JPH021126B2

JPH021126B2 -

Info

Publication number: JPH021126B2
Application number: JP55159376A
Authority: JP
Inventors: Harutoman Fuorukaa; Otsuto Kaaruuhaintsu; Patsuto Ruudoitsuhi
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1979-11-12
Filing date: 1980-11-11
Publication date: 1990-01-10
Also published as: DE3068719D1; IL61447A0; HU183244B; AU6426580A; EP0028813B1; FI72045C; PT72041B; CA1165692A; EP0028813A3; GB2062468A; FI72045B; EP0028813A2; IL61447A; GR72128B; ZA807005B; CH650930A5; DK155144B; MY8500165A; IE802340L; DE2945636A1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は安定な溶液状態の医薬組成物に係り、
該組成物は活性成分として、ａ式〔式中、Ｒは水素またはC_1-4アルキル、R₁
はメチル、エチルまたはイソプロピル、R₂は
イソプロピル、sec―ブチル、イソブチルまた
はベンジル、およびＸは水素またはメトキシで
ある。〕の化合物またはその医薬的に許容される酸付加
塩、およびｂヘパリンまたはその医薬的に許容される塩の
組合わせから成る。

上述の活性成分ａ）とｂ）（例えば、ジヒド
ロエルゴタミンおよびジヒドロエルゴバリンま
たはそれらの塩類（例えばメタンスルホン酸
塩）、または６―ノル―６―イソプロピル―９，
10―ジヒドロ―2′β―メチル―5′α―ベンジル―
エルゴペプチンまたはその塩類（例えばマレイ
ン酸塩）と、ヘパリンまたはその塩類（例えば
ナトリウム塩））の混合物から成る溶液状態の
医薬組成物を製造する従来の試みは成功してい
なかつた。まず第一に、個々の成分はそれら自
体溶液中で不安定である。第二に、溶液中で組
合わせると、成分ａ）とｂ）は反応して溶液か
ら沈殿する難浴性の塩を形成する。従つて、得
られる溶液は非常に低い安定性を有するにすぎ
ず、数時間以上たくわえておくことができず、
よつてほとんど実用的価値を有しない。

この問題を解決するために各種提案がなされ
ている。例えば、ポリビニルピロリドンを使用
して固溶体の状態でジヒドロエルゴタミンのメ
タンスルホン酸塩を使用することが提案されて
いる。この方法では塩形成を遅らせることがで
きるが、比較的限られた時間だけである。より
最近では、注射液の製造に凍結乾燥物を使用す
ることが開発されている。

他方、各別に成分ａ）およびｂ）から成る
個々に安定化された溶液が開発されている。次
いで、個々に安定化された溶液は投与直前に混
合される。

これらの提案はいずれもこの問題に対して満
足な実用的な答を与えていない。長い保存性を
有し、輸送および貯蔵でき、そして必要なとき
いつでも使用できるような成分ａ）とｂ）の組
合わせから成る安定化溶液の開発が、主たる目
的として残つていた。

本発明によれば、今回驚くべきことに、上記
問題が解決されて、成分ａ）とｂ）の組合わせ
透明溶液が得られることが見い出された。該溶
液は、ｃ水、ｄ医薬的に許容される一価または多価アルコー
ル、ｅアセトアニリド系麻酔剤またはその医薬的に
許容される酸付加塩、およびｆ尿素および／またはエチレンジアミン四酢酸
のカルシウム塩から成るキヤリヤー媒体を使用して、例えば２年
間またはそれ以上の長期間にわたつて安定であ
る。

従つて、本発明はまず第一に、活性成分として
の上述の成分ａ）と成分ｂ）の組合わせと、上述
の成分ｃ），ｄ），ｅ）およびｆ）から成るキヤリ
ヤー媒体とから成る安定な溶液状態の医薬組成物
を提供する。

従来、有効成分ａ）およびｂ）を含有する安定
な溶液形態の医薬組成物を得るために数種の試み
が行なわれた。

有効成分ａ）、例えばジヒドロエルゴタミンと
有効成分ｂ）（ヘパリン）の両者を含有する製剤
での安定性の欠如は、主に難溶性塩の形成によつ
て起こるが、その塩は、有効成分ａ）およびｂ）
が溶液中で混合された場合に形成され、それらが
互いに反応して塩、例えばジヒドロエルゴタミン
塩を形成する。例えば、英国特許出願公開
2015338号（1979年９月12日公開）に記載されて
いる組成物の内の１つ（本明細書の発明の詳細な
説明の項第３段落に記載したものに対応）は、術
後血栓症を処置または防ぐためのジヒドロエルゴ
タミンメタンスルホン酸塩およびヘパリン塩を含
有する組成物で、その実施例１に記載のものは、
25℃において、溶解後４時間で僅かに不透明化
し、８時間で僅かに濁る。この特許に基づく製品
は、1978年11月から西ドイツで販売されている。
販売製品は、ａ）5000IUヘパリン酸ナトリウム
および0.5mgジヒドロエルゴタミンメタンスルホ
ン酸塩を含有する（総乾燥重量0.1ｇを有する）
アンプルおよびｂ）0.7mlまで満たし、7.0mg塩酸
リドカインを含有する１mlの溶媒アンプルから成
るツイン―パツクの組合わせ製品である。使用す
る直前にａ）およびｂ）の成分を混ぜて0.7mlの
注射溶液を得る。11/80付けのパツケージ挿入文
書は最大安定性が４時間であることを示してい
る。

この発明によつて安定性の問題は乗り越えるこ
とができ得、この発明で規定する溶媒を使用する
ことで式(1)の化合物（成分ａ））およびヘパリン
（成分ｂ））の透明溶液が得られ得る。得られる溶
液は35℃以下の温度で上記組合わせによつて形成
される塩沈澱物の形成に対して17か月間完全に安
定である。この発明に基づいて、注射可能な形態
でジヒドロエルゴタミンおよびヘパリンを組み合
わせたもの、すなわち：ａ 0.5mgのジヒドロエルゴタミンメタンスルホ
ン酸塩＋5000IUのヘパリン酸ナトリウムおよ
びｂ 0.5mgのジヒドロエルゴタミンメタンスルホ
ン酸塩＋2500IUのヘパリン酸ナトリウムを市場に導入することが可能となつた。

好ましくは、本発明組成物は４〜６のPHを有す
る。

式の化合物の適当な医薬的に許容される酸付
加塩は、例えばメタンスルホン酸塩、マレイン酸
塩および酒石酸塩が挙げられる。ヘパリンの適当
な医薬的に許容される塩は、例えばナトリウム
塩、カリウム塩およびカルシウム塩が挙げられ
る。

好ましい成分ａ）は、ジヒドロエルゴタミンま
たはその医薬的に許容される酸付加塩（特にメタ
ンスルホン酸塩）、ジヒドロエルゴバリンまたは
その医薬的に許容される酸付加塩（特にメタンス
ルホン酸塩）および６―ノル―６―イソプロピル
―９，10―ジヒドロ―2′β―メチル―5′α―ベンジ
ル―エルゴペプチンまたはその医薬的に許容され
る酸付加塩（特にマレイン酸塩）である。成分
ｂ）が医薬的に許容される塩であるとき、これは
ナトリウム塩が好ましい。

成分ａ）とｂ）は、式の化合物１mg：ヘパリ
ン500〜70000I.U.、更に好ましくは2000〜20000I.
U.の割合で存在することが好ましい。成分ａ）
および／またはｂ）が医薬的に許容される塩で存
在するとき、遊離化合物の上記割合を与えるに等
しい量の塩を使用する。

成分ｃ）およびｄ）はそれぞれ組成物全容量に
対して45〜72％および28〜55％の量で存在するこ
とが好ましい。

好ましい成分ｄ）は、エタノール、プロピレン
グリコール、平均分子量400のポリエチレングリ
コール、ジエチレングリコール、グリセロールお
よびそれらの混合物である。更に好ましくは、成
分ｄ）は、(i)エタノールと(ii)トリエチレングリコ
ール、または(iii)グリセロールと(iv)プロピレングリ
コールの混合物から成る。かかる混合物におい
て、(i)と(ii)は１：６〜10重量部の割合で存在する
ことが好ましく、更に好ましくは１：８重量部で
あり、また(iii)と(iv)は１：８〜12重量部の割合で存
在することが好ましく、更に好ましくは１：10重
量部である。

成分ｅ）に関して使用する「アセトアニリド系
麻酔剤」という語句は、麻酔活性を有する生理学
的に許容されるアセトアニリド誘導体を意味し、
各種公知の麻酔活性の２―アミノ―Ｎ―フエニル
―アセトアニリド誘導体が包含される。好ましい
アセトアニリド麻酔剤は、２―（ジエチルアミ
ノ）―Ｎ―（２，６―ジメチル―フエニル）―ア
セトアミド（リドカインとしても公知）、２―
（ブチルアミノ）―Ｎ―（２―クロロ―６―メチ
ル―フエニル）―アセトアミド（ホスタカインと
しても公知）および２―（２―ジエチルアミノア
セトアミド）―ｍ―トルイル酸メチルエステル
（ベイカインとしても公知）である。これらの明
らかに有利な麻酔性質とは別に、例えば当該組成
物を注射によつて投与すると、驚くべきことに、
成分ｅ）の存在が本発明組成物の長期間安定性に
寄与するのに必須であることが判明した。

好ましくは、成分ｅ）は当該組成物の全重量に
対して１〜２重量％の量で存在する。成分ｆ）は
ヘパリン5000I.U.〜2500I.U.の量に対して２〜５
mgの量で存在することが好ましい。

本発明組成物は、当該分野で公知の他の添加剤
（例えば安定剤、防腐剤、着色剤および界面活性
剤）を含有していてもよい。適当な防腐剤は、例
えばクロロクレゾールまたはトリクロロ―tert―
ブタノールが挙げられ、組成物の全重量に対して
0.2〜１％の量で存在することが適当である。

本発明の組成物は、例えば予め決められた量の
組成物を含む使い捨て注射器に包含されるような
注射用アンプルの状態で単位量体に調合するのが
適当である。かかる単位量体は、単位量当り式
の化合物0.5mgおよび／またはヘパリン2500また
は5000I.U.を含むことが好ましい。

上述に加えて、本発明は当該医薬組成物の調製
法をも提供する。該方法は、上述の活性成分ａ）
と活性成分ｂ）を上述の成分ｃ），ｄ），ｅ）およ
びｆ）から成るキヤリヤー媒体中に溶解すること
から成る。

好ましくは、当該方法は１活性成分ａ）の成分ｄ）とｅ）から成る溶媒
媒体溶液を調製し、２活性成分ｂ）の成分ｃ）とｆ）から成る溶媒
媒体溶液を調製し、３工程１）と２）を経て得られる溶液を合し、
および４要すれば追加の成分ｃ）および／またはｄ）
を加えることから成る手順において順次実施する。

本発明方法は、溶液を保護ガス処理（例えば
CO₂ガス処理）しながら実施することが好まし
い。得られる溶液のPHが４〜６の範囲を逸脱する
場合には、例えば適当量の医薬的に許容される酸
（例えば有機酸）を添加することによつてPHを上
記範囲内に調整することが好ましい。式の化合
物の酸付加塩を成分ａ）として使用するとき、添
加する酸は使用した塩に対応することが好まし
い。従つて、成分ａ）がメタンスルホン酸塩であ
るとき、必要なPH調整はメタンスルホン酸の添加
によつて行うことが好ましい。

得られた組成物は、例えば、過後好ましくは
保護ガス（例えばCO₂）処理しながらアンプルに
充填することによつて、上述の如く単位用量体に
調合してよい。

本発明溶液は当該分野で公知の治療処理または
予防に使用してもよい。例えば抗トロンビン剤と
して、特に例えば英国特許明細書第1557331号
（ニユージーランド特許明細書第182797号に同じ）
に述べられているように術後の血栓症の予防に使
用してよい。

次の実施例は本発明の具体例である。

実施例１ヘパリン5000I.U.／ジヒドロエルゴタミンの注
射溶液の調製：１プロピレングリコール18.4Kgと無水グリセロ
ール1.84Kgを50撹拌容器内に注ぎ、混合物を
CO₂ガス処理しながら10分間撹拌する。ジヒド
ロエルゴタミンメタンスルホン酸塩0.0286Kgと
リドカイン塩酸塩0.426Kgを撹拌しながら混合
物に溶解し、更に30分間CO₂ガス処理する。

２（注射用に好適な）水18.4Kgを30撹拌容器
内に注ぎ、CO₂ガス処理しながら10分間撹拌す
る。ヘパリンナトリウム塩1.896Kg（＝約285.7
百万I.U.）とエチレンジアミン四酢酸のモノカ
ルシウムジナトリウム塩（６水和物）（カルシ
ウムチトリプレツクス名で市販）0.114Kgを撹
拌しながら水に溶解し、更に30分間CO₂ガス処
理する。

３上記工程２）を経て得られた溶液を工程１）
を経て得られた溶液に撹拌しCO₂ガス処理しな
がら加える。次いで、溶液２）を得た容器を
（注射用に好適な）水１Kgで水洗し、工程１）
の溶液に加える。合した溶液をCO₂ガス処理し
ながら更に10分間撹拌する。溶液のPHは約5.7
である。

４）（注射用に好適な）水を添加して溶液を
42.810Kg（＝40）の重量に仕上げる。

５得られた溶液をメンブレンフイルター（0.2μ
ｍ：Ultipor nm.Pall）を使用して予め過し、
次いでメンブレンフイルター（0.2μｍ：
Ultipor nm.Pall）を有する滅菌加圧過装置
を経てCO₂でもつて1.7バールでアンプル充填
機内に直接通す。溶液は無菌条件下１mlアンプ
ルに0.7ml用量充填する。

実施例次の成分量を使用して実施例の工程１）〜
４）を正確にくり返えす。

工程１プロピレングリコール 15.30Kg 無水グリセロール 1.53Kg ジヒドロエルゴタミンメタンスルホン酸塩
0.03Kg リドカイン―HCl・H20 0.32Kg 工程２水（注射用） 12.00Kg ヘパリン―Na塩 0.997Kg （＝150百万I.U.）エチレンジアミン四酢酸―モノCaジNa塩（６
水和物） 0.12Kg 工程３変化なし工程４水（注射用）を添加して溶液を32.040Kg（＝30
）の重量に仕上げる。

工程５得られた溶液を１mlアンプルに0.5ml用量充填
する。

実施例工程１）のプロピレングリコールとグリセロ
ールに代えエタノールとトリエチレングリコー
ルの１：10（重量部）混合物の等量を使用して、
実施例の方法をくり返えす。

工程２）のリドカインに代えホスタカインの
等量を使用して、実施例の方法をくり返え
す。

工程２）のリドカインに代えベイカインの等
量を使用して、実施例の方法をくり返えす。

本発明は下記の態様を含む。

式の化合物がジヒドロエルゴバリンである組
成物。

式の化合物が６―ノル―６―イソプロピル―
９，10―ジヒドロ―2′β―メチル―5′α―ベンジル
―エルゴペプチンである組成物。

式の化合物がマレイン酸塩の形態である組成
物。

式の化合物とヘパリンが１mg：500〜70000I.
U.の割合で存在する組成物。

割合が１mg：2000〜20000I.U.である組成物。

成分ｃ）が組成物の全容量に対して45〜72％の
量で存在する組成物。

成分ｄ）が組成物の全容量に対して28〜55％の
量で存在する組成物。

成分ｄ）がエタノール、プロピレングリコー
ル、平均分子量約400のポリエチレングリコール、
ジエチレングリコール、グリセロールおよびそれ
らの混合物から成る群から選ばれる組成物。

(i)と(ii)が１：６〜10重量部の割合で存在する
か、または(iii)と(iv)が１：８〜12重量部の割合で存
在する組成物。

(i)と(ii)が１：８重量部の割合で存在するか、ま
たは(iii)と(iv)が１：10重量部の割合で存在する組成
物。

成分ｆ）がヘパリン5000I.U.〜2500I.U.の量に
対して２〜５mgの量で存在する組成物。

Claims

【特許請求の範囲】１活性成分としての、ａ式〔式中、Ｒは水素またはC_1-4アルキル、R₁
はメチル、エチルまたはイソプロピル、R₂は
イソプロピル、sec―ブチル、イソブチルまた
はベンジル、およびＸは水素またはメトキシで
ある。〕の化合物またはその医薬的に許容される酸付加
塩、およびｂヘパリンまたはその医薬的に許容される塩の
組合わせと、ｃ水、ｄ医薬的に許容される一価または多価アルコー
ル、ｅアセトアニリド系麻酔剤またはその医薬的に
許容される酸付加塩、およびｆエチレンジアミン四酢酸のカルシウム塩から
成るキヤリヤー媒体とから成る安定溶液状態の医薬組成物。２４〜６のPHを有する上記第１項の組成物。３式の化合物がジヒドロエルゴタミンである
上記第１または２項の組成物。４式の化合物がメタンスルホン酸塩の形態で
ある上記第３または４項の組成物。５ヘパリンがナトリウム塩の形態である上記第
１〜４項のいずれか一の組成物。６成分ｄ）が(i)エタノールと(ii)トリエチレング
リコール、または(iii)グリセロールと(iv)プロピレン
グリコールから成る上記第１―５項の組成物。７アセトアニリド系麻酔剤がリドカイン、ホス
タカインおよびベイカインから成る群から選ばれ
る上記第１〜６項のいずれか一の組成物。８アセトアニリド系麻酔剤が組成物の全重量に
対して１〜２％の量で存在する上記第１〜７項の
いずれか一の組成物。９単位用量体の上記第１〜８項のいずれか一の
組成物。１０注射用アンプル体であつて、式の化合物
0.5mgおよび／またはヘパリン2500または5000I.U.
を含む上記第１〜８項のいずれか一の組成物。１１成分ａ）がジヒドロエルゴタミンまたはそ
の医薬的に許容される塩、成分ｂ）がヘパリンナ
トリウム塩、成分ｄ）がグリセロールとプロピレ
ングリコールの混合物、成分ｅ）がエチレンジア
ミン四酢酸―モノカルシウムジナトリウム塩であ
る、上記第１項の組成物。１２活性成分ａ）と活性成分ｂ）ａ式〔式中、Ｒは水素またはC_1-4アルキル、R₁
はメチル、エチルまたはイソプロピル、R₂は
イソプロピル、sec―ブチル、イソブチルまた
はベンジル、およびＸは水素またはメトキシで
ある。〕の化合物またはその医薬的に許容される酸付加
塩、およびｂヘパリンまたはその医薬的に許容される塩を
成分ｃ），ｄ），ｅ）およびｆ）ｃ水、ｄ医薬的に許容される一価または多価アルコー
ル、ｅアセトアニリド系麻酔剤またはその医薬的に
許容される酸付加塩、およびｆエチレンジアミン四酢酸のカルシウム塩から
成るキヤリヤー媒体に溶解することから成る医薬組成物の製造法。１３１活性成分ａ）の成分ｄ）とｅ）から成
る溶媒媒体溶液を調製し、２活性成分ｂ）の成分ｃ）とｆ）から成る溶媒
媒体溶液を調製し、３工程１）と２）を経て得られる溶液を合し、
および４要すれば追加の成分ｃ）および／またはｄ）
を加えるの個々の工程から成る上記第１２項の方法。１４溶解中不活性ガス処理を行う上記第１２ま
たは１３項の方法。１５得られた溶液をPH４〜６に調整する上記第
１２〜１４項のいずれか一の方法。