JPH02108633A - プラスミノーゲン活性化因子インヒビター（ｐａｉ―２）の免疫抑制剤としての使用 - Google Patents
プラスミノーゲン活性化因子インヒビター（ｐａｉ―２）の免疫抑制剤としての使用Info
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- JPH02108633A JPH02108633A JP1221877A JP22187789A JPH02108633A JP H02108633 A JPH02108633 A JP H02108633A JP 1221877 A JP1221877 A JP 1221877A JP 22187789 A JP22187789 A JP 22187789A JP H02108633 A JPH02108633 A JP H02108633A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター（
ＰＡＩ−２）の免疫抑制剤としての使用に関する。
ＰＡＩ−２）の免疫抑制剤としての使用に関する。
マクロファージおよび多形核中性好性白血球（ＰＭＮ）
は主として生体の免疫応答に関与する。
は主として生体の免疫応答に関与する。
これらは、ひとつにはプロテアーゼと、他方では強力な
酸化剤（Ｎ−クロラミン類および酸素ラジカル）からな
る攻撃系を有する。これらは、このプロテアーゼと酸化
剤を介して免疫応答に影響を与え、それを増強する。
酸化剤（Ｎ−クロラミン類および酸素ラジカル）からな
る攻撃系を有する。これらは、このプロテアーゼと酸化
剤を介して免疫応答に影響を与え、それを増強する。
免疫応答の語は、炎症促進物質、感染、組織トランスホ
ーメーションおよび組織修復に対する免疫担当細胞たと
えば単球／マクロファージ系の反応を意味する。単球は
血液から、特に特異的免疫学的課題を担当する広範囲の
組織に移動するので、単球／マクロファージ系は全生体
において広範囲の様々な課題を遂行する。たとえば、単
球は、肺では肺胞マクロファージに、肝臓ではクツバー
細胞に、骨では破骨細胞に、中枢神経系（ＣＮＳ）では
小膝細胞に、腎臓では糸球体間質マクロファージに、滑
膜では表面細胞に、そして体腔内では胸腔マクロファー
ジまたは腹腔マクロファージに分化する。
ーメーションおよび組織修復に対する免疫担当細胞たと
えば単球／マクロファージ系の反応を意味する。単球は
血液から、特に特異的免疫学的課題を担当する広範囲の
組織に移動するので、単球／マクロファージ系は全生体
において広範囲の様々な課題を遂行する。たとえば、単
球は、肺では肺胞マクロファージに、肝臓ではクツバー
細胞に、骨では破骨細胞に、中枢神経系（ＣＮＳ）では
小膝細胞に、腎臓では糸球体間質マクロファージに、滑
膜では表面細胞に、そして体腔内では胸腔マクロファー
ジまたは腹腔マクロファージに分化する。
これらのマクロファージおよびＰＭＮのインヒビターは
、多くのヒト疾患がマクロファージ活性の増大に関連す
ることから、臨床的にきわめて興味がある。
、多くのヒト疾患がマクロファージ活性の増大に関連す
ることから、臨床的にきわめて興味がある。
免疫系の１または２以上の区画の機能の抑制が望ましい
場合がある。このような可能性が考えられる場合として
は、免疫“系が正常の程度を越えて反応する場合（ヒペ
ルエルギー状態）、また免疫系が生体自身の組織に対し
て反応する場合がある。
場合がある。このような可能性が考えられる場合として
は、免疫“系が正常の程度を越えて反応する場合（ヒペ
ルエルギー状態）、また免疫系が生体自身の組織に対し
て反応する場合がある。
マクロ７アージの生物学的活動を阻止できる物質は免疫
抑制剤として作用できる。ａ）副作用がほとんどなく、
ｂ）高度に特異的な、免疫抑制剤には大きな需要がある
。臨床的に広く用いられているコルチフイド誘導体は、
ａ）もｂ）も満足するものではない。
抑制剤として作用できる。ａ）副作用がほとんどなく、
ｂ）高度に特異的な、免疫抑制剤には大きな需要がある
。臨床的に広く用いられているコルチフイド誘導体は、
ａ）もｂ）も満足するものではない。
マクロファージおよびその分泌産物について（７’）
ｉｎ ｖｉＬｒｏ試験系において、驚くべきことに、プ
ラスミノーゲン活性化因子インヒビターＣＰＡＩ−２）
は酸素ラジカルの分泌を阻止する作用を示すことが見出
された。
ｉｎ ｖｉＬｒｏ試験系において、驚くべきことに、プ
ラスミノーゲン活性化因子インヒビターＣＰＡＩ−２）
は酸素ラジカルの分泌を阻止する作用を示すことが見出
された。
Ｔｈｒｏ＠ｂｏｓ ｉｓおよびＨｅｍｏｓｔａｓｉｓ、
５６ ： ４１５〜４１６（１９８６年）によれば、Ｐ
ＡＩ−２の性質として、分子量４７，０００ （非グリ
コジル化） 、６０，０００ （グリコジル化）、等電
点５ （４，４）、ウロキナーゼに対する阻害定数９
Ｘ ｌＯ’Ｍ−’ｓ−’と記載されている。
５６ ： ４１５〜４１６（１９８６年）によれば、Ｐ
ＡＩ−２の性質として、分子量４７，０００ （非グリ
コジル化） 、６０，０００ （グリコジル化）、等電
点５ （４，４）、ウロキナーゼに対する阻害定数９
Ｘ ｌＯ’Ｍ−’ｓ−’と記載されている。
ＰＡ ｌ−２が酸化性環境においてウロキナーゼを阻害
できることは驚くべきことである。すなわち、ＦＡ Ｉ
−２は、内皮型のＰＡＩ（ＰＡＩ−１）と異なり、酸化
抵抗性ＰＡＩである。
できることは驚くべきことである。すなわち、ＦＡ Ｉ
−２は、内皮型のＰＡＩ（ＰＡＩ−１）と異なり、酸化
抵抗性ＰＡＩである。
驚くべきことに、生理的濃度のＰＡＩ２が、酸素ラジカ
ルの放出によって誘導されるマクロファージの化学ルミ
ネッセンス反応に対して強力な阻止作用を有することが
見出された。これに関連して、ＰＡＩ−２は移植モデル
においてｉｎ ｖｉｖ。
ルの放出によって誘導されるマクロファージの化学ルミ
ネッセンス反応に対して強力な阻止作用を有することが
見出された。これに関連して、ＰＡＩ−２は移植モデル
においてｉｎ ｖｉｖ。
で免疫抑制作用を有することが明らかにされた。
したがって、本発明は、免疫抑制剤の製造方法における
胎盤グラスミノーゲン活性化因子インヒビター（ＦＡＴ
−２）の使用に関する。
胎盤グラスミノーゲン活性化因子インヒビター（ＦＡＴ
−２）の使用に関する。
この種類の薬剤が使用できる疾患の例としては、自己免
疫疾患たとえば乾鮮、とくにメサンギウム領域の糸球体
腎炎、多発性硬化症、ギランバレー症候群、膠原病、ア
レルギー疾患、シ工−ンラインヘノツホ症候群、変性性
疾患たとえばパーキンソン病、動脈硬化症、創傷および
骨治癒およびトランスホーメーションの障害またはショ
ック症候群たとえばＡＲＤＳ （成人呼吸窮迫症候群）
、火傷後障害および消費性凝固障害を挙げることができ
る。この種類の薬剤はＡＩＤＳのような感染性疾患に対
しても重要と考えられる。
疫疾患たとえば乾鮮、とくにメサンギウム領域の糸球体
腎炎、多発性硬化症、ギランバレー症候群、膠原病、ア
レルギー疾患、シ工−ンラインヘノツホ症候群、変性性
疾患たとえばパーキンソン病、動脈硬化症、創傷および
骨治癒およびトランスホーメーションの障害またはショ
ック症候群たとえばＡＲＤＳ （成人呼吸窮迫症候群）
、火傷後障害および消費性凝固障害を挙げることができ
る。この種類の薬剤はＡＩＤＳのような感染性疾患に対
しても重要と考えられる。
外因性組織の移植も、異物として認識される移植臓器に
対する免疫反応または移植片対宿主反応に類似の受容者
臓器に対する免疫反応を伴い、これが拒否反応を招く。
対する免疫反応または移植片対宿主反応に類似の受容者
臓器に対する免疫反応を伴い、これが拒否反応を招く。
このような性質の拒否タリーゼは、母体によって異物と
して認識される場合もある胎盤組織についても起こり、
胎盤／栄養芽層障害および胎盤早期剥離を招くことがあ
る。したがって、移植片または受容者の生存を保証する
ためには、受容者臓器まｔ；は移植片の免疫系を抑制す
ることが必要である。
して認識される場合もある胎盤組織についても起こり、
胎盤／栄養芽層障害および胎盤早期剥離を招くことがあ
る。したがって、移植片または受容者の生存を保証する
ためには、受容者臓器まｔ；は移植片の免疫系を抑制す
ることが必要である。
蛛蜘膜下出血後の合併症（後出血）は、同じくその一部
は白血球の活性増大によって生じるものである。
は白血球の活性増大によって生じるものである。
クローン病、潰瘍性大腸炎、膠原病または多発性硬化症
のような疾患に臨床的に用いられ、生成した酸素ラジカ
ルを中和できるスーパーオキシドジスムターゼと異なり
、ＦＡ Ｉ−２は酸素ラジカルの生成を予防する。ＰＡ
Ｉ−・２はまた、アレルギー注腸を０炎（ＡＥ）に対し
ても作用する。ＡＥはヒト疾患多発性硬化症のモデルと
みなされるものである。
のような疾患に臨床的に用いられ、生成した酸素ラジカ
ルを中和できるスーパーオキシドジスムターゼと異なり
、ＦＡ Ｉ−２は酸素ラジカルの生成を予防する。ＰＡ
Ｉ−・２はまた、アレルギー注腸を０炎（ＡＥ）に対し
ても作用する。ＡＥはヒト疾患多発性硬化症のモデルと
みなされるものである。
正常状態を越えた免疫系の反応、およびそれに伴う酸素
ラジカル放出の病理学的な上昇は、再潅流状態、すなわ
ち、高濃度の酸素の吸入、たとえばパラコートの臨床的
使用または中毒、シスプラチン、アドリアマイシン、ニ
トロフラントイン、ブレオマイシン、ストレプトシトシ
ンおよび他の糖尿病誘発物質の使用、放射線療法および
それに伴う組織傷害に際して、以前に低潅流状態にあっ
た組織へ突然の血流が生じた場合にも起こる。
ラジカル放出の病理学的な上昇は、再潅流状態、すなわ
ち、高濃度の酸素の吸入、たとえばパラコートの臨床的
使用または中毒、シスプラチン、アドリアマイシン、ニ
トロフラントイン、ブレオマイシン、ストレプトシトシ
ンおよび他の糖尿病誘発物質の使用、放射線療法および
それに伴う組織傷害に際して、以前に低潅流状態にあっ
た組織へ突然の血流が生じた場合にも起こる。
免疫系の抑制に適当なことが知られている方法としては
、リンパ組織に対する抗体、電離放射線および化学物質
による処置がある。このような侵襲的処置は著しい副作
用、すなわち臓器毒性、細胞増殖抑制剤および電離放射
線による不妊、トラネキサム酸による脳浮腫、抗体処置
に際しての血清疾患の危険がある抗−抗体の生成を伴う
ものである。
、リンパ組織に対する抗体、電離放射線および化学物質
による処置がある。このような侵襲的処置は著しい副作
用、すなわち臓器毒性、細胞増殖抑制剤および電離放射
線による不妊、トラネキサム酸による脳浮腫、抗体処置
に際しての血清疾患の危険がある抗−抗体の生成を伴う
ものである。
これに対し、ヒトの生理的なＰＡＩの使用は副作用が全
くなく、低用量でもがなりのより効果的に作用する。高
濃度のＰＡＩ−２は、たとえば健康な妊娠女性の血漿中
でも認められている。この点からも、このタンパク質の
治療係数は高く、少なくとも血漿中３０ウロキナーゼ阻
止単位／ＩＩＩＱまで（２００〜３００１ｇ／＋ＩＩＱ
）であることカ明うカテある。
くなく、低用量でもがなりのより効果的に作用する。高
濃度のＰＡＩ−２は、たとえば健康な妊娠女性の血漿中
でも認められている。この点からも、このタンパク質の
治療係数は高く、少なくとも血漿中３０ウロキナーゼ阻
止単位／ＩＩＩＱまで（２００〜３００１ｇ／＋ＩＩＱ
）であることカ明うカテある。
免疫抑制および酸素ラジカル放出阻害、たとえば再潅流
、蛛蜘膜下出血、自己免疫疾患、多発性硬化症、膠原病
、アレルギー疾患、シエーンラインヘノッホ症候群、変
性性疾患、動脈硬化症、創傷および骨治癒およびトラン
スホーメーションの障害、火傷後障害、移植片不適合、
胎盤早期剥離および子廃前症、ショック症候群における
組織傷害の危険を阻止するためのＰＡＩ−２の有効量は
、多くの因子、たとえば患者の年齢および体重ならびに
臨床状態に依存する。
、蛛蜘膜下出血、自己免疫疾患、多発性硬化症、膠原病
、アレルギー疾患、シエーンラインヘノッホ症候群、変
性性疾患、動脈硬化症、創傷および骨治癒およびトラン
スホーメーションの障害、火傷後障害、移植片不適合、
胎盤早期剥離および子廃前症、ショック症候群における
組織傷害の危険を阻止するためのＰＡＩ−２の有効量は
、多くの因子、たとえば患者の年齢および体重ならびに
臨床状態に依存する。
一般的には、有効用量は０．７〜３０，０００、好まし
くは７〜３．０００ウロキナーゼ阻止単位／ｋｇ／２４
時間、すなわち５２５〜２２５，０００単位の範囲であ
り、これを体重７５７２９の患者に対しｉ、ｖ、または
可溶化してｉ、ａ＋、投与することができる。ＰＡＩ−
２は安定化剤、たとえばアルブミン、ボリゲリンまたは
グリシンを添加して安定化することができる。
くは７〜３．０００ウロキナーゼ阻止単位／ｋｇ／２４
時間、すなわち５２５〜２２５，０００単位の範囲であ
り、これを体重７５７２９の患者に対しｉ、ｖ、または
可溶化してｉ、ａ＋、投与することができる。ＰＡＩ−
２は安定化剤、たとえばアルブミン、ボリゲリンまたは
グリシンを添加して安定化することができる。
ＰＡＩ２はまた、創傷治癒の障害、火傷、移植片拒否、
アレルギー性呼吸疾患および他のマクロファージ活性増
大に関連した疾患の局所療法および予防のために局所的
に投与することもできる。
アレルギー性呼吸疾患および他のマクロファージ活性増
大に関連した疾患の局所療法および予防のために局所的
に投与することもできる。
ＰＡＩ２と、繊維素溶解剤たとえば組織プラスミノーゲ
ン活性化因子（ｔＰＡ）、ウロキナーゼ、ストレプトキ
ナーゼまたはプラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性
化因子複合体の併用には、好ましくは動脈閉塞たとえば
心筋梗塞または卒中の洪散療法への医療用の適用がある
。ＰＡＩ−２と繊維素溶解剤の併用は、たとえば急性再
潅流時およびその後の、活性亢進白血球による壊死のよ
うな組織傷害を直接阻止することを可能にするものであ
る。天然のプラスミノーゲン活性化因子ＬＰＡまたはウ
ロキナーゼのひとつをＰＡＩ−２と併用する繊維素溶解
剤として使用する場合は、使用するこれらの物質は一本
鎖型であることが好ましい。−末鎖型は二本鎖型と異な
り、ＰＡＩ−２と不活性な複合体を形成することが全く
または事実上ないからである。
ン活性化因子（ｔＰＡ）、ウロキナーゼ、ストレプトキ
ナーゼまたはプラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性
化因子複合体の併用には、好ましくは動脈閉塞たとえば
心筋梗塞または卒中の洪散療法への医療用の適用がある
。ＰＡＩ−２と繊維素溶解剤の併用は、たとえば急性再
潅流時およびその後の、活性亢進白血球による壊死のよ
うな組織傷害を直接阻止することを可能にするものであ
る。天然のプラスミノーゲン活性化因子ＬＰＡまたはウ
ロキナーゼのひとつをＰＡＩ−２と併用する繊維素溶解
剤として使用する場合は、使用するこれらの物質は一本
鎖型であることが好ましい。−末鎖型は二本鎖型と異な
り、ＰＡＩ−２と不活性な複合体を形成することが全く
または事実上ないからである。
ＰＡＩ−２と併用する繊維素溶解剤の有効用量は、体重
７５ｋｇの患者に全身投与する場合、ｔＰＡもしくはウ
ロキナーゼ１〜２００Ｉ１１９、ストレプトキナーゼも
しくは活性因子複合体１００．０００〜３，０００，０
００単位である。
７５ｋｇの患者に全身投与する場合、ｔＰＡもしくはウ
ロキナーゼ１〜２００Ｉ１１９、ストレプトキナーゼも
しくは活性因子複合体１００．０００〜３，０００，０
００単位である。
さらに、ＰＡＩ−２と、低分子量のオルニチンデカルボ
キシラーゼインヒビターＩ；とえばポリアミンの誘導体
、まｔ；は高分子量のインヒビターたとえばトランスグ
ルタミナーゼの併用も医療用に適用がある。ＰＡＩ−２
と、胎盤もしくは血漿由来のまたは遺伝子操作によるＸ
ＩＩＩ因子のようなトランスグルタミナーゼの併用が、
免疫抑制剤としての使用にとくに好ましい。ＸＩＩＩ因
子がＰＡ ｌ−２と併用される場合、ＸＩＩＩ因子の有
効用量は一般的に、体重７５ｋｇの患者に全身投与する
際には０．７〜３００ Ｕ／ ７２９／ ２４時間であ
る。
キシラーゼインヒビターＩ；とえばポリアミンの誘導体
、まｔ；は高分子量のインヒビターたとえばトランスグ
ルタミナーゼの併用も医療用に適用がある。ＰＡＩ−２
と、胎盤もしくは血漿由来のまたは遺伝子操作によるＸ
ＩＩＩ因子のようなトランスグルタミナーゼの併用が、
免疫抑制剤としての使用にとくに好ましい。ＸＩＩＩ因
子がＰＡ ｌ−２と併用される場合、ＸＩＩＩ因子の有
効用量は一般的に、体重７５ｋｇの患者に全身投与する
際には０．７〜３００ Ｕ／ ７２９／ ２４時間であ
る。
本発明の物質のマウスおよびヒト免疫応答に対する作用
は、免疫抑制剤の評価への使用が知られている選ばれた
標準的ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉＬｒｏ試験法に
より、以下の例を用いて詳細に説明する。
は、免疫抑制剤の評価への使用が知られている選ばれた
標準的ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉＬｒｏ試験法に
より、以下の例を用いて詳細に説明する。
実施例 ｌ
ｉｎ ｖｉＬｒｏにおけるヒト貧食細胞の刺激に対する
ＰＡＩ２ （ウロキナーゼインヒビター）の作用多形核
顆粒球と単核貧食細胞は健康な供血者の末梢血から得て
、供試薬剤の投与後に各種の機能について試験した。検
討した貧食細胞機能のパラメーターは、化学ルミネッセ
ンス反応（酸素ラジカルの発生）およびリソソーム酵素
の分泌とした。非活性化貧食細胞（−ＩＣ）および免疫
複合体によって活性化された貧食細胞（−ＺＣ）の両者
に対するＰＡＩ２の作用を測定した。
ＰＡＩ２ （ウロキナーゼインヒビター）の作用多形核
顆粒球と単核貧食細胞は健康な供血者の末梢血から得て
、供試薬剤の投与後に各種の機能について試験した。検
討した貧食細胞機能のパラメーターは、化学ルミネッセ
ンス反応（酸素ラジカルの発生）およびリソソーム酵素
の分泌とした。非活性化貧食細胞（−ＩＣ）および免疫
複合体によって活性化された貧食細胞（−ＺＣ）の両者
に対するＰＡＩ２の作用を測定した。
ＰＡＩ２はＪ 、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、 、２６２ ：
３６４６−３６５３（１９８７年）の記載に従って得
た。
３６４６−３６５３（１９８７年）の記載に従って得
た。
相当する対照群からの貧食細胞（非処置細胞）に比べて
、化学ルミネッセンス反応（酸素ラジカルの発生）は、
ヒト顆粒球および奉球（貧食細胞）の両者で、有意かつ
用量依存性に低下した（第１表）。
、化学ルミネッセンス反応（酸素ラジカルの発生）は、
ヒト顆粒球および奉球（貧食細胞）の両者で、有意かつ
用量依存性に低下した（第１表）。
実施例 ２
ｉｎ ｖｉｖｏにおけるマウス腹腔マクロファージ活
性に対するＰＡＩ−２の作用 雌性ＮＭＲＩマウス（１８〜２０ｇ）に、５〜１００
Ｕ／動物の各種濃度のウロキナーゼインヒビター（ＰＡ
１−２）を腹腔内に投与した。対照には同容量（０，
５ｒｘＱ）の溶媒（生理的緩衝食塩溶液、ｐｕ７．２）
を与えた。２時間後および２４時間後にマウスを層殺し
、腹腔からマクロファージを取り出し、実施例１に記載
したと同様にして、化学ルミネッセンスによって活性の
測定を行った。第２表から明らかなように、ＦＡ Ｉ−
２は、供試薬剤で前処置したマウスから採取したマクロ
ファージの活性を低下させる。免疫複合体をｉｎ ｖｉ
Ｌｒｏで添加した場合も添加しなかった場合も、物質の
投与２時間後および２４時間後の両者で化学ルミネッセ
ンスに抑制が認められた。
性に対するＰＡＩ−２の作用 雌性ＮＭＲＩマウス（１８〜２０ｇ）に、５〜１００
Ｕ／動物の各種濃度のウロキナーゼインヒビター（ＰＡ
１−２）を腹腔内に投与した。対照には同容量（０，
５ｒｘＱ）の溶媒（生理的緩衝食塩溶液、ｐｕ７．２）
を与えた。２時間後および２４時間後にマウスを層殺し
、腹腔からマクロファージを取り出し、実施例１に記載
したと同様にして、化学ルミネッセンスによって活性の
測定を行った。第２表から明らかなように、ＦＡ Ｉ−
２は、供試薬剤で前処置したマウスから採取したマクロ
ファージの活性を低下させる。免疫複合体をｉｎ ｖｉ
Ｌｒｏで添加した場合も添加しなかった場合も、物質の
投与２時間後および２４時間後の両者で化学ルミネッセ
ンスに抑制が認められた。
実施例 ３
血漿中におけるプラスミノーゲン活性化因子インヒビタ
ー（ＰＡＩ）の活性に対するクロラミンＴ酸化の作用 ａ）各種クロラミンＴ濃度 ５０ｕ（ｌの寡ＰＡＩ血漿（Ｂｉｏｐｏｏｌ、Ｕｍｅａ
、Ｓｗｅｄｅｎ）、多ＰＡＩ−１血漿（１５ウロキナー
ゼ阻止単位（Ｕ）／講１２）およびＰＡＩ−２の１５０
／ｍＱを補給した寡ＰＡＩ血漿を、５０＃ｆｆ＋７）１
００ｍｍｏｆｆ／ｆｆ ｔｒｉｓ、 １００ｍｍｏｆｆ
／ＱＮａＣＩ２゜１％Ｈａｅ＋５ａｃｃａ ｌ ＠、０
．１％ＴｒｉＬｏｎ＠Ｘ１００緩衝液（ＴＳＨＴ）ｐＨ
８，５、および蒸留水中各種濃度のクロラミンＴ （Ｃ
Ｔ）５０μａを室温で１０分間インキュベートしｔ；。
ー（ＰＡＩ）の活性に対するクロラミンＴ酸化の作用 ａ）各種クロラミンＴ濃度 ５０ｕ（ｌの寡ＰＡＩ血漿（Ｂｉｏｐｏｏｌ、Ｕｍｅａ
、Ｓｗｅｄｅｎ）、多ＰＡＩ−１血漿（１５ウロキナー
ゼ阻止単位（Ｕ）／講１２）およびＰＡＩ−２の１５０
／ｍＱを補給した寡ＰＡＩ血漿を、５０＃ｆｆ＋７）１
００ｍｍｏｆｆ／ｆｆ ｔｒｉｓ、 １００ｍｍｏｆｆ
／ＱＮａＣＩ２゜１％Ｈａｅ＋５ａｃｃａ ｌ ＠、０
．１％ＴｒｉＬｏｎ＠Ｘ１００緩衝液（ＴＳＨＴ）ｐＨ
８，５、および蒸留水中各種濃度のクロラミンＴ （Ｃ
Ｔ）５０μａを室温で１０分間インキュベートしｔ；。
ついで２００μＱのＴＳＨＴ緩衝液を５１Ｈのウロキナ
ーゼ（ｕＰＡ）およびゼロ平衡のためのｕＰＡ（７）
ＯＩ Ｕ／ ｙｘＱを加え、室温でのインキュベーショ
ンを１０分間続けてｕＰＡ／ＰＡＩ複合体を生成させた
。
ーゼ（ｕＰＡ）およびゼロ平衡のためのｕＰＡ（７）
ＯＩ Ｕ／ ｙｘＱを加え、室温でのインキュベーショ
ンを１０分間続けてｕＰＡ／ＰＡＩ複合体を生成させた
。
ついで、残ったｕＰＡ活性を、５Ｌｉｅｆらの記載した
方法（Ｔｈｒｏｍｂ、Ｒｅｓ、 、 ５０ ： ５５９
−５７３ 、１９８８年）により、２００μＱのＬ（Ｊ
ａｖｒｏｆｌ／ＱクロラミンＴ 、 ３ｍｒｔｒｏＱ／
Ｑトラネキサム酸（蒸留水中）を加え、室温で１５分
間インキュベートし、４８０ｒａｍｏＱＩ Ｑ ＮａＣ
ｌ２中０．６諺諺ｏＱ／（１の色素産生性プラスミン基
質ＨＤ−Ｎｖａ−ＣＨＡ、−Ｌ ｙ ｓ −ｐ Ｎ Ａ
（ｐ Ｎ Ａ−パラニトロアニリド） ５００ｕｆｆ
を加えて検出反応を開始させることにより測定した。
方法（Ｔｈｒｏｍｂ、Ｒｅｓ、 、 ５０ ： ５５９
−５７３ 、１９８８年）により、２００μＱのＬ（Ｊ
ａｖｒｏｆｌ／ＱクロラミンＴ 、 ３ｍｒｔｒｏＱ／
Ｑトラネキサム酸（蒸留水中）を加え、室温で１５分
間インキュベートし、４８０ｒａｍｏＱＩ Ｑ ＮａＣ
ｌ２中０．６諺諺ｏＱ／（１の色素産生性プラスミン基
質ＨＤ−Ｎｖａ−ＣＨＡ、−Ｌ ｙ ｓ −ｐ Ｎ Ａ
（ｐ Ｎ Ａ−パラニトロアニリド） ５００ｕｆｆ
を加えて検出反応を開始させることにより測定した。
室温で１０分間インキュベートしたのち、８．４ｒｘｏ
Ｑ／Ｑ酢酸１００μＱを添加して基質反応を停止させ、
４０５ｎｍにおける吸光度を測定した。結果は第３表参
照。
Ｑ／Ｑ酢酸１００μＱを添加して基質反応を停止させ、
４０５ｎｍにおける吸光度を測定した。結果は第３表参
照。
ＣＴ Ｏ，１Ｊ１ｒａｏＱおよびそれ以上の濃度でＰＡ
Ｉ−１活性の喪失を生じたが、ＰＡＩ−２はＣＴ酸化に
対して約５倍の抵抗性を示す。
Ｉ−１活性の喪失を生じたが、ＰＡＩ−２はＣＴ酸化に
対して約５倍の抵抗性を示す。
血漿５０μＱ中０，５μｍｏＱの低濃度のＣＴで活性Ｐ
ＡＩ−１の５０％を越える喪失を生じるが、同じ用量の
ＣＴではＰＡＩ−２活性の７７％は依然として無傷に残
っている。
ＡＩ−１の５０％を越える喪失を生じるが、同じ用量の
ＣＴではＰＡＩ−２活性の７７％は依然として無傷に残
っている。
ｂ）プラスミノーゲン活性化因子の活性を介して酸化に
よって生じる血漿の制御不全に対する、各種濃度のＰＡ
ヒト、ＦｉｂｒｏｇａｍｍｉｎＯおよびアスコルビン酸
の作用 クエン酸で抗凝固処理した標準ヒト血漿１００μ０を、
蒸留水各種濃度のａ） ＰＡＩ−２、ｂ） Ｆｉｂｒｏ
ｇ−ａｍｍｉｉ＠、Ｃ）アスコルビン酸溶液５０μＬ
１．２５１ＵのｕＰＡを含むＴＳＨＴ緩衝液２５０ｕｆ
ｆｉ、ＩＯ＋ｕ＋＋ｏ１２／ Ｑ ＣＴｔｏｏμｍおよ
び：３ＩＩｍｏＬ’ Ｑ ＨＤ−Ｎｖａ−ＣＨＡ−Ｌｙ
ｓ−ｐＮＡ １００μαとともに、３７°Ｃで６０分間
インキュベートした。
よって生じる血漿の制御不全に対する、各種濃度のＰＡ
ヒト、ＦｉｂｒｏｇａｍｍｉｎＯおよびアスコルビン酸
の作用 クエン酸で抗凝固処理した標準ヒト血漿１００μ０を、
蒸留水各種濃度のａ） ＰＡＩ−２、ｂ） Ｆｉｂｒｏ
ｇ−ａｍｍｉｉ＠、Ｃ）アスコルビン酸溶液５０μＬ
１．２５１ＵのｕＰＡを含むＴＳＨＴ緩衝液２５０ｕｆ
ｆｉ、ＩＯ＋ｕ＋＋ｏ１２／ Ｑ ＣＴｔｏｏμｍおよ
び：３ＩＩｍｏＬ’ Ｑ ＨＤ−Ｎｖａ−ＣＨＡ−Ｌｙ
ｓ−ｐＮＡ １００μαとともに、３７°Ｃで６０分間
インキュベートした。
ついで３．４ｒｓｏＱ／Ｑ酢酸５００μａを加えて基質
変換反応を停止させ、生じた４０５ｎｍにおける吸光度
を測定した。結果は第４表参照。
変換反応を停止させ、生じた４０５ｎｍにおける吸光度
を測定した。結果は第４表参照。
ＰＡ ト２（１００）、ＦｉｂｒｏｇａｍｍｉｎＯ（０
，５Ｆｉｂｒｏｇａｍｍｉｎ単位）およびビタミンＣ（
２０μｍｏ１２）はｕＰＡ／プラスミン系による制御不
全の回復を招くことが明らかである。最初上昇した吸光
度は、血漿に物質を補給すると０％まで低下する。
，５Ｆｉｂｒｏｇａｍｍｉｎ単位）およびビタミンＣ（
２０μｍｏ１２）はｕＰＡ／プラスミン系による制御不
全の回復を招くことが明らかである。最初上昇した吸光
度は、血漿に物質を補給すると０％まで低下する。
ビタミンＣをＮ−アセデルシスティンまたはＮ−アセチ
ルメチオニンで置換することもてきる。
ルメチオニンで置換することもてきる。
実施例 ４
ｕＰＡ／プラスミノーゲン／プラスミン系に対する各種
濃度のＣＴの作用、この作用の、ＰＡＩ−２および／ま
たはＡｎ Ｌａｇｏｓａｎ ＠とビタミンＣ（アスコル
ビン酸）の併用による中和 ＥＤＴＡで抗凝固処理した標準ヒト血漿１００μａを、
１．２５１ＵのｕＰＡを含有するＴＳＨＴ緩衝液２５（
ｈｃｆｆ、 ａ）ＬＯｔａｍｏ（ｔ／ Ｑのアスコルビ
ン酸、ｂ） ２．５［１のＰＡＩ−２、ｃ） １０ｍｍ
ｏＱ／ Ｑのアスコルビン酸、２．５ＵのＰＡＩ−２、
ｄ） ２．５ＫＩＵのＡｎｔａｇｏｓａｎ＠、６） ２
．５ＫＩＩＩのＡｎｔａｇｏ−ｓａｎ■、 ２．５Ｕの
ＰＡ Ｉ −２、ｆ） ２．５ＫＩＵｆｌＡｎＬａｇ
ｏｓａｎ■、１０ｍｔａｏＱ／ Ｑのアスコルビン酸、
２．５ＵのＰＡＩ２、ｈ）（対照）を含有する蒸留水１
００μａに加える。ついで蒸留水中各種濃度のＣＴ １
００μｇを加え、混合物を３７℃で４５分間インキュベ
ートした。４８０肩ｍｏＱ／ＱＮａＣＱ中０．６ｉ＋ｍ
ｏ１２／ＱＨＤ−Ｎｖａ−ＣＨＡ−Ｌｙｓ−ｐＮＡ５０
０μａを加えて基質反応を開始させた。６分後（３７℃
）２０％酢酸５００μａを加えて基質変換を停止させた
。結果は第５表参照。
濃度のＣＴの作用、この作用の、ＰＡＩ−２および／ま
たはＡｎ Ｌａｇｏｓａｎ ＠とビタミンＣ（アスコル
ビン酸）の併用による中和 ＥＤＴＡで抗凝固処理した標準ヒト血漿１００μａを、
１．２５１ＵのｕＰＡを含有するＴＳＨＴ緩衝液２５（
ｈｃｆｆ、 ａ）ＬＯｔａｍｏ（ｔ／ Ｑのアスコルビ
ン酸、ｂ） ２．５［１のＰＡＩ−２、ｃ） １０ｍｍ
ｏＱ／ Ｑのアスコルビン酸、２．５ＵのＰＡＩ−２、
ｄ） ２．５ＫＩＵのＡｎｔａｇｏｓａｎ＠、６） ２
．５ＫＩＩＩのＡｎｔａｇｏ−ｓａｎ■、 ２．５Ｕの
ＰＡ Ｉ −２、ｆ） ２．５ＫＩＵｆｌＡｎＬａｇ
ｏｓａｎ■、１０ｍｔａｏＱ／ Ｑのアスコルビン酸、
２．５ＵのＰＡＩ２、ｈ）（対照）を含有する蒸留水１
００μａに加える。ついで蒸留水中各種濃度のＣＴ １
００μｇを加え、混合物を３７℃で４５分間インキュベ
ートした。４８０肩ｍｏＱ／ＱＮａＣＱ中０．６ｉ＋ｍ
ｏ１２／ＱＨＤ−Ｎｖａ−ＣＨＡ−Ｌｙｓ−ｐＮＡ５０
０μａを加えて基質反応を開始させた。６分後（３７℃
）２０％酢酸５００μａを加えて基質変換を停止させた
。結果は第５表参照。
ＣＴの量が増加するとそれに比例して４θ５ｎｍにおけ
る吸光度の上昇を生じることが明らかである。プラスミ
ンおよびウロキナーゼのセリンプロテアーゼ活性を介し
た血漿中の生理学的制御は失われた。ヒト血漿にＡｎＬ
ａ（ｏｓａｎ■および／まＩ；はＰＡＩ−２を補給する
とその制御の回復が可能であり、かなり低いプラスミン
活性が検出される。ビタミンＣの使用はＰＡＩ−２／
Ａｎｔａｇｏｓａｎの作用を相乗的に増大させる。
る吸光度の上昇を生じることが明らかである。プラスミ
ンおよびウロキナーゼのセリンプロテアーゼ活性を介し
た血漿中の生理学的制御は失われた。ヒト血漿にＡｎＬ
ａ（ｏｓａｎ■および／まＩ；はＰＡＩ−２を補給する
とその制御の回復が可能であり、かなり低いプラスミン
活性が検出される。ビタミンＣの使用はＰＡＩ−２／
Ａｎｔａｇｏｓａｎの作用を相乗的に増大させる。
実施例 ５
ラット座部からの移植皮膚の生存時間に対するＰＡＩ−
２の作用 この実験計画ではＬｅｗｉｓラットからの足部皮膚のサ
イズ約０．５Ｘ１．Ｏｃｍの切片を、Ｆｉｓｃｈｅｒラ
ットの足部に移植した。受容動物の免疫系により、移植
皮膚片は異物として認識され、拒絶される。第６表から
明らかなように、溶媒のみで処置した対照群でのＬｅｖ
ｉｓ／ Ｆｉｓｃｈｅｒラットモデルにおける移植片の
生存時間は１６〜１８日であった。ＰＡＩ２ （注射１
回あたり５０ｕ／動物）を、移植後第１日または第１Ｏ
日のいずれかから開始して連続７日間腹腔内に投与した
。この実験から、驚くべきことに、使用した濃度のＰＡ
Ｉ−２は、移植片の生存日数を１７．０±１．４から２
６．０±２．０および２３．０±２．４に増大させるこ
とが明らかにされＩこ 。
２の作用 この実験計画ではＬｅｗｉｓラットからの足部皮膚のサ
イズ約０．５Ｘ１．Ｏｃｍの切片を、Ｆｉｓｃｈｅｒラ
ットの足部に移植した。受容動物の免疫系により、移植
皮膚片は異物として認識され、拒絶される。第６表から
明らかなように、溶媒のみで処置した対照群でのＬｅｖ
ｉｓ／ Ｆｉｓｃｈｅｒラットモデルにおける移植片の
生存時間は１６〜１８日であった。ＰＡＩ２ （注射１
回あたり５０ｕ／動物）を、移植後第１日または第１Ｏ
日のいずれかから開始して連続７日間腹腔内に投与した
。この実験から、驚くべきことに、使用した濃度のＰＡ
Ｉ−２は、移植片の生存日数を１７．０±１．４から２
６．０±２．０および２３．０±２．４に増大させるこ
とが明らかにされＩこ 。
第１表
ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける、免疫複合体（５０μ９／ｍ
Ｑ）による刺激の存在下または非存在下での酸化的代謝
（化学ルミネッセンス）に対するＰＡＩ−２の作用ヒト
単球 （貧食細胞） ｌ Ｘ １０’細胞 ヒト顆粒球 ２Ｘ １０’細胞 ０．０７ ０．１５ ０．７ １．５ ６．０ ２５．０ ０．０５ ０．１ ０．５ ２．５ ５．０ ２４７８±３５４ １３２１±９２ １０６１±３５ ８１１± ６８ ６３３± ４９ ４５２±３１ ２４７±７５ ３１１０±１２７ １６５６±２５２ １１７２±１３１ １０１８±９４ ４２２± ４８ １３５±２２ １８５１６±１５７１ ９３４７±７０９ ４８２５±４０３ ２６４０±２３５ １５８０±２２１ １０４０± １６３ ６９５± １２５ ４８５４７±２３７２ ２８６３３±４３９４ １５５６７±１７６２ １２２６７±７０９ ６５８７±６０４ ４５５０±６６５ 第 表 第 表 第 表 Ｆｉｓｃｈｅｒラットにおける皮膚移植に対するＰＡＩ
−２の作用 物質 移植拒否までの日数 （Ｘ±Ｓ） 対照 １９．１８．１６，１６．１６ １７．０±１．４ Ａｌ−２ ２９，２７，２４，２６，２４ ２６，０±２．０ １〜７日 １０〜１７日
Ｑ）による刺激の存在下または非存在下での酸化的代謝
（化学ルミネッセンス）に対するＰＡＩ−２の作用ヒト
単球 （貧食細胞） ｌ Ｘ １０’細胞 ヒト顆粒球 ２Ｘ １０’細胞 ０．０７ ０．１５ ０．７ １．５ ６．０ ２５．０ ０．０５ ０．１ ０．５ ２．５ ５．０ ２４７８±３５４ １３２１±９２ １０６１±３５ ８１１± ６８ ６３３± ４９ ４５２±３１ ２４７±７５ ３１１０±１２７ １６５６±２５２ １１７２±１３１ １０１８±９４ ４２２± ４８ １３５±２２ １８５１６±１５７１ ９３４７±７０９ ４８２５±４０３ ２６４０±２３５ １５８０±２２１ １０４０± １６３ ６９５± １２５ ４８５４７±２３７２ ２８６３３±４３９４ １５５６７±１７６２ １２２６７±７０９ ６５８７±６０４ ４５５０±６６５ 第 表 第 表 第 表 Ｆｉｓｃｈｅｒラットにおける皮膚移植に対するＰＡＩ
−２の作用 物質 移植拒否までの日数 （Ｘ±Ｓ） 対照 １９．１８．１６，１６．１６ １７．０±１．４ Ａｌ−２ ２９，２７，２４，２６，２４ ２６，０±２．０ １〜７日 １０〜１７日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）免疫抑制作用を有する薬剤の製造方法におけるプラ
スミノーゲン活性化因子インヒビター（ＰＡＩ−２）の
使用。 ２）薬剤は１用量あたり（体重７５ｋｇ）５２〜２，２
５０，０００ウロキナーゼ阻止単位のプラスミノーゲン
活性化因子インヒビター２を含有する請求項１に記載の
使用。 ３）薬剤は安定化剤、好ましくはアルブミンまたは分解
架橋ゼラチンもしくは分解架橋コラーゲンを含有する請
求項１に記載の使用。 ４）薬剤は移植片および胎盤拒否クリーゼならびに移植
片対宿主反応の治療および予防用に製造される請求項１
に記載の使用。 ５）薬剤は自己免疫疾患の治療用に製造される請求項１
に記載の使用。 ６）薬剤は創傷および骨治癒の障害の治療および予防用
に製造される請求項１に記載の使 用。 ７）薬剤は酸素ラジカルの生成増大に関連する病理学的
過程の治療用に製造される請求項１に記載の使用。 ８）薬剤は急性再潅流時および後の組織傷害の治療およ
び予防用に製造される請求項１に記載の使用。 ９）薬剤は蛛蜘膜下出血の出血後合併症の予防および治
療用に製造される請求項１に記載の使用。 １０）薬剤は局所投与用に、好ましくはフィブリン接着
剤として、もしくは創傷治癒スプレー、喘息スプレー火
傷スプレーとして、または白血球活性の増大に関連した
障害の治療もしくは予防用に製造される請求項１に記載
の使 用。 １１）薬剤は単球／マクロフアージ系の抑制のために製
造される請求項１に記載の使用。 １２）プラスミノーゲン活性化因子インヒビターと、オ
ルニチンデカルボキシラーゼインヒビター、好ましくは
トランスグルタミナーゼ、とくに好ましくはＸIII因子
を含有する医薬組成物。 １３）２，２５０，０００単位までのＰＡＩ−２および
５２〜２２５，０００単位のトランスグルタミナーゼを
含有する請求項１２に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3829523.7 | 1988-08-31 | ||
| DE3829523A DE3829523A1 (de) | 1988-08-31 | 1988-08-31 | Verwendung von plasminogen-aktivator-inhibitor (pai-2) zur immunsuppression |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02108633A true JPH02108633A (ja) | 1990-04-20 |
Family
ID=6361973
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1221877A Pending JPH02108633A (ja) | 1988-08-31 | 1989-08-30 | プラスミノーゲン活性化因子インヒビター（ｐａｉ―２）の免疫抑制剤としての使用 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0356945B1 (ja) |
| JP (1) | JPH02108633A (ja) |
| KR (1) | KR900002791A (ja) |
| AT (1) | ATE97576T1 (ja) |
| AU (1) | AU616555B2 (ja) |
| DE (2) | DE3829523A1 (ja) |
| DK (1) | DK428089A (ja) |
| ES (1) | ES2061842T3 (ja) |
| PT (1) | PT91584B (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004359624A (ja) * | 2003-06-06 | 2004-12-24 | Hiroshi Shimizu | 局所医薬組成物 |
| US7419670B2 (en) | 2000-09-29 | 2008-09-02 | Viron Therapeutics, Inc. | Method of treating arthritis with SERP-1 and an immunosuppressant |
| US7514405B2 (en) | 1999-10-27 | 2009-04-07 | Viron Therapeutics Inc. | Methods for treating transplant rejection |
| US7745396B2 (en) | 2004-10-21 | 2010-06-29 | Viron Therapeutics Inc. | Use of SERP-1 as an antiplatelet agent |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4214215A1 (de) * | 1992-04-30 | 1993-11-04 | Behringwerke Ag | Verwendung von inhibitoren von plasminogenaktivatoren zur behandlung von entzuendungen |
| US6344189B1 (en) * | 1998-04-01 | 2002-02-05 | Biotech Australia Pty., Ltd. | Use of protease inhibitors for treating skin wounds |
| AUPP508798A0 (en) * | 1998-08-05 | 1998-08-27 | Biotech Australia Pty Limited | Method of treating psoriasis |
| EP1066834A3 (de) * | 1999-07-08 | 2004-06-02 | Thomas Dr. Stief | Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend ein phagozytenmodulierendes Agens |
| AUPQ380699A0 (en) * | 1999-11-02 | 1999-11-25 | Biotech Australia Pty Limited | Protease inhibitors as modulators of periodontal wound healing |
| KR100550385B1 (ko) * | 2002-11-11 | 2006-02-08 | 메타볼랩(주) | 트랜스글루타미나아제를 포함하는 칸디다 속의 미생물과그의 숙주 세포 사이의 결합 저해제 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4923807A (en) * | 1984-05-18 | 1990-05-08 | New England Medical Center Hospitals Inc. | Arg-Serpin human plasminogen activator inhibitor designated PAI-2 |
| DE3586952T2 (de) * | 1985-01-14 | 1993-07-22 | Shiseido Co Ltd | Fibrinophiler urokinase-komplex und dessen herstellung. |
| DE3713272A1 (de) * | 1987-04-18 | 1988-11-03 | Behringwerke Ag | Plasminogenaktivator-inhibitor, typ 2 (pai-2) |
| DE3829524A1 (de) * | 1988-08-31 | 1990-03-01 | Behringwerke Ag | Verwendung von transglutaminasen als immunsuppressiva |
-
1988
- 1988-08-31 DE DE3829523A patent/DE3829523A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-08-26 AT AT89115761T patent/ATE97576T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-08-26 DE DE89115761T patent/DE58906241D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-26 ES ES89115761T patent/ES2061842T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-26 EP EP89115761A patent/EP0356945B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-30 AU AU40905/89A patent/AU616555B2/en not_active Ceased
- 1989-08-30 DK DK428089A patent/DK428089A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-08-30 JP JP1221877A patent/JPH02108633A/ja active Pending
- 1989-08-30 PT PT91584A patent/PT91584B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-08-31 KR KR1019890012458A patent/KR900002791A/ko not_active Ceased
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7514405B2 (en) | 1999-10-27 | 2009-04-07 | Viron Therapeutics Inc. | Methods for treating transplant rejection |
| US7906483B2 (en) | 1999-10-27 | 2011-03-15 | Viron Therapeutics Inc. | Method for treating transplant rejection |
| US7419670B2 (en) | 2000-09-29 | 2008-09-02 | Viron Therapeutics, Inc. | Method of treating arthritis with SERP-1 and an immunosuppressant |
| JP2004359624A (ja) * | 2003-06-06 | 2004-12-24 | Hiroshi Shimizu | 局所医薬組成物 |
| US7745396B2 (en) | 2004-10-21 | 2010-06-29 | Viron Therapeutics Inc. | Use of SERP-1 as an antiplatelet agent |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4090589A (en) | 1990-03-08 |
| EP0356945B1 (de) | 1993-11-24 |
| DK428089A (da) | 1990-03-01 |
| ATE97576T1 (de) | 1993-12-15 |
| KR900002791A (ko) | 1990-03-23 |
| AU616555B2 (en) | 1991-10-31 |
| EP0356945A3 (de) | 1991-07-31 |
| EP0356945A2 (de) | 1990-03-07 |
| DE3829523A1 (de) | 1990-03-01 |
| ES2061842T3 (es) | 1994-12-16 |
| PT91584A (pt) | 1990-03-08 |
| DE58906241D1 (de) | 1994-01-05 |
| PT91584B (pt) | 1995-05-31 |
| DK428089D0 (da) | 1989-08-30 |
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