
苦味がない。しかも、パンテテイン−Ｓ−スルホ
ン酸は、パンテチンにくらべて変異原性抑制効果
が比較にならないほど極めて顕著である。 本発明の変異原性抑制剤は、経口及び非経口投
与のいずれの投与形態も可能である。経口投与の
場合には、軟・溝カプセル剤、又は錠剤、顆粒
剤、細粒剤、散剤として投与することができ、又
非経口投与の場合には、注射剤、点滴剤、場合に
よつては座薬の形態でも投与することができる。 本発明に係る有効成分を人に投与する際にその
投与量は症状及び剤型によつても異なるが、１日
当り100〜1000mgが適当であり、通常300〜600mg
とするのが好適である。 本発明の有効成分を製剤化するには、常法に従
い、界面活性剤、賦形剤、滑沢剤、矯味剤、矯臭
剤、着色料、着香料、保存料、懸濁剤、湿潤剤、
皮膜形成物質、コーテイング助剤、その他佐薬を
適宜使用する。 ベンゾ(a)ピレンの発癌機構については多くの研
究がなされ、現在では、それ自身は反応性に乏し
い安定な化合物であるベンゾ(a)ピレンの代謝産物
であるベンゾ(a)ピレン−７，８−ジオール−９，
10−エポキシドが究極発癌物質とされている。パ
ンテテイン−Ｓ−スルホン酸又はその塩が有する
変異原性抑制機構の詳細は今後の研究にまたねば
ならないが、恐らくベンゾ(a)ピレンがジオールエ
ポキシド化する段階を何等かの形で妨害している
ものと推定される。 本発明に係る変異原性抑制剤は、後記するよう
にインビトロでも明瞭な細菌による変異原性を抑
制することができるので、制癌剤、発癌抑止剤と
して有用であるばかりでなく、発癌メカニズムを
研究するための研究試薬、診断剤としても非常に
有用であり、特に生物学的材料の化学分析用試薬
として非常に広い用途がある。 そして更に、この化合物は、その発癌抑止性に
着目して、これを飲食品用添加物及び飼料添加物
としても使用することができる。この物質は、天
然から抽出された無害安全なものであるうえ、着
色がなく、異味もほとんどないので、食飼料へ自
由に添加すれば良く、その使用量にも何ら制限は
ない。 また、ベンゾ(a)ピレンは、煙草の煙にも含まれ
ているけれども、これも本発明に係る抑制剤を用
いることによつてその変異原性を消失させること
ができるので、煙草の害を防止する物質としても
極めて有効である。そのためには、各種の態様が
可能であるが、煙草のフイルター中に混在せしめ
ると特に有効である。 本発明者らは以上の知見にもとづき細菌による
変異原性試験を行い、パンテテイン−Ｓ−スルホ
ン酸およびその塩に変異原性抑制効果のあること
を確認し、本発明を完成したのである。 次に試験例及び実施例を示す。 試験例 １ ベンゾ(a)ピレンに対するパンテテイン−Ｓ−ス
ルホン酸の変異原性抑制効果をみるために
AMES試験を行つた。同時にパンテチンの変異
原性抑制効果も調べた。 試験はプレインキユベーシヨン法により、菌株
はサルモネラTA100を用いた。 小試験管にサルモネラ菌TA100（Salmonella
species TA100〕の菌液0.1ml、検体を水に溶解
して0.1mlとしたもの、ベンゾ(a)ピレン5.0μｇを
ジメチルスルホキシド２mlに溶解したもの、Ｓ−
9MIX（オリエンタル酵母製）0.5mlを加えてよく
混合し、37℃で20分間プレインキユベーシヨンを
行う。軟寒天溶液２mlを加えて混合したのち合成
培地平板上へ流し、37℃で48時間培養後のヒスチ
ジン非要求性の復帰変異コロニー数をかぞえた。
結果を表１に示す。表中の抑制率は次のように算
出した。
詳細にはパンテテイン−Ｓ−スルホン酸又はその
塩を有効成分とする変異原性抑制剤に関する。 近年増加の一途を辿つている哺乳類動物、特に
ヒトの癌の原因は、その80％以上が環境中に存在
する化学物質にあるといわれている。 これらヒトを包含する哺乳類動物の癌の発生原
因なる化学物質としては、多環式芳香族炭化水
素、アゾ化合物、芳香族アミン、ホルモン、その
他が知られている。そしてなかでも、古くから知
られている煙煤、タール中に存在するベンゾ(a)ピ
レンの発癌性は強力であり、これに対する効果的
な発癌性抑制剤物質は未だ知られていない。 発癌性と変異原性との間には85％以上の相関が
あると言われており、変異原性すなわち遺伝子を
変質させる性質を抑制することは発癌防止の上で
非常に大きな意義があり、変異原性抑制剤は、試
験研究、分析の技術分野では特に生物学的材料の
化学分析用試薬として非常にすぐれており、ま
た、臨床的には、制癌剤、発癌防止剤、特に発癌
予防剤として使用することができる。 本発明者らは、化学物質に起因する癌の発生を
防止するにはその変異原性を抑制する方法が好適
であるとの観点にたち、発癌性化学物質のうちで
特にその作用が強いベンゾ(a)ピレンに着目してそ
の変異原性を抑制する物質について鋭意研究し
た。そしてその場合、従来の制癌剤の最大の欠点
である安全性の欠如、副作用及び薬害を有しない
物質の選択を特に念頭において、各種の物質、特
に天然物を中心にしてスクリーニングし、試験研
究を行なつた結果、本発明に到達したのである。 すなわち、本発明は、パンテテイン−Ｓ−スル
ホン酸又はその塩を有効成分とする変異原性抑制
剤である。 パンテテイン−Ｓ−スルホン酸及びその塩は、
次の式で示される既知の化合物であつて、 （式中、Ｍは、水素原子、アルカリ金属又は1/2
アルカリ土金属原子を表わす） 天然にはニンジン中に存在し、ビヒズス菌（L.
bifidus）の増殖を促進する因子、すなわちビヒ
ズス因子として知られている（Japan J.
Microbiol.vol 16(5)、239〜249、1972）。この物
質は、次式で示されるパンテチン （式中、Paはパントテン酸基を表わす） を部分的に、化学修飾したものであるが、その工
業的合成法についても、本発明者らによつてＤ−
パントテン酸と２−アミノエタンチオール硫酸を
原料とする方法が既に確立されており（特開昭56
−39061号）、収率及び純度においても満足するこ
とができ、安定供給が確保されている。 パンテテイン−Ｓ−スルホン酸は、後記する試
験例からも明らかなように、極めてすぐれた変異
原性抑制効果を有するとともに、予防作用も充分
に期待できるものである。そのうえ、この物質は
ニンジンから分離した天然物であるので、安定性
及び毒性の面からも全く問題がなく、ラツトにお
ける毒性試験の結果からも、経口投与でのLD50
は10ｇ／Kg以上であり、実質的に無毒であること
が立証された。そして、この物質は取扱いも容易
で且つ製剤化も簡単であり、従つてすべての面で
医薬として極めてすぐれているものである。 本発明有効成分化合物は、遊離の酸のみでな
く、その塩も使用することができる。塩として
は、アミン塩、ピリジニウム塩等有機塩の他、ア
ルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等無機塩が広
く挙げられるが、アルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩が好ましく、なかでも特にカルシウム塩が
好適である。 パンテテイン−Ｓ−スルホン酸の類縁化合物と
して、パンテチンが知られていることは既知した
とおりであるが、この物質は非結晶性粘稠物質で
あつて取扱いが不便であるし、経口投与した場
合、強度の苦味を呈するという欠点がある。 これに対してパンテテイン−Ｓ−スルホン酸
は、白色粉末結晶性物質であり、しかもほとんど
苦味がない。しかも、パンテテイン−Ｓ−スルホ
ン酸は、パンテチンにくらべて変異原性抑制効果
が比較にならないほど極めて顕著である。 本発明の変異原性抑制剤は、経口及び非経口投
与のいずれの投与形態も可能である。経口投与の
場合には、軟・溝カプセル剤、又は錠剤、顆粒
剤、細粒剤、散剤として投与することができ、又
非経口投与の場合には、注射剤、点滴剤、場合に
よつては座薬の形態でも投与することができる。 本発明に係る有効成分を人に投与する際にその
投与量は症状及び剤型によつても異なるが、１日
当り100〜1000mgが適当であり、通常300〜600mg
とするのが好適である。 本発明の有効成分を製剤化するには、常法に従
い、界面活性剤、賦形剤、滑沢剤、矯味剤、矯臭
剤、着色料、着香料、保存料、懸濁剤、湿潤剤、
皮膜形成物質、コーテイング助剤、その他佐薬を
適宜使用する。 ベンゾ(a)ピレンの発癌機構については多くの研
究がなされ、現在では、それ自身は反応性に乏し
い安定な化合物であるベンゾ(a)ピレンの代謝産物
であるベンゾ(a)ピレン−７，８−ジオール−９，
10−エポキシドが究極発癌物質とされている。パ
ンテテイン−Ｓ−スルホン酸又はその塩が有する
変異原性抑制機構の詳細は今後の研究にまたねば
ならないが、恐らくベンゾ(a)ピレンがジオールエ
ポキシド化する段階を何等かの形で妨害している
ものと推定される。 本発明に係る変異原性抑制剤は、後記するよう
にインビトロでも明瞭な細菌による変異原性を抑
制することができるので、制癌剤、発癌抑止剤と
して有用であるばかりでなく、発癌メカニズムを
研究するための研究試薬、診断剤としても非常に
有用であり、特に生物学的材料の化学分析用試薬
として非常に広い用途がある。 そして更に、この化合物は、その発癌抑止性に
着目して、これを飲食品用添加物及び飼料添加物
としても使用することができる。この物質は、天
然から抽出された無害安全なものであるうえ、着
色がなく、異味もほとんどないので、食飼料へ自
由に添加すれば良く、その使用量にも何ら制限は
ない。 また、ベンゾ(a)ピレンは、煙草の煙にも含まれ
ているけれども、これも本発明に係る抑制剤を用
いることによつてその変異原性を消失させること
ができるので、煙草の害を防止する物質としても
極めて有効である。そのためには、各種の態様が
可能であるが、煙草のフイルター中に混在せしめ
ると特に有効である。 本発明者らは以上の知見にもとづき細菌による
変異原性試験を行い、パンテテイン−Ｓ−スルホ
ン酸およびその塩に変異原性抑制効果のあること
を確認し、本発明を完成したのである。 次に試験例及び実施例を示す。 試験例 １ ベンゾ(a)ピレンに対するパンテテイン−Ｓ−ス
ルホン酸の変異原性抑制効果をみるために
AMES試験を行つた。同時にパンテチンの変異
原性抑制効果も調べた。 試験はプレインキユベーシヨン法により、菌株
はサルモネラTA100を用いた。 小試験管にサルモネラ菌TA100（Salmonella
species TA100〕の菌液0.1ml、検体を水に溶解
して0.1mlとしたもの、ベンゾ(a)ピレン5.0μｇを
ジメチルスルホキシド２mlに溶解したもの、Ｓ−
9MIX（オリエンタル酵母製）0.5mlを加えてよく
混合し、37℃で20分間プレインキユベーシヨンを
行う。軟寒天溶液２mlを加えて混合したのち合成
培地平板上へ流し、37℃で48時間培養後のヒスチ
ジン非要求性の復帰変異コロニー数をかぞえた。
結果を表１に示す。表中の抑制率は次のように算
出した。
【表】
抑制物質なし 自然復帰コ
での復帰変異−ロニー数
コロニー数
ただし、自然復帰コロニー数は何も添加しない
場合（空試験）のコロニー数を示す。 表から明らかなようにパンテテイン−Ｓ−スル
ホン酸カルシウム塩はプレートあたり10μｇから
すでに抑制効果を示し、その後は濃度に関係なく
ほぼ50％の抑制率を示す。これに対してパンテチ
ンでは抑制効果はほとんどみられなかつた。
での復帰変異−ロニー数
コロニー数
ただし、自然復帰コロニー数は何も添加しない
場合（空試験）のコロニー数を示す。 表から明らかなようにパンテテイン−Ｓ−スル
ホン酸カルシウム塩はプレートあたり10μｇから
すでに抑制効果を示し、その後は濃度に関係なく
ほぼ50％の抑制率を示す。これに対してパンテチ
ンでは抑制効果はほとんどみられなかつた。
【表】
次に本発明の実施例を述べる。
実施例 １
パンテテイン−Ｓ−スルホン酸カルシウム塩
100ｇを乳糖99ｇ及びヒドロキシプロピルセルロ
ース１ｇと充分に混合し、常法により造粒した
後、滑沢剤ステアリン酸マグネシウム２ｇを加
え、これを打錠機にかけて打錠し、パンテテイン
−Ｓ−スルホン酸カルシウムの錠剤を1000個製造
した。 実施例 ２ パンテテイン−Ｓ−スルホン酸カルシウム塩
100ｇ、乳糖730ｇ、結晶セルロース７ｇ及びヒド
ロキシプロピルセルローズ３ｇをとり、これらを
よく混合した後、押し出し型製粒機のスクリーン
を通して顆粒成形し、充分に乾燥して顆粒剤を製
造した。 実施例 ３ セルロースアセテート製フイルターチツプの間
に活性炭層を介在せしめた市販の紙巻煙草用のフ
イルターの活性炭の中に、パンテテイン−Ｓ−ス
ルホン酸カルシウムを50mg均一に分散せしめてフ
イルターを製造した。 実施例 ４ 次の組成を混合して、哺乳動物用飼料を製造し
た。この飼料は、ウイスター系その他のラツト用
飼料として特に適しており、制癌剤、発癌機構、
変異原性抑制機構等を研究するための実験動物用
飼料として非常に有利である。 （％） カゼイン 6.0 シユークローズ 30.0 コーンスターチ 43.0 無機塩類 4.0 大豆油 0.8 セルロース粉末 1.0 混合アミノ酸 0.2 ビタミン 必要量 パンテテイン−Ｓ−スルホン酸カルシウム 15.0
100ｇを乳糖99ｇ及びヒドロキシプロピルセルロ
ース１ｇと充分に混合し、常法により造粒した
後、滑沢剤ステアリン酸マグネシウム２ｇを加
え、これを打錠機にかけて打錠し、パンテテイン
−Ｓ−スルホン酸カルシウムの錠剤を1000個製造
した。 実施例 ２ パンテテイン−Ｓ−スルホン酸カルシウム塩
100ｇ、乳糖730ｇ、結晶セルロース７ｇ及びヒド
ロキシプロピルセルローズ３ｇをとり、これらを
よく混合した後、押し出し型製粒機のスクリーン
を通して顆粒成形し、充分に乾燥して顆粒剤を製
造した。 実施例 ３ セルロースアセテート製フイルターチツプの間
に活性炭層を介在せしめた市販の紙巻煙草用のフ
イルターの活性炭の中に、パンテテイン−Ｓ−ス
ルホン酸カルシウムを50mg均一に分散せしめてフ
イルターを製造した。 実施例 ４ 次の組成を混合して、哺乳動物用飼料を製造し
た。この飼料は、ウイスター系その他のラツト用
飼料として特に適しており、制癌剤、発癌機構、
変異原性抑制機構等を研究するための実験動物用
飼料として非常に有利である。 （％） カゼイン 6.0 シユークローズ 30.0 コーンスターチ 43.0 無機塩類 4.0 大豆油 0.8 セルロース粉末 1.0 混合アミノ酸 0.2 ビタミン 必要量 パンテテイン−Ｓ−スルホン酸カルシウム 15.0
Claims (1)
- １ パンテテイン−Ｓ−スルホン酸又はその塩を
有効成分とする変異原性抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20965481A JPS58113129A (ja) | 1981-12-28 | 1981-12-28 | 変異原性抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20965481A JPS58113129A (ja) | 1981-12-28 | 1981-12-28 | 変異原性抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58113129A JPS58113129A (ja) | 1983-07-05 |
| JPH0155243B2 true JPH0155243B2 (ja) | 1989-11-22 |
Family
ID=16576380
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20965481A Granted JPS58113129A (ja) | 1981-12-28 | 1981-12-28 | 変異原性抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58113129A (ja) |
-
1981
- 1981-12-28 JP JP20965481A patent/JPS58113129A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58113129A (ja) | 1983-07-05 |
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