JPH0160465B2 - - Google Patents

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JPH0160465B2
JPH0160465B2 JP58202874A JP20287483A JPH0160465B2 JP H0160465 B2 JPH0160465 B2 JP H0160465B2 JP 58202874 A JP58202874 A JP 58202874A JP 20287483 A JP20287483 A JP 20287483A JP H0160465 B2 JPH0160465 B2 JP H0160465B2
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JP
Japan
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ester
dihydropyridine
dicarboxylic acid
dimethyl
fluoro
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JP58202874A
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English (en)
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JPS6094963A (ja
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Hideo Sugano
Hisao Yamaguchi
Kyotaka Sunakawa
Yoshiaki Okamya
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Teijin Ltd
Original Assignee
Teijin Ltd
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Publication date
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Publication of JPS6094963A publication Critical patent/JPS6094963A/ja
Publication of JPH0160465B2 publication Critical patent/JPH0160465B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は１，４―ジヒドロピリジン―３，５―
ジカルボン酸ジエステル誘導体及びその製造法に
関する。更に詳細には本発明は、血圧降下作用、
血管拡張作用等の優れた薬理作用を有しかつそれ
らの作用持続時間が長い新規な１，４―ジヒドロ
ピリジン―３，５―ジカルボン酸ジエステル誘導
体及びその製造法に関する。
従来技術 従来、血圧降下作用、血管拡張作用等の薬理作
用を有する化合物として、式 で表わされる４―（Ｏ―ニトロフエニル）―２，
６―ジメチル―１，４―ジヒドロピリジン―３，
５―ジカルボン酸ジメチルエステル（以下ニフエ
ジピンと略す）が知られている。ニフエジピンは
血圧降下作用等の優れた薬理作用を有する化合物
であるが、その持続時間が短時間であるという難
点を有している。持続時間の長い血圧降下作用等
の薬理作用を有する化合物を得ることを目的とし
て多くのニエジピン誘導体が研究されている。例
えば特公昭56―6417号公報には、ニフエジピンの
３位又は５位がアミノアルキルエステルに変換さ
れた４―（ｍ―ニトロフエニル）―２，６―ジメ
チル―１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカ
ルボン酸―３―メチルエステル―５―β―（Ｎ―
ベンジル―Ｎ―メチルアミノ）エチルエステル塩
酸塩（以下ニカルジピンと略す）が報告されてい
る。また特開昭55―9083号公報には、ニフエジピ
ンの４位の2′―ニトロフエニル基を、2′，3′―ジ
クロロフエニル基に変換したニフエジピン誘導体
が報告されている。
発明の目的 本発明者らは、ニフエジピンの４位のフエニル
基を2′，5′―ジ置換フエニル基等に変換した１，
４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジ
エステル誘導体を合成した。かかるニフエジピン
誘導体が強力な血圧降下作用等の薬理作用を有
し、かつその薬理作用の持続時間が著しく長いこ
とを見出し本発明に到達したものである。
しかして本発明の目的は、血圧降下作用等の優
れた薬理作用を有し、かつその持続時間が長い新
規な１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカル
ボン酸ジエステル誘導体を提供することにある。
更に本発明の目的は、新規な１，４―ジヒドロ
ピリジン―３，５―ジカルボン酸ジエステル誘導
体の製造法を提供することにある。
発明の構成及び効果 本発明で提供される化合物は下記式［］ 〔式中、Ｘ，Ｙは異なつて水素原子、塩素原子
又はニトロ基を表わす。但しＸ，Ｙのいずれか一
方は水素原子を表わす。R1，R2は同一もしくは
異なり、低級アルキル基または―CH2CH2OR3を
表わす。R3は低級アルキル基を表わす。〕 で表わされる１，４―ジヒドロピリジン―３，５
―ジカルボン酸ジエステル誘導体である。
本発明の１，４―ジヒドロピリジン―３，５―
ジカルボン酸ジエステル誘導体は、その４位に
2′，3′又は2′，5′―ジ置換フエニル基を有するも
のであり、従来、文献に具体的に開示されていな
い新規化合物であつて、持続時間の長い血圧降下
作用等の薬理作用を有するものである。
上記式［］において、R1，R2は同一若し卯
は異なり低級アルキル基または―CH2CH2OR3を
表わす。R3は低級アルキル基を表わす。低級ア
ルキル基とは、例えばメチル、エチル、ｎ―プロ
ピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、sec―ブチル、
イソブチル、ｎ―ペンチル基等である。
Ｘ，Ｙは異なつて水素原子、塩素原子又はニト
ロ基を表わす。但し、Ｘ，Ｙのいずれか一方は水
素原子を表わす。
本発明の１，４―ジヒドロピリジン―３，５―
ジカルボン酸ジエステル誘導体の好ましい例を挙
げれば次のとおりである。
(100) ２，６―ジメチル―４―（３―クロロ―
2′―フルオロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―イソプロ
ピルエステ―５―（２―メトキシエチル）エス
テル (102) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―イソプロピルエステル (104) ２，６―ジメチル―４―（3′―クロロ―
2′―フルオロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸ジイソプロピル
エステル (106) ２，６―ジメチル―４―（3′―クロロ―
2′―フルオロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸ジ（２―メトキ
シエチル）エステル (108) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―クロロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸ジメチルエステ
ル (110) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―5′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸ジメチルエステ
ル (112) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―（２―ｎ―プロポキシエチル）エ
ステル (114) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―エチルエステル (116) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―sec―ブ
チルエステル―５―イソプロピルエステル (118) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―sec―ブ
チルエステル―５―ｎ―プロピルエステル (120) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸ジイソプロピル
エステル (122) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸ジ（メトキシエ
チル）エステル (124) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸ジ（エトキシエ
チル）エステル (126) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸ジ（ｎ―プロポ
キシエチル）エステル (128) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピリ
ジン―３，５―ジカルボン酸ジ（ブトキシエチ
ル）エステル (130) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―メトキシ
エチルエステル―５―エトキシエチルエステル (132) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―エトキシ
エチルエステル―５―ｎ―プロポキシエチルエ
ステル (134) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―ｎ―プロ
ポキシエチルエステル―５―sec―ブトキシエ
チルエステル (136) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―エチルエ
ステル―５―メトキシエチルエステル (138) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―エチルエ
ステル―５―エトキシエチルエステル (140) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―ｎ―プロ
ピルエステル―５―ｎ―プロポキシエチルエス
テル (142) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―sec―ブ
チルエステル―５―sec―ブトキシエチルエス
テル (144) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―sec―ブトキシエチルエステル (146) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―ｎ―プロ
ピルエステル―５―ｎ―ペンチルオキシエチル
エステル (148) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―5′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸ジ（メトキシエ
チル）エステル (150) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―5′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸ジ（エトキシエ
チル）エステル (152) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―5′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸ジ（ｎ―プロポ
キシエチル）エステル (154) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―5′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸ジ（ブトキシエ
チル）エステル (156) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―5′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―メトキシ
エチルエステル―５―エトキシエチルエステ
ル） (158) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―5′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―エトキシ
エチルエステル―５―ｎ―プロポキシエチルエ
ステル (160) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―5′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―ｎ―プロ
ポキシエチルエステル―５―sec―ブトキシエ
チルエステル (162) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―5′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―エチルエステル (164) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―5′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―sec―ブ
チルエステル―５―イソプロピルエステル (166) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―5′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―sec―ブ
チルエステル―５―ｎ―プロピルエステル (168) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―5′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸ジイソプロピル
エステル (170) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―5′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―エチルエ
ステル―５―メトキシエチルエステル (172) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―5′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―エチルエ
ステル―５―エトキシエチルエステル (174) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―5′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―ｎ―プロ
ピルエステル―５―ｎ―プロポキシエチルエス
テル (176) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―5′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―sec―ブ
チルエステル―５―sec―ブトキシエチルエス
テル (178) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―5′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―sec―ブトキシエチルエステル (180) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―5′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―ｎ―プロ
ピルエステル―５―ｎ―ペンチルオキシエチル
エステル (182) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―クロロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸ジ（メトキシエ
チル）エステル (184) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―クロロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸ジ（エトキシエ
チル）エステル (186) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―クロロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸ジ（ｎ―プロポ
キシエチル）エステル (188) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―クロロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸ジ（ブトキシエ
チル）エステル (190) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―クロロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―メトキシ
エチルエステル―５―エトキシエチルエステル (192) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―クロロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―エトキシ
エチルエステル―５―ｎ―プロポキシエチルエ
ステル (194) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―クロロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―ｎ―プロ
ポキシエチルエステル―５―sec―ブトキシエ
チルエステル (196) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―クロロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―エチルエステル (198) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―クロロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―sec―ブ
チルエステル―５―イソプロピルエステル (200) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―クロロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―sec―ブ
チルエステル―５―ｎ―プロピルエステル (202) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―クロロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸ジイソプロピル
エステル (204) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―クロロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―エチルエ
ステル―５―メトキシエチルエステル (206) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―クロロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―エチルエ
ステル―５―エトキシエチルエステル (208) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―クロロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―ｎ―プロ
ピルエステル―５―ｎ―プロポキシエチルエス
テル (210) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―クロロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―sec―ブ
チルエステル―５―sec―ブトキシエチルエス
テル (212) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―クロロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―sec―ブトキシエチルエステル (214) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―クロロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―ｎ―プロ
ピルエステル―５―ｎ―ペンチルオキシエチル
エステル 本発明の１，４―ジヒドロピリジン―３，５―
ジカルボン酸ジエステル誘導体は、下記式〔〕 〔式中、Ｘ，Ｙは上記定義に同じである。〕 で表わされるアルデヒド化合物と下記式〔〕 CH3COCH2COO―R2 ……〔〕 〔式中、R2は上記定義に同じである。〕 で表わされるアセト酢酸エステル化合物及び下記
式〔〕 〔式中、R1は上記定義に同じである。〕 で表わされる３―アミノクロトン酸エステル化合
物とを反応せしめることによつて製造される。
上記式〔〕のアルデヒド化合物を得るには、
下記式〔〕 〔式中、Ｘ，Ｙは上記定義に同じ、R4はメチ
ル、ヒドロキシメチルを表わす。〕 を、公知の酸化剤の存在下に酸化して容易に製造
することができる。酸化剤としては、クロム、
銀、セレン等の元素を含む酸化剤が挙げられる。
上記式〔〕のアセト酢酸エステル化合物、上
記式〔〕の３―アミノクロトン酸エステル化合
物は、公知の方法で容易に製造することができる
〔M.Iwanamiら、chem.pharm.Bull.27巻1426
（1979年）〕。
上記のアルデヒド化合物、アセト酢酸エステル
化合物、３―アミノクロトン酸エステル化合物を
反応せしめるに際しては、これらを例えば無溶媒
であるいはエタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、ｎ―ブタノール、ｔ―ブタノール等の
低級アルコール類；クロロホルム、ジクロロエタ
ン、トルクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；
ベンゼン、ピリジン等の芳香族化合物等の有機溶
媒中で、30〜180℃、好ましくは50〜150℃で、通
常２〜24時間加熱反応を行う。
アルデヒド化合物、アセト酢酸エステル化合
物、３―アミノクロトン酸エステル化合物の使用
量は、アルデヒド化合物１当量に対して、それぞ
れ0.8〜1.5および0.8〜1.5当量用いることができ
る。
本発明の１，４―ジヒドロピリジン―３，５―
ジカルボン酸ジエステル誘導体は、優れた血圧降
下作用等の薬理作用を有し、かつその持続時間も
長く、例えば、狭心症、脳血流、循環障害改善、
高血圧症、虚血性心疾患等の循環器系疾患の治療
剤として有効である。以下本発明を実施例により
更に詳細に説明する。
参考例 １ ２―フルオロ―３―ニトロトルエン3.0ｇを氷
冷した無水酢酸20mlに加え、濃硫酸４mlを滴下し
た。温度を10℃以下に保ちながら、無水酢酸20ml
にとかした三酸化クロム５ｇを約１時間で添加し
た。２時間撹拌後、反応液を150mlの氷中にあけ、
生成した沈澱物を別し、得られた固体を２％重
曹水で洗浄した。得られた固体にジオキサン10
ml、水４ml、濃硫酸0.4mlを加え、30分加熱還流
した。
溶媒を除去、濃縮したのちCH2Cl2で抽出し、
有機層を分取、水洗、乾燥した。溶媒を除去する
と目的とする２―フルオロ―３―ニトロベンズア
ルデヒド3.0ｇが得られた。
物性値：― m.p.：46―47℃ IR（KBr）νcm-1 max：1690，1610. NMR（CDCl3）δppm：10.54（ｓ，1H）8.56
〜8.14（ｍ，2H）7.69〜7.34（ｍ，1H） 同様にして他の２，３―および２，５―ジ置換
ベンズアルデヒド化合物も得られる。
参考例 ２ 200ml三つ口フラスコに無水酢酸20mlを入れ氷
冷した。これに２―フルオロ―５―ニトロトルエ
ン3.0ｇ（19.4mmol）を加え、濃硫酸５mlを少量
ずつ滴下した。温度を10゜以下に保ちながら無水
クロム酸6.0ｇ（57.0mmol）の無水酢酸溶液（20
ml）を約１時間かけて滴下した。さらに２時間撹
拌した（〜5゜）後、反応液を150mlの氷水中にあ
け、CH2Cl2で抽出した。CH2Cl2相を水洗、
Na2SO4乾燥後、溶媒を留去すると淡黄色液体と
して２―フルオロ―５―ニトロベンズアルデヒド
ジアセチルアセタールが4.23ｇ（15.6mmol、80
％）得られた。
物性値：― IRνcm-1 max（neat）：3090，1754，1528，1488，
1348，1190，1092，1056，1046，996 NMRδppm（CDCl3）：8.48―8.13（ｍ，2H）、
7.88（ｓ，1H）、7.28（dd，1H，Ｊ＝９
Hz）、2.13（ｓ，6H） 上記のジアセチルアセタール誘導体4.02ｇ
（14.8mmol）にジオキサン25ml、H2O10ml、濃硫
酸１mlを加え、30分間加熱還流した。減圧下に溶
媒を留去して濃縮したあと水を加え、CH2Cl2で
抽出した。CH2Cl2相を水洗、Na2SO4乾燥して溶
媒を留去し得られた黄橙色液体をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーで精製すると、淡黄色結晶
として２―フルオロ―５―ニトロベンズアルデヒ
ドが1.96ｇ（11.6mmol、78％）得られた。
物性値：― m.p.：59―60゜ IRνcm-1 max（KBr）：1690，1618，1524，1348，
1252 NMRδppm（CDCl3）：10.20（ｓ，1H）、8.77
―8.32（ｍ，2H）、7.42（dd，1H，Ｊ＝９
Hz） 実施例 １ ２―フルオロ―３―ニトロベンズアルデヒド
340mg（2.01mmol）、アセト酢酸２―プロポキシ
エチル450mg（2.40mmol）および３―アミノクロ
トン酸２―プロポキシエチル410mg（2.20mmol）
をイソプロパノール２mlに加えて一晩加熱還流し
た。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルの
カラムクロマトグラフイー（CH2Cl2：AcOEt＝
10：１）にかけると、目的物とする４―（２―フ
ルオロ―３―ニトロフエニル）―２，６―ジメチ
ル―１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカル
ボン酸―ジ（２―プロポキシエチル）エステルが
淡黄色結晶として500mg（0.98mmol、49％）得ら
れた。
物性値：― m.p.：86―88゜ IRνcm-1 max（KBr）：1696，1660，1528，1476，
1356，1214，1112 NMRδppm（CDCl3）：7.8―7.4（ｍ，2H）、
7.1―6.8（ｍ，1H）、6.34（ｓ，1H）、5.20
（ｓ，1H）、4.0（ｍ，4H）、3.27（ｔ，
4H，Ｊ＝６Hz）、2.23（ｓ，6H）、1.7―
1.2（ｍ，4H）、0.84（ｔ，6H，Ｊ＝６
Hz）、3.5（ｍ，4H） 実施例 ２ ３―クロロ―２―フルオロベンズアルデヒド
318mg（2.00mmol）、アセト酢酸―２―メトキシ
エチルエステル325mg（2.03mmol）および３―ア
ミノクロトン酸イソプロピル290mg（2.03mmol）
を、イソプロパノール２mlに加え、10時間加熱還
流した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフイーで精製すると目的物の４―
（3′―クロロ―2′―フルオロフエニル）―２，６
―ジメチル―１，４―ジヒドロピリジン―３，５
―ジカルボン酸―３―イソプロピルエステル―５
―（２―メトキシエチル）エステルが淡黄色結晶
として503mg（1.18mmol、59％）得られた。
物性値：― m.p.：122―124゜ IRνcm-1 max（KBr）：1692，1488，1454，1266，
1200，1102，1084 NMRδppm（CDCl3）：7.2―6.6（ｍ，3H）、
6.35（ｓ，1H）、5.12（ｓ，1H）、4.8（ｍ，
1H）、4.1（ｍ，2H）、3.5（ｍ，2H）、3.24
（ｓ，3H）、2.19（ｓ，6H）、1.20（ｄ，
3H，Ｊ＝６Hz）、1.00（ｄ，3H，Ｊ＝６
Hz） 同時に４―（3′―クロロ―2′―フルオロフエニ
ル）―２，６―ジメチル―１，４―ジヒドロピリ
ジン―３，５―ジカルボン酸ジイソプロピルエス
テル(A)が70mg（0.17mmol、９％）、４―（3′―ク
ロロ―2′―フルオロフエニル）―２，６―ジメチ
ル―１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカル
ボン酸ジ（２―メトキシエチル）エステル(B)が50
mg（0.11mmol、６％）得られた。
化合物(A)の物性値：― IRνcm-1 max（KBr）：1685，1492，1452，1212，
1098 NMRδppm（CDCl3）：7.2―6.6（ｍ，3H）、
5.83（ｓ，1H）、5.09（ｓ，1H）、4.8（ｍ，
2H）、2.21（ｓ，6H）、1.20（ｄ，6H，Ｊ
＝６Hz）、1.00（ｄ，6H，Ｊ＝６Hz） 化合物(B)の物性値： m.p.：156―157゜ IRνcm-1 max（KBr）：1692，1496，1448，1278，
1202，1088 NMRδppm（CDCl3）：7.2―6.6（ｍ，3H）、
5.92（ｓ，1H）、5.13（ｓ，1H）、4.1（ｍ，
4H）、3.5（ｍ，4H）、3.24（ｓ，6H）、
2.22（ｓ，6H） 実施例 ３ ２―フルオロ―３―ニトロベンズアルデヒド
（153mg）とアセト酢酸イソプロピルエステル
（158mg）と３―アミノクロトン酸メチル（126mg）
とをイソプロパノール（１ml）に溶解し、一夜加
熱還流した。溶媒を除去し残渣をクロマトグラフ
イーに付し、ｎ―ヘキサンと酢酸エチルとの混液
により溶出される画分を集めて、２，６―ジメチ
ル―４―（2′―フルオロ―3′―ニトロフエニル）
―１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボ
ン酸―３―メチルエステル―５―イソプロピルエ
ステルを精取した。
物性値：― IRνcm-1 max（CHCl3）：3450，1695，1610，
1530，1350 NMRδppm（CDCl3）：7.8〜7.3（ｍ，2H）、
7.2〜6.7（ｍ，1H）、5.9（brds，1H）、
5.17（ｓ，1H）4.8（ｍ，1H）、3.45（ｓ，
3H）、2.21（ｓ，6H）1.20（ｄ，3H）、
1.00（ｄ，3H） 実施例 ４ ２―フルオロ―３―クロロベンズアルデヒド
（159mg）と３―アミノクロトン酸メチル（126mg）
とアセト酢酸メチル（127mg）とをイソプロパノ
ール（１ml）中で８時間加熱還流した。溶媒を除
去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフイーに
付し、ｎ―ヘキサンと酢酸エチルとの混液より溶
出される画分より目的とする２，６―ジメチル―
４―（2′―フルオロ―3′―クロロフエニル）―
１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン
酸ジメチルエステルを精取した。
物性値：― IRνcm-1 max（CHCl3）：3450，1695，1615，
1460，1300 NMRδppm（CDCl3）：7.2―6.6（ｍ，3H）、
5.75（brds，1H）、5.03（ｓ，1H）、3.52
（ｓ，6H）、2.20（ｓ，6H） 実施例 ５ ２―フルオロ―５―ニトロベンズアルデヒド
（169mg）と３―アミノクロトン酸メチル（126mg）
とアセト酢酸メチル（127mg）とをイソプロパノ
ール（１ml）中で８時間加熱還流した。溶媒を除
去し残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付
し、ｎ―ヘキサンと酢酸エチルの混液より溶出さ
れる画分より目的とする２，６―ジメチル―４―
（2′―フルオロ―5′―ニトロフエニル）―１，４
―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジメ
チルエステル（165mg）を精取した。
物性値：― IRνcm-1 max（CHCl3）：3450，1695，1610，
1470，1350 NMRδppm（CDCl3）：8.1〜7.5（ｍ，2H）、
7.1〜6.6（ｍ，1H）、5.90（brds，1H）、
5.15（ｓ，1H）、3.48（ｓ，6H）、2.20
（ｓ，6H） 実施例 ６ ２―フルオロ―３―ニトロベンズアルデヒド
（153mg）と３―アミノクロトン酸メチル（120mg）
とアセト酢酸―（２―ｎ―プロポキシエチル）エ
ステル（188mg）をイソプロパノール（１ml）に
混合し、12時間加熱還流した。溶媒を除去し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、ｎ―
ヘキサンと酢酸エチルの混液より溶出される画分
より目的とする２，６―ジメチル―４―（2′―フ
ルオロ―3′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒド
ロピリジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチル
エステル―５―（２―ｎ―プロポキシエチル）エ
ステル（195mg）を精取した。
物性値：― IRνcm-1 max（CHCl3）：3450，1680，1610，
1450，1345 NMRδppm（CDCl3）：7.8〜7.2（ｍ，2H）、
7.1〜6.7（ｍ，1H）、6.2（brds，1H）、
5.10（ｓ，1H）、3.98（ｔ，2H）、3.45
（ｓ，3H）、3.20（ｔ，2H）、2.10（ｓ，
6H）、1.45（ｍ，2H）、0.92（ｔ，3H） 実施例 ７ ２―フルオロ―５―ニトロベンズアルデヒド
17.2ｇおよびアセト酢酸メチル11.9ｇをトルエン
50mlに溶解し、氷冷下、塩化水素ガスを約10分間
通した。一晩放置後、水洗して、溶媒を留去し
た。残渣に３―アミノクロトン酸tert―ブチル
17.0ｇ、２―プロパノール100mlおよびトリメチ
ルアミン17mlを加え、２時間加熱還流した。反応
後にジクロロメタン100mlを加え、水洗し、
Na2SO4で乾燥したあと、溶媒を留去し、酢酸エ
チル―ヘキサン混合溶媒から結晶化させて、４―
（２―フルオロ―５―ニトロフエニル）―２，６
―ジメチル―１，４―ジヒドロピリジン―３，５
―ジカルボン酸―３―メチルエステル―５―tert
―ブチルエステルを22.8ｇ得た。
物性値 IRνcm-1 max（KBr）：1670，1526，1486，1340，
1224，1108 NMR（CDCl3）δppm：8.3―7.9（ｍ，2H）、
7.06（dd，1H，Ｊ＝９Hz）、5.83（brs，
1H）、5.25（ｓ，1H）、3.62（ｓ，3H）、
2.32（ｓ，6H）、1.38（ｓ，9H）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式［］ 〔式中、Ｘ，Ｙは異なつて水素原子、塩素原子
    又はニトロ基を表わす。但しＸ，Ｙのいずれか一
    方は水素原子を表わす。R1，R2は同一もしくは
    異なり低級アルキル基または―CH2CH2OR3を表
    わす。ここでR3は低級アルキル基を表わす。〕 で表わされる１，４―ジヒドロピリジン―３，５
    ―ジカルボン酸ジエステル誘導体。 ２ 下記式［］ 〔式中、Ｘ，Ｙは異なつて水素原子、塩素原子
    又はニトロ基を表わす。但しＸ，Ｙのいずれか一
    方は水素原子を表わす。〕 で表わされるアルデヒド化合物と下記式［］ CH3COCH2COO―R2 …［］ 〔式中、R2は低級アルキル基または―
    CH2CH2OR3を表わす。R3は低級アルキル基を表
    わす。〕 で表わされるアセト酢酸エステル化合物及び下記
    式［］ 〔式中、R1は低級アルキル基または―
    CH2CH2OR3を表わす。R3は低級アルキル基を表
    わす。〕 で表わされる３―アミノクロトン酸エステル化合
    物とを反応せしめることを特徴とする下記式
    ［］ 〔式中、Ｘ，Ｙ，R1，R2は上記定義に同じで
    ある。〕 で表わされる１，４―ジヒドロピリジン―３，５
    ―ジカルボン酸ジエステル誘導体の製造法。
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ATE234286T1 (de) * 1993-12-10 2003-03-15 Bayer Ag Phenyl-substituierte 1,4-dihydropyridine mit cerebraler aktivität

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JPS5714348B2 (ja) * 1973-04-20 1982-03-24
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