JPH0157088B2 - - Google Patents
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- JPH0157088B2 JPH0157088B2 JP18346982A JP18346982A JPH0157088B2 JP H0157088 B2 JPH0157088 B2 JP H0157088B2 JP 18346982 A JP18346982 A JP 18346982A JP 18346982 A JP18346982 A JP 18346982A JP H0157088 B2 JPH0157088 B2 JP H0157088B2
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- JP
- Japan
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- brain
- vitamin
- mannitol
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- cerebral
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は抗急性脳虚血剤に関する。
虚血性脳疾患に対し、現在までその急性期での
有効な薬剤の開発が望まれていたが、いまだ動物
実験及び臨床成績上安全、確実な薬剤の開発は見
られていなかつた。 近年、わが国の虚血性脳血管障害の死亡率は増
加傾向にあり、その対策が重視されている。 脳は心拍出量の８分の１に相当する血流が供給
され、極めて多量の酸素（安静時全身消費量の５
分の１）と、肝で生成されるグルコースの全量を
消費しながら、その正常な機能を維持している。
しかもこのエネルギー産生のための基質である酸
素とグルコースの備蓄は極めて少なく、虚血によ
り脳エネルギー代謝基質の供給が減少すると、直
ちに機能障害が進行し、まもなく形態的破綻へと
進む。したがつて、臨床においては、可及的速や
かに、浅側頭動脈一中大脳動脈皮質枝バイパス
術、栓塞除去術などの外科的療法により、血流を
再開する必要がある。しかし、発症から手術まで
には、いかに迅速に進めても、かなりの時間を要
し、この間には虚血巣が不可逆的障害に陥るのは
まぬがれないばかりか、急性期の血行再開は、脳
浮腫や出血性梗塞などの二次的脳障害の発現を助
長し危険である。今まで薬物療法は、必ずしも一
定した評価が得られていなかつた。それは実験動
物の差、虚血作成方法などにより、脳虚血がまち
まちであつたためである。 本発明者等は上述したような現状に鑑み、虚血
による脳組織の不可逆的障害の進行を抑制、防止
する薬物療法の開発を目指し、本発明をなすに至
つた。 すなわち、本発明者等は、さきに、脳手術に際
し、流入および流出血管の一時的血流遮断のもと
に手術を行う、いわゆる無血手術という観点よ
り、脳血管遮断後の脳乏血による脳梗塞の発現抑
制についての種々脳梗塞の実験モデル（Suzuki.
J.，Yoshimoto，T.，Tanaka，S.，Sakamoto，
T.：Stroke，11：337―341，1980.）を開拓し、
研究した結果、完全虚血脳潅流モデル犬
（Kayama，T.，Mizoi，K.，Suzuki，J.：Surg.
Neurol.，16：167―172，1980.）を開発し、脳循
環血流量を自由に選定し、脳機能及び形態学的変
化を随時、観察しうるようになつたことから、こ
れを用いて、マンニトールが実験的に有効であ
り、臨床に応用しても有効であることを証明した
（Suzuki，J.，Tanaka，S.，Yoshimoto，T.：
Surg.Neurol.，14：467―472；1980，Suzuki，
J.，Yoshimoto，T.：Neurosurg.Rev.，１：13
―19，1979.）。 そして、その後本発明者等は、更に上記抑制効
果のすぐれた薬剤を開発すべく鋭意研究を重ねた
結果、マンニトール、ビタミン、ステロイド及び
人工血液から成る群から選択されるものの３種以
上を任意に組み合せたものが極めて有効である事
を見い出し、本発明を完成するに至つた。 以下本発明を詳しく説明する。 本発明は、マンニトール、ビタミン、ステロイ
ドおよび人工血液から成る群から選択される３種
以上を有効成分として含有することを特徴とす
る。本発明における有効成分の１種であるマンニ
トールは１，２，３，４，５，６―ヘキサンヘキ
ソール（hexanehexol）又はその誘導体を主成分
とするものであればいずれのものであつてもよ
い。 又、本発明で有効成分の１種として用いられる
ビタミンはビタミンＣやビタミンＥを包含するが
ビタミンＥが好ましい。なお、ビタミンＥはdl―
α―トコフエロール又はそのエステルで、そのエ
ステルは酢酸、ニコチン酸又はコハク酸はとのエ
ステルを包含するがニコチン酸が好ましい。 更に、本発明で有効成分の１種として用いられ
るステロイドはデキサメサゾン、ベーターメザゾ
ン等を包含するがデキサメサゾンが好ましい。 ここでデキサメサゾン（Dexamethasone）と
は16α―メチル―9α―フルオロプレドニソロン21
―ホスヘートナトリウム塩を主成分とするもので
ある。 又、本発明で有効成分の１種として用いられる
人工血液の１種であるパーフルオロケミカル
（Perfluorochemicals）とは、人工血液―白い血
液―と呼ばれるもので、パーフルオロデカリン、
パーフルオロブチルアミン、パーフルオロプロピ
ルアミン等を主成分とするものである。 例えば、パーフルオロデカリンとパーフルオロ
プロピルアミンとの組み合せを主成分としたもの
が好ましい。 本発明においては、上記の各有効成分中マンニ
トール、ビタミンＥ又はそのエステル、デキサメ
サゾン、パーフルオロケミカルの組み合せがあ
り、これらより選ばれた３種、好ましくは４種の
組み合せを用いることが出来る。 ３種の組み合せとしてマンニトール、ビタミン
Ｅ又はそのエステルおよびデキサメサゾンを例示
でき、その組み合せ量は マンニトール ３乃至30重量／容積（ｇ／ml）％ ビタミンＥ又はそのエステル
0.001乃至10 〃 デキサメサゾン 0.0001乃至１ 〃 の割合で含有できる。 又、４種の組み合せとして例示したマンニトー
ル、ビタミンＥ又はそのエステルおよびデキサメ
サゾン、パーフルオロケミカルの量は マンニトール ３乃至30重量／容積（ｇ／ml）％ パーフルオロケミカル
１乃至50 〃 ビタミンＥ又はそのエステル
0.001乃至10重量／容積（ｇ／ml）％ デキサメサゾン 0.0001乃至１ 〃 の割合で含有できる。 上記有効成分を含有する本発明に係る抗脳虚血
剤は、任意の方法で投与出来る。即ち、それぞれ
の有効成分を別々に、あるいは同時に投与するこ
とが出来る。又、１種類または２種類の製剤にま
とめて投与することも出来る。したがつて、本発
明に係る抗脳虚血剤は、いわゆる“キツト”の形
体でも適用できる。 更に、これら有効成分は通常の手段により、注
射剤、散剤、カプセル剤、錠剤、丸剤などに調製
することが出来る。例えば水、生理食塩水、エチ
ルアルコール、イソプロピルアルコール、ベンジ
ルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ポリエ
チレングリコール、プロピレングリコール、１，
３―ブチレングリコール、サンフラワー油、油、
Ｌ―システイン塩酸塩、グルコース、ソルビトー
ル、フラクトース、デンプン、その他の糖、オレ
イン酸、グリセリン、無機物質、たとえばNaCl，
CaCl2，KCl，MgCl2，NaHCO3、ビロ亜硫酸ナ
トリウムを含有することが出来る。 上記有効成分は0.001重量／容積％乃至90重
量／容積％の割合で含有することが出来る。 本発明に係る抗脳虚血剤の投与経路は、患者の
意識障害の程度により経口投与又は非経口投与が
選ばれるが、非経口投与が好ましい。特に静注
（点滴を含む）が好ましい。 有効成分の投与量は、非経口投与の場合、１mg
乃至600ｇ／成人患者／日、とりわけ10mg乃至350
ｇ／成人患者／日の範囲が好ましい。 本発明に係る抗脳虚血剤は、脳血管遮断後の脳
乏血による脳梗塞の発現抑制を６時間以上持続
し、長時間の脳手術を可能にした。特にマンニト
ールの持続時間が約１時間半前後である点からみ
て脳外科療法に極めて大きく貢献するものであ
る。 以下実施例を示して本発明を更に具体的に説明
する。 実施例 １ 本例は本発明に係る抗脳虚血剤に対する効果を
実験した結果を例示したものである。 実験動物として体重約10Kgの雑種成犬を用い
た。 虚血脳の作成は完全虚血脳潅流モデル犬
（KayawaT.，Mizoi K.，SuzukiJ.，Surg.
Neurol.，16，167―172，1980）によつた。 チオペンタルソジウム（Thiopental sodium）
25mg／Kgを静注で、麻粋下に、気管内挿管後、パ
ンクロニユーム ブロマイド（Pancronium
bromide）0.2mg／Kgを静注し、無動化して、調
節呼吸を行ない、血液ガス、血圧を正常範囲内に
維持して、最初に、左頭部の小骨窓より硬膜上に
直径１cmの平皿電極を２ケ設置し、双極誘導にて
脳波を記録すると共にシグナルプロセツサー
（Signal processor）（三栄測器7T07）に入力さ
せ、パワースペクトルラム（power spectrum）
解析も同時にできるようにした。 次いで、右側頭開頭を行なつて、頭蓋内操作に
移り、両側篩骨動脈、眼動脈、右後大脳動脈、右
上小脳動脈、脳底動脈を焼灼遮断し、その後、右
中大脳動脈にキヤニユーレーシヨン
（Cannulation）し、最後に両側内頚動脈をクリ
ツプにて遮断した後、潅流ポンプ（ハーバード社
製 ペリスタルテイツク インフユージヨンポン
プ）を用いて大腿動脈から導いた自家動脈血を流
入することにより、同域の脳血流量を自由に調節
して作成した（添付の第１図参照）。 実験は、潅流ポンプより20ml／minの速度で動
脈血を流入させ、手術と同様の正常脳波活動が維
持されることを30分間確認した後、血流量を２
ml／minに減少させ、この虚血状態を１時間持続
させた後に、再び注入血流量を20ml／minに増加
し、以後３時間まで、脳波の変化を観察した。 なお、本実験でモデル犬の脳循環が潅流ポンプ
によつてのみ維持されていることを確認するため
に、モデル作成後、30秒間ポンプを停止させ、そ
の時脳波が平担化し、更にポンプの作動再開後、
脳波が完全に回復することを全例について確認し
た。 実験動物を次の〜群に分けて各群に下記薬
剤をそれぞれ静注投与した。なお、群は対照と
し、群は有効成分としてマンニトール単独を投
与した比較例である。 群：無投与（７頭） 群：虚血前にマンニトール２ｇ／Kgを点滴静注
（10分間）投与（５頭）。 群：虚血前にデキサメサゾン１mg／Kgおよびビ
タミンＥのニコチン酸エステル10mg／Kgを
連続的に静注し、更にマンニトール２ｇ／
Kgを約10分かけて点滴静注した。 群：群と同様の順序にて各薬剤を投与した
後、高濃度酸素吸入により動脈血酸素分圧
（PaO2）を400mmHg程度に上昇させ、更に
パーフルオロケミカル（Fluosol―DA）
20ml／Kgを約20分かけて点滴静注した。そ
の後、注入血液量を正常時の1/10に減少し
て脳虚血状態を１時間持続させたのち、血
流再開を行ない。以後３時間まで脳波の変
化を観察した。なお、群では、全例に予
めパーフルオロケミカル（Fluosol―DA）
を試験的に３〜５ml静注し、犬に特異的に
みられる一過性の血圧低下と、その後の自
然回復を確認した。また血圧の下降が著し
い例には昇圧剤（塩酸エチレフリン）を
0.2mg／Kgを投与した。 脳波の解析は以下に３点に着目して行なつた。 虚血状態にしたあと、脳波が平担化するまで
に要した時間（survival time）―表１のＡ 血流再開後脳波の活動性が出現するまでに要
した時間（recovery time）―表１のＢ 虚血状態から血流を再開させたあとの脳波活
動の回復の程度―表２ なお、脳波活動の回復の程度は、血流再開後３
時間目の脳波において、その振幅の大きさにより
５段階に分類した。すなわち、脳波が平担なもの
をグレード０、振幅が30μV未満のものをグレー
ド１，30乃至50μVをグレード２，50乃至100μV
をグレード３、および100μV以上をグレード４と
した。結果は表１および２に示すとおりである。 表１および２にみられるように、群において
はsurvival timeは15.5±8.5分であり、対照群に
比し延長傾向が認められたが、統計学的に有意差
はなかつた。recovery timeは25.0±19.5分であ
り、血流再開後の脳波回復程度もグレード４が２
例、グレード３が１例、グレード２が２例であつ
た。 群ではsurvival timeは３頭とも10分以内で
あり、recovery timeは8.0±2.8分であつた。脳
波の回復程度は３例ともグレード４であつた。 群では５例中４例までが虚血中脳波は徐波
化、低振幅化傾向は示すものの平担脳波にはなら
ず、１例のみが虚血20分で平担脳波となつた。又
血流再開後も速やかに脳波活動は速波化、高振幅
化傾向を示し、その回復程度も５例全例において
グレード４であり、しかも連続性の極めて良好な
脳波活動を示した。
有効な薬剤の開発が望まれていたが、いまだ動物
実験及び臨床成績上安全、確実な薬剤の開発は見
られていなかつた。 近年、わが国の虚血性脳血管障害の死亡率は増
加傾向にあり、その対策が重視されている。 脳は心拍出量の８分の１に相当する血流が供給
され、極めて多量の酸素（安静時全身消費量の５
分の１）と、肝で生成されるグルコースの全量を
消費しながら、その正常な機能を維持している。
しかもこのエネルギー産生のための基質である酸
素とグルコースの備蓄は極めて少なく、虚血によ
り脳エネルギー代謝基質の供給が減少すると、直
ちに機能障害が進行し、まもなく形態的破綻へと
進む。したがつて、臨床においては、可及的速や
かに、浅側頭動脈一中大脳動脈皮質枝バイパス
術、栓塞除去術などの外科的療法により、血流を
再開する必要がある。しかし、発症から手術まで
には、いかに迅速に進めても、かなりの時間を要
し、この間には虚血巣が不可逆的障害に陥るのは
まぬがれないばかりか、急性期の血行再開は、脳
浮腫や出血性梗塞などの二次的脳障害の発現を助
長し危険である。今まで薬物療法は、必ずしも一
定した評価が得られていなかつた。それは実験動
物の差、虚血作成方法などにより、脳虚血がまち
まちであつたためである。 本発明者等は上述したような現状に鑑み、虚血
による脳組織の不可逆的障害の進行を抑制、防止
する薬物療法の開発を目指し、本発明をなすに至
つた。 すなわち、本発明者等は、さきに、脳手術に際
し、流入および流出血管の一時的血流遮断のもと
に手術を行う、いわゆる無血手術という観点よ
り、脳血管遮断後の脳乏血による脳梗塞の発現抑
制についての種々脳梗塞の実験モデル（Suzuki.
J.，Yoshimoto，T.，Tanaka，S.，Sakamoto，
T.：Stroke，11：337―341，1980.）を開拓し、
研究した結果、完全虚血脳潅流モデル犬
（Kayama，T.，Mizoi，K.，Suzuki，J.：Surg.
Neurol.，16：167―172，1980.）を開発し、脳循
環血流量を自由に選定し、脳機能及び形態学的変
化を随時、観察しうるようになつたことから、こ
れを用いて、マンニトールが実験的に有効であ
り、臨床に応用しても有効であることを証明した
（Suzuki，J.，Tanaka，S.，Yoshimoto，T.：
Surg.Neurol.，14：467―472；1980，Suzuki，
J.，Yoshimoto，T.：Neurosurg.Rev.，１：13
―19，1979.）。 そして、その後本発明者等は、更に上記抑制効
果のすぐれた薬剤を開発すべく鋭意研究を重ねた
結果、マンニトール、ビタミン、ステロイド及び
人工血液から成る群から選択されるものの３種以
上を任意に組み合せたものが極めて有効である事
を見い出し、本発明を完成するに至つた。 以下本発明を詳しく説明する。 本発明は、マンニトール、ビタミン、ステロイ
ドおよび人工血液から成る群から選択される３種
以上を有効成分として含有することを特徴とす
る。本発明における有効成分の１種であるマンニ
トールは１，２，３，４，５，６―ヘキサンヘキ
ソール（hexanehexol）又はその誘導体を主成分
とするものであればいずれのものであつてもよ
い。 又、本発明で有効成分の１種として用いられる
ビタミンはビタミンＣやビタミンＥを包含するが
ビタミンＥが好ましい。なお、ビタミンＥはdl―
α―トコフエロール又はそのエステルで、そのエ
ステルは酢酸、ニコチン酸又はコハク酸はとのエ
ステルを包含するがニコチン酸が好ましい。 更に、本発明で有効成分の１種として用いられ
るステロイドはデキサメサゾン、ベーターメザゾ
ン等を包含するがデキサメサゾンが好ましい。 ここでデキサメサゾン（Dexamethasone）と
は16α―メチル―9α―フルオロプレドニソロン21
―ホスヘートナトリウム塩を主成分とするもので
ある。 又、本発明で有効成分の１種として用いられる
人工血液の１種であるパーフルオロケミカル
（Perfluorochemicals）とは、人工血液―白い血
液―と呼ばれるもので、パーフルオロデカリン、
パーフルオロブチルアミン、パーフルオロプロピ
ルアミン等を主成分とするものである。 例えば、パーフルオロデカリンとパーフルオロ
プロピルアミンとの組み合せを主成分としたもの
が好ましい。 本発明においては、上記の各有効成分中マンニ
トール、ビタミンＥ又はそのエステル、デキサメ
サゾン、パーフルオロケミカルの組み合せがあ
り、これらより選ばれた３種、好ましくは４種の
組み合せを用いることが出来る。 ３種の組み合せとしてマンニトール、ビタミン
Ｅ又はそのエステルおよびデキサメサゾンを例示
でき、その組み合せ量は マンニトール ３乃至30重量／容積（ｇ／ml）％ ビタミンＥ又はそのエステル
0.001乃至10 〃 デキサメサゾン 0.0001乃至１ 〃 の割合で含有できる。 又、４種の組み合せとして例示したマンニトー
ル、ビタミンＥ又はそのエステルおよびデキサメ
サゾン、パーフルオロケミカルの量は マンニトール ３乃至30重量／容積（ｇ／ml）％ パーフルオロケミカル
１乃至50 〃 ビタミンＥ又はそのエステル
0.001乃至10重量／容積（ｇ／ml）％ デキサメサゾン 0.0001乃至１ 〃 の割合で含有できる。 上記有効成分を含有する本発明に係る抗脳虚血
剤は、任意の方法で投与出来る。即ち、それぞれ
の有効成分を別々に、あるいは同時に投与するこ
とが出来る。又、１種類または２種類の製剤にま
とめて投与することも出来る。したがつて、本発
明に係る抗脳虚血剤は、いわゆる“キツト”の形
体でも適用できる。 更に、これら有効成分は通常の手段により、注
射剤、散剤、カプセル剤、錠剤、丸剤などに調製
することが出来る。例えば水、生理食塩水、エチ
ルアルコール、イソプロピルアルコール、ベンジ
ルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ポリエ
チレングリコール、プロピレングリコール、１，
３―ブチレングリコール、サンフラワー油、油、
Ｌ―システイン塩酸塩、グルコース、ソルビトー
ル、フラクトース、デンプン、その他の糖、オレ
イン酸、グリセリン、無機物質、たとえばNaCl，
CaCl2，KCl，MgCl2，NaHCO3、ビロ亜硫酸ナ
トリウムを含有することが出来る。 上記有効成分は0.001重量／容積％乃至90重
量／容積％の割合で含有することが出来る。 本発明に係る抗脳虚血剤の投与経路は、患者の
意識障害の程度により経口投与又は非経口投与が
選ばれるが、非経口投与が好ましい。特に静注
（点滴を含む）が好ましい。 有効成分の投与量は、非経口投与の場合、１mg
乃至600ｇ／成人患者／日、とりわけ10mg乃至350
ｇ／成人患者／日の範囲が好ましい。 本発明に係る抗脳虚血剤は、脳血管遮断後の脳
乏血による脳梗塞の発現抑制を６時間以上持続
し、長時間の脳手術を可能にした。特にマンニト
ールの持続時間が約１時間半前後である点からみ
て脳外科療法に極めて大きく貢献するものであ
る。 以下実施例を示して本発明を更に具体的に説明
する。 実施例 １ 本例は本発明に係る抗脳虚血剤に対する効果を
実験した結果を例示したものである。 実験動物として体重約10Kgの雑種成犬を用い
た。 虚血脳の作成は完全虚血脳潅流モデル犬
（KayawaT.，Mizoi K.，SuzukiJ.，Surg.
Neurol.，16，167―172，1980）によつた。 チオペンタルソジウム（Thiopental sodium）
25mg／Kgを静注で、麻粋下に、気管内挿管後、パ
ンクロニユーム ブロマイド（Pancronium
bromide）0.2mg／Kgを静注し、無動化して、調
節呼吸を行ない、血液ガス、血圧を正常範囲内に
維持して、最初に、左頭部の小骨窓より硬膜上に
直径１cmの平皿電極を２ケ設置し、双極誘導にて
脳波を記録すると共にシグナルプロセツサー
（Signal processor）（三栄測器7T07）に入力さ
せ、パワースペクトルラム（power spectrum）
解析も同時にできるようにした。 次いで、右側頭開頭を行なつて、頭蓋内操作に
移り、両側篩骨動脈、眼動脈、右後大脳動脈、右
上小脳動脈、脳底動脈を焼灼遮断し、その後、右
中大脳動脈にキヤニユーレーシヨン
（Cannulation）し、最後に両側内頚動脈をクリ
ツプにて遮断した後、潅流ポンプ（ハーバード社
製 ペリスタルテイツク インフユージヨンポン
プ）を用いて大腿動脈から導いた自家動脈血を流
入することにより、同域の脳血流量を自由に調節
して作成した（添付の第１図参照）。 実験は、潅流ポンプより20ml／minの速度で動
脈血を流入させ、手術と同様の正常脳波活動が維
持されることを30分間確認した後、血流量を２
ml／minに減少させ、この虚血状態を１時間持続
させた後に、再び注入血流量を20ml／minに増加
し、以後３時間まで、脳波の変化を観察した。 なお、本実験でモデル犬の脳循環が潅流ポンプ
によつてのみ維持されていることを確認するため
に、モデル作成後、30秒間ポンプを停止させ、そ
の時脳波が平担化し、更にポンプの作動再開後、
脳波が完全に回復することを全例について確認し
た。 実験動物を次の〜群に分けて各群に下記薬
剤をそれぞれ静注投与した。なお、群は対照と
し、群は有効成分としてマンニトール単独を投
与した比較例である。 群：無投与（７頭） 群：虚血前にマンニトール２ｇ／Kgを点滴静注
（10分間）投与（５頭）。 群：虚血前にデキサメサゾン１mg／Kgおよびビ
タミンＥのニコチン酸エステル10mg／Kgを
連続的に静注し、更にマンニトール２ｇ／
Kgを約10分かけて点滴静注した。 群：群と同様の順序にて各薬剤を投与した
後、高濃度酸素吸入により動脈血酸素分圧
（PaO2）を400mmHg程度に上昇させ、更に
パーフルオロケミカル（Fluosol―DA）
20ml／Kgを約20分かけて点滴静注した。そ
の後、注入血液量を正常時の1/10に減少し
て脳虚血状態を１時間持続させたのち、血
流再開を行ない。以後３時間まで脳波の変
化を観察した。なお、群では、全例に予
めパーフルオロケミカル（Fluosol―DA）
を試験的に３〜５ml静注し、犬に特異的に
みられる一過性の血圧低下と、その後の自
然回復を確認した。また血圧の下降が著し
い例には昇圧剤（塩酸エチレフリン）を
0.2mg／Kgを投与した。 脳波の解析は以下に３点に着目して行なつた。 虚血状態にしたあと、脳波が平担化するまで
に要した時間（survival time）―表１のＡ 血流再開後脳波の活動性が出現するまでに要
した時間（recovery time）―表１のＢ 虚血状態から血流を再開させたあとの脳波活
動の回復の程度―表２ なお、脳波活動の回復の程度は、血流再開後３
時間目の脳波において、その振幅の大きさにより
５段階に分類した。すなわち、脳波が平担なもの
をグレード０、振幅が30μV未満のものをグレー
ド１，30乃至50μVをグレード２，50乃至100μV
をグレード３、および100μV以上をグレード４と
した。結果は表１および２に示すとおりである。 表１および２にみられるように、群において
はsurvival timeは15.5±8.5分であり、対照群に
比し延長傾向が認められたが、統計学的に有意差
はなかつた。recovery timeは25.0±19.5分であ
り、血流再開後の脳波回復程度もグレード４が２
例、グレード３が１例、グレード２が２例であつ
た。 群ではsurvival timeは３頭とも10分以内で
あり、recovery timeは8.0±2.8分であつた。脳
波の回復程度は３例ともグレード４であつた。 群では５例中４例までが虚血中脳波は徐波
化、低振幅化傾向は示すものの平担脳波にはなら
ず、１例のみが虚血20分で平担脳波となつた。又
血流再開後も速やかに脳波活動は速波化、高振幅
化傾向を示し、その回復程度も５例全例において
グレード４であり、しかも連続性の極めて良好な
脳波活動を示した。
【表】
【表】
【表】
実施例 ２
本例は、本発明に係る抗急性脳虚血剤の毒性試
験を行なつた結果を示したものである。 試験方法 体重約10Kgの雑種成犬10匹を２群に分けた。１
群には実施例１に示した群に投与したと同量の
有効成分を静注投与した。 又他の１群には実施例１に示した群に投与し
たと同量の有効成分を静注投与した。 その後各群を観察し続けたがまつたく異常はみ
られなかつた。 実施例 ３ 本例は本発明に係る抗脳虚血剤の各有効成分の
製剤化を例示したものである。 例 １ マンニトール 15ｇ Ｄ―ソルビトール ５ｇ 生理食塩水を滅菌したものに上記割合のマンニ
トールとＤ―ソルビトールを加え100mlの注射剤
とした。 例 ２ リン酸デキサメサゾンナトリウム40mgを滅菌し
た生理食塩水に加え、10mlの注射剤とした。 例 ３ Ｌ―アスコルビン酸500ｇ、安定剤としてのピ
ロ亜硫酸ナトリウム４ｇ、Ｌ―システイン塩酸塩
４ｇを生理食塩水に加え、２の注射剤とした。 例 ４ ニコチン酸dl―α―トコフエロール１ｇをサフ
ラワー油２ｇに加え混合後、10ケのカプセルに充
填した。 例 ５ ニコチン酸dl―α―トコフエロール100mgを精
製植物油に加え溶解し、１mlの注射剤とした。 例 ６ パーフルオロデリカン（perfluordecalin）
14.0重量／容積％ パーフルオロトリプロピルアミン
（Perfluorotripropylamine） 6.0〃 pluronic Ｆ―68 2.7〃 Yolk phospholipids 0.4〃 Glycerol 0.8〃 NaCl 0.48〃 KCl 0.027〃 MgCl2 0.015〃 CaCl2 0.022〃 NaHCO3 0.168重量／容積％ Glucose 0.144〃 Hydroxyethyl starch 3.0〃 上記組成の割合での滅菌した蒸留水による乳剤
を使用直前に調製した。
験を行なつた結果を示したものである。 試験方法 体重約10Kgの雑種成犬10匹を２群に分けた。１
群には実施例１に示した群に投与したと同量の
有効成分を静注投与した。 又他の１群には実施例１に示した群に投与し
たと同量の有効成分を静注投与した。 その後各群を観察し続けたがまつたく異常はみ
られなかつた。 実施例 ３ 本例は本発明に係る抗脳虚血剤の各有効成分の
製剤化を例示したものである。 例 １ マンニトール 15ｇ Ｄ―ソルビトール ５ｇ 生理食塩水を滅菌したものに上記割合のマンニ
トールとＤ―ソルビトールを加え100mlの注射剤
とした。 例 ２ リン酸デキサメサゾンナトリウム40mgを滅菌し
た生理食塩水に加え、10mlの注射剤とした。 例 ３ Ｌ―アスコルビン酸500ｇ、安定剤としてのピ
ロ亜硫酸ナトリウム４ｇ、Ｌ―システイン塩酸塩
４ｇを生理食塩水に加え、２の注射剤とした。 例 ４ ニコチン酸dl―α―トコフエロール１ｇをサフ
ラワー油２ｇに加え混合後、10ケのカプセルに充
填した。 例 ５ ニコチン酸dl―α―トコフエロール100mgを精
製植物油に加え溶解し、１mlの注射剤とした。 例 ６ パーフルオロデリカン（perfluordecalin）
14.0重量／容積％ パーフルオロトリプロピルアミン
（Perfluorotripropylamine） 6.0〃 pluronic Ｆ―68 2.7〃 Yolk phospholipids 0.4〃 Glycerol 0.8〃 NaCl 0.48〃 KCl 0.027〃 MgCl2 0.015〃 CaCl2 0.022〃 NaHCO3 0.168重量／容積％ Glucose 0.144〃 Hydroxyethyl starch 3.0〃 上記組成の割合での滅菌した蒸留水による乳剤
を使用直前に調製した。
添付図は実施例１で用いた完全虚血脳潅流モデ
ル犬の実験システムを示したものである。 図中において、１…体温、２…血液ガスおよび
血圧（blood gas，blood pressure）、３…脳局
所血流動態を示すパワースペクトラム解析、４…
調節呼吸、５…テフロンチユーブ、６…注入ポン
プ。
ル犬の実験システムを示したものである。 図中において、１…体温、２…血液ガスおよび
血圧（blood gas，blood pressure）、３…脳局
所血流動態を示すパワースペクトラム解析、４…
調節呼吸、５…テフロンチユーブ、６…注入ポン
プ。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ マンニトール、ビタミン、ステロイド及び人
工血液から成る群から選択される３種以上を有効
成分として含有することを特徴とする抗急性脳虚
血剤。 ２ ビタミンはビタミンＥ又はそのエステルであ
る特許請求の範囲第１項記載の抗急性脳虚血剤。 ３ ステロイドは16α―メチル―9α―フルオロプ
レドニソロン21―ホスヘートナトリウム塩である
特許請求の範囲第１項記載の抗急性脳虚血剤。 ４ 人工血液はパーフルオロケミカルである特許
請求の範囲第１項記載の抗急性脳虚血剤。 ５ 有効成分として、マンニトール、ビタミンＥ
又はそのエステルおよび16α―メチル―9α―フル
オロプレドニソロン21―ホスヘートナトリウム塩
を含有する特許請求の範囲第１項記載の抗急性脳
虚血剤。 ６ 有効成分として、マンニトール、ビタミンＥ
又はそのエステル、16α―メチル9α―フルオロプ
レドニソロン21―ホスヘートナトリウム塩および
パーフルオロケミカルを含有する特許請求の範囲
第１項記載の抗急性脳虚血剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18346982A JPS5973514A (ja) | 1982-10-19 | 1982-10-19 | 抗急性脳虚血剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18346982A JPS5973514A (ja) | 1982-10-19 | 1982-10-19 | 抗急性脳虚血剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5973514A JPS5973514A (ja) | 1984-04-25 |
| JPH0157088B2 true JPH0157088B2 (ja) | 1989-12-04 |
Family
ID=16136333
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18346982A Granted JPS5973514A (ja) | 1982-10-19 | 1982-10-19 | 抗急性脳虚血剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5973514A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9428604B1 (en) | 2011-12-30 | 2016-08-30 | Bridgestone Corporation | Nanoparticle fillers and methods of mixing into elastomers |
-
1982
- 1982-10-19 JP JP18346982A patent/JPS5973514A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5973514A (ja) | 1984-04-25 |
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