JPH02104582A - ロリニアスタチン１ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は「ロリニアスクチンＩ　Ｊ　（Ｒｏｌｌｉｎｔ
ａｓｔａ−ｔｉｎｌ）と命名された新規な抗新生物軸ｕ
ｔｉｎｅｏ−ｐｌａｓｔｉｃ）物質、その合成的等個物
及びその医薬的に許容される誘導体、ならびにそれを用
いる患者の治療に関するものである。

（従来の技術） バンレイシ科（Ａｎｎｏｎａｃｅａｅ）　（約２１００
種）は主として熱帯地方の潅木や樹木から成る。ロリニ
ア（Ｒｏｌｌｉｎｉａ）属は一般に中南米に産し、Ｒ，
ｍｕｃｏ’５ａ（Ａｎｎｏｎｎａ　ｍｕｃｏｓａともい
う）は西インドやインドネシアで、腫瘍の初歩的な医学
的治療に用いられていた。活性的に有用な抗新生物成分
に関し、この植物の活性をみるために、１９７９年に佛
領ギアナでＲ，ｍｕｃｏｓａの種子を採取した。これら
の種子の親油性抽出物はＰ３８８リンパ球白血病系統に
活性を示し、この抽出物の分画が生体内ネズミＰ３３８
系統を用いてのバイオアッセイで行われた。

（発明が解決しようとする課題） 本発明は、こへに詳細に述べるような方法でＲｏｌｌｉ
ｎｉａ　ｍｕｃｏｓａの種子から抽出され、そしてアメ
ツカ合衆国国立がん研究所（ＮＣＩ）で、一般に用いら
れているプロトコールで測定して一定の抗がん活性を示
す有用な製剤と成しうるところの、新規かつ有用な化学
治療法剤の類に関するものである。こ＼にいう活性物質
はロリニアスタチン１（Ｒｏｌｌｉｎｉａｓｔａｔｉｎ
　１　）と命名された。さらに本発明は、ロリニアスク
チンの合成的等価物及び非毒性で薬理的に活性な誘導体
をも包含する。本発明の主要活性成分すなわちロリニア
スクチン１は次の構造をもつ このものは全く予期しなかったことに、ＮＣＩ　Ｐ３８
８リンパ球白血病細胞系の生長を阻害する強力活性を示
した。

従って本発明の主要な目的は、１つ又はそれ以上のタイ
プのがんの遅発や軽減に有用な新規薬剤の提供にある。

本発明の他の目的は、ヒトに発生する１つ又はそれ以上
のタイプのがんの治療や管理にすぐにかつ有用に用いら
れるように、植物から抗新生物物質を遊離する方法の提
供にある。

本発明の更に他の目的は、Ｒ，ｍｕｃｏｓａの種子から
抽出された因子、その合成的等個物及びその無毒で薬理
的に活性な誘導体を本質的な活性成分として含有する、
新生物病の治療と管理に有用な新規製剤の製法の提供に
ある。

これらの及びそれ以外の目的は、以下の例示的な実施態
様に示すように、予期せぬ態様で本発明により解決され
る。

（課題を解決するための手段） Ｒ，ｍｕｃｏｓａの種子６００ｇをヘキサンで抽出して
１３６ｇの油状の抽出物を得、これを一連のクロマト処
理に付してロリニアスタチンｌを単離する。立体排他ク
ロマトの次に、ヘキサン−酢酸エチルを用いてシリカゲ
ルで勾配溶出クロマトを行う。ロリニアスクチン１　（
１，７５ｇ、０．２９％収率）がワックス状（アセトン
からｍ、ｐ、８１−８３℃）で得られる。

〔α）　ｓａｑ　＋２５．２°、〔α）　ｓ、ｓ　＋２
６．２°、〔α）　５４ｂ　　＋３ｏｙｒ　　、　〔α
）　ａｓｈ　　＋４８．５°　、〔α）　ｓｂｓ　＋７
６．７０°（ｔ＝２８Ｃ，Ｃ１，０３、ＣＴｏＣｌｇ）
。

ＵＶ　　λｍａｘ　ＣＨｓＯＨ２２４ｎｍ（ｌｏｇ　　
ε、　３．９３）（α、β−不飽和不飽和ニルボニル；
／　ｍａｘ（ＣＨＣＩｚ）　３５８０．３４６０（ＯＨ
）　、２９２８．２８５５（Ｃ−！（）及び１７４８　
（α、β−、β−γ−ラクトン）ｃｍ−’。ＳＰ−ＳＩ
ＭＳ、　ｒｎ／ｚ　６４５　ＣＭ　”　Ｎａ）　”７３
０　（Ｍ＋Ａｇ）″。及びＨＲＭＳ　、　ｍ／ｚ　６２
３．４９１？（Ｃ３Ｊ６６０７＋ｌｌ　、６２３．４８
８７として）。重水素グリセリン中で、ＳＰ−ＳＩＭＳ
はｍ／２６２７　　団子〇）“を示しこれは３コの変換
可能プロトンを示す。

スペクトル特性はロリニアスタチン１は生物活性をもつ
ビス−テトラヒドロフラン（アセトゲニン）（これには
ウバリシン、ロリンシン、イソロリンシン、ロリノン、
デスアセチルウバリシン。

ケリモリン、ジヒドロケリモリン及びアシミシンが含ま
れる）の新規な一員である。これらの化合物の特徴に３
７コの炭素をもち、Ｔ−クラトン残基（通常はα、β−
不飽和）をもち、そして長い炭化水素鎖のある２コのテ
トラヒドロフラン環をもつことである。

Ｃ０５Ｙ及びヘトロ核相関実験で行われた、第１表及び
第２表に示す１３ｃ及び’Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより
、ロリニアスタチン１には、α、β−不飽和一γ−ラク
トン残基のあることがわかった。以下の特性はＣ−シフ
トにより証明された。Ｃ−１のカルボニル基（δ１７４
．５、シングレット）、Ｃ−２（δ１３１．１、シング
レット）とＣ−３５（δ１５１．７、ダブレット）の間
の二重結合、Ｃ−３６のδ７８．０ダブレット、及びＣ
−３７メチル基のδ１９．１クワルテツト。

ヘテロ核相関実験はＣ−３５をダウンフィールド・プロ
トンと７．１７で結合し、Ｃ−３６を他のものと６５．
０６で結合した。脂肪酸の化学シフト暗示示認められた
、すわなちＣ−３２，Ｃ−３３及びＣ−３４そして多く
の近似のメチレン基に対してのＩＨ及び１３ｃｍシグナ
ル（第１表及び第２表参照）。

第１表 ロリニアスクチン１の’Ｈ−Ｎ？ｌＲ化学シフトとプロ
トン・力、プリング＃　　化学シフト　　　カップリン
グ　　　＃Ｃ化学シフト　　カップリング（δ）　　　
　　　　（Ｊ、Ｈｚ）　　　　　　　　　　　　（δ）
　　　　　　　（Ｊ、Ｈｚ）３ａ　　　２．５０　ｄｄ
ｄｄ　　　　３ａ、３ｂ　　　１５．０　　　２１１．
７−１．９ ３ａ、４−　　　３．５　　　２２ ３ａ、３５　　１．５　　　２３ あ、３６　　１．６　　　２４　　　　３．８５　　　
　３ａ、３５　１．５３ａ　　　２．３６ｄｄｄｄ　　
　　３ａ、３ｂ　　　１５．１　　　２５　　　　３．
８５　　　　３ｂ、３５　１．５３ｂ、４　　　８．１
　　　２６−３３　　　　　　　　　３ａ、３６　１．
６あ、３５　　１．２　　　３４　　　　　　　　　　
３ｂ、３６　１．４３ｂ、３６　　１．４　　　３５　
　　　７．１６ｄｄｄ　　　３５．３６　１．５４　　
３．８５ｄｄ　　　　　３ａ、４　　　３．５　　　３
６　　　　５．０２ｄｄｄｑ３６．３７１．５３ｂ、４
　　　８．１　　　３７　　　　１．４１　ｑ５　　１
．５５ｍ ６−１３１．２５ １４　　１．５０ｍ＋ １５　３．３８ｍ １６　　３．８５ｍ １．７−１．９１１ １９　　３．３８ ２０　　３．８５ 化学シフ）　（ｐｐａ　　６．３００ＭＩＩｚで）は、
重クロロホルム溶液を用いてのテトラメチルシランにつ
いてのものである。

第２表 ロリニアスタチンｌの”Ｃ−ＮＭＲ化学シフト２　　　
　１３１．１ｇ　　　　　１６　　　　８３．Ｏｄ　　
　　　２６　　　　２５．５ｔ５　　　　　３７．４ｔ
　　　　　１９　　　　８１．１ｄ　　　　　３２　　
　　３１．９ｔ６２６・０５２０、　８１・Ｏｄ　　　
３３　　２２・れ１３　　　　　２５．７ｔ　　　　　
２３　　　　８３．Ｏｄ　　　　　３６　　　　　Ｔ７
．９ｄ１４　　　　　３４．１＋ｔ　　　　　２４　　
　　７１．８Ｔｄ　　　　　３７　　　　１９．１ｑｔ
、：これらのシフトは交換可能 スペクトルは重クロロホルム溶液中で決定し、化学シフ
トはテトラメチルシランからのｐｐｍ　（δ）であられ
す。

ＤＥＰＴ　ＮＭＲ実験は、酸素化された炭素（δ６９．
９．７１．８．７４．１．７７．９．そしてもう４つの
δ８１．０−８３．０）に関連した８つの１３Ｃ−タブ
レットを示した。

ラフトン環中のこれらの１つ及びもう３つは、３つの交
換可能プロトンの原因となる水酸基をもっている。３つ
の第２級水酸基の存在は、アセチル化で誘導されるスペ
クトル変化の観察によって確認された。残りの４つの酸
素を有する炭素はテトラヒドロフラン環にアサインされ
る。タブレットＩｆｆに−シフトの各々を補足するメチ
ン・プロトン共鳴は、δ５．０２のＣ−３７プロトンシ
グナルを除き、６３．３８−３．８５の領域に表われる
。

ロリニアスタチン１の低分解能マススペクトルは、１４
−オキソ基と飽和ラクトン残基をもつ同素体たるビス−
テトラヒドロフランであるロリノンのそれに極めて平行
的なフラグメンテーション・パターンを与える。さらに
マススペクトルフラグメンテーションパターンは、予想
されるビステトラヒドロフラン系の位置をそのＣ−１５
とＣ−２４の間の２コのα−水酸基と共に与える。α−
ヒドロキシテトラヒドロフラン系の確証は）ｌ−ＮＭＲ
により与えられる。Ｃ０５Ｙ実験は、次のプロトンの組
合せの間にカプリングを形成する。すなわちＨ−１４−
Ｈ−１５（δ３．３８→１．３８）　、Ｈ−１５−Ｈ−
１６（８３，３８−３，８０）及びＨ−１９−１（−２
０（δ３．７８→３．８８）。Ｈ−２３及びＨ−２４及
びＨ−２５の間の関係は、同様の方法で確めた。次のＣ
−１３／Ｈ−１結合が、ヘテロ核結合実験によって描写
された。即ちＣ−１４−Ｈ−１４ａ＋１４ｂ　（δ３．
４１−１．４４＋１．５０）、　　Ｃ４５−Ｈ−１５（
δ　７．４０　→３．４２）　　、　　Ｃ−１６−）１
−１６（δ８３．１→３．８６）及びＣ−１９−Ｈ−１
９（δ８１．０→３．８８）。対応する結合が、Ｃ−２
０からＣ−２５までのプロトンと炭素の間に認められた
。

ロリノンのように、ロリニアスタチンｌがＣ−１４に酸
素機能をもっているという、もっともらしい予測はそれ
らの類似のマス・スペクトルに反し誤りと認められた。

しかし我々のＮＭＲ実験（ＣＯ３Ｙ　。

ヘテロ該相関及びＰＡＮＩＣによるシミレーションを含
む）によれば、ラクトン環に関しては第３の水酸基があ
りＣ−４に位置している。Ｈ−３７（７，１６）と３ａ
及び３ｂ（δ２．５０及び２．３６）の２つの非等価プ
ロトンの間のアリル（ａｌｌｙｌ）的結合（Ｊ＝１．５
．１．２Ｈ２）はこのアサインメントを支持する。加う
るに３ａと３ｂのプロトンは、Ｈ−３６（６５，０２）
と長いレンジのカップリング（Ｊ　＝１．６．１．４Ｈ
ｚ）をもツ・プロトン３ａと３ｂはまたＨ−４（６３，
８５）とカップリング（Ｊ＝３゜４．８．１Ｈｚ）　シ
ていることがわかった。これに対し、Ｉｆ−４はδ６９
．９にダブレットとして表われる、炭素と結合している
ことがわかった。そこで１３ｃと１Ｈのシフトは、何れ
もＣ−４が酸素に結合していることを示す。またＣ−３
（６２，３８＋２．５１−３３．４）及びＣ−５（δ　
１．５−３７．５）で炭素とプロトンの間に適当な結合
のあることがわがうた。

ロリニアスタチンｌに関する下記の構造（立体構造は未
定）はまた、最近Ｒｕｐｐｒｅｃｈ　を及び協力者（Ｈ
ｅｔ’ｅｒｏｃｙｃｌｒｅｓ、　　２４．１１９７．１
９８６）に報告しているインメトリックなビス−テトラ
ヒドロフラン・アシミシンに適合する。アシミシンとロ
リニアスタチンｌ　（第２表）の１３ＣシフトはＣ−１
４，Ｃ−２４及びＣ−２５（もしくはＣ−１４，Ｃ−１
５及びｃ−２５）を除き類似している。これらの観察は
、これら両化合物はＣ−１５又はＣ−２４の配置の異な
るジアステレオマーであることを示す。アシミシンの１
４−１９炭素の１３０−シフトは、１０−１５炭素のそ
れと同一であり、これはアシミシンは、Ｃ−１９とＣ−
２０をつなぐ結合に垂直な面について凝対象性であるこ
とを示唆する。

これに反しロリニアスタチン１は、この点に関して対象
性でない。あとに示すロリニアスタチン１のＥＩＭＳフ
ラグメンテーションを参照せよ。

ロリニアスクチン１の生物学的評価はＰ２Ｓ５に対し２
８％の延命率、ＥＤ５ｏ＝４．５　Ｘ　１０−’μｇ／
　であった（Ｎｌｌ＋の標準プロトコールによる）１３
４１−１シ ２４＋−３８＋ ロリニアスクチンの生物学的活性グリコシド誘導体は、
公知の方法（Ｒ，Ｌ、Ｗｈｉｓｔｌｅｒ及びＪ、Ｎ、Ｂ
ｅｍ１ｌｌｅｒｌ、ｌ　ｒＭｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙＪアカデミツク・プレス、ニューヨーク
、　１９７２年、第６巻；又はＷ、Ｐｉｇｍａｎ著ｒＴ
ｈｅ　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙａｎｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＋　アカデミツク
・プレス、ニューヨーク、　１９８１年）を用い、原料
を、適当に保護された糖又はほかのヒドロキシル化物と
カップリングさせて作られる。これらの誘導体はロリニ
アスタチン１と同様の目的に使用される。

既述のようにロリニアスタチンｌは、誘導体を作りうる
遊離水酸基をもっている。これら化合物のアシルエステ
ルもまた公知の方法で作られる。

ロリニアスクチン１のアシル誘導体もまた、母体化合物
と同じ生物学的目的のために用いられる。

ロリニアスタチン１のアシル化に使用する酸は、例えば
次のようである。

（ａｌ　　飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝の脂肪族カ
ルボン酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪
酸、ｔｅｒ　を−酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン
酸、カプリル酸、デカン酸、ドデカン酸、ラウリル酸、
トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミ
チン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アクリル酸、ク
ロトン酸、ウンデシレン酸、オレイン酸、ヘキシン酸、
ヘプチン酸、オクチン酸；等々。

（ｂ）　　飽和又は不飽和の脂環式カルボン酸、たとえ
ばシクロブタンカルボン酸、シクロペンクンカルボン酸
、シクロペンテンカルボン酸、メチルシクロペンテンカ
ルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、ジメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸、ジプロピルシクロヘキサンカルボ
ン酸、等々。

（Ｃ１飽和又は不飽和の脂環式の脂肪族カルボン酸、た
とえばシクロペンクン酢酸、シクロペンクンプロピオン
酸、シクロヘキサン酢酸、シクロヘキサン酪酸、メチル
シクロヘキサン酢酸等々。

（ｄｌ　　芳香族カルボン酸、たとえば安息香酸、トル
イル酸、ナフト酸、エチル安息香酸、イソブチル安息香
酸、メチルブチル安息香酸、等々。

（ｅ）　　芳香−脂肪族カルボン酸、たとえばフェニル
酢酸、フェニルプロピオン酸、フェニル吉草酸、桂皮酸
、フェニルプロピオン酸及びナフチル酢酸等々。

適当なハロ、ニトロ、ヒドロキシ、ケト、アミノ、シア
ノ、チオシアノ及び低級アルコキシ炭化水素カルボン酸
は上述の如き炭化水素カルボン酸を包含し、それらは次
の１つ又はそれ以上と置換されている。即ち、ハロゲン
、ニトロ、ヒドロキシ、ケト、アミノ、シアノ、チオシ
アノ又は低級アルコキシ、好ましくは、６個以下の炭素
原子をもつ低級アルコキシ、たとえばメトキシ、エトキ
シ、゛プロポキシ、ブトキシ、アミロキシ、ヘキシルオ
キシ及びそれらの異性体。

それらの置換炭化水素カルボン酸は、例えば、次のよう
である。モノ、ジ及びトリクロロ酢酸；α及びβ−クロ
ロプロピオン酸；α及びγ−ブロモ酪酸；α及びδ−ヨ
ード吉草酸；メバロン酸；２及び４−クロロシクロヘキ
サンカルボン酸；シキミ酸；２−ニトロ−１−メチルシ
クロブタンカルボン酸ｉ　１．２．３，４．５．６−へ
キサク口口シクロヘキサンカルボン酸；３−ブロモー２
−メチルシクロヘキサンカルボン酸；４及び５−ブロモ
−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；５及び６−ブ
ロモ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；２．３−
ジブロモ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；２，
５−ジブロモ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
４，５−ジブロモ−２−メチルシクロヘキサンカルボン
酸；５□　６−ジプロモー２−メチルシクロヘキサンカ
ルボン酸；３−ブロモ−３−メチルシクロヘキサンカル
ボン酸；６−ブロモ−３−メチルシクロヘキサンカルボ
ン９；１，６−ジプロモー３−メチルシクロヘキサンカ
ルボン酸；２−ブロモ−４−メチルシクロヘキサンカル
ボン酸；１，２−ジブロモ−４−メチルシクロヘキサン
カルボン酸；３−ブロモ２，２，３−トリメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸；１−ブロモー３，５−ジメチルシ
クロヘキサンカルボン酸；ホモゲンチシン酸；０１ｍ及
びｐ−ヒドロキシ安息香酸；アニス酸；サリチル酸；ｐ
−ヒドロキシ安息香酸；β−レゾルシル酸、漫食子酸；
ベラトリン酸；トリメトキシ安息香酸；トリメトキシ桂
皮酸；４，４−ジクロロベンジリン酸；０゜ｍ及びｐ−
ニトロ安息香酸；シアノ酢酸；３，４及び３，５−ジニ
トロ安息香酸；２．４．６−　）リニトロ安息香酸；チ
オシアノ酢酸；シアノプロピオン酸；乳酸；エトキシ蟻
酸（炭酸水素エチル）；リンゴ酸；クエン酸；イソクエ
ン酸；６−メチルサリチル酸；マンデル酸；レブリン酸
；ピルビン酸；グリシン；アラニン：バリン；イソロイ
シン；ロイシン；フェニルアラニン；プロリン；セリン
；スレオニン；チロシン；ヒドロキシプロリン；オルニ
チン；リジン；アルギニン；ヒスチジン；ヒドロキシリ
ジン；フェニルグリシン；ｐ−アミノ安息香酸；ｍ−ア
ミノ安息香酸；アントラニル酸；アスパラギン酸；グル
タミン酸；アミノアジピン酸；グルタミン；アスパラギ
ン等々。

ロリアスクチン１、その合成品及びその薬理的に活性で
生理的に許容しうる誘導体は、例えば急性骨髄白血病、
急性リンパ球白血病、慢性黒色腫、肺の腺癌、神経芽腫
、肺の小細胞癌、胸部癌、結腸癌、卵巣癌、ぼうこう癌
などの新生物疾患にか＼っている動物やヒトの治療に有
用である。

投与量は新生物病の内容や、年令・健康状態・体重など
の患者の状態、もし行っておれば併用している治療法、
治療の頻度や速度などにより決まる。

例示すれば静脈注射では０．１から約２０呵／ｋｇ　。

筋肉注射では１から約５０ｍｇ／ｋｇ　、経口では５か
ら約１００■八ｇ１経鼻吸入では５から約１００ｍｇ／
ｋｇ、そしてエアゾルでは５から約１００ｍｇ／ｋｇが
活性成分の投与レベルである。

装炭で表現すると、経皮膚、経鼻、経咽頭、経気管支、
経膣、経直腸、経眼などに用いる本発明活性成分組成物
は約０．０１−５０％−／１１、好ましくは約１−２０
％ｗ／ｗの成分を含有し、また非経口投与の場合は約０
．０５−５０％―／ｗ、好ましくは約５−２０％−への
成分を含有する。

本発明の組成物は、人間や動物に対し、活性成分を適量
含有するところの単位用量形態（たとえば錠剤、カプセ
ル、ピル、散剤、課粒、坐剤、無菌の非経口用溶液又は
懸濁剤、無菌の経口用溶液または懸濁剤など）で好まし
く投与される。

経口投与のためには固形又は液状の単位用量形態が用い
られる。

散剤は、活性成分を適当な細かいサイズにし、これを同
様に処理した希釈剤と混合することにより極めて簡単に
製造される。希釈剤は乳糖やデンプンのような可食性の
炭水化物であって良い。有利には、賦香油と同じく甘味
剤や砂糖が用いられる。

カプセル剤は、上述の方法でえた粉末混合物をゼラチン
のさやに充填して製造される。有利には、充填作業を助
けるためにタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム等の潤滑剤を充填前に粉末混合物に添
加する。

ソフトゼラチンカプセル剤は、活性成分のスラリーを、
使用可能な植物油、軽質液状ペトロラタムや他の不活性
の油やトリグリセリドと共に機械的にカプセル充填して
作られる。

錠剤には粉状混合物をつくり、課粒化又はスラグ化し、
滑剤を加え圧縮して錠剤とする。粉状混合物は、好まし
くは粉末とした活性成分を、デンプン、ラクトース、カ
オリン、燐酸シカルシウムの如き希釈剤と混合して作ら
れる。該粉状混合物は、コーンシロップ、ゼラチン液、
メチルセルロース液又はアラビアゴム液で湿らせたのち
、ふるいを強制通過させて課粒とする、課粒にする代り
に、該粉状混合物をスラグ化する、すなわち錠剤機を通
過させ、こ＼に得た不完全形態の錠剤を小片すなわちス
ラグに砕く。このスラグはステアリン酸、ステアリン酸
塩、タルクや鉱物油の如きものを添加して、錠剤整形具
にくっつかぬように潤滑化する。潤滑化された混合物は
、次いで圧縮して錠剤とする。

有利には錠剤は、シェラツクの密閉又は腸溶コーティン
グ、砂糖とメチルセルロースの被覆及びカルナウバロウ
の磨き用被覆から成る保護被覆を施される。

経口投与のための液状単位用量形態たとえばシロップ、
エリキシル、懸濁液は、その茶さじ一杯が、投与される
べき活性成分の一定量を含有するようにして製造される
。水溶性のものは砂糖、賦香剤及び保存剤と共に水性ビ
ヒクル中に溶解してシロップとする。エリキシルは適当
なせ味荊や賦香剤と共に、水性アルコールベヒクルを用
いて製造する。懸濁剤は不溶性の形態のものを、アラビ
アゴム、トラガカント、メチルセルロースのような懸濁
用剤の助けをかり、適当なベヒクルを用いて製造する。

非経口投与のためには、液状単位投与形態を活性成分と
無菌のベヒクル（水が好ましい）を用いて製造する。使
用される形態や濃度に応じて、活性成分はベヒクル中に
懸濁させるか又は溶解させる。溶液を作るには、水溶性
の活性成分を注射用水に溶かし、適当なバイアルやアン
プルに入れ閉じる前に滅菌濾過をする。有利にはベヒク
ル中に局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤の如き助剤を溶解
させる。非経口用の懸濁剤を作るには、活性成分をベヒ
クル中に溶解させずに懸濁させ、かつ滅菌を濾過により
行い得ないという点を除き、実質的に上述と同様にして
製造される。活性成分は、滅菌ベヒクルに懸濁させる前
にエチレンオキサイドで滅菌する。有利には、界面活性
剤や湿潤剤を組成物に包含させ、活性成分を均一に分布
させるのを助ける。

経口や非経口の投与のほかに、直腸や膣からの投与も用
いられる。活性成分は止剤という手段で投与できる。体
温付近の融点をもつベヒクル又は容易に可溶となるベヒ
クルが用いられる。たとえばカカオ脂やいろんなポリエ
チレングリコール類（カーボワックス類）がベヒクルと
して使用できる。

経鼻点滴のためには活性成分と適当な医薬用ベヒクル（
好ましくはＰ、Ｐ、水）を用いて液状単位用量形態をつ
くる。もし吸入が望まれるときはドライパウダーを処方
することができる。

エロゾルとして用いるために、必要とあればまた所望に
応じ通常の助剤（たとえば共溶剤や湿潤剤）と共に気状
又は液状の噴射剤（たとえばジクロロジフルオロメタン
、二酸化炭素、窒素、プロパンなど）を活性成分と一緒
に加圧エロゾル容器につめることができる。

本明細書及びクレームにおける「単位容量形態」という
用語は人間や動物に対する単位容量として適当な物理的
に個々の単位を意味し、こ＼に各々の単位は、必要とさ
れる医薬用希釈剤、担体又はベヒクルと関連して所望の
治療効果を生ずるべく計算されたところの活性成分の一
定量を含有するものとする０本発明における新規な単位
用量形態の明細は、直接的に下記のものに支持され依存
する。すなわち（ａ）活性成分のユニークな特性及び達
成されるべき特別の治療効果、及び（１））本明細書に
開示されたような人間の治療用に活性な材料を処方する
技術い固をの限界、こ＼にこれらは本発明の態様を成す
ものである。本発明に関しての適当な単位用量形態の例
は錠剤、カプセル剤、トロ−チ、坐剤、粉末の一定量、
ウェファ又はカシエ、茶さじ一杯分、大さじ一杯分、滴
数、アンプル、バイアル、これらの適当な組合せ、その
他これ迄に説明したもの等である。

抗腫瘍剤として用いられる活性成分は、それ自体公知で
ありまた確立された製法により製造できる医薬材料の使
用により、容易に上述のような単位用量形態にすること
ができる。以下に本発明の単位用量形態の製造の説明の
ための例を示す。これらは本発明を限定するものではな
い。

本発明の実施化のために幾つもの用量形態を製造したが
、これは以下に例示される。こ＼に「活性成分」とはロ
リニアスタチン１、その合成的等個物及びその非毒性か
つ医療活性誘導体をあられす。

組成物Ａ（硬ゼラチンカプセル剤） １カプセル中に活性成分２０■を含有するところの二鞘
式硬質ゼラチンカプセル剤１０００個を、次のタイプと
分量の成分から製造する。

活性成分（微粉化）　　　　　　　　　２０　ｇトウモ
ロコシデンプン　　　　　　　２０　ｇタルク　　　　
　　　　　　　　　　２０　ｇステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　２ｇエア・マイクロナイザーで微粉化した
活性成分を、他の微粉化成分に加え、完全に混合し、常
用に従ってカプセルに充填する。

こ＼に得たカプセル剤は、１回１〜２カプセル１日１〜
４回経口投与すれば新生物病（腫瘍）の治療に有用であ
る。

上記方法に準じ、活性成分を２０ｇの代りに５ｇ、２５
ｇ又は５０ｇ用いることにより１．１カプセル中に活性
成分を夫々５ｍｇ、２５ｍｇ又は５０■含有する製剤を
製造することができる。

組成物Ｂ（軟ゼラチンカプセル剤） まず最初に化合物をトウモロコシ油０．５　ｍｌに懸濁
して材料をカプセル化できるようにし、次いで上述の方
法でカプセル化して、１カプセル中に活性成分（エア・
マイクロナイザーで微粉化）２０■を含有する経口投与
用の一鞘式ソフトゼラチンカプセル剤を製造する。

このカプセル剤は１回１〜２カプセルを１日〜４回経口
投与すれば新生物病（腫瘍）の治療に有用である。

組成物Ｃ（錠剤） １錠中に活性成分２０■を含有する錠剤１０００錠を、
次のタイプと分量の成分から製造した。

活性成分（微粉化）２０ｇ 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　３００
　ｇトウモロコシデンプン　　　　　　　５０　ｇステ
アリン酸マグネシウム　　　　　４ｇ軽軽質液状ベトシ
レータム　　’　　　５ｇエアマイクロナイザーで微粉
化した活性成分を他の成分に加え、完全に混合しスラグ
化し、このスラグを１６番篩を通して力を加えて粉砕し
、得られた課粒を圧縮して錠剤とし、１錠中に活性成分
が２００■含まれるようになる。

上述の錠剤は１回１〜２錠、１日１〜４回経口投与する
ことによって、新生物病を治療するのに有用である。

上述と同様にして、活性成分２０ｇの代りに２５ｇ又は
１０ｇを用いることにより、１錠中に活性成分を２５ｍ
ｇ又は１０■含有する錠剤を製造できる。

組成物Ｄ（経口用懸濁剤） 次のタイプと量の成分を用いて、各条さじ１杯（５ｄ）
用量あたり５ｍｇの活性成分を含有する水性懸濁液１０
００■を製造する。

活性成分（微粉化）　　　　　　　　　　１ｇクエン酸
　　　　　　　　　　　　　　２ｇ安息加酸　　　　　
　　　　　　　　１ｇ蔗　　　１１　　　　　　　　　
　　　　　　　７９０ｇトラガカント　　　　　　　　
　　　　５ｇレモン油　　　　　　　　　　　　　　２
ｇ−′　脱イオン水を加え全量　　　　　　１０００＋
ｄクエン酸、安息香酸、蔗糖、トラガカント及びレモン
油を充分な量の水に分散させ８５０−の懸濁液とする。

エアマイクロナイザーで微粉化した活性成分を、それが
均一に分布するまでシロップ中で攪拌し、充分な量の水
を加え１０００−とする。

このようにして製造された組成物は１凹条さじ１杯（１
５ｍｆ）１日３回投与することにより、新生物病を治療
するのに有用である。

組成物Ｅ（非経口用製品） 新生物病治療用活性物質３０■をその１−中に含有する
非経口注射用無菌水性懸濁液を、次のタイプと量の成分
から製造する。

活性成分（微粉化）　　　　　　　　　　３ｇポリソル
ベート８０　　　　　　　　　　５　　ｇメチルパラベ
ン　　　　　　　　　　　２．５ｇプロピルパラベン　
　　　　　　　　　０．１７ｇ注射用水を加え全量　　
　　　　　１０００　　ｍＡ活性成分比外のすべての成
分を水に溶がし、溶液を濾過して無菌とし、これにエア
マイクロナイザーで微粉化した無菌の活性成分を添加し
、得られる懸濁液を無菌のバイアルに充填し、バイアル
を密閉する。

このようにして得られる組成物は、１回１−（ＩＭ）を
１日３回用いることにより新生物病の治療に有用である
。

組成物Ｆ（経直腸及び経膣坐剤） 次のタイプ量の成分を用い、１個の重量２．５ｇでかつ
活性成分２０■を含有する坐剤１０００個を製造する。

活性成分（微粉化）　　　　　　　　　　１．５　ｇプ
ロピレングリコール　　　　　　　１５０　　ｇポリエ
チレングリコール４０００を加え全量２５００　ｇ活性
成分をエアマイクロナイザーを用いて微粉化し、プロピ
レングリコールに添加し、混合物が均一に分散されるま
でコロイドミルを通過させる。ポリエチレングリコール
を融かし、プロピレングリコール分散液をゆっくりと、
攪拌しつつ添加する、この懸濁液を、冷却してない型（
４０℃）に注入し、組成物を放冷して固化させ、型から
取り出し、各々の坐剤をホイルで包む。

上述の坐剤は新生物病の治療のために直腸又は膣に挿入
する。

組成物Ｇ（経鼻用′Ａ＆、濁剤） 次のタイプと分量の成分を用いて、ｌ　ｍｌあたり２０
■の活性成分を含有する経鼻点滴用の無菌水性懸濁液１
０００−を製造する。

活性成分（微粉化）　　　　　　　　　　１．５　ｇポ
リソルベート８０　　　　　　　　　５　　ｇメチルパ
ラベン　　　　　　　　　　　２．５ｇプロピルパラベ
ン　　　　　　　　　　０．１７　ｇ脱イオン水を加え
全量　　　　　　１０００　　ｍ活性成分以外のすべて
の成分を水に溶かし、その溶液を濾過して無菌とし、こ
の無菌液に、エアマイクロナイザーで微粉化した無菌の
活性成分を加え、得た懸濁液を無菌容器へ無菌充填する
。

この組成物は０．２〜０．５−を１日１〜４回点鼻する
ことにより新生物病の治療に有用である。

活性成分はまた、非希釈の純品形態で皮膚、経鼻、経咽
喉頭、経気管支又は経口的に局所使用のために存在しう
る。

組成物Ｈ（粉末剤） バルク形態の活性成分５ｇをエアマイクロナイザーを用
いて微粉化し、シエイカータイプの容器に入れる。

上記組成物は１日１〜４回局所に適用することにより新
生物病の治療に有用である。

組成物■　（経口用粉末剤） バルク形態の活性成分１０ｇをエアマイクロナイザーを
用いて微粉化し、各々２０■ずつ分包す゛る。

上述の粉末は、１回１〜２包を１日１〜４回、コツプ−
杯の水に懸濁させて経口投与することにより、新生物病
の治療に有用である。

組成物Ｊ（吸入剤） バルク形態の活性成分１０ｇを、エアマイクロナイザー
を用いて微粉化する。

このものは３０■を１日１〜４回吸入することによって
新生物病の治療に有用である。

組成物Ｋ（硬ゼラチンカプセル剤） １カプセル当り２０ｎ＋ｇの活性成分を含有する、二鞘
式ハードカプセル剤１００個をつくる。

エアマイクロナイザーを用いて活性成分を微粉化し、こ
れを常法に従ってカプセル充填する。

上述のカプセルは、１回１〜２個、１日１〜・４回経口
投与することにより新生物病の治療に有用である。

上述の方法により、活性成分２０■の代りに５ｇ、２５
ｇ又は５０ｇ用いて同様の操作により、夫々１カプセル
中に活性成分を５．２５及び５０■含有するカプセル剤
を製造できる。

実施例　２ 実施例１の製剤組成物によってつくったロリアスタチン
１の単位用量形態を、Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒａｐｙ　Ｒｅｐｏｒｔｓ　、第３部、第３巻、１１ｈ
２．１９７２年９月、ｐ、９がそれ以降に記載のプロト
コール１２００を用い、リンパ球白血病Ｐ３８８に対し
スクリーニングを行ったところ、ネズミＰ３８８リンパ
球白血病に対し０．７５−２．５μｇ　／　ｋｇで２８
−４０％の延命率を示し、またＰ３８８イン・ビトロ細
胞系の生長を顕著に阻害した（ＥＤｓｏ＝４．５　ｘｌ
Ｏ−５μｇ／ｍｆ）実施例　３ 実施例１により作ったロリアスタチン１の単位用量形態
を、ＮＣＩのプロトコールによりスクリーニングを行な
ったところ、ネズミ２３８８リンパ球白血病に対し対し
２μｇ／ｋｇで４０％の延命率を示し、Ｐ３８８細胞系
に対し１０−’μｇ／＋ｄのＨＤｉｏを示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の構造式を有する、ロリニアスタチン１と命名さ
   れた抗新生物物質 ▲数式、化学式、表等があります▼ ２、次の＾１＾３Ｃ−ＮＭＲ化学シフトを有する、クレ
   ーム１の抗新生物質 ▲数式、化学式、表等があります▼ ３、次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつ天然又は合成物質、又はその医薬的に活性な誘導
   体を主要活性成分として含有する医薬製剤の少量たゞし
   有効量を、新生物病の患者に投与することから成る、新
   生物病患者の治療方法 ４、次の＾１＾３Ｃ−ＮＭＲ化学シフトをもつ天然又は
   合成物質、又はその医薬活性誘導体を主要活性成分とし
   て含有する医薬製剤の少量たゞし有効量を、新生物病の
   患者に投与することから成る、該患者の治療方法 ▲数式、化学式、表等があります▼ ５、０．１から約２０ｍｇ／ｋｇの投与レベルの製剤を
   経静脈投与する第３項の方法 ６、０．１から約２０ｍｇ／ｋｇの投与レベルの製剤を
   経静脈投与する第４項の方法 ７、約１から約５０ｍｇ／ｋｇの投与レベルの製剤を皮
   下投与する第３項の方法 ８、約１から約５０ｍｇ／ｋｇの投与レベルの製剤を皮
   下投与する第４項の方法 ９、約５から約１００ｍｇ／ｋｇの投与レベルの製剤を
   経口投与する第３項の方法 １０、約５から約１００ｍｇ／ｋｇの投与レベルの製剤
   を経口投与する第４項の方法 １１、新生物病がリンパ球白血病Ｐ３８８である第３項
   の方法 １２、製剤が０．７５−２．５ｍｇ／ｋｇの主要活性成
   分を含有している第１１項の方法１３、新生物病がリン
   パ球白血病Ｐ３８８である第４項の方法 １４、製剤が０．７５−２．５ｍｇ／ｋｇの主要活性成
   分を含有している第１３項の方法