JPH02101062A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

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JPH02101062A
JPH02101062A JP1062376A JP6237689A JPH02101062A JP H02101062 A JPH02101062 A JP H02101062A JP 1062376 A JP1062376 A JP 1062376A JP 6237689 A JP6237689 A JP 6237689A JP H02101062 A JPH02101062 A JP H02101062A
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pyridine
methyl
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tetrahydrothieno
acetyl
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JP1062376A
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Vittorio Vecchietti
ビットリオ・ベッチェッチ
Giuseppe Giardina
ジュセペ・ジャーディナ
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Dr L Zambeletti SpA
Original Assignee
Dr L Zambeletti SpA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な複素環式誘導体、その製法、そして医薬
品特に鎮痛剤としてのそれらの用途に関する。
【従来の技術〕
カッパ受容体作用剤（ｋａｐｐａ−ｒｅＣｅｐｔｏｒ　
ａｇｏｎｉ−ｓｔｓ　）である化合物は、カッパ、オピ
オイド受容体（ｋａｐｐａ　ｏｐｉｏｉｄ　ｒｅｃｅｐ
ｔｏｒｓ　）との相互作用により鎮痛剤として働く。古
典的なμ−受容体作作用例えばモルヒネに対するこれら
作用剤の利点は、モルヒネ様の行動上の効果及び常習性
の可能性なしに鎮痛を生じさせるそれらの能力にある。
ヨーロッパ特許公開第２６１８４２号明細書は、−群１
７）Ｎ’−アシル化−（１−（フェニル又はベンジル）
　）　−１，２−エチレンジアミンを開示し、それらは
モルヒネ及びモルヒネ類似体の行動上の効果なしにカッ
パ受容体作動を示しそしてそのため鎮痛剤として治療上
の有用性の可能性がある。
ヨーロッパ特許公開第２５４５４５号明細書は、鎮痛活
性を有するといわれる一群のジアミン化合物を開示して
いる。これらの化合物の成るものは、ヨーロッパ特許公
開第２６１８４２号明細書の化合物に成る構造上の類似
性を有し、特にヨーロッパ特許公開第２５４５４５号明
細書の第５１番の化合物は。
ヨーロッパ特許公開第２６１８４２号明細書の範囲内の
化合物のフェニル核がピリジル基により置換されている
構造を有する。
〔発明の概要〕
前述の二つの文献の化合物に構造上関連している新規な
群の複素環式誘導体が現在見い出され。
それらは前述の望ましくない行動上の効果なしに有力な
カッパ受容体作動を示す。
本発明によれば、式（１） 〔式中ＲＣＯ−は置換された又は置換されていない炭素
環式芳香族又は複素環式芳香族基を含むアシル基であり
： Ｒ１及びＲ２は独立して水素、０１〜６アルキル、Ｃ２
〜６アルクニル、Ｃ３〜６シクロアルキル又ハＣ４〜ル
シクロアルキルアルキル基であるか、又は−締圧なって
任意にヘテロ原子により置換されていてもよい０２〜８
枝分れ鎖又は直鎖のポリメチレン又はＣ鵞〜６アルケニ
レン基を形成し；Ｒ３は水Ｘ、Ｃ１〜６アルキル又はフ
ェニルであるか又はＲ３はＲ１と−緒になって−（ＣＨ
２）ｓ−又は−（ＣＨ２）４−基を形成し： Ｒ４はＣ１〜６アルキル又はフェニルであり；Ｒ，は水
素であるか又はＲ４と−緒になって−（ＣＨ２）ｎ−基
（式中ｎ＝Ｌ２又は３である〕を形成し；そして ｒ　Ｈｅｔ　Ｊは５〜１２個の環原子を含みそして酸素
、窒素及び硫黄から選ばれた４個以内のへテロ原子をそ
の環又は各環に含む任意に置換していてもよい単環又は
縮合環複素環式基であり；ただし同時Ｋ　Ｒｔ　　及ヒ
Ｒ鵞　が−緒になって直鎖のブチレンのとき、Ｒｓ　は
水素であり、Ｒ４はメチルであり、Ｒｓ　は水素であり
、Ｒは３．４−ジクロロフェニルであり、ｒＨｅｔＪは
ピリジルではない〕の化合物又はその溶媒和物又は塩を
提供する。
本明細書で用いるとき、用語「炭素環芳香族基」は６〜
１２個の環炭素原子を有する単環又は縮合環を含み、そ
して用語「複素環式芳香族基」は、酸素、窒素及び硫黄
から選ばれた４個以内のへテロ原子をその環又は各環に
含む５〜１２個の環原子を有する単環又は縮合環を含む
。
炭素環式又は複素環式基が縮合した２個の環シスチルで
あるとき、１個又は両方の単環は性質上芳香族であるこ
とができる。好適には環の一つは芳香族であり他は非芳
香族である。
好ましくはＨｅｔは１又は２個の硫黄又は窒素原子を含
む単環である。
Ｒ１及びＲ２がＣ１〜６アルキル基のとき、例はメチル
、エチル、フロビル、メチル、ペンチル又はヘキシル基
好ましくはメチルである。
Ｃ２〜６アルケニル基の例は１−及び２−プロペニルで
あり、Ｃｓ〜６シクロアルキル基の例はシクロブロピル
でありそして０４〜１２シクロアルキルアルキル基の例
はシクロプロピルメチルである。
Ｒ１及びＲ２が−緒になって直鎖又は枝分れ鎖ポリメチ
レン基を形成するとき、例はプロピレン、ブチレン、ペ
ンチレン又はヘキシレン好マＬ　＜　ハブチレン又は１
−メチル−ブチレンである。アルケニレン基としてＲ１
−Ｒ２は代表的には−ＣＨ２−ＣＨ＝鉗−ＣＨ！−であ
ることができる。ペテロ原子の例は酸素及び硫黄特に酸
素でありそして好適なペテロ原子置換ポリメチレン基は
”’　ＣＨ鵞Ｃ）Ｉｔ　ＯＣＨ＊　ＣＨ２−である。
ｒ　Ｈｅｔ　Ｊが任意に置換されていてもよい単環複素
環式基のとき、例はチエニル、フリル、ピリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、チアゾリル及びピリジル好ましく
はチエニルであり、そしてＨｅｔが縮合環複素環式基の
とき、例はベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリ
ル及びキノリルである。
基Ｒは軽重しくけ式（ＩＩ） 〔式中ｎは０，１又は２であり、ｍは０．１又は２であ
り、ｍｌは０．１又は２であり、ただしｍ＋ｍ’（２で
あり； Ｘは直接結合又はＯ１９又はＮＲａ　（式中Ｒ８は水素
又はＣ］〜６アルキルである）であり；Ａｒ　は置換さ
れた又は置換されていない炭素環式芳香族又は複素環式
芳香族基であり： Ｒ６及びＲ，ａのそれぞれは０１〜６アルキルｓ　Ｃ２
〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、０２〜６ハロ
アルケニル、０２〜６ハロアルキニル、了り−ル、アル
アルキル、ヒドロキシルｓ　Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１
〜６ハロアルコキシ、チオールｂ　Ｃ１〜６アルキｋｆ
オ、Ｃ＋〜６ハロアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シ
アノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシーアリールオキ
シー又はアルアルコキシカルボニル、カルバモイル、ス
ルホニル、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルー、了り
−ル攻はアルアルキルーオキンであるか、又はｍが２で
ありｍ’がＯのとき２個のＲ６はＣ３〜６ポリメチレン
基を形成し；そしてＲ７は水素又はＣ１〜６アルキルで
ある〕を有する。
Ｒ６又はＲ６ａはアリールのとき、それはフェニルであ
りそしてそれぞれはアルアルキルのとき、ツレはフェニ
ル肖〜６アルキル例えばベンジルであることができる。
Ｒ６又はＨ，ａの例は、−ＣＦｓ　ｔ　−Ｃ１ｅ　−Ｂ
ｒ　１−ＯＣＦｓ　、　−０ＣＨＦｘ　−−０ＣＦｚＣ
Ｆ＊Ｈ、−０ＣＣ／１ｘｃＦｓである。２個のＲ６が結
合するとき、それらは縮合シクロペンチル又はシクロヘ
キシル環を形成できる。
Ｒ７の例はメチル及びエチルでありそして好ましくはＲ
７は水素である。
好ましくはＡｒ　はフェニルでありＲ６又はＲ，ａは好
ましくはメタ−及び／又はバラ−位にある。
好ましくはＲ６又はＲ，ａは臭素、塩素又は−ＣＦｓで
あって特にメタ−及び／又はバラ−位にある。
Ｘは代表的には酸素又は直接結合でありｎは代表的には
０又は１である。
Ｒの例は ｌ である。
本発明の化合物の例は、 Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（チエノー３−イル）−２−（
ピロリジン−１−イル）エチル−３，４−ジクロロベン
ゼンアセトアミド： ４−（ピロリジン−１−イル）メチル−５−（３，４−
ジクロロフェニル）アセチル−４，５，６，７−チトラ
ヒドロチエノ（３，２−ｃ　）ピリジン；４−（ピロリ
ジン−１−イル）メチル−５−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）アセチル−４，５゜６．７−チトラヒドロ
チエノ［３，２−ｃ　］ピリジン；４−（ピペリジン−
１−イル）メチル−５−（３，４−ジクロロフェニル）
アセチル−４，５，６，７−チトラヒドロチエノ（３，
２−ｃ　）ピリジン；４−ジメチルアミノメチル−５−
（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−４，５，６，
７−チトラヒドロチエノ（Ｌ２−　ｃ　）ピリジン： ４−ジメチルアミンメチル−５−（４−フルオロメチル
フェニル）アセチル−４，５，６，７−チトラヒドロチ
エノ（３，２−ｃ　）ピリジン；（＋）　−４−（ピロ
リジン−１−イル）メチル−５−（３，４−ジクロロフ
ェニル）アセチル−４，５，６゜７−チトラヒドロチエ
ノ（３，２−ｃ　）ピリジン；（−）　−４−（ピロリ
ジン−１−イル）メチル−５−（３，４−ジクロロフェ
ニル）アセチル−４，５，６゜７−チトラヒドロチエノ
（３，２−ｃ　）ピリジン；（−）　−４−（ピペリジ
ン−１−イル）メチル−５−（３，４−ジクロロフェニ
ル）アセチル−４，５，６゜７−チトラヒドロチエノ（
３，２−ｃ　）ピリジン；（＋）　−４−（ピペリジン
−１−イル）メチル−５−（３ｔ４−ジクロロフェニル
）アセチル−４，５，６゜７−チトラヒドロチエノ（３
，２−ｃ　）ピリジン；４−（ピペリジン−１−イル）
メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセ
チル−４，５゜６．７−チトラヒドロチエノ（３，２−
ｃ　）ピリジン：（−）　−４−（ピペリジン−１−イ
ル）メチル−５−（４−）リフルオロメチルフェニル）
アセチル−４，５，６，７−チトラヒドロチエノ（３，
２−ｃ　”ｌピリジン： （＋）　−４−（ピペリジン−１−イル）メチル−５−
（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル−４＋　
５＋　６，７−チトラヒドロチエノ（３，２−ｃ　）ピ
リジン； １−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−（３，４−
ジクロロフェニル）アセチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ピリド（４，３−ｂ　）インドール： １−（ピペリジン−１−イル）メチル−２−（３，４−
ジクロロフェニル）アセチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ピリド（４，３−ｂ　）インドール； ４−（１−（１−ジメチルアミノ）エチル〕−５−（３
，４−ジクロロフェニル）アセチル−４，５，６゜７−
チトラヒドロチエノ（３，２−ｃ　）ピリジン：４−（
１−（ジメチルアミノ）エチル〕−５−（３，４−ジク
ロロフェニル）アセチル−４，５，６，７−チトラヒド
ロチエノ（３ｙ２−　ｃ　）ピリジン：４−（ピペリジ
ン−１−イル）メチル−５−（５゜６、７．８−テトラ
ヒドロナフト−２−イル）アセチ／Ｉ／−４＋５ｔ６ｔ
７−チトラヒドロチエノ（３，２−ｃ　）ピリジン； ４−（ピペリジン−１−イル）メチル−５−（インダン
−５−イル）アセチル−４，５，６，７−チトラヒドロ
チエノ（３，２−ｃ　）ピリジン：４−（ピロリジン−
１−イル）メチル−５−（５゜６．７．８−テトラヒド
ロナフト−２−イル）アセチル−４，５，６，７−チト
ラヒドロチエノ（３，２−ｃ　）ピリジン； ４−（ピロリジン−１−イル）メチル−５−（インク゛
ンー５−イル）アセチル−４，５，６，７−チトラヒド
ロチエノ（３，２−ｃ　）ピリジン；４−（ピロリジン
−１−イル）メチル−５−（３，４−ジクロロフェニル
）アセチル−４，５，６，７−チトラヒドロイミダゾ（
４，５−ｃ　）ピリジン；（＋）　−４−（ピロリジン
−１−イル）メチル−５−（５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフト−２−イル）アセチル−４，５，６，７−チ
トラヒドロチエノ〔３，２−ｃ）ピリジン：及び （−）　−４−（ピロリジン−１−イル）メチル−５−
（５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イル）ア
セチル−４，５，６，７−チトラヒドロチエノ〔３，２
−ｃ）ピリジン 又はその塩及び／又は溶媒和物である。
式（＋）の化合物又はそれらの塩又は溶媒和物は好まし
くは製薬上許容しうる又は実質的に純粋な形である。製
薬上許容しうる形とは、特に、通常の製薬上の添加物例
えば希釈剤及び担体を除きそして通常の投与レベルで有
毒であると考えられる材料を含まない製薬上許容しうる
レベルの純度のものを意味する。
実質的に純粋な形は、一般に少くとも５０％（通常の製
薬上の添加物を除く）、好ましくは７５％さらに好まし
くは９０％そしてなお好ましくは９５チの式（１）の化
合物又はその塩又は溶媒和物を含むだろう。
一つの好ましい製薬上許容しうる形は、製薬組成物にお
ける形を含む結晶状の形である。塩及び溶媒和物の場合
追加のイオン及び溶媒の部分は又有毒であってはならな
い。
式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩の例は、従来の
製薬上の酸例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、燐酸
、酢酸、フマール酸、サリチル酸、くえん酸、乳酸、マ
ンデル酸、酒石酸、こはく酸、安息香酸、アスコルビン
酸及びメタンスルホン酸との酸付加塩を含む。
式（１）の化合物の製薬上許容しうる溶媒和物の例は水
和物を含む。
式（１）の化合物は少くとも１個の不斉中心を有しそれ
酸１種より多い立体異性体の形で存在する。
本発明はすべてのこのような形を包含しそしてラセミ体
を含むそれらの混合物を包含する。
本発明は文武（１）の化合物を製造する方法を提供し、
それは式（■） Ｃ式中Ｒ１１〜Ｒ５１は式（１）について規定したＲ１
−Ｒ５でおるか又はＲ１−Ｒ５へ転換できる基又は原子
でありそしてＴ（ｅｔは式（１）について規定した通り
である） の化合物と式Ｒ’−Ｃ−ＯＨ （式中Ｒ１は式（１）について規定したＲであるか又は
Ｒへ転換できる基である〕 の化合物又はその活性誘導体とを反応させて式の化合物
を形成し、そして任意に次に一種以上の下記の工程： （ａ）　　Ｒ’及びＲ，Ｉ〜Ｂ、ｌがＲ及びＲ１〜Ｒｓ
以外のとき、Ｒ曾及びＲ＞’〜Ｒ１１Ｉの任意の一つを
Ｒ及びＲ１〜Ｒｓへ転換して式（１）の化合物を得る工
程、（ｂ）　　Ｒ’及びＲ，Ｉ〜Ｒｓ’がＲ及びＲ１−
Ｒ５のとき、Ｒ及びＲＩ−Ｒｓの任意の一つを他のＲ及
びＲ１−Ｒ５へ転換して式（１）の化合物を得る工程、 （ｃ）式（１）の得られた化合物の塩及び／又ヲマ溶媒
和物を形成する工程 を行うことよりなる。
Ｉ Ｒ’　−Ｃ−ＯＨの好適な活性誘導体は酸塩化物又は酸
無水物である。他の好適な誘導体は酸とアルキルクロロ
ホルメートとの間に形成された混合無水物である。
例えば当業者に周知の標準的な方法において式（ＩＩＩ
）の化合物は、 （ａ）　　無機又は有機の塩基の存在下酸塩化物と、（
ｂ）　　ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−ジメチ
ルアミノプロピル−Ｎ−エチルカルボジイミド又はカル
ボニルジイミダゾールの存在下酸と、（Ｃ）　　酸及び
アルキル（例えばエチル）クロロホルメートからその場
で生じた混合無水物とカップリングすることができる。
式（ｌａ）の化合物は式（１）の化合物に転換できるか
、又は式（１）の一つの化合物は式（１）の他の化合物
に転換できる（好適な置換基の分子内転換による）。式
（１］及び（１ａ）の成る化合物は、本発明の他の化合
物を形成するのに有用な中間体である。
例えば、Ｒ，’及びＲ，ｌはアルキル基でありそして従
来のアミン脱アルキル化によりＲ，’／Ｒ♂水素原子に
転換できる。Ｒ１＋　又はＲ，ｌ　がベンジル又は置換
されたベンジルのとき、それは接触水素化又は還元の他
の方法によりＲ１又はＲ２水素原子に転換できる。水素
原子のときＲ，ｌ及びＢ、Ｉは、従来のアミンアルキル
化により又はアシル化次に還元によりＲＩ　　及びＲ２
アルキル基に転換できる。
Ｒ，ｌ及びＲ２ｌは好ましくはそれぞれＲ１及びＲ２で
ある。
上述の方法は、一般に次にカラムクロマトグラフィによ
り異性体に分離することができるジアステレオ異性体混
合物を提供するだろう。
化合物Ｒ’−Ｃ−ＯＨは代表的には式（Ｄａ）（式中式
（ＩＩ）で規定したようにＲｓＩはＲ６であり（Ｒｅａ
）　’　ハＲｅａテ；ｈ　ルカ、又ハＲ６又ハＲ６ａへ
転換できる基又は原子であり、他の可変基は式（Ｉｔ）
で規定した通りである） のものである。
芳香族基Ａｒ　の置換基Ｒ６１又は（Ｒｅａ）’を転換
してＲ６又はＨ，ａを得ることは、一般に芳香族化学の
技術では周知である。
Ｒ，Ｉは軽重しくはＲ６であり（、Ｒ６”）’は好まし
くはＲｅａである。
式（１）の化合物は適切な有機酸又は鉱酸との反応によ
りそれらの製薬上許容しうる酸付加塩に転換できる。
式（１）の化合物の溶媒和物は適切な溶媒からの結晶化
又は再結晶化により形成できる。例えば水和物は、水溶
液又は水を含む有機溶媒中の溶液から結晶化又は再結晶
化により形成できる。
又製薬上許容できない式（１）の化合物の塩又は溶媒和
物は、製薬上許容できる塩又は溶媒和物の製造における
中間体として有用であることができる。従ってこのよう
な塩又は溶媒和物は又本発明の一部を形成する。
前述のように、式（１）の化合物は１種より多い立体異
性体の形で存在しそして本発明の方法はその混合物を生
成する。個々の異性体は光学的に活性な酸例えば酒石酸
を用いて分割によって互に分離できる。一方不斉合成は
個々の形への経路を提供しよう。
Ｒ，ｌが水素である式（Ｉ［）の化合物は、好ましくは
混合水素化物例えばＮａＣＮＢＨｓ又はＮａＢＨ４の存
在下式Ｒ４’　ＮＨ：４のアミンによる式（ＩＶ）（式
中Ｒ１’　ｅ　Ｒ２’　＊　Ｒｓ’及びｎｅｔは式（Ｉ
［ｌ）に関して規定した通りである） の化合物の還元的アミノ化により製造できる。
式（Ｉｆ／）の化合物は周知の化合物［Ｊ、Ａ、Ｃ０Ｓ
、７４（１９５２）、３６７６：ベリ（Ｂｅｒ　）８４
（１９５１Ｈ４７：Ｊ、Ａ、Ｃ１Ｓ。６６　（１９４４
）１３２７　）であるか又は周知の方法により周知の化
合物から製造できる。
ＲｓＩが水素でありＲ，ｌ及びＲｓＩが一緒になって−
（ＣＨ２）ｎ−基を形成する式（１）の化合物（式（Ｉ
［［Ｉｐ　）の化合物）は、下記の反応により好都合に
製造できる。
（Ｖａ） Ｃ０ＮＲ１’Ｒ鵞１ （Ｉ［［ａ） 果を生ずることが分った。
式（Ｖａ）の化合物は周知の化合物から周知の方法によ
り製造される〔ヘテロシクルズ（Ｈｅｔｅｒｏ−ｃｙｃ
ｌｅｓ　）１６　（ｎ＋１）　（１９８１）、３５　：
　　西ドイツ特許Ａｔ　−３５２９９６０号明細書〕。
一方、Ｒ４＋　及びＲ５１が−緒になって−（ＣＨ＊　
）ｎ　−基を形成する式（１）の化合物（式（ＩＩ［ｃ
）の化合物）は下記の反応式により好都合に製造できる
。
この反応において、式（Ｉ［［ａ）の化合物は、好まし
くは０〜９０℃の温度で好適な溶媒例えばメタノール中
で第二級アミン（ＨＮＲＩＩＲ２１）との反応により式
（Ｖａ　）の化合物から製造される。式（ｌｉｒａ）の
化合物は次に好ましくは不活性媒体例えば封丑゛中で混
合水素化物例えばＬｉＡｌＨ４又は（ＢＨｓ　）２１ｃ
よる還元によって式（Ｉｂ）の化合物に転換される。約
（イ）℃の温度及び約２時間の反応時間は、有利な結（
Ｍ（り　　　Ｒ” （Ｖｃ） Ｒ２＋ （ＩＶｃ　） （Ｉｌ［ｅ） この反応において、式（ｎＩｃ）の化合物は、室温でオ
キシ塩化燐及び五塩化燐により式（Ｍｃ）の化合物を処
理し次に吸湿性物質を濾過することにより製造される。
式（Ｖｃ）の化合物は次に好ましくはＯ−（イ）℃の温
度で好適な溶媒例えばメタノール中で第二級アミン（Ｈ
ＮＲ１’＆’　）との反応により式（ＩＶｃ　）の化合
物に転換される。
式Ｃ■ｃ　）の化合物は次に好ましくはプロトン性溶媒
例えばメタノール中で混合水素化物例えばＮａＢＨ４又
はＮａＣＮＢＨｓにより処理されて式（Ｉ［Ｉｃ）の化
合物を得る。
０〜２５℃の温度及び約２時間の反応時間が、有利々結
果を生ずることが分った。
式（Ｖｌｃ）の化合物は周知の化合物であるか、又は周
知の方法により周知の化合物から製造できる（例ｔばシ
ンセテイツク・コンムニケーションズ（５ｙｎｔｈｅｔ
ｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　）　５　（２）
　ｊ７９−８６（１９７５）参照〕。
式（ＩＩＩ）の化合物は新規でありそして本発明の他の
態様を形成する。
標準の鎮痛テストにおける式（１）の化合物の活性は、
それらが痛みの治療に治療上の有用性があることを示す
。
従って本発明は又特に痛みの治療に用いられる活性治療
物質として用いられる式（１）の化合物又はその製薬上
許容しうる塩又は溶媒和物を提供する。
本発明はさらに式（１）の化合物又はその製薬上許容し
うる塩又は溶媒和物及び製薬上許容しうる担体を含む製
薬組成物を提供する。
本発明は又痛みの治療用の薬剤の製造における式（１）
の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は溶媒和物の用
途を提供する。
このような薬剤及び本発明の組成物は、本発明の化合物
と適切な担体との混合により製造できる。
それは希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、香味料、着色
剤、滑沢剤又は保存料を従来のやり方で含むことができ
る。
これらの従来の添加物は例えば周知の鎮痛剤の組成物の
製造に用いられるものである。
好ましくは本発明の製薬組成物は、単位投与の形そして
医学的又は獣医学的分野にお・いて用いられるように適
合された形である。例えば、このような製品は痛みの治
療における薬剤として用いられるための手書き又は印刷
された能書を入れたパックの形である。
本発明の化合物に関する好適な投与量の範囲は、用いら
れる化合物及び患者の症状に依存する。それは又特に吸
収性に対する効力の関係及び投与の頻度及び経路に依存
する。
本発明の化合物又は組成物は、任意の経路により投与さ
れるために処方され、そして好ましくは単位投与の形又
はヒトの患者が１回の投与で彼自身に投与できる形であ
る。有利には、本組成物は経口、直腸内、局所、非経口
、静脈内又は筋肉内投与に好適である。製品は活性成分
の徐放を行うようにデザインできる。
組成物は例えば錠剤、カプセル、パック、バイアル、粉
末、顆粒、トローチ、再溶解できる粉末又は液剤例えば
溶液又は懸濁物又は産制の形にできる。
組成物例えば経口投与に好適なものは、従来の添加物例
えば結合剤例えばシロップ、アラビアガム、ゼラチン、
ソルビトール、トラガント又はポリビニルピロリドン；
充填剤例えばラクトース、砂糖、とうもろこしでん粉、
燐酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；打錠用滑
沢剤例えばステアリン酸マグネシウム：崩壊剤例えばで
ん粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウムでん粉グリコ
ラート又は微結晶セルロース：又は製薬上許容しうる硬
化剤例えばナトリウムラウリルサルフェートを含むこと
ができる。
固体組成物は、混合、充填、打錠などの従来の方法によ
り得ることができる。混合操作の繰返しは、多量の充填
剤を用いるこれらの組成物全体に活性成分を分布するの
に用いることができる。組成物が錠剤、粉末又はトロー
チの形のとき、固体製薬組成物を処方するのに好適な任
意の担体が用いられ、その例はステアリン酸マグネシウ
ム、でん粉、グルコース、ラクトース、砂糖、米粉及び
チョークである。錠剤は、通常の製薬上の実地に周知の
方法により特に腸溶性コーティングによりコーティング
することができる。組成物は、又所望ならば担体又は他
の添加物と共に、例えば化合物を含むゼラチンの消化可
能なカプセルの形にすることかできる。
液体としての経口投与用の組成物は、例えばエマルショ
ン、シロップ又はエリキシルの形でアルか、又は使用前
に水又は他の好適な媒体により再溶解される乾燥生成物
として提供できる。このような液体組成物は、従来の添
加物例えば懸濁剤例エハソルヒトール、シロップ、メチ
ルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニ
ウムゲル、水素化食用脂肪；乳化剤例えばレシチン、ソ
ルビタンモノオレエート又はアラビアガム：食用油を含
む水性又は非水性の媒体例えばアーモンド油、分留ココ
ナツツ油、油状エステル例えばグリセリンのエステル又
はプロピレングリコール又はエチルアルコール、グリセ
リン、水又は通常ノ塩水；保存料例えばメチル又はピロ
ピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸；さら
に所望ならば従来の香味料又は着色剤を含むことができ
る。
本発明の化合物は又非経口経路により投与できる、従来
の製薬上のやり方に従って、組成物は、例えば産制とし
ての直腸内投与のために処方できる。それらは又製薬上
許容できる液体例えば滅菌したパイロジエンのない水又
は非経口的に許容できる油又は液体の混合物中の水性又
は非水性の溶液、懸濁液又はエマルションの注射可能な
形で提供されるように処方できる。液体は靜菌削、抗酸
化剤又は他の保存剤、バッファー又は溶質（溶液を血液
と等張１４にする）、濃化剤、沈でん防止剤又は他の製
薬上許容しうる添加物を含むことができる。このような
形は、単位投与の形例えばアンプル又はディスポーザブ
ル注射装置、又はマルチ投与の形例えば適切な投与量が
引き出される瓶、又は注射可能な処方を製造するのに用
いることのできる固体の形又は濃縮物で提供できる。
先に述べたように１化合物の有効な投与量は、用いられ
る特別な化合物、患者の症状及び投与の頻度及び経路に
依存する。単位投与物は一般に２０〜１０００１Ｗ好ま
しくは３０〜５００１ｎ９特Ｋ　５０　、１００　。
１５０　、２００　、２５０　、３００　、３５０　、
４００　、４５０又は５００即を含むだろう。本発組成
物は１日１回以上例えば１日当り２，３又は４回投与す
ることができ、そして７０〜の成人に対する１日当りの
全投与量は通常１００〜３０００ｍ９の範囲にあるだろ
う。一方単位投与物は２〜２０ｍ９の活性成分を含みそ
して所望ならば複数で投与されて前述の１日当りの投与
量を与える。
上述の投与量の範囲内で、有害な毒性学士の効果は本発
明の化合物について観察されなかった。
本発明は又哺乳動物特にヒトの痛みを治療する方法を提
供し、それは有効量の式（１）の化合物又はその製薬上
許容しうる塩又は溶媒和物を患者に投与することよりな
る。
〔実施例〕
本発明の化合物及びそれらの製法は、比較の目的で包含
された実施例１を除いて、下記の実施例に示されている
。参考例は中間体化合物の製法を示す。
参考例１ ９　／ｉ　（３４，２２ｍモル）の１−（３−ピリジニ
ル）−２−（１−ピロリジニル）エタ匂二塩酸塩をかチ
のモノメチルアミンを含む１１ＯＮのテトラヒドロフラ
ン中に懸濁した。攪拌１５分間後、３．６ｇ（５７，３
２ｍモル）のナトリウムシアノボロヒドリドを室温で加
えた。冴時間後反応混合物を真空下蒸発乾固した。残渣
を濃ＮａＯＨ溶液に移しそしてジエチルエーテルにより
十分に抽出した。有機溶液を乾燥し真空下蒸発乾固した
。４．２ｇの粗生成物が得られそしてさらに精製するこ
となく次の工程に用いた。
実施例１ １．４　ｇ（６，８２ｍモル）のＮ−メチル−１−（３
−ピリジニル）−２−（１−ピロリジニル）エタンアミ
ンを２０ｒＩ！ｔの乾燥クロロホルムに溶解しそして溶
液を０℃で冷却した。１０−の乾燥クロロホルムに溶解
した１、７９　（７，５０ｍモル）の３，４−ジクロロ
フェニルアセチルクロリドを溶液に滴下した。
反応混合物を放置して室温とし、冴時間攪拌しそして真
空下蒸発乾固した。残渣をＩ　Ｎ　ＮａＯＨにより処理
しそして酢酸エチルにより抽出した。有機溶液を乾燥し
、真空下蒸発乾固しそしてシリカゲルのクロマトグラフ
ィにかけ、増大−ｊル量１７）ＭｅＯＨ（０，５〜２．
５　％　）を含むＣＨＩＣ１２により溶離して１．６９
の遊離塩基を得た。アセトンを加えそして得られた溶液
をマレイン酸のアセトン溶液により酸性の声とした。沈
でんを濾過し、洗滌しそして乾燥して１．４９の表題化
合物を得た。
ＣｘｏＨ２ｓＣ１ｔＮｓＯ、２Ｃ４Ｈ４０４Ｍ、Ｐ、＝
１３０−１３２°Ｃ Ｍ、Ｗ、＝　６２４，４６６ Ｎ０Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｇ　）　：δ９．８　（ｓ　）
４Ｈ：　８．６　（ｍ）２Ｈ：　７．０−７．８（ｍ）
５Ｈ：６．４（ｍ）ＩＨ：６．２５（ｓ　）４Ｈ：３．
４−４．４（ｍ）８Ｈ：２．８（ｓ　）３Ｈ：２．０−
２．２（ｍ）４Ｈ。
参考例２ Ｎ−メチル−１−（チエノー３−イル）−２−（ピロリ
シン−１−イル）エタンアミン７．５　ｊｉ　（３２，
４ｍモル）の１−（３−チエニル）−２−（１−ピロリ
ジニル）エタノン塩酸塩を加チのモノメチルアミンを含
む９０　ｍＡのテトラヒドロフラン中に懸濁した。１５
分間の攪拌後、２．２ｇ（３５゜０４ｍモル）のナトリ
ウムシアノボロヒドリドを室温で加えた。Ｕ時間後反応
混合物を真空下蒸発乾固し、残渣を１０　Ｎ　ＮａＯＨ
溶液に移しそしてジエチルエーテルにより十分に抽出し
た。有機溶液を乾燥しそして蒸発乾固した。４．９９の
粗生成物が得られそしてさらに精製することなく次の工
程に用いた。
実施例２ １９　（４，７６ｍモル）のＮ−メチル−１−（３−チ
エニル）−２−＜１−ピロリジニル）エタンアミンを５
０ｍの乾燥クロロホルムに溶解しそして溶液を０℃に冷
却した。１０威の乾燥クロロホルムに溶解した１、２９
　（５，３０ｍモル）の３，４−ジクｏ。
フェニルアセチルクロリドを溶液に滴下した。反応混合
物を放置して室温とし、２４時間攪拌しそして真空下蒸
発乾固した。
張直をＩ　Ｎ　ＮａＯＨにより処理しそして酢酸エチル
πより抽出した。有機層を乾燥し、蒸発乾固しそして残
った油をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、増大す
る量のＭｅＯＨ（０，２〜０゜８チ〕を含むＣＨ２Ｃ１
２により溶離して１゜４ｇの遊離塩基を得た。アセトン
を加えそして得られた溶液をＭＣＩ　／ジエチルエーテ
ルてより酸性の…にした。
１．２ｇの塩酸塩を集めそして無水エタノールにより再
結晶して００９９０表題化合物を得た。
Ｃ＋９Ｈ２２Ｃ１２Ｎ２０Ｓ　、　ＨＣＩＩＶＩ、Ｐ、
　＝２１４−２１５°Ｃ Ｍ、Ｗ、　＝　４３３，８２５ 元素分析：計算値Ｃ、５２，５９；Ｈ，５，３４；Ｎ、
　６．４５実測値Ｃ，５２，２８：Ｈ，５，２９：Ｎ、
　６．３１１、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：　１６４０ｃｒｎ
−”（ｓ）Ｎ、Ｍ、Ｒ１（ＣＤＣｌ５　）　　：δ］、
１．５（ｓ　）ＩＨニア、１０−７．５０（ｍ）８０Ｍ
ｈｚ　　　　　　　　　　５Ｈ：６．９５　（ｍ）ＩＨ
：６．８５　（ｄｄ　）ＩＨ：３．９０ＡＢシステム２
Ｈ：３．１０−４．２０（ｍ）４Ｈ：２．９５（ｓ）３
Ｈ：２．５０−３．１０（ｍ）２Ｈ：　１．９０−２．
５０（ｍ）４Ｈ。
参考例３ ３．７９　（１５，８５ｍモル）の４．５．６．７−チ
トラヒドロチエノ（３，２−ｃ　）ピリジン−４−カル
ボン酸メチルエステル塩酸塩を１３ｉｔのピロリジンと
混合しそして室温で槌時間攪拌した。過剰のピロリジン
を真空蒸発し：残渣をＮＨ３水溶液により処理し、酢酸
エチルにより抽出しそして有機溶液を乾燥しそして真空
蒸発した。残った油をシリカゲルのクロマトグラフィＫ
かけ、０．５％のＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２により溶
離して２．２９の表題化合物を得た。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｇ）　：δ７．０５（ｄ）ＩＨ
：６．６５（ｄ）ＩＨ：４．８００Ｍｈｚ （ｓ　）ＩＨ：３．３０−３．８０（ｍ）５Ｈ：２．７
０−３．２５（ｍ）３Ｈ：２．３０（ｓ　）ＩＨ：１．
８０−２．１０　（ｍ）４Ｈ。
参考例４ ８００　ｍ＆　（２１，Ｏｍモル）のリチウムアルミニ
ウムヒドリドをＮ２　Ｍ囲気下２５ＩｒＬｔの乾燥テト
ラヒドロフランに懸濁した。
３Ｑｍの乾燥ＴＨＦに溶解した２、２　ｇ（９，３２ｍ
モル）の４−（１−ピロリジニルカルボニル）　−４，
５，６゜７−チトラヒドロチエノ（３，２−ｃ　）ピリ
ジンを滴下し反応混合物を６０℃で３時間加熱した。
アルカリ処理後、２，１．９の粗生成物が得られそして
さらに精製することなく次の工程に用いた。
実施例３ 塩−水和物 ２．１９　（９，４６ｍモル）の４−（１−ピロリジニ
ルメチル）　−４，５，６，７−チトラヒドロエチノ（
３＊２−　ｃ　）ピリジン及び２．３９　（１１，２２
ｍモル）の３，４−ジクロロフェニル酢酸を５Ｑ　ｒｎ
ｔの乾燥塩化メチレンに溶解した。
４　ｇ（１９，４２ｍモル）のジシクロへキシルカルボ
ジイミド（２５祷の塩化メチレンに溶解）を−５℃でこ
の溶液に滴下した。
反応混合物を放置して室温とし、６時間攪拌しそして１
晩放置した。
沈でんしたジシクロヘキシル尿素を濾過しそして溶液を
真空下蒸発乾固した。
残った油をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、増大
する量のＭｅＯＨ（０，２〜０．８　％　）を含むＣＥ
ｂ　Ｃ１ｔにより溶離して放離塩基３．５ｇが得られ、
それを酢酸エチルに溶解しそして溶液をＨＣｌ／ジエチ
ルエーテルにより酸性の田にした。
沈でんを濾過し、洗滌しそして乾燥して３．０９の表題
化合物を得た。
Ｃｌ０Ｈ２ＩＣ１ｚＮｚＯ８、ＨＣＩ　、Ｈｚ　０Ｍ、
Ｐ、＝１５３−　１５５℃ Ｍ、Ｗ、＝４６３，８５３ 元素分析：計算値Ｃ，５１，７８；Ｉ（，５，４３：Ｎ
、６．０４：Ｃ１，２２，９３：Ｓ、６．９１： 実測値Ｃ，５１，６７：Ｈ，５，３０：Ｎ、　６．０１
　；Ｃ１，２２，４１ＳＳ、６．９２゜ １、Ｒ６（ＫＢｒ　）：　１６５５ｔＭ−１（ｓ）：１
６３５ｍ−”（ｓ）Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌ５　）　　
：δ１１．７（ｓ）ＩＨニア、１０−７．４５（ｍ）８
’１）ｌｖ’ｊｌ、５ｚ　　　　　４Ｈ：６．８０（ｄ
）ＩＨ；６．１０（ｄｄ）ＩＨ：３．９０ＡＢシステム
２Ｈ；３．３５−４．４０（ｍ）５Ｈ：２．５０−３．
３０（ｍ）５Ｈ：２．０５−２．４０　（ｍ）４Ｈ：　
２．０５（ｓ）Ｈｚ０゜ 実施例４ 塩酸塩 実施例３のように、５０ｄの乾燥クロロホルム中の１．
４９　（７，２９ｍモル）の４−（ピロリジン−１−イ
ル）メチル−４，５，６，７−チトラヒドロチエノ（３
，２−ｃ　）ピリジン、ｉ、６　ｇ（’ｔ。８４　ｍモ
ル）の４−トリフルオロメチルフェニル酢酸及ヒ２．６
ｇ（１２，６２ｍモル）のジシクロへキシルカルボジイ
ミドから製造した。シリカゲルのクロマトグラフィ・カ
ラムを増大する量の酢酸エチル（５〜５０％）を含むヘ
キサンにより溶離して１．４１１の遊離塩基が得られ、
それを４０　Ｒｔの酢酸エチルに溶解し溶液をＨＣｌ／
ジエチルエーテルにより酸性の田とした。
沈でんを炉遇し、洗滌しそして乾燥して１．０ｇの表題
化合物を得た。
Ｃ２１ＨｘｓＦｓＮ２Ｏ８、ＨＣＩ Ｍ、Ｐ、　＝２２１−２２２°Ｃ Ｍ、Ｗ、　＝４４４，９４１ 元素分析：計算値Ｃ，５６，６８；Ｈ，５，４４：Ｎ、
　６．３０　：（Ｊ、７．９７：Ｆ、１２．８１：Ｓ、
７．２１：分析値Ｃ，５６，６６ＳＲ，５，３０：Ｎ、
　６．２６　：Ｃ）、７．９７：Ｆ、１２．８０：Ｓ、
７．１６゜１、Ｒ，（ＫＢｒ　）：１６３０（ｓ）：１
６１５（ｍ）：１３３５（ｍ）ｃｒｎ−”Ｎ０Ｍ、Ｒｏ
（ＣＤＣＩｇ）　　：δ１１．９０（ブロード＊　ＩＴ
（）　ニア、３５−２ρ／’ａ２　　　　７．６５（ｄ
、４Ｈ）；７．２５（ｄ、１）Ｉ）：６．７５（ｄ、Ｉ
Ｈ）：６．１０（ｄｄ、ＩＨ）：３．４０−４．５０　
Ｃｍｓ　７Ｈ）：２．５０−３．２０（ｍ、５Ｈ）：　
２．００−２．４０（ｍ、４Ｈ）。
参考例３ａ 参考例３におけるように、８０℃で６日間加熱した３　
９　（１２，８５ｍモル）の４．５．６．７−チトラヒ
ドロチエノ（３，２−ｃ　）ピリジン−４−カルボン酸
メチルエステル塩酸塩及び２０ｍ１　（２００ｍモル）
のピペリジンから製造した。
シリカゲルのクロマトグラフィ・カラムを増大する量の
ＭｅＯＨ（０，２〜０．４　％　）を含むＣＨ＊　Ｃ１
！により溶離して１．８ｇの表題化合物を得た。
Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：１６４０　（ｓ　）６ｎ〕参
考例４ａ 参考例４におけるように、５０ｍ１の乾燥封■゛中の１
．７　ｊ９　（６，８ｍモル）の４−（ピペリジン−１
−イル）カルボニル−４，５，６，７−チトラヒドロチ
エノ（３，２−ｃ　）ピリジン及び６００■（１５，７
９ｍモル）のリチウムアルミニウムヒドリドから製造し
た。
アルカリ処理後１゜６ｇの粗生成物が得られそしてさら
に精製することなく次の工程に用いた。
Ｎ、Ｍ、Ｒｏ（ＣＤＣＩｓ）：δ６．９（ＡＢシステム
Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）：ｇＯＨｋ２　　　２．２−４
．１（ｍｙ　１２Ｈ）　：１．４−１．８（ｍ。
６Ｈ）。
実施例５ 塩 実施例３におけるように３０Ｉｎｔの乾燥クロロホルム
中の４００　ｍｆｉ’　（１，６９ｍモル）の４−（ピ
ペリジン−１−イ／ｌ／）メチル−４，５，６，７−チ
トラヒドロチエノ（３，２−ｃ　）ピリジン、４５０■
（２，２０ｍモル）の３，４−ジクロロフェニル酢酸及
び８００ｒｎ９（３，８８ｍモル）のジシクロへキシル
カルボジイミドから製造した。
シリカゲルのクロマトグラフィ・カラムを増大する量の
酢酸エチル（５〜４０チ）を含むヘキサンにより溶離し
て３００■の遊離塩基が得られ、それを２Ｍのアセトン
に溶解しそして溶液をＨＣｌ　／ジエチルエーテルによ
り酸性のｐＨとした。
沈でんを濾過し、洗滌しそして乾燥して１７０　Ｔｎ９
の表題化合物を得た。
Ｃ１ｌ　ＨｕＣｌ　２Ｎ２０Ｓ　、　ＨＣＩＭ、Ｐ、＝
２１３．−２１４℃ Ｍ、Ｗ、　＝４５９．８６３ 元素分析：計算値Ｃ，５４，８４：Ｈ，５，４８：Ｎ、
　６．０９　：ＣＩ　、　２３．１３　；Ｓ、　６．９
７　：実測値Ｃ，５５，１０；Ｈ，５，４８：Ｎ、　５
．９９　：ＣＩ、２２．９５：Ｓ、７．０４゜ Ｉ　、Ｒ−（ＫＢｒ　）　：　’　１６５５　ｓ　１６
４５　（ｓ　）　：１４７５．１４３５　ｔ１４１５（
ｒｎ）ｃＰｎ” Ｎ、Ｍ、Ｒ１（ＣＤＣＩｇ　）　：δ１１．４　（ブロ
ード、ＩＨ）ニア、１５−７．５０８０Ｍｈｚ。
（ｍ、４Ｈ）：６．７５（ｄ、ＩＨ）：６．１０（ｄｄ
＝　ＩＨ）：３．２５−４．６５（ｔｎ、７ＴＩ）：２
．４５−３．０５（ｍ、５Ｈ）：１．７５−２．０５（
ｍ＋　６Ｈ）。
参考例３ｂ 参考例３におけるようにパール（Ｐａｒｒ　）耐圧装置
において８０℃で２週間加熱した５　ｇ（２１，４２ｍ
モル）の４．５．６．７−チトラヒドロチエノ（３，２
−Ｃ）ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
及び５３ｄの３３チジメチルアミンーエタノール溶液か
ら製造した。
シリカゲルのクロマトグラフィ・カラムを増大する量の
ＭｅＯＨ（０，１〜０．３　％　）を含むＣ＆Ｃｌ＠に
より溶離して２．３ｇの表題化合物を得た。
Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：　１６４０　（ｓ　）ｍ−”
参考例４ｂ 参考例４におけるように、５５ＷＬｔの乾燥πＷ中の２
．２　ｇ（１０，４７ｍモル）の４．５．６．７−チト
ラヒドロチエノ（３ｐ２−　ｃ　）ピリジン−４−カル
ボキサミド−Ｎ、Ｎ−ジメチル及び８００　ｍｇ　（２
１，０５ｍモル）のリチウムアルミニウムヒドリドから
製造した。
アルカリ処理後、１．９ｇの粗生成物が得られさらに精
製することなく次の工程に用いた。
実施例６ 実施例３におけるように、４Ｑｍの乾燥クロロホルム中
の０．８．１９　（４，０８ｍモル）の４−ジメチルア
ミノメチル−４，５，６，７−チトラヒドロチエノ（３
，２−ｃ　）ピリジン、１．０　、！ｉ’　（４，８８
ｍモル）の３．４−ジクロロフェニル酢酸及び１．７９
　（８，２５ｍモル）のジシクロへキシルカルボジイミ
ドから製造した。
シリカゲルのクロマトグラフィ・カラムを増大する量の
ＭｅＯＨ（０，２〜１％）を含むＣＨ２Ｃ１ｚにより溶
離して１．４ｇの遊離塩基が得られ、それを５０属の酢
酸エチルに溶解しそして溶液をＨＣ１／ジエチルエーテ
ルにより酸性のｐＨにした。
沈でんを濾過し、洗滌しそして乾燥して１．２ｇの表題
化合物を得た。
Ｃ１，Ｈ詑ＣｈＮｔＯ８、ＨＣＩ Ｍ、Ｐ、＝２５５−２５６°Ｇ Ｍ、Ｗ、＝　４１９，８０１ 元素分析：計算値Ｃ，５１，５０；Ｈｌ　５．０４　：
Ｎ、　６．６７　；Ｃ１，２５，３４：Ｓ、７．６４： 実測値Ｃ，５１，４８；Ｈ，４，９６；Ｎ、　６．６０
　；ＣＪｌｌ、２５．１２：Ｓ、７．８０゜１、Ｒ，、
（ＫＢｒ　）　：　１６２５（ｓ　）：１４７０（ｍ）
：１４２５（ｍ）ｃｒｎ−１Ｎ１Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌ　
３＋ＤＭＳＯ）：δ１０．４０　（ブロード、ＩＨ）：
８０Ｍｈｚ、　　　　　　　　　７．０５−７．４５（
ｍ、４Ｈ）：６．８５（ｄ、ＩＨ）：５．９０ （ｄｄ、　ＩＨ）　：２．５０−４．３０（ｍ、１４Ｈ
）。
実施例７ オロメチルフエニル）アセチル−４，５，６，７−テト
１／３水和物 実施例３におけるように、５０ｄの乾燥クロロホルム中
の１゜０９（５゜１０ｍモル）の４−ジメチルアミノメ
チル−４，５，６，７−チトラヒドロチエノ（３＋２−
　ｃ　）ピリジン、　　１．３９　（６，３７ｍモル）
の４−トリフルオロメチルフェニル酢酸及び２．１０９
（１０，１９ｍモル）のジシクロへキシルカルボジイミ
ドから製造した。
シリカゲルのクロマトグラフィ拳カラムを増大する量の
Ｍｅｎｕ　（０，２〜０．８　％　）を含むＣＨ２Ｃｌ
　ｓにより溶離して１．５ｇの遊離塩基が得られ、それ
を４０ＷＬｔの酢酸エチルに溶解しそして溶液をＨＣｌ
　／ジエチルエーテルにより酸性のｐＨとした。
沈でんを沖過し、洗滌しそして乾燥して１．３９の表題
化合物を得た。
Ｃ１９Ｈ１ｌ　ＦａＮｚＯ８、１，５ＨＣＩ　、１／３
Ｈ＊ＯＭ、Ｐ、　＝２５７−２５８°Ｃ Ｍ、Ｗ、＝４４３，１４３ 元素分析：計算値Ｃ，５１，４９；Ｈ，５，２７；Ｎ、
　６．３２　：Ｃ１ｌ　１１．９９：Ｆ、１２．８６：
Ｓ、７．２４：実測値Ｃ，５０，９９：Ｈ，５，１３：
Ｎ、６．１９；Ｃ１，１１，６２：Ｆ、１３．２５：Ｓ
、７．３０゜１、Ｒ，（ＫＢｒ　）：　１６４５（ｓ）
：１４３５（ｍ）：１３２０（ｓ）ｔＭ−’Ｎ０Ｍ、Ｒ
，（ＣＤＣＩｇ）：δ１１．６５　（ブロード＊　ＩＨ
）：　７．４０−ｇＯＭｋ２　　　７．９０（ｍ−４Ｈ
）；７．１５（ｄｅＩＨ）：６．９０（ｄ、ＩＨ）：５
．９５（ｄｄ、ＩＨ）：２．６０−４．７０（ｍｙ　１
４Ｈ）。
実施例８ １．３８９　（３，３７ｍモル）の実施例３の化合物を
４０−の無水エタノールに溶解した。２０　ｒｎｔのエ
タノールに溶解した５５６　Ｗ　（３，７１ｍモル）の
Ｌ（＋）酒石酸を遊離塩基の熱溶液に加えた。
温和々加温後溶液を炉遇しそして真空下蒸発乾固した。
残渣を３０　ｒａｔの熱アセトンに溶解しそしてジアス
テレオ異性体が放置して晶出した。塩を一定の回転力の
下１０　％の無水エタノールを含むアセトンによって再
結晶して４７５１ｎ９の表題化合物を得た。
Ｃ＋ｏＨ２ｚＣ１ｚＮｚＯ８、Ｃ４Ｈ６０６、１／２　
［２０Ｍ、Ｐ、＝１８１−１８３°Ｃ Ｍ、Ｗ、　＝５６８．４６８ 〔α〕背＝＋６０．３４　（Ｃ＝１．ＭｅＯＨ）元素分
析：計算値Ｃ，５０，７０；Ｈ，５，１４；Ｎ、　４．
９３　：実測値Ｃ，５０，９０：Ｈ，５，１４：Ｎ、　
４．９０　。
酒石酸塩のサンプルを、ＮＨ３水溶液に溶解し、エチル
エーテルにより抽出しそして真空中で溶媒を蒸発させる
ことにより遊離塩基に転換した。
塩基は〔α〕Ｂ＝＋８２．６８（Ｃ＝１．ＣＨＣｌ３）
であったＯ ｍスペクトルはラセミ体について得たのと同一であった
。
実施例９ （−）　−４−（ピロリジン−１−イルコメチル−５−
（Ｌ４−ジクロロフェニル）アセチル−４，５，６゜７
−チトラヒドロチエノ（３，２−ｃ　”ｌピリジンＤ実
施例８の第一の結晶化の母液を真空下蒸発乾固した。残
渣をＮＩ（３水溶液により処理しそしてエチルエーテル
により抽出して７００　ｍ９　（１，７１ｍモル）の濃
厚になった遊離塩基が得られ、それを無水エタノールに
溶解した。　２８０１ｎ９’　（１，８６ｍモル）のＤ
（−）酒石酸を無水エタノールに溶解し加温溶液に加え
た。温和に加温後浴液を真空下蒸発乾固した。
残渣を５０ｍｔの熱アセトンに溶解しそしてジアステレ
オ異性体塩が放置して結晶化した。塩を一定の回転力の
下１０％の無水エタノールを含むアセトンから再結晶し
て４００■の表題化合物を得た。
Ｃ５ｏＨｔ２Ｃ１ｔＮｔＯ８、Ｃ４Ｈ１１０＠　、１／
２　Ｈ２０Ｍ、Ｐ、＝１８２−１８３°Ｃ Ｍ、Ｗ、＝：５６８．４６８ （”　）Ｄ　＝６０−３９　（Ｃ＝１−　ＭｅＯＨ）元
素分析：計算値Ｃ，５０，７０：Ｈ，５，１４：Ｎ、　
４．９３　：分析値Ｃ，５０，７２：Ｈ，５，１５：Ｎ
、　４．８３　。
酒石酸塩のサンプルを％　ＮＨｓ水溶液に溶解し、エチ
ルエーテルにより抽出しそして溶媒を真空下蒸発するこ
とにより遊離塩基に転換した。
塩基は〔α〕δ＝−８０，９８（Ｃ＝１．ＣＨＣｌ３）
であった。
ＮＭＲスペクトルはラセミ体について得られたのと同一
であった。
実施例１０ 実施例８におけるように、６０麻の熱アセトン中の３．
５　ｇ（８，２６ｍモル）の実施例５の化合物及び１．
３０９　（８，６６ｍモル）のしく十）酒石酸から製造
した。
１日後ジアステレオ異性体塩をテ過しそして一定の回転
力の下アセトンによって再結晶して１．３ｇの表題化合
物を得た。
Ｃ５ｏＨｔ２Ｃ１２Ｎ２０Ｓ　、　ＣｎＨａＯｓ　、ｉ
、”２　Ｈ２０Ｍ、Ｐ、＝１７０−１７１°Ｃ Ｍ、Ｗ、　＝　５８２．４９４ 〔α〕８＝−４９，９５（Ｃ＝１１ＭｅＯＨ）酒石酸塩
のサンプルを、■３水溶液に溶解し、エチルエーテルに
より抽出しそして真空下溶媒を蒸発することにより遊！
塩基に転換した。
塩基は〔α堵＝　−８５，５８（Ｃ＝１　、　ＣＨＣＩ
ｇ　）　　であつたＯ ＮＭＲスペクトルはラセミ体について得られたのと同一
であった。
実施例１１ 実施例１０の第一の結晶化の母液を真空下蒸発乾固した
。
残渣をＮＩ（ｓ水溶液により処理しそしてエチルエーテ
ルにより抽出して２，０　、！ｉ’　（４，７２ｍモル
）の濃厚となった遊離塩基が得られ、それを８０ｒＩＬ
ｔの熱アセトンに溶解した。
７５０　ｍ？　（４，９９ｍモル）のＤ（−）酒石酸を
加えそしてジアステレオ異性体塩が放置して結晶化した
。
塩を一定の回転力の下アセトンにより再結晶して１．５
ｇの表題化合物を得た。
Ｃｚｘｔ（ｕｃｈＮｚＯ８、ＣａＨ＋Ｏｓ、　１／２　
ＨｔＯＭ、Ｐ、＝１７１−１７２°Ｃ Ｍ、Ｗ、　＝　５８２．４９４ （”　）Ｄ　＝＋４９．４６　（Ｃ＝１１ＭｅＯＨ）元
素分析：計算値Ｃ，５１，５４：Ｈ，５，３６：Ｎ、　
４．８０　：実測値Ｃ，５１，７７：Ｈ，５，３６：Ｎ
、　４．７９゜酒石酸塩のサンプルな％　ＮＨｓ水溶液
に溶解し、エチルエーテルにより抽出しそして溶媒を真
空下蒸発させることにより遊離塩基に転換した。
塩基は、〔α堵＝＋８６．１３（Ｃ＝１．ＣＨＣｌ３）
テあった。
Ｍスペクトルは、ラセミ体について得たのと同一であっ
た。
実施例１２ ４．５９　（１９，０７ｍモル）の４−（ピペリジン−
１−イル）メチル−４，５，６，７−チトラヒドロチエ
ノ（Ｌ２−　ｃ　）ピリジンをＺｏｏ　ｍｌの乾燥クロ
ロホルムに溶解した。
５．８　、ｌｉ＋　（４２，０３ｍモル）の無水炭酸カ
リウムを加えそしてスラリーを一５℃に冷却した。
２５１ｄの乾燥クロロホルムに溶解した４、７ｇ（２１
，１２ｍモル）の４−トリフルオロメチルフェニルアセ
チルクロリドを滴下した。
反応混合物を＋５℃で１時間保ち次に放置して室温とし
た。
５０ｒＩＬｔの水を加え、有機層を分離し、２回水洗し
、ＮａｔＳＯａにより乾燥しそして真空下蒸発乾固した
。
残渣をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、増大する
量のＡｃ０Ｅｔ　（１０〜５０％）を含むヘキサンによ
り溶離して５．５ｇの遊離塩基が得られ、それを５０！
Ｒｔのヘキサンにより結晶とした。
Ｃ＊Ｈ＊ｓＦｍＮ＊Ｏ８ Ｍ、Ｐ、　＝８８−８９°Ｃ Ｍ、Ｗ、　＝４２２，５０２ 元素分析：計算値Ｃ，６２，５４：ＨＩ　５．９６　；
Ｎ、　６．６３　：実測値Ｃ，６２，４１：Ｈ，５，９
７；Ｎ、６．６０゜１、Ｒｏ（ＫＢｒ　）：　１６５Ｌ
１６４０（ｓ）：１４１５（ｍ）：１３２５（ｓ）譚−
１ Ｎ０Ｍ、Ｒ６（ＣＤＣｈ）：δ６．７０−７．７０（ｍ
、６Ｈ）：５．６５−５．８５８０Ｍｈｚ　　　　　　
　　　（ｍ、０．５Ｈ）：４．８０−５．１０（ｍ、Ｉ
Ｈ）（５０：５０互変異性　　　　３．７０−４．３０
（ｍ、２．５Ｈ）：２．００−アミド混合物）　　　　
　　３．６５（ｍ、　９Ｈ）：１．２０−１．８０（ｍ
。
６Ｈ）。
実施例１３ ３．７　Ｅｌ　（８，７６ｍモル）の実施例１２の化合
物を６０ｍ１の無水エタノールに溶解した。５Ｑ　ｒａ
ｔのエタノールに溶解した。１．３８　、！ｉ’　（９
，２０ｍモル）のＬ（＋）酒石酸を遊離塩基の熱溶液に
加えた。
温和に加温後浴液を濾過しそして真空下蒸発乾固した。
残渣を１００ｍｔの乾燥酢酸エチルに溶解しそして室温
で１０日間放置した。
ジステレオ異性体塩を濾過しそして一定の回転力の下酢
酸エチルにより四、五目結晶化した。
Ｃ２２Ｔ（２５Ｆ３Ｎ２０Ｓ　、　Ｃ４Ｈｓ０６　、Ｔ
ｈ０Ｍ、Ｐ、＝１３８−１４２°Ｃ Ｍ、Ｗ、　＝　５９０，６０６ 〔α〕５＝−４４，２９（Ｃ＝１９ＭｅＯＨ）元素分析
：計算値Ｃ，５２，８７ＳＲ，５，６３：Ｎ、　４．７
４　：実測値Ｃ，５２，７１：Ｔ（、５，６３：Ｎ、　
４．６６　。
酒石酸塩のサンプルを、ＮＨｓ水溶液に溶解し、エチル
エーテルにより抽出しそして溶媒を真空下蒸発させるこ
とにより遊離塩基に転換した。
塩基は〔α堵＝　−８２，０５（Ｃ＝１　、　ＣＨＣＩ
ｇ　）であった。
ＮＭＲスペクトルはラセミ体について得られたのと同一
であった。
実施例１４ −４．５，６．７−チトラヒドロチエノ（３，２−ｃ　
）ピ実施例１３の第一の結晶化の母液を真空下蒸発乾固
した。
残渣をＮ１（４０４溶液により処理しエチルエーテルに
より抽出して２゜１ｇ（４゜９７　ｍモル）の濃厚にな
った遊離塩基が得られ、それを７０麻の熱酢酸エチルに
溶解した。７８０■（５，２０ｍモル）のＤＣ−）酒石
酸を加え溶液を室温で四、五目間放置した。沈でんした
ジアステレオ異性体塩を濾過しそして一定の回転力の下
酢酸エチルにより四、五目再結晶して１．１ｇの表題化
合物を得た。
Ｃ２２Ｐｈ５ＦｓＮｚＯ８、Ｃ４Ｈ６０６、ＨｔＯＭ、
Ｐ、＝１４０−１４２°Ｃ Ｍ、Ｗ、＝　５９０．６０６ 〔α〕δ＝＋４４．３１（Ｃ＝１２ＭｅＯＨ）酒石酸塩
のサンプルを％　ＮＴ（３水溶液に溶解し、エチルエー
テルにより抽出しそして溶媒を真空下蒸発することによ
り遊離塩基に転換した。
塩基は〔α）Ｄ　＝＋　８２．３３　（Ｃ＝Ｎ　−ＣＨ
Ｃｌａ　）であつた。
ＮＭＲスペクトルはラセミ体について得たのと同一であ
った。
参考例５ ２．３９　（９，７２ｍモル）のＮ−クロロアセチル−
２−（２−インドリル）エチルアミンを２５厩のオキシ
塩化燐に溶解した。
３．９　、ｌｉ’　（１８，７０ｍモル）の五塩化燐を
機械的攪拌及び窒素雰囲気下一部ずつ加えた。
自然に温度は４０℃に達し徐々に低下した。
３時間後７０厩の無水ジエチルエーテルを加えそして沈
でんを炉去し、ジエチルエーテルにより洗いさらに乾燥
して２．２９の表題化合物が得られ、それをさらに精製
することなく次の反応に直接用いた。
Ｎ０Ｍ、Ｒ，（ＣＦｓＣＯＯＤ　）　：６７．３５−７
．７５（ｒｎｐ　４Ｈ）　：５．１５８０Ｍｈｚ　　　
　　　　　　　　　（ｓ　、　２Ｈ）　：４．２０　（
ｔ　、ブロード。
２Ｈ）：３．４５（ｔ、ブロード、２Ｈ）。
参考例６ ドール ９００　ｍ？　（２，５５ｍモル）の１−クロロメチル
−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド（４，３−ｂ　）イ
ンドールジクロロホスファイトを、−１０℃に保った３
０ｓ＋Ｊのメタノール中のｌ１ｍ（１２゜０８　ｍモル
）のピロリジンの溶液に窒素雰囲気下に一部ずつ加えた
。
反応混合物を放置して室温としそして関℃で２時間加熱
した。
不飽和中間体を、３時間０℃で窒素雰囲気下３００〜９
　（７，８９ｍモル）のＮａＢＨ４により処理すること
により還元した。
１ｄの４０　％　ＮａＯＨ溶液を加えそして沈でんした
無機塩を炉去した。
Ｆ液を真空下蒸発乾固し、残渣を濃ＮａＯＨ溶液により
処理しＣＨ２Ｃ１２により十分に抽出した。
有機溶液をＮａｚＳＯ４により乾燥しそして真空下濃縮
して６００ｍ９の粗生成物が得られ、それをシリカゲル
のクロマトグラフィにかけ、２〜８チのＭｅＯＴ（を含
むＣＴｂ　Ｃ１！により溶離して３００■の表題化合物
を得た。
Ｎ０Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌ５）：　８．４０（ｓブロード
、ＩＨ）ニア、３５−７．５８８０Ｍｈｚ　　　　　（
ｍ、　ＩＨ）　：６．９５−７．３２（ｍ、　３Ｈ）　
：４．２８−４．４７　（ｍ、　ＩＨ）　：２．５０−
３．４０（ｍ、　１１Ｈ）　：　１．７０−１．９２　
（ｍｓ　４Ｈ）。
実施例１５ 実施例１２におけるように、２５ｒＩＬｔの乾燥クロロ
ホルム中の３００１ｎ９（１，１７ｍモル）の１−（ピ
ロリジン−１−イル）メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）インドール、３２
５■（２，３５ｍモル）の無水炭酸カリウム及び３２０
り（１，４３ｍモル）の３，４−ジクロロフェニルアセ
チルクロリドから製造した。
シリカゲルのクロマトグラフィ・カラムを増大する量の
ＭｅＯＨ（０，５〜３　％　）を含むｃＨ２ＣｈＫより
溶離して２８０■の遊離塩基が得られ、それを加−のア
セトンに溶解しそして溶液をＨＣＩ　／ジエチルエーテ
ルにより酸性のｐＨとした。沈でん物を濾過し、洗滌し
そして乾燥して１１０■の表題化合物を得た。
Ｃ２４ＨｚｓＣｈＮｓＯ、ＨＣＩ　、　１／２　Ｈ２０
Ｍ、Ｐ、＝１８０−１８４℃ Ｍ、Ｗ、　＝　４８７．８５１ 元素分析：計算値Ｃ，５９，０８：Ｈ，５，５８：Ｎ、
　８．６１　；実測値Ｃｓ５９．１４：Ｈｔ５．ｓ５：
Ｎ、８．３８゜１、Ｒ１（ＫＢｒ　）　：１６４０　（
ｓ　）ｃｒｎ−’参考側６ａ ドール 実施例６におけるように、１４０１ｄのＮａＯＨ中の４
．６９（１３，Ｏｆ　ｍモル）の１−クロロメチル−１
゜２、３．４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド（４，３−
ｂ）インドールジクロロホスファイト及び６．５ｒＩＬ
ｔ（６５，７２ｍモル）のピペリジンから製造した。
不飽和中間体を１．０１７　（２６，３１ｍモル）のＮ
ａＢＨ４Ｋより処理することにより還元しそして反応混
合物の処理は参考例６と同一であった。
シリカゲルのクロマトグラフィ・カラムを増大する量の
ＭｅＯＨ（２〜８　％　）を含むＣＨ２Ｃｌ２により溶
離して１．１ｇの表題化合物を得た。
元素分析：計算値Ｃ，６５，７９：Ｈ，５，９６：Ｎ、
　９．２１　：実測値Ｃ，６５，７９：Ｈ，６，０２；
Ｎ、９．０７゜１、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：　３２５０（
ｍ）：１６２０（ｓ　）：１４７０．１．４５５（ｍ）
儒−１ Ｎ、Ｍ、Ｒ９（ＣＤＣｌ５）：δ８．００　（ブロード
、ＩＨ）：６．９０−７．６０８０Ｍｂｚ、（ｍ、　７
Ｈ）　：　６．００−６．２０　（ｍ、　０．３５Ｈ）
（６５：　３５互変異性　　　４．８０−５．３５（ｍ
、１．３０Ｈ）：３．４０−アミド混合物）　　　　　
　４．４５（ｍ、２．３５Ｈ）：２．００−３．３０（
ｍｅ　９Ｈ）　：　１．３０−１．９０　（ｍ、　６Ｈ
）　。
実施例１６ ドール 実施例１２におけるように、４０威の乾燥クロロホルム
中の１．１９　（４，０８ｍモル）の粗１−（ピペリジ
ン−１−イル）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−５Ｈ−ピリド（４，３−ｂ　）インドール、１．１２
９　（８，１０ｍモル）の無水炭酸カリウム及び１．１
９（４，９２ｍモル）の３，４−ジクロロフェニルアセ
チルクロリドから製造した。
シリカゲルのクロマトグラフィ・カラムを増大する量の
Ｍｅｎｕ　（０，５−１，５％）を含むＣＨ２Ｃｊｌ！
　２により溶離して３８０■の遊離塩基が得られ、それ
を酢酸エチル／イソプロピルエーテルの１：５混合物に
より結晶化して２８０１Ｈｇの表題化合物を得た。
Ｃ２５Ｈ２７Ｃ１ｘＮｓ。
Ｍ、Ｐ、＝１７５−１７８°Ｃ Ｍ、Ｗ、＝　４５６，４０４ 参考例７ ５１１　（２２，９９ｍモル）のＮ−（２−りｏｏプロ
ピオニル）−２−（２−チエニル）エチルアミンを２１
　ｒａｔのオキシ塩化燐に溶解した。
１０　ｇ　（４７，９６ｍモル）の五塩化燐を機械的攪
拌及び窒素雰囲気下一部ずつ加えた。
自然に温度は４０℃に達し徐々に低下した。３時間後４
Ｑｍｊの無水ジエチルエーテルを加えそして沈でんを炉
去し、ジエチルエーテルにより洗滌しそして乾燥して６
．９ｇの表題化合物が得られ、それをさらに精製するこ
となく次の反応に直接用いた。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｇ）：δ７．５（ＡＢシステム
＃　Ｊ＝６Ｈｚ　ｊ　２Ｈ）：８０Ｍｈｚ　　　　　　
５．８　（９ｔ　Ｉ　Ｈ）　：　４．１　（ｔ　ｔ　２
Ｈ）　；　３．３（ｔ＊２Ｈ）：２．０（ｄ、３Ｈ）。
参考例８ ６．９　ｇ エチル− ジンジク ｄの３３ （２０，６２ｍモル）の４−（１−クロロ）６．７−ジ
ヒドロチエノ（３，２−ｃ　）ピリロロホスファイトを
、−１０℃に保ツタ（イ）チジメチルアミンーエタノー
ル性溶液に窒素雰囲気下一部ずつ加えた。
反応混合物をパール耐圧装置に移しそして（イ）℃で３
日間加熱した。
不飽和中間体を室温で窒素雰囲気下２．０ｇ（５２，６
０ｍモル）のＮａＢＨａ　Ｋより処理することＫより還
元し１晩放置した。５麻の４０　％　ＮａＯＨ溶液を加
えそして沈でんした無機塩を炉去し、炉液を真空下蒸発
乾固し、残渣を濃ＮａＯＨ溶液により処理しそしてジエ
チルエーテルにより十分に抽出した。
有機溶液なＮａ＊ＳＯ４により乾燥しそして溶媒を真空
下蒸発乾固して４．８ｇのジアステレオ異性体ジアミン
の混合物を得た。
粗混合物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、増大
する量のＭｅＯ’ｔ（（０，５〜５チ）を含むＣＨ２Ｃ
１２により溶離して２．５ｇの純粋なジアステレオ異性
体ジアミン（１：３比、Ｇ、Ｃ０により検出）を得た。
混合物は次の工穆にさらに精製することなく用いた。
実施例１７ 酸塩 実施例１２におけるように５４０ｔｎｔの乾燥クロロホ
ルム中の２．５　ｇ（１０，５９ｍモル）の参考例６の
ジアステレオ異性体混合物、３．Ｏｇ（２１゜７４　ｍ
モル）の無水炭酸カリウム及び２．８３　ｇ（１２，６
６ｍモル）の３．４−ジクロロフェニルアセチルクロリ
ドから製造した。
シリカゲルのクロマトグラフィ・カラムを増大する量の
酢酸エチル（５〜３０％）を含むヘキサンにより溶離し
て１．０５９の極性の最も少い生成物が得られ、それを
３Ｑｄの酢酸エチルに溶解しそして溶液なＨＣｌ／ジエ
チルエーテルにより酸性のｐＨとした。
沈でんを沖過し、洗滌しそして乾燥して８３０■の表題
化合物が得られ、それをアセトンにより再結晶した。
ＣｒｅＨ＊ｚＣ１２Ｎ鵞Ｏ８、ＨＣＩ Ｍ、Ｐ。＝１４７−１４９°Ｃ Ｍ、Ｗ、＝４３３．８２７ 元素分析：計算値Ｃ９５２，６０：Ｈ，５，３４；Ｎ、
　６．４６　：実測値Ｃ，５１，９４：Ｈ，５，３６：
Ｎ、　６．２７゜１、Ｒ６（ＫＢｒ　）　：　１６５５
（ｓ）：１６４０（ｓ）：１４７０（ｓ）：１４０５　
（ｓ　）ｙｎ−１ Ｎ、Ｍ、Ｒｏ（ＣＤＣＩｓ）：δ１１．６０（ｓブロー
ド、ＩＨ）ニア、０５−０５−８Ｏ７，４５（ｍ、　４
Ｋ）　：　６．８８　（ｄ　、　ＩＨ）　：６．０５　
（ｄ　Ｉブロード、Ｈ；）：４．００−４．４５（ｍ、
ＩＨ）：３．９５（ＡＢシステム。
Ｊ＝１６Ｈｚ、２Ｈ）；３．４５−３．９５（ｍ。
２Ｈ）　：２．９５　（ｓ　＋　６Ｈ）　：２．５５−
３．１５（ｍ、　２Ｈ）　：　１．４０　（ｄ　、　Ｊ
＝６．５Ｈｚ　。
３Ｈ）。
実施例１８ ジアステレオ異性体Ｂ 増大する量のＭｅＯＨ（０，５〜２チ）を含む酢酸エチ
ルによる実施例１７に記載されたクロマトグラフィ・カ
ラムの溶離を続けて、２．７ｇの第二の生成物が得られ
７０ｄの酢酸エチルに溶解した。
溶液をＨＣｌ／ジエチルエーテルにより酸性のｐＨにし
た。
沈でんを濾過し、洗滌しそして乾燥して２．６ｇの表題
化合物を得た。
Ｃ１５Ｔ（ｎｃｌ　ｚＮｚＯ８、ＨＣＩＭ、Ｐ、＝２５
５−２５７°Ｃ Ｍ、Ｗ、　＝４３３，８２７ 元素分析：計算値Ｃ，５２，６０：Ｈ，５，３４：Ｎ、
　６゜４６：実測値Ｃ，５２，７５：Ｈ，５，４３：Ｎ
、　６．３３゜Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ　）：　１６５５（ａ
）：１６４５（ｓ）：１４６５（ｓ）；１４３５（ｓ）
ｃｎｌ−１ Ｎ６Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）：δ１１．３５（ｓブロー
ド、ＩＩ（）ニア、０５−０５−８Ｏ７，４５（ｍｓ　
４Ｈ）　：６．８０　（ｄ、　ＩＨ）　：５．８２（ｄ
、　Ｊ−１１Ｈｚ、　ＩＨ）　：４．１５−４．３５（
ｍ、ＩＨ）：４．０５（ＡＢシステム。
Ｊ＝１６Ｈｚ、２Ｈ）：３．３０−３．９５（ｍ。
２ｆ（）：２．６５−２．９５（ｍ、８Ｈ）：１．４５
（ｄ＊　Ｊ＝６．５Ｈｚ　、３Ｈ）。
実施例１９ 実施例３におけるように、３ＱＮの乾燥クロロホルム中
の５５０　ｍ９（２，３３ｍモル）の４−（ピペリジン
−１−イル）メチル−４ｔ　５．６　＋　７−チトラヒ
ドロチエノ（３，２−ｃ）ピリジン、５３０１ｎ９（２
゜７９ｍモル）の５．６，７．８−テトラヒドロナフト
−２−イル酢酸及ヒ１．０９　（４，９０ｍモル）のジ
シクロへキシルカルボジイミドから製造した。
シリカゲルのクロマトグラフィ・カラムを増大する量の
酢酸エチル（５〜４０％）を含むヘキサンにより溶離し
て７００■の純粋な遊離塩基が得ら汰それを３０ＩｒＬ
ｔの酢酸エチルに溶解しそして溶液をＨＣＩ　／ジエチ
ルエーテルにより酸性の田とした。
沈でんを濾過し、洗滌しそして乾燥して４５０■の表題
化合物を得た。
ＣｕＨｎＮｚＯ８、ＨＣＩ　、　１／２　ＦｈＯＭ、Ｐ
、＝２１２−２１５℃ Ｍ、Ｗ、　＝　４５４．０６１ 元素分析：計算値Ｃ，６６，１２：Ｈｅ　７．５４　：
Ｎ、　６．１７　：実測値Ｃ２６５，８２：Ｔ（、７，
３７；Ｎ、　６．０９　。
１、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：　１６２５（ｓ　）：１４３
５（ｍ）ｃｒｎ−１Ｎ０Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｍ）：δ１
１．２５（ｓ＊ブロード、ｌＨ）：６．９８（ｓ＋８０
Ｍｈｚ　　　　　　　　　　３Ｈ）：６．９５（ＡＢシ
ステＡ、Ｊ＝５．０ｆ（ｄｊ’２Ｈ）：６．１３（ｄｄ
、ＩＨ）：４．１０−４．４５（ｍ、２Ｈ）：３．９５
（ｄ、２Ｈ）：３．２０−３．９０　（ｍ、　３Ｈ）　
：２．３０−３．２０　（ｍ。
１０Ｈ）：１．６０−２．１０（ｍ、９Ｈ）。
実施例加 和物 実施例３におけるように、５０ｍの乾燥クロロホルム中
の１゜５ｇ（６゜３６ｍモル）の４−（ピペリジン−１
−イル）メチル−４，５，６，７−チトラヒドロチエノ
（３，２−ｃ　）ピリジン、１．３　ｇ（７，３９ｍモ
ル）のインゲン−５−イル酢酸及び２゜４．９　（１，
１゜７６ｍモル）のジシクロへキシルカルボジイミドか
ら製造した。
シリカゲルのクロマトグラフィ拳カラムを増大する量の
ＭｅＯＴ（（０，３〜０．８％）を含むＣＨｚ　ＣＡ！
　ｔにより溶離して２゜Ｏｇの純粋な遊離塩基が得られ
、それを５０厩の酢酸エチルに溶解しそして溶液をＨＣ
！ｌ／ジエチルエーテルにより酸性の聞とした。
沈でんを沖過し、洗滌しそして乾燥して１．３４９の表
題化合物を得た。
Ｃｚ４ＨｓｏＮ２０Ｓ　、　ＥＩＣｊ！　、　１／３　
Ｈ２０Ｍ、Ｐ、＝１７９−１８１℃ Ｍ、Ｗ、　＝４３７，０３２ 元素分析：計算値Ｃ，６５，９５：Ｈ，７，２９：１’
Ｌ　６．４０　：実測値Ｃ，６５，９４；Ｈ，７，２０
：Ｎ、　６．３６゜１、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：　１６４
０（ｓ）：１４３５（ｍ）ｃｒｎ−”Ｎ、Ｍ、Ｒ，（Ｃ
ＤＣ１ｇ）：　δ１１．２５（、ブロード、ＩＨ）：６
．９５−９５−８Ｏ７，２０（ｍ、４Ｈ）：　６．７８
（ｄ、］、Ｈ）：６．１２（ｄｄ、１）ｔ）：４．０５
−４．４５（ｍｓ２Ｈ）：３．９８（ｄ、２Ｈ）：３．
２０−３．８５（ｍ、３Ｈ）：２．３０−３．２０（ｍ
、ｌ０Ｈ）１．５５−２．３０（ｍ、７Ｈ３゜ 実施例２１ 実施例３におけるように、５９　ｍＡの乾燥クロロホル
ム中の１．５９　（６゜７６ｍモル）の４−（ピロリジ
ン−１−イル）メチル−４，５，６，７−チトラヒドロ
チエノ（Ｌ２−　ｃ　）ピリジン、１．５９　（７，９
０ｍモル）の５．６．７．８−テトラヒドロナフト−２
−イル酢酸及び２．５９　（１２，２５ｍモル）のジシ
クロへキシルカルボジイミドから製造した。
シリカゲルのクロマトグラフィｅカラムを増大する量の
ＭｅＯＨ（０゜５〜２　％　）を含むＣＨｚ　Ｃ１２に
より溶離して１．４ｇの純粋な遊離塩基が得られ、それ
を４０ｄの酢酸エチルに溶解し、溶液をＨＣｌ／ジエチ
ルエーテルにより酸性の−とした。
沈でんを枦遇しそして２０ＩＩＬｔの無水エタノールに
より再結晶して８００■の表題化合物を得た。
ＣＺ４Ｈ８ＯＮ２０Ｓ　、　ＨＣＩ Ｍ、Ｐ、＝２５５−２５７°Ｃ Ｍ、Ｗ、　＝４３１，０２７ 元素分析：計算値Ｃ，６６，８７：Ｈ，７，２５；Ｎ、
　６．５０　：実測値Ｃ，６６，６６；Ｈ，７，２５；
Ｎ、６．４６゜１、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：　１６３０（
ｓ　）　：１４２０　（ｍ）ｚ−１Ｎ６Ｍ、Ｒ，（ＣＤ
Ｃ１ｇ）：δ１１．９０（ｓブロード、ＩＨ）：６．９
８８０Ｍｈｚ　　　　　　　　　　（ｓ、３Ｈ）：６．
９５（ＡＢシステム、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）：６．１
２（ｄｄ、ＩＨ）：３．９５−４．４５（ｍ、２Ｈ）：
４．００（ｓブロード、２Ｈ）：３．４０−３．８２（
ｍ。
３Ｈ）　：２．３５−３．２０　（ｍｅ　９Ｈ）　：１
．９０−２．３５（ｍ、４Ｈ）：１．６５−１．８５（
ｍ、４Ｈ）。
実施例ｎ ４−（ピロリジン−１−イル）メチル−５−（イ実施例
３におけるように、５０ｄの乾燥クロロホルム中の１．
５９　（６，７６ｍモル）の４−（ピロリジン−１−イ
ル）メチル−４，５，６，７−チトラヒドロチエノ（３
，２−ｃ　］ピリジン、１．４９　（７，９５ｍモル）
のインゲン−５−イル酢酸及び２．４　ｇ（１１，７６
ｍモル）のジシクロへキシルカルボジイミドから製造し
た。
シリカゲルのクロマトグラフィ・カラムを増大する量の
ＭｅＯＨ（０，２〜１．５　％　）を含むｃＨ２Ｃ１＊
により溶離して１．０　ｇの純粋な遊離塩基が得られ、
それを酢酸エチルに溶解しそして溶液をＨＣＩＩ　／ジ
エチルエーテルにより酸性の田とした。
沈でんをテ過しそして２０ｍ１の無水エタノールにより
再結晶して６５０■の表題化合物を得た。
Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ８、Ｔ（ＣＩ Ｍ、Ｐ、＝２４９−２５１°Ｃ Ｍ、Ｗ、　＝４１７．００１ 元素分析：計算値Ｃ，６６，２４；Ｔ（、７，０１；Ｎ
、　６．７２　：実測値Ｃ，６５，８９：Ｆｆ、　７．
００　：Ｎ、　６．６６゜１、Ｒ，ＣＫＢｒ　）：　１
６３５（ｓ　）：１．４２０（ｍ）ｃｙ＋＋−１Ｎ、Ｍ
、Ｒ，（ＣＤＣＩｇ　）：　δ１１．８０　（ｓブロー
ド、ＩＨ）；６．９５−７．２０Ｃｒｎｅ　４Ｈ，１：
　６．８０　（ｄ　、ＩＨ）　：　６．１０（ｄｄ、Ｉ
Ｈ）：４．０５−４．４５　（ｍ、２Ｈ）：４．０５　
（ｄブロード、２Ｈ）：３．３０−３．８５（ｍ　ｙ　
３　Ｈ）　：　２．４５−３．３０　（ｍ　＋　９　Ｈ
）　：１．８０−２．４０　（ｍ、６Ｈ）。
参考例９ ２５．００９（０ｊ３５モル）のヒスタミンニ塩酸塩を
１２５ｒｎｌの水に溶解し、２６．９２　、ｐ　（０，
４０モル）　（７）８５％水酸化カリウムを次に冷却し
た溶液に加えた。
１２５Ｈの水中の１２．５１　ｇ（０，１３６モル）の
グリオキシル酸−水和物及び９．００９　（０，１３６
モル）のあチ水酸化カリウムの溶液を第一のものに滴下
しそして反応混合物を６時間９０℃で加熱し、冷却し、
濃ＨＣ１により処理しそして真空下濃縮乾固した。
残渣を熱メタノールにより３回抽出しそして無機塩を炉
去した。
炉液を真空下濃縮して３２．３９の表題化合物が得られ
、それを次の工程にさらに精製することなく用いた。
参考例１０ ５００ｆｆｉｔのメタノール中の３２．３．９　（０，
１３４モル）の４．５，６．７−チトラヒドロイミダゾ
（４，５−ｃ　）ピリジン−４−カルボン酸二塩酸塩を
１６ｍ　（０，２２０モル）の５ＯＣ１２により一５℃
以下で処理した。
反応混合物を６０’Ｃで３時間加熱し、セライトにまり
濾過しそして炉液を真空下濃縮乾固して３２．０ｇの表
題化合物が得られ、それは次の工程にさらに精製するこ
となく用いた。
参考例１１ ３０．４．１７　（０，１２０モル）の粗４．５．６．
７−チトラヒドロイミダゾ（４＊５−　ｃ　）ピリジン
−４−カルボン酸メチルエステルニ塩ｅ塩を一１５℃に
冷却しそして１００　ｔｎ！　（１，２０モル）のピロ
リジンを滴下した。
２４時間後反応混合物を真空下濃縮乾固して残渣が得ら
れ、それを濃ＮａＯＨ溶液により処理しそして５チのＭ
ｅＯＨを含むＣＨ２Ｃ１ｚにより十分に抽出した０ 有機溶液をＮａ２ＳＯ４により乾燥しそして溶媒を真空
下蒸発乾固した。
残渣をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、増大する
量のＭｅｎｕ　（１〜１０％）を含むＣＨｔ　Ｃ１ｚに
より溶離して４．８ｇの表題化合物を得た。
ＣｕＨ１ｓＮ４０ Ｍ、Ｐ、　＝２１２−２１５ Ｍ、Ｗ、＝２２０．２７ 元素分析：計算値Ｃ，５９，９８：１（＃　７．３２　
；Ｎ＃　２５．４４　：実測値Ｃ，５９，３４：Ｈ，７
，３２：Ｎ、２４．９０゜Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：　
３３０５（ｍ）：１６２０（ｓ　）：１５９５（ｍ）ｃ
ｒｎ−’Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌ５）：δ７．４０　（
ｓ　、　ＩＨ）　：４．８５　（ｓフロート。
８０Ｍ１１ｚ　　　　　　　　　Ｉ　Ｈ）　：　２．５
０−４．３０　（ｍ　ｔ　９　Ｈ）　：　１．８０実施
例塾 参考例１２ ２．１０（ｍ、４Ｈ）。
３．６３　ｇ　（１６，４８ｍモル）の４−（ピロリジ
ン−１−イル）カルボニル−４，５，６，７−チトラヒ
ドロイミダゾ（４，５−ｃ　）ピリジンを、１８０ｄの
乾燥ジオキサン中の１，００９　（２６゜３２ｍモル）
のリチウムアルミニウムヒドリドのスラリーに窒素雰囲
気下室源で一部ずつ加えた。
反応混合物を次に９０°Ｃで開時間加熱した。アルカリ
処理後、２，９．９の粗生成物が得られそしてシリカゲ
ルのクロマトグラフィにかけ、増大する量のＭｅＯＨ（
２〜１２　％　）及び３２　％　ＮＨ４ＯＨｆａ液（０
，５〜２％）を含むＣＨ２Ｃ１！により溶離して９００
ｍｇの表題化合物を得た。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１５＋Ｄ２０　）：δ７．４５　
（ｓ　ｎ　Ｉ　Ｈ）　：　４．００　（ｍ　ｔ８旧Ｇｚ
　　　　　　　　ＩＨ）：２．５０−３．４０（ｍ、　
１０Ｈ）：１．６５−１．９０（ｍ、４Ｈ）。
実施例１２におけるように、３５ｒＬｔの乾燥クロロホ
ルム中の９００　ｍ！ｉｉ’　（４，３７ｍモル）の４
−（ピロリジン−１−イル）メチル−４，５，６，７−
チトラヒドロイミダゾ（４，５−ｃ　）ピリジン、９５
０　ｍ？　（６，８８ｍモル）の無水炭酸カリウム及び
１．３０９　（５，８０ｍモル）ノ３，４−ジクロロフ
ェニルアセチルクロリドから製造した。
シリカゲルのクロマトグラフィ・カラムを増大する量の
ＭｅＯＨ（２〜８％）及び３２％Ｎａ４０Ｈ溶液（０，
２〜０．８％）を含むＣＨｇＣＡ！ｚにより溶離して１
．０９の遊離塩基が得られ、それは酢酸エチル／ヘキサ
ンにより再結晶して９００ｍｇの表題化合物を得た。
Ｃ１９Ｈ２２Ｃ１２Ｎ４０ Ｍ、Ｐ、＝８４°Ｃ Ｍ、Ｗ、＝　３９３．３１２ １、Ｒ，（ＫＢｒ　）：　１６４０（ｓ　）：１４５０
（ｍ）ｃｒｎ−’Ｎ０Ｍ、Ｒ０（ＣＤＣＩり：　７．４
５（ｓ、ＩＨ）：６．９５−７．３８（ｍ。
８０Ｍｈｚ　　　　　　　　３Ｈ）：５．６０（ｔブロ
ード、　０．６Ｈ）　；　４．８０（６０：４０互変異
性　　　−５，１０（ｍ、０．６Ｈ）：２．４０−４．
１０（ｍ。
アミド混合物）　　　　　１１．８Ｈ）：１．６５−１
．９５（ｍ、４Ｈ）。
実施個別 ５．５７９　（１４，１２ｍモル）の実施例２１の化合
物を１００　ｄの無水エタノールに溶解した。７０成の
エタノールに溶解した２、２１９　（１４，７２ｍモル
）のＬ（＋）酒石酸を遊離塩基の熱溶液に加えた。
温和な加温後浴液を濾過しそしてより溶解しないジアス
テレオ異性体塩が放置して晶出した。
塩を一定の回転力下９５チェタノールにより再結晶して
１．５９のＬ（＋）酒石酸塩を得た。
Ｍ、Ｐ、〜１９３−１９４℃ （”　）Ｄ　＝＋　ｓｏ　、　３３　（Ｃ＝１−　Ｍｅ
ＯＨ）酒石酸塩を、洲３水溶液に溶解し、ジエチルエー
テルにより抽出しそして溶媒を真空下蒸発することＫよ
り遊離塩基に転換した。
得られた遊離塩基を２０％アセトンを含む５０ｄの酢酸
エチルに溶解し、そして溶液をＨＣｌ　／ジエチルエー
テルにより酸性ｐＨとした。
沈でんを濾過し、洗滌しそして乾燥して６５０■の表題
化合物を得た。
Ｃ２４Ｈ３ＧＮ２０Ｓ　、ＨＣＩ Ｍ、Ｐ、〜１７６−１７７°Ｃ Ｍ、Ｗ、＝　４３１，０２７ （”　：ｌＤ　＝＋　９１．９４　（Ｃ＝１−　ＭｅＯ
Ｈ）元素分析：計算値Ｃ，６６，８７：Ｈ，７，２５：
Ｎ、　６．５０Ｃ１、８，２３：Ｓ、　７．４４　： 実測値Ｃ，６６，６８：Ｈ，７，２７：Ｎ、　６．４４
　：Ｃ１，８，２８：Ｓ、　７．４６゜ Ｉ、Ｒ，及びＮ、Ｍ、Ｒ，スペクトルはラセミ体につい
て得たのと同一であった。
実施例５ −（５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イル）
実施例列の第一の結晶化の母液を真空下蒸発乾固した。
残渣をＮＨｓ水溶液により処理しそしてジエチルエーテ
ルにより抽出して３，５６９　（９，０２ｍモル）の濃
厚になった遊離塩基が得られ、それを８０−の無水エタ
ノールに溶解した。無水エタノールに溶解した１、４１
９　（９，３９ｍモル）のＤＣ−）酒石酸を加蕩した溶
液に加え、ジアステレオ異性体塩が放置により晶化した
。
塩が一定の回転力の下９５チェタノールにより再結晶し
て２，４８９のＤ（−）酒石酸塩を得た。
Ｍ、Ｐ、＝１９３−１９４°Ｃ （”　）Ｄ　＝８１．２０　（Ｃ＝１−　ＭｅＯＨ）酒
石酸塩を、双３水溶液に溶解し、ジエチルエーテルによ
り抽出しそして真空下溶媒を蒸発することにより遊離塩
基に転換した。
得られた遊離塩基を２０％アセトンを含む８０　ｒｎｔ
の酢酸エチルに溶解しそして溶液なＨＣＩ　／ジエチル
エーテルにより酸性のｐＨとした。
沈でんを濾過し、洗滌しそして乾燥して１．４９の表題
化合物を得た。
Ｃ２４’ＦＴ３ＯＮ２０Ｓ　、　ＨＣＩＭ、Ｐ。＝１７
５−１７６°Ｃ Ｍ、Ｗ、＝　４３１．０２７ ［α）ｏ　＝９１゜２２　（Ｃ＝１−　ＭｅＯＨ）元素
分析：計算値Ｃ，６６，８７；Ｈ１７，２５：Ｎｔ　６
．５０　：Ｃ１，８，２３°Ｓ、７．４４： 実測値Ｃ，６６，７８；Ｈｅ　７．２６　：Ｎ、　６．
４３　：Ｃ１、８，２６：　Ｓ　、　７．４３　。
Ｉ、Ｒｏ及びＮ、Ｍ、Ｒ，スペクトルまラセミ体につい
て得たのと同一であった。
実施例１〜２５は第１表に要約すれる。
本発明の化合物の薬理学上の活性は、マウス尾フリック
テストが鎮痛活性を立証する下記のテスト法を用いて生
体外及び生体内の種々のモデルにより示される。
テストの結果は第り表に示される。
マウス尾フリックテスト〔ダモア（Ｄ’Ａｍｏｕｒ　）
ら、Ｊ、ファーマ　エキスペリ、テラ、　（Ｐｈａｒｍ
、Ｅｘｐｔｌ。
Ｔｈｅｒ、）　、　７２　、７４／　１９４１により公
表された方法からの変法〕 平均体重２６ｇのオスのチャールス・リバー・マウスを
用いる。実験の開始前に選択を行う。反応時間が８秒よ
り短いマウスのみを用いる。それらはランダムに１０匹
の群に分配しそしてテスト用の化合物を投与され、正及
び負のコントロールを含む。
テスト用の化合物は２０　ＩＬｔ／　ｋｇの量で等優性
塩水で皮下注射される。加分後マウスを再び熱源〔ソク
レル（５ｏｃｒｅｌ　）装置〕におき反応時間を記録す
る。
テスト化合物の鎮痛活性は群内の最初の時間を２倍にす
るマウスの数のチとして表される。
んテスト 用いる方法は、ミルン（Ｍｉｌｎｅ　）及びトウメイ（
Ｔｗｏｍｅｙ）％エイジエンツ・アンド中アクションズ
（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ　）、１０．
３１／１９８１により改変されたジグモンド（Ｓｉｇｍ
ｕｎｄ　）ら、ブロン。
フサ。エキスペリ、バイオ口　（Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ。
Ｅｘｐｔｌ、Ｂｉｏｌ、　）　、　９５．７２９／１９
５７　により記載されたものに基づく。
体重２５〜３６ｇのオスのチャールス・リバー・マウス
（スイス種）を用いる。動物に飼料及び水を自由に与え
そして実験前Ｋ　１０匹の群にランダムに分ける。テス
ト化合物を蒸留水又は蒸留水プラス０、ＩＭＡＭＳの何
れかに溶解し、最終容量１０　ｄ　／　ｋｇで皮下投与
する。コントロールの動物は適切な媒体のみを１０　ｔ
ｎｉ　／　ｋｇうける。加分間の予備処理後マウスに最
終容量１０１ｎ９／ｋｇで３７℃でｐ−フェニルキノン
２■／ｋｇを腹腔内投与する。次に、マウスを３匹の群
で室温に保ったコンパートメントのパースペックス・ボ
ックスに入れ、８分間ｉ１［−１゜この期間中１匹当り
の腹部くもんレスポンスの数を記録し、くもんは後肢の
延展をともなう腹部の中断する収縮よりなる。
テスト化合物より与えられる抗侵害受容の保護の程度は
、下記の式に従ってコントロール群（Ｃ）におけるくも
んレスポンスの平均数のチとして表示される処理群（Ｔ
）に観察されるくもんレスポンスの平均数として示され
る。
（１−（Ｔ／Ｃ））Ｘ１００＝保護の程度チレセプター
・アフイニテイ検査 組織の調製 μ及びに部位への放射レセプター結合は、コスタ−リッ
ツ（Ｋｏｓｔｅｒｌｉｔｚ　）　（１９８１）により調
製された新鮮なモルモットの脳ホモジネートについて行
われる。
小脳のない全層を５０ｍＭのトリス−バッファー（ｐＨ
７，４，０°Ｃ）でホモゲナイズし、４９，０００　ｇ
Ｘ１０分で遠心分離する。
ペレットを次に同じバッファー中に再懸濁し、４５分間
３７℃でインキュベートしそして再び遠心分離する。
１．９ｆｉｔの最終のホモジネート（トリス中１＝１０
０　、　ｐＨ７゜４，０℃）を結合アッセイに用いる。
μ部位への結合〔マグナン（Ｍａｇｎａｎ　）　Ｊ、　
１９８２　）μレセプターに選択的に結合するエンケフ
ァリン類似体である”Ｈ（Ｄ−ＡＪ　ａ”　ｔＭｅＰｈ
ｅ’＋　Ｇｌｙ−ｏ１’）エンケファリン（”Ｈ−ＤＡ
ＧＯ）を生物学的基質に加工、４０分間５℃でインキュ
ベートシ、ワットマンＧＦ　−Ｃにより濾過し、氷冷ト
リス・ノくツファにより洗う。
フィルターを次に乾燥し、フィルターカウントに溶解し
、放射能をモニターする。特異的な結合は１０−’　Ｍ
ナロキソンの存在下では求められない。
に部位への結合（マグナンＪ、１９８２）脳ホモジネー
トへのトリチウム化エチルケトシクラゾシンの結合は、
それぞれδ及びμオビオイドレセブターを飽和するため
に加えた１００ナノモルＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌｅｕエンケ
ファリン（ＤＡＤＬＥ　）及び１００ナノモルＤＡＧＯ
の存在下測定される。
コールドリガンド及びラベルしたりガントの溶液との最
終のホモジネートを５℃でω分間インキュベートし、ワ
ットマンＣＦ’／Ｃガラスフィルター円板により濾過し
そして洗う。
フィルターに結合した放射能は、液体シンチレーション
分光測光によりカウントされる。
ｒ、ｌｌＲ２２６６゜５００ｎＭを用いて飽和可能な結
合を決定する。
ラベルした及びラベルしていないリガンドの結合の動力
学的パラメーターを計算するために、平衡解離常数（Ｋ
Ｄ）、阻害常数（ＫＬ）及び結合部位の最大数（Ｂｍａ
ｘ　）は、飽和曲線及び競合実験から求める〔ヒル（Ｈ
ｉｌｌ　）１９１０　：スキャチャード（５ｃａｔｃｈ
ａｒｄ　）　１９４９　：チェノ（Ｃｈｅｎｇ　）及び
プルラン（Ｐｒｕｓｏｆｆ　）　１９７３　：ギラン（
Ｇ１１ｌａｎ　）ら、１９８０）。
ＫＤに近い放射リガンドの濃度を、本発明の化合物を評
価する結合アッセイに用いる。
発表された参考文献は次の通りである。
Ｑ　ヒル、　Ａ、Ｖ、（１９１０）　：　Ｊ、フイジオ
ロ（Ｐｂ）’５ｉｏｌ）４０、ＩＶ〜■（１９１ｏ） ◎スキャチャードＧ。（１９４９）　：アン、　（Ａｎ
ｎ、）Ｎ、Ｙ、アカデ、サイ、（Ａｃａｄ、Ｓｃｘ、　
）　＋　５１　＋　６６０〜◎、・チェノ及びプルラン
Ｗ、Ｈ，（１９７３）：バイオケム。
ファーマク（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍａｃ　）　＋
　２２　＋　３０９９ｚ◎ギランＭ、Ｇ、Ｃ。コスタ−
リッツＨ，Ｗ、及びパターンン（Ｐａｔｅｒｓｏｎ　）
　Ｓ、Ｙ、（１９８０）　：ブリ、　（Ｂｒ、）Ｊ、フ
ァーマク、　７０　、４８１〜４９０◎コスタ−リッツ
Ｈ１Ｗ、、ハターンンＳ、ＹＪ　びロブソン（Ｒｏｂｓ
ｏｎ　）Ｌ、Ｅ、（１９８１）　：ブリ、Ｊ。ファーマ
ク、　７３　、９３９〜９４９ ◎マグナンＪ、パターソンＳ、Ｙ、　、タバ＝　（Ｔａ
ｖａｎｉ　）Ａ、及びコスタ−リッツＨ０Ｗ、（１９８
２）　：アークファーーｑ　：ｙ　ｏ　　（Ａｒｃｈ、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）　３１９，１９７〜第 表 遊離塩基について計算 １自発手＠’６　：？ｌ１ｌｔ正鵜Ｙ ５１勺戊元４１呼月ｌ、２１日 １寺口午Ｊテ長′臼−〃役 １、事件の表示 特願平ｔ−／＋６２３ｑ６号 ２、発明の名称 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物３、補
正をする者 事件との関係　　出　願　人 名称 ドソトレー・口・ザンベレッチ・エッセ・ピ・ア４、代
理人 居 所

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＲＣＯ−は置換された又は置換されていない炭
    素環式芳香族又は複素環式芳香族基を含むアシル基であ
    り； Ｒ＿１及びＲ＿２は独立して水素、Ｃ＿１〜＿６アルキ
    ル、Ｃ＿２〜＿６アルケニル、Ｃ＿３〜＿６シクロアル
    キル又はＣ＿４〜＿１＿２シクロアルキルアルキル基で
    あるか、又は一緒になつて任意にヘテロ原子により置換
    されていてもよいＣ＿２〜＿８枝分れ鎖又は直鎖のポリ
    メチレン又はＣ＿２〜＿６アルケニレン基を形成し；Ｒ
    ＿３は水素、Ｃ＿１〜＿６アルキル又はフェニルである
    か又はＲ＿３はＲ＿１と一緒になつて−（ＣＨ＿２）＿
    ３−又は−（ＣＨ＿２）＿４−基を形成し； Ｒ＿４はＣ＿１〜＿６アルキル又はフェニルであり；Ｒ
    ＿５は水素であるか又はＲ＿４と一緒になつて−（ＣＨ
    ＿２）＿ｎ−基（式中、ｎ＝１、２又は３である）を形
    成し；そして 「Ｈｅｔ」は５〜１２個の環原子を含みそして酸素、窒
    素及び硫黄から選ばれた４個以内のヘテロ原子をその環
    又は各環に含む任意に置換していてもよい単環又は縮合
    環複素環式基であり；ただし同時にＲ＿１及びＲ＿２が
    一緒になつて直鎖のブチレンのとき、Ｒ＿３は水素であ
    り、Ｒ＿４はメチルであり、Ｒ＿５は水素であり、Ｒは
    ３，４−ジクロロフェニルであり、「Ｈｅｔ」はピリジ
    ルではない〕 の化合物又はその溶媒和物又は塩。
  2. （２）Ｒ＿１及びＲ＿２のそれぞれはメチル、エチル、
    プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルである請求項
    １記載の化合物。
  3. （３）Ｒ＿１及びＲ＿２がプロピレン、ブチレン、ベン
    チレン又はヘキシレン基又は−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−
    ＣＨ＿２−基を形成する請求項１記載の化合物。
  4. （４）「Ｈｅｔ」が１又は２個の硫黄又は窒素原子を含
    む単環である請求項１〜３の何れか一つの項記載の化合
    物。
  5. （５）Ｒ＿４及びＲ＿５が一緒になつて−（ＣＨ＿２）
    ＿ｎ−基（式中、ｎは１、２又は３である）を形成する
    請求項１〜４の何れか一つの項記載の化合物。
  6. （６）Ｒが式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、ｎは０、１又は２であり、ｍは０、１又は２で
    あり、ｍ＾１は０、１又は２であり、ただしｍ＋ｍ＾１
    ≦２であり； Ｘは直接結合又はＯ、Ｓ又はＮＲ＿８（式中Ｒ＿８は水
    素又はＣ＿１〜＿６アルキルである）であり；Ａｒは置
    換された又は置換されていない炭素環式芳香族又は複素
    環式芳香族基であり； Ｒ＿６及びＲ＿６＾ａのそれぞれはＣ＿１〜＿６アルキ
    ル、Ｃ＿２〜＿６アルケニル、Ｃ＿１〜＿６ハロアルキ
    ル、Ｃ＿２〜＿６ハロアルケニル、Ｃ＿２〜＿６ハロア
    ルキニル、アリール、アルアルキル、ヒドロキシル、Ｃ
    ＿１〜＿６アルコキシ、Ｃ＿１〜＿６ハロアルコキシ、
    チオール、Ｃ＿１〜＿６アルキルチオ、Ｃ＿１〜＿６ハ
    ロアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキ
    シ、Ｃ＿１〜＿６アルコキシ−、アリールオキシ−又は
    アルアルコキシカルボニル、カルバモイル、スルホニル
    、スルファモイル、Ｃ＿１〜＿６アルキル−、アリール
    −又はアルアルキル−オキソであるか、又はｍが２であ
    りｍ＾１が０のとき２個のＲ＿６はＣ＿３〜＿６ポリメ
    チレン基を形成し； そしてＲ＿７は水素又はＣ＿１〜＿６アルキルである〕
    を有する請求項１〜５の何れか一つの項記載の化合物。
  7. （７）Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ から選択される基を表わす請求項６記載の化合物。
  8. （８）化合物が Ｎ−メチル−Ｎ−〔１−（チエン−３−イル）−２−（
    ピロリジン−１−イル）エチル−３，４−ジクロロベン
    ゼンアセトアミド； ４−（ピロリジン−１−イル）メチル−５−（３，４−
    ジクロロフエニル）アセチル−４，５，６，７−テトラ
    ヒドロチエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン；４−（ピロリジ
    ン−１−イル）メチル−５−（４−トリフルオロメチル
    フェニル）アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロチ
    エノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン；４−（ピペリジン−１−
    イル）メチル−５−（３，４−ジクロロフェニル）アセ
    チル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−
    Ｃ〕ピリジン；４−ジメチルアミノメチル−５−（３，
    ４−ジクロロフェニル）アセチル−４，５，６，７−テ
    トラヒドロチエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン； ４−ジメチルアミノメチル−５−（４−フルオロメチル
    フェニル）アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロチ
    エノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン； （＋）−４−（ピロリジン−１−イル）メチル−５−（
    ３，４−ジクロロフェニル）アセチル−４，５，６，７
    −テトラヒドロチエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン；（−）
    −４−（ピロリジン−１−イル）メチル−５−（３，４
    −ジクロロフェニル）アセチル−４，５，６，７−テト
    ラヒドロチエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン；（−）−４−
    （ピペリジン−１−イル）メチル−５−（３，４−ジク
    ロロフェニル）アセチル−４，５，６，７−テトラヒド
    ロチエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン；（＋）−４−（ピペ
    リジン−１−イル）メチル−５−（３，４−ジクロロフ
    ェニル）アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
    ノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン；４−（ピペリジン−１−イ
    ル）メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）
    アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，
    ２−Ｃ〕ピリジン；（−）−４−（ピペリジン−１−イ
    ル）メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）
    アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，
    ２−Ｃ〕ピリジン； （＋）−４−（ピペリジン−１−イル）メチル−５−（
    ４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル−４，５，
    ６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン； １−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−（３，４−
    ジクロロフェニル）アセチル−１，２，３，４−テトラ
    ヒドロ−５Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール； １−（ピペリジン−１−イル）メチル−２−（３，４−
    ジクロロフェニル）アセチル−１，２，３，４−テトラ
    ヒドロ−５Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール； ４−〔１−（１−ジメチルアミノ）エチル〕−５−（３
    ，４−ジクロロフェニル）アセチル−４，５，６，７−
    テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン；４−〔１
    −（ジメチルアミノ）エチル〕−５−（３，４−ジクロ
    ロフェニル）アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
    チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン；４−（ピペリジン−１
    −イル）メチル−５−（５，６，７，８−テトラヒドロ
    ナフト−２−イル）アセチル−４，５，６，７−テトラ
    ヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン； ４−（ピペリジン−１−イル）メチル−５−（インダン
    −５−イル）アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
    チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン； ４−（ピロリジン−１−イル）メチル−５−（５，６，
    ７，８−テトラヒドロナフト−２−イル）アセチル−４
    ，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリ
    ジン； ４−（ピロリジン−１−イル）メチル−５−（インダン
    −５−イル）アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
    チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン； ４−（ピロリジン−１−イル）メチル−５−（３，４−
    ジクロロフェニル）アセチル−４，５，６，７−テトラ
    ヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン；（＋）−４−
    （ピロリジン−１−イル）メチル−５−（５，６，７，
    ８−テトラヒドロナフト−２−イル）アセチル−４，５
    ，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン
    ；及び （−）−４−（ピロリジン−１−イル）メチル−５−（
    ５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イル）アセ
    チル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−
    ｃ〕ピリジン から選ばれる請求項１記載の化合物。
  9. （９）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿１′〜Ｒ＿５′は請求項１の式（ I ）につ
    いて規定したＲ＿１〜Ｒ＿５であるか又はＲ＿１〜Ｒ＿
    ５へ転換できる基又は原子でありそしてＨｅｔは式（
    I ）について規定した通りである） の化合物と式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ′は式（ I ）について規定したＲであるか又
    はＲへ転換できる基である） の化合物又はその活性誘導体とを反応させて式（ I ａ
    ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） の化合物を形成し、そして任意に次に一種以上の下記の
    工程； （ａ）Ｒ′及びＲ＿１′〜Ｒ＿５′がＲ及びＲ＿１〜Ｒ
    ＿５以外のとき、Ｒ′及びＲ＿１′〜Ｒ＿５′の任意の
    一つをＲ及びＲ＿１〜Ｒ＿５へ転換して式（ I ）の化
    合物を得る工程、 （ｂ）Ｒ′及びＲ＿１′〜Ｒ＿５′がＲ及びＲ＿１〜Ｒ
    ＿５のとき、Ｒ及びＲ＿１〜Ｒ＿５の任意の一つを他の
    Ｒ及びＲ＿１〜Ｒ＿５へ転換して式（ I ）の化合物を
    得る工程、 （ｃ）式（ I ）の得られた化合物の塩及び／又は溶媒
    和物を形成する工程 を行うことよりなる請求項１〜８の何れか一つの項記載
    の化合物を製造する方法。
  10. （１０）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿１′〜Ｒ＿５′は請求項９で規定した通りで
    ある）の化合物。
  11. （１１）化合物が Ｎ−メチル−１−（３−ピリジニル）−２−（１−ピロ
    リジニル）エタンアミン； Ｎ−メチル−１−（チエン−３−イル）−２−（ピロリ
    ジン−１−イル）エタンアミン；４−（ピロリジン−１
    −イル）カルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチ
    エノ〔３，２−ｃ〕ピリジン；４−（ピロリジン−１−
    イル）メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔
    ３，２−ｃ〕ピリジン；４−（ピペリジン−１−イル）
    カルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３
    ，２−ｃ〕ピリジン；４，５，６，７−テトラヒドロチ
    エノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−カルボキシアミド−
    Ｎ，Ｎ−ジメチル；４−（ピペリジン−１−イル）メチ
    ル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ
    〕ピリジン；４−ジメチルアミノメチル−４，５，６，
    ７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン； １−クロロメチル−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔
    ４，３−ｂ〕インドールジクロロホスファイト；１−（
    ピロリジン−１−イル）メチル−１，２，３，４−テト
    ラヒドロ−５Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール； ４−（ピペリジン−１−イル）メチル−１，２，３，４
    −テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドー
    ル； ４−（１−クロロ）エチル−６，７−ジヒドロチエノ〔
    ３，２−ｃ〕ピリジンジクロロホスファイト；４−〔１
    −（ジメチルアミノ）エチル〕−４，５，６，７−テト
    ラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン；４，５，６，
    ７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４
    −カルボン酸二塩酸塩； ４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
    ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル二塩酸塩；４
    −（ピロリジン−１−イル）カルボニル−４，５，６，
    ７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン； ４−（ピロリジン−１−イル）メチル−４，５，６，７
    −テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジンから選
    ばれる請求項１０記載の化合物。
  12. （１２）請求項１〜８の何れか一つの項記載の化合物及
    び製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物。
  13. （１３）単位投与の形の請求項１２記載の組成物。
  14. （１４）活性治療物質として用いられる請求項１〜８の
    何れか一つの項記載の化合物。
  15. （１５）痛みの治療に用いられる請求項１〜８の何れか
    一つの項記載の化合物。
  16. （１６）痛みの治療用の薬剤の製造における請求項１〜
    ８の何れか一つの項記載の化合物の用途。
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