JPH02115122A - 慢性関節リウマチ治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、慢性関節リウマチ治療剤に関する。

さらに詳しくは、有効１のゾフェノブリルまたは薬理学
的に許容し得るその塩を含有することを特徴とする慢性
関節リウマチ治療剤に関４−る。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）慢性
関節リウマチは、関節の炎症を主要な症状とする生涯に
わたる不具を伴う多器官性の疾患である。米国における
明６ｆ〔な慢性関節リウマチの有病率は約１％（２，４
００，０００人）である。この推定有病率は、アメリカ
リウマチ学会により特定されるようなより置火な疾患の
定義（「蓋然性のある」または「可能性のある」慢性関
節リウマチ）によるときは３％（７，２００，０００人
）まで増大する。

患者の大部分において、この疾患は、−生涯にわたって
悪化と緩解とを行き来しながら種々の経過をたどること
を特徴とするが、関節の奇形と全身性の不具は絶えず悪
くなっていく。患者の約ｌＯ％はわずかに短期間の間だ
け炎症過程を経るだけで、永続する後遺症を遺すことな
く自然に緩解するが、スペクトルの反対側における他の
１０％の患者では疾患は執ように進行してゆき、著しい
奇形および不具へと急速に発展していく。慢性関節リウ
マチの主要な症状は関節の炎症と奇形であり、通常は虚
弱、疲れ易さ、食欲不振または体重の減少などの体質性
の症状を伴う。明確な慢性関節リウマヂ史者の約ｌＯ〜
２０％は、顕著な関節外の症状（脈管炎、骨格筋の虚弱
および萎縮、多発性神経障害、胸膜と肺の疾患、心膜炎
または血液学的異常を含む）を経験する。

慢性関節リウマチの治療に利用できる化学療法剤は、効
き目の低さと毒性の高さを特徴とする。

これらの療法剤は、ステロイド剤、非ステロイド系の抗
炎症剤（以下、ｒＮｓＡＩＤ’ｓＪという）および疾患
緩和（ｄｉｓｅａｓｅ　ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ）抗リウマ
チ剤（以下、ｒｌ）ＭＡＲＤ’ｓＪという）を含むカテ
ゴリーの中にはいる。Ｎ５ＡＩＤ’ｓ（サリチル酸塩、
ならびにイブプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキ
セン、ピロキシカム、トルメチン、インドメタノン、ス
リンダク、メクロフエナメート（ｍｅｃｌｏｌ’ｅｎａ
ｍａｔｅ）およびその他を含む）は、プロスタグランノ
ン、プロスタサイクリン（ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎｅ
）およびトロンボキサンの生成を抑制ずろンクロギシケ
ナーゼ（ｃｙｃ　ｌｏｘｙｇｅｎａｓｅ）抑制剤である
。従って、これらはすべて非特異的な鎮痛、抗炎症およ
び解熱作用を示し、種々の炎症状態の抑制のために処方
される。これらの薬剤は極めて強力であるとは認められ
ろが、実際は慢性関節リウマチの治療においてアスピリ
ンよりら仔効である乙のは一つらないことが示されてい
る。一般にＮ５Ａ１１）’ｓは、この状態の一次（ｆｉ
ｒｓｔ　１ｉｎｅ）治療のために処方され、疾患の急性
の悪化を抑制するために一時的に投与される。幾度とな
く投与されるこれらの薬剤に対して、一般に患者はタキ
フィラキシーになるかまたは治療耐性を有するようにな
り、またこれら薬剤群の中で１つの薬から他の薬へと頻
繁に使用を変えることは患者にはよくあることである。

そのように効き目が減少することが、疾患の進行または
生理学的耐性となんらかの相関関係をｆ丁４−るかどう
かは明らかではない。Ｎ５ＡＩＤ’ｓか慢性関節リウマ
チの一次治療に用いられろという現状にらかかわらず、
これらの薬剤は、とりイっけ慢性関節リウマチを抑制す
るのに必要な投与ｊｆ１において幅広いスペクトルの毒
性の副作用を伴う。これらの薬剤はすべて、胃腸管の刺
激（および出血）、高窒素血症、血小板の機能不全、肝
臓機能の異常、骨髄の陥凹、および鼻炎や喘息などのア
レルギー状態の像化を伴う。これら各副作用の出現率は
特定の薬剤によって幾らか変わるが、利尿剤を投与して
いる老齢の患者（慢性関節リウマチの患者集団において
は普通のことである）では、そのような徴候に対して平
均より６高いリスクにあるからしれない。

ＤＭＡＥＩＤ’ｓとして分類される薬剤のいずれら慢性
関節リウマチの進行を制限すると明確に示されていない
ので、これらの薬剤をＤ　Ｍ　Ａ　ｎ　Ｉ）　’　ｓと
して分類オろことは幾分誤作といえなくもない。

尤ら、リウマチ学者の中にはｌ）−ペニシラミンまたは
金か放射線学的な異常の進行を遅延さＵろと信じている
考もいるが。実際は、これら薬剤のただ一つの特徴、す
なわち臨床的効き目か数週間から数箇月は現れないとい
う事実を一石正確に確認するために、米国食品医薬品局
（Ｆ’ＤＡ）はＳＡΔＲＤ’ｓ（遅効型抗リウマチ剤〕
という名称の方を好んでいるようである。このカテゴリ
ーに含まれる薬剤には、Ｄ−ペニシラミン、金塩（非経
口および経口の両方の剤形を含む）、ヒドロキノクロロ
キン、アザチオプリン、メトトレキサートおよびシクロ
ホスファミドが含まれる。ただし最後の３つの薬剤（ア
ザチオプリン、メトトレキザートおよびシクロホスファ
ミド）は、ＤＭΔＴ（Ｄ　’　ｓとしてよりも細胞毒性
剤としてしばしば分類されている。これらの薬剤は副作
用か相当強いため、通；：’ｒ゛は患者がＮＳΔＩ　Ｄ
’ｓに応じにくくなった後に一次（ｓｅｃｏｎｄ　１ｉ
ｎｅ）治療として用いられるが、通常はＮＳΔＩｆ）’
ｓと一緒に投与されろ。一般にこれらの薬剤は、最もひ
どい慢性関節リウマチの組合のためにとっておき、疾但
の初期経過に用いられることは稀である。疾■、の経過
中に組合は、耐え難いｉｉ性や効き目が次第に欠如して
いくことのために一つの薬剤から他の薬剤−・と頻繁に
取り替えて治療される。前者の化合物１（Ｎ　Ｓ　Ｉ　
Ａ　Ｄ’ｓ）とは違ってこのカテゴリーの薬剤は、リウ
マチ因子の力価や沈降速度のような疾患活性の血清学的
マーカーにおいて改良をらたらずからしれない。しかし
ながら、各薬剤に伴う毒性は侮り難く、まノーこのカテ
ゴリーの薬剤におけるＦ　Ｉ）　Ａ認可標識には「ブラ
ックボックス」警告が盛り込まれている。

金塩では発疹、骨髄毒性（場合により生命の危険を伴う
）、タンパク尿および重度の下痢の発生率が高く、一方
、ヒドロキンクロロキンには網膜症、血液疾患が伴い、
色素脱失および脱毛を含む皮膚科学的異常の発生率が高
い。Ｄ−ペニシラミンを投与している患者の約３０％が
著しいタンパク尿である。血小板減少、発疹または味覚
障害ら普通よくみられる。アザチオプリンおよびシクロ
ボスファミトは、とらに重篤の胃腸管異常および血液学
的異常を伴い、腫瘍形成の危険性が高い。

慢性関節リウマチの治療のために有効で合理的に非毒性
の化学療法剤が欠如しているという観点から、多くの新
しい薬剤が臨床開発の種々の段階にあり、その例として
は種々のＮ５ＩＡＤ’ｓおよびＮ５ＩＡＤｓのプロドラ
ッグ；γインターフ工Ｃｌン、エイコサペンタエン酸、
サイクロスポリン、インターロイキン−１抑制因子、■
〕ΔＦ拮抗剤および他の免疫修飾剤が挙げられる。

ディクスン（Ｄ　１ｘｏｎ）らは、「バイオケミカル・
アンド・クリニカル・ヂエインノイズ・才力−リング・
ドゥアリング・ザ・トリートメント・オブ・リューマド
イド・アースライシス・ウィズ・ノープル・アンチリュ
ーマドイド・ドラッグズ（Ｂｉｏｃｈｅｎｉｃａｌ　ａ
ｎｄ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｃｈａｎｇｅｓ　Ｏｃｃｕｒ
ｒｉｎｇＤｕｒｉｎｇ　ｔｈｅ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　
ｏ［’　Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　
ｗｉｔｈ　Ｎｏｖｅｌ　Ａｎｔｉｒｈｃｕｍａｔｏｉｄ
　Ｄｒｕｇｓ）Ｊ［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃ
。

１ｏｇｙ　ｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、Ｖ（１）：２５〜
３３（１９８５）］において、抗リウマチ活性を査する
化合物をもっと発見することは有用かもしれないが、そ
のような化合物を評価するための慢性関節リウマチの適
当な動物モデルが存在しないと報告している。ヒトのス
クリーニングシステムがディクスンらによって報告され
ており、該システムにおけるカプトプリル（ｃａｐｔｏ
ｐｒｉｌ）の試験もまた報告されている。

そのスクリーニグの結果に基づいてカプトプリルについ
て抗リウマチ活性が報告されている。カプトプリルは、
ｌ−［（２Ｓ）−，３−メルカプト−２メヂルプ口ビオ
ニル］−Ｌ−プロリンという化学名のアンギオテンシン
変換酵素阻害剤である。

ジャッフェ（Ｊａｆｆｅ）は、「アトバース・イフェク
ツ・プロフィル・才プ・スルフヒドリル・コンパウンダ
・インーｖン（Ａｄｖｅｒｓｅ　Ｅ［’ｆｅｃｔｓＰｒ
ｏｆｉｌｅ　ｏｒ　５ｕｌｆｈｙｄｒｙｌ　Ｃｏｍｐｏ
ｕｎｄｓ　ｉｎ　Ｍａｎ）Ｊ［Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ、　８０　：４７１
（１９８６，３Ｊ１）］において、スルフヒドリル含有
化合物を慢性関節リウマチの治療に使用することを記載
している。記載されている化合物は、ペニシラミン、ビ
リデオキシノ（ｐｙｒｉｃｈｉｏｘｉｎｅ）、α−メル
カプトプロピオニルグリシンおよびカプトプリルである
。これらの化合物を議論する際に、ジャソフエは、「こ
れらの化合物はその化学構造において相当の変異を示し
ているか・・・、これらすべての化合物においてスルフ
ヒドリル基が抗リウマチ活性に基本的に要求されるもの
である。」と述べている。このクラスでさらに化合物か
必要かどうかを議論する際に、ジャッフエはまた、「残
念なことに、現在のところ個々の臨床試験が不足してい
るために効き目かまたは毒性を予測する手段はない。」
と述べている。

（課題を解決するための手段） このような状況の下、本発明者らは毒性が低く活性の高
い慢性関節リウマチ治療剤を開発ずべく鋭意研究を重ね
た結果、ゾフェノブリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌｌ（シ
ス）−１−［Ｄ−３−（ベンゾイルチオ）２−メチル−
１−オキソプロビルＬ−４−（フェニルチオ）−Ｌ−プ
ロリン）かそのような活性をａすることを見出し、本発
明を完成するに至った。すなわち、本発明は、有効量の
ゾフェノブリルまたは薬理学的に許容し得るその塩を含
有することを特徴とする慢性関節リウマチ治療剤を提供
する乙のである。

以下、本発明をさらに詳しく説明する。

ゾフェノブリル（およびその薬理学的に許容し得る塩）
は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤である［たとえば
米国特許第４．３１６，９０６号明細書（１９８２年２
月２３０発行）を参照のこと。

該明細酊は該化合物およびその塩を記載している。

］。ゾジフェノプリは、上記化合物、（シス）−１［Ｄ
−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル−１オキソプロ
ピルｌ−４−（フェニルチオ）＝シープロリンの承認さ
れた一般名である。ゾフエノプリルは、（シス）−１−
［Ｄ−３−メルカプト−２メヂルーｌ−オギソプロピル
］−４−（フェニルヂオ）−Ｌ−プロリンのプロドラッ
グであると信じられている。

ゾフェノブリルおよびその薬理学的に許容し得る塩は、
ヒトにおける慢性関節リウマチの治療に用いることがで
きる。この化合物は、適当な剤形にて経口、局所的経由
（経皮を含む）、または非経口的に（たとえば皮下、筋
肉内、静脈内または腹腔内）投与４−ることかできる。

慢性関節リウマチは長期間にわたって治療を施される慢
性疾患であるので、該化合物を経口または局所的に投与
するのが好ましい。

ヒトの慢性関節リウマチの治療に使用するゾフェノブリ
ル（または薬理学的に許容し得ろその塩）の投与量は、
らちろん、疾Φの型温度や患者の大きさにより変わる。

以下にも詳述するように、慢性関節リウマチの治療にお
けるゾフェノブリルカルシウム（すなわちゾフェノブリ
ルのカルシウム塩）の有用性を確認するために解放非盲
検試験（ｏｐｅｎｕｎｂｌｉｎｄｅｄ　５ｔｕｄｙ）を
行った。その試験において患者は２週間の間、１日当た
り３０ｍｇのゾフェノブリルカルシウムを投与され、２
４週間のうちの残りの間は１日当たり６０ＪＩ９のゾフ
ェノブリルカルシウムを投与された。本発明のゾフェノ
ブリルまたは薬理学的に許容し得るその塩の有効投与量
は、７．５肩９／日〜２４０ｘｇ／日である。

慢性関節リウマチの治療におけるゾフェノブリルカルシ
ウムの使用について、コントロールの集団を用いること
なく解放非盲検試験において調べた。評（ｉｌ［ｉする
ことのできる確立された慢性関節リウマチの患者を選択
した。該試験計画に入れる少なくと６１箇月前にＮ５Ａ
ＩＤ’ｓによる治療を最適化し、試験の間を通じて一定
に保った。患者には２週間の間、１日当たり３０ｉｙの
ゾフェノブリルカルシウムを投与し、２４週間のうちの
残りの間は１日当たり８０Ｈのゾフェノブリルカルシウ
ムを投与した。慢性関節リウマチの臨床学的および実験
室パラメーターの評価は、治療前、治療中は１箇月間隔
で、および２箇月の洗浄期間の終わり（治療終了後）に
行った。薬剤の投与は、３０肩９含ａゾフ工ノプリルカ
ルシウム錠剤を用いて行った。（Ａ）−船釣な考慮事項
： 本試験は、３０ｒｔｒｇ含有ゾフエノプリルカルンウム
錠剤を用いた解放試験であった。各患者の治療期間の長
さは６箇月であった。

Φ台は、不耐性、副作用、介入疾患または１ハ者自身の
要求により、試験台の自山裁爪で治療を中断ツろことが
できた。

（１３）組合集団・ アメリカリウマチ学会（ＡｒｔＡ）の診断基準［ＪＡＭ
Ａ、２２４（５）ニア９９（１９７３）参照］に合致す
る、成人に発症し６箇月以上持続する活動性の、明確な
または伝統的な慢性関節リウマチの初期診断を患者で行
った。ＡＲＡ基牟に加えて、本試験における患者の選択
には以下のものが含まれていた。

（１）活動性疾患、すなわち６または７以上の評価し得
る（治療に応答する可能性のある）腫脹を起こした関節
および次のうち少なくとも２つ：（ａ）９または１０以
上の評価し得る圧痛性関節、（＋））４５分またはそれ
以上の朝の硬直、（Ｃ）ウェスクーグレンの赤血球沈降
速度が２８Ｒ１Ｉ／時またはそれ以」二であること。

（２）治療学的投与量のアスピリン、低投与爪のステロ
イド剤またはＮ５ＡＩＤ’ｓによる疾患の不充分な抑制
。

（３）一定（試験に入る少なくとらＩ箇月前の間）の最
適投与攪のアスピリン、Ｎ５ＡＩＤ’ｓおよび／または
ステ［１イド昂パブレドニソンの１日当たりの最高の投
与量は１０π９であった）。

（Ｃ）薬剤の投与 試験の最初の２週間は３０Ｈ含打ゾフ工ノプリルカルシ
ウム錠剤を１１１に１回、試験の残りの２２週間は１日
に２回虫者に投与した。

（Ｄ）患者の訪問および評価： 血液学的評価および尿分析のために、患者は試験の最初
の３箇月は２週間毎に、その後は１箇月おきに診療所を
訪れた。患者の診療所への訪問は、１箇月おきにリウマ
チ疾患の臨床的評ｆｄｌｉ　、血清化学の実験室評価お
よびある種の血清学的試験のために行った。リウマチ活
性の状態の検査には、痛みおよび圧痛のある関節の数、
腫脹のある関節の数、朝の硬直の続く時間、握力、赤血
球沈降速度、リウマチ因子およびＣ反応性タンパクを測
定すること、並びに自身の病気の重篤さに関する患者の
意見および患者の病気の重篤さに関する医師の意見が含
まれていた。同一の□□□者については、可能であれば
試験期間中を通じて１日のほぼ同じ時間に同じ医師によ
り調べた。

（Ｅ　）！お台の試験からの離脱； いったん試験の投薬が開始された場合に、以下の実験室
異常のいずれかが起こったときには患者を本試験から離
脱させた。

（ａ）白面球数が３０００　／ｍｔｉ”未満になっｔ；
ときまたは多形核球の絶対数がｌ　５００　／＋ｕ′″
未満になったとき。

（ｂ）カウントがｌ　００，０００／Ｊ！ＩＩ＋３未満
になったとき。

（ｃ）タンパク尿が１．Ｏｆ？／２４時間を越えたと上
記（ａ）〜（ｃ）のいずれかが起こったときは投薬を中
断し、その結果を反復試験により確認した。

反復結果によっても異常をＷｒｉ認できないときは治療
を再開することができ１こ。」二足のいずれかの理由に
よって患者を本試験から離脱さ仕たときは、異常の消散
が起こるまで試験者が必要と考えるあいだｗ者をモニタ
ーしなければならなかった。実際には、上記（ａ）〜（
ｃ）の異常のために本試験を中断しなければならないΦ
者はいなかった。

（Ｆ）患者の自己評価： （１）私的要求を処理すること（着衣および身だしなみ
、起き上がること、食！１ｒ、歩行、衛生、握ることお
よびその他種々の活動を含む）ができろ能力（困５ｆｌ
ｉさの度合）を含む一般的よ３よび特殊な活動を評定す
るために、小１者は質問事項を完成さＵ゛た。

（２）医師は、訪問の前の口の！Ｅ、者の朝の硬直上ｊ
よび疲労の開始に関する質問４１１項を完成させた。

（３）患者および医師は、リウマチ疾患活性の現任の状
態について、無症状、軽度、中程度、重篤および非常に
重篤の尺度で記載した。

（Ｇ）医師の評価コ （＋）関節算定および関節評価 各関節について２つの冗なる評価を行った。

第一の３・ト価（以下、「関節算定」という）には、動
かしノこときの痛み（または適当な場所を圧したときの
痛み）および腫脹の程度を決定することが含まれていた
。圧したときの痛みおよび／または動かしたときの痛み
のための関節算定は、次の尺度に従って評価した。すな
わら、０−なし、１−質問において陽性の応答、２−自
発的な応答が現れる、３−４１；者が試験を辞退する、
９−適用不能。関節腫脹は、０−なし、１＝骨の外形を
失うことなく検出可能な滑液の肥り、２−骨の外形の識
別不能、３−のう飽性の特徴を打する膨潤性の滑液肥厚
、９−適用不能。関節算定は、スクリーニング時および
試験の間は１箇月毎に行った。評価すべき関節（右と左
）は、指（Ｄ　Ｉ　Ｐ　２、Ｄ　Ｉ　Ｐ　３、Ｉ）　ｌ
　Ｐ４、ｌ）　Ｉ　Ｐ　５、ＰＩＰ２、Ｐ　ｆ　Ｐ　３
、Ｉ）　Ｉ　Ｐ　４、ＰＩＰ５、ＭＣＰＩ、Ｍ　ＣＰ　
２、ＭＣＰ３、ＭＣＰ４およびＭＣＰ５）、手首、ひじ
、肩、肩峰鎖骨、胸骨鎖骨、側頭下顎骨、足指（ＩＰ！
、ＤＩＰ＆ＰＩＰ２、ＤＩＩ’＆Ｐ■Ｐ３、Ｄ　Ｉ　Ｐ
＆Ｉ’　ＩＦ５、Ｄ　Ｉ　１）　＆　Ｐ　Ｉ　Ｐ　５、
Ｍ　Ｔ　ｒ’　ｌ　、　Ｍ　Ｔ　Ｐ　２、ＭＴＰ３、Ｍ
　’Ｉ’　Ｐ　４およびＭ　Ｔ　Ｉ）　５　）、尾根中
間、足首、ひざ、および股関節であった。第二の訂Ｇｌ
［ｌ（以下、［関節評価」という）には、関節難ａ（慢
性関節リウマチに特徴的な身体上の所見を有する関節）
、関節活性（活性な関節は、痛み、圧痛、腫脹または浸
出などの炎症の徴候を示す）および関節応答の可能性（
本試験者の意見では抗関節炎治療に応答すべき活性な関
節）が含まれていた。

関節評価の上記３つの評価は、〇−否、１１７゜９＝適
用不能の尺度に従って行った。注意すべきことは、「難
儀」関節は「活性」であることもないことしあり、また
「活性」関節は「応答可能」であることらないこともあ
ることである。関節評価はスクリーニング時にのみ行っ
た。

（２）握力の強さ 標準グリップバッグをａし最小２５０ｍｚＨｇを示す水
銀柱血圧計を用いた。患者の握力の強さを測定する前に
システムを２０＋＊Ｉ（ｇまで膨張さけた。患者は加圧
帯をできるだけ強く握りしめた。握りしめにより維持さ
れろ圧力レベル（最初の弾みではなく）を記録した。冬
毛について交互に３つずつ読み取りを記録した。

（ｔｌ）改善の評価の基亭 幾つかの変量（関節算定および評点および疾患の重篤度
についての患者および医師の評価を含む）について重要
らしくはひ味のある改善であると考えられたちのを特徴
付けろために、以下の定義を用いた。

（１）治療学的緩解（６）−下記のうら５か少なくと６
２箇月連続して最小であること、朝の硬直かく１５分間
、疲労なし、病歴で関節の痛みなし、関節の１痛なし、
関節の腫脹なし、およびウェスターグレン赤血球沈降速
度（ＥＳＲ）が男性でく２０ｘｚ／時、女性で〈３０１
肩／時。

（２）関節腫脹または関節痛／圧油における重要な改善
−腫脹（１痛）関節の数が５０％以」二改俯すること、
すなわち、改善した関節の数が悪化した関節の数よりも
、最初に難儀を訴え応答可能な関節の少なくとも５０％
上回っているときに患者は腫脹（１痛）関節の改善を示
したといえる。改善とは、腫脹（１痛）がなしへ変化す
ること、または重篤から軽度へと改善されることとして
定義される。悪化とは、以前は難儀を示していなかった
関節が難儀を有するようになること、あるいは以前は中
位または軽度の程度で難儀を示していた関節において腫
脹（１痛）が重篤へと変化することと１−で定義される
。たとえば、ｌＯの中位の腫脹の関節を白゛する患者の
場合、試験の間に８つの関節が改善し３つの関節が悪化
すれば顕著な関節敗訴かなされたといえるが、４つの関
節が改善し２つの関節が悪化すれば顕著な関節改善がな
されたとはいえない。

（３）患者の評価における重要な改善−患者の評価にお
けろ少なくとし２グレード改仰またはグレード１への改
善。

（４）医師の評価における重要な改善−医師の評価にお
ける少なくとら２グレード改善またはグレードｌへの改
善。

（１）試験する医師に与えた慢性関節リウマチの評ｆ１
１１ｉ方法に関４”る詳細 （１）ωｊの硬直の持続時間 １ム各が通常、起床する時刻を書き留める。

小片が硬直しているかどうかを尋ねる。しし硬直してい
るなら、いつまでに硬直が徐々に消えていったか、また
はいつ「しなやかになったか」を尋ねる。

硬直の持続時間を推定し、１５分単位として最ら近い方
を計き留める。硬直が１時間やそこらの期間かかってゆ
っくりと消えていく場合は、その変化の始まった時を終
点とする。

（２）握力の強さ 握力の強さは、特別のゴム製圧力帯を用いて測定しな（
上ればならない。この圧力帯は、縮んだときに７Ｘ１４
ｃｍの大きさであり、膨れたときには長さが約１５ｃｍ
、円周が１００次である。この血圧計および圧力１１シ
は握力を測定ずろ目的のためにのみ使用すべきであり、
また全試験期間を通じて同じ血圧計および圧力帯を使用
しなければならない。水銀柱は清浄で解放されていなけ
ればならない。フィルターは清浄でなければならず、頻
繁に新しいものと取り替えなければならない。

システムを２０ｘｘＨｇまで膨張させる。水銀レベルが
２０朋レベルまで戻るのを確実にするために圧力帯を一
度試験する。右手に圧力帯を握り、できるだけ強く握り
しめるよう患者に指図ずろ。

圧力帯の長袖をてのひらの中心に置き、親指をバッグの
中央の上に中心がくるようにする。患者に圧力帯の端を
つまんだり、前腕をテーブルの上にらたれ掛からせたり
、手または圧力帯をテーブルに押し付けたりさせないよ
うにする。これらの動作はすべて誤って高い値に導くか
らである。

最大の努力をすること、および患者がベストを尽くすよ
うに努力することが最ら重易である。

右手の各試験が終わったら左手を試験する。ついで、冬
毛について３つの試験が完了するまで手順を繰り返す。

書式上の適当なスペースに読み取りを記録する。読み取
りの１つが他の読み取りと矛盾しているように思われた
としても、両方の手について３つの読み取りすべてを順
番に記録する。記録された読み取りから２０を減じない
。患者が面圧計を握ることができないときは２０の読み
取りを記録し、そのことを書式上に書き留めてお（。

標準的な圧力帯が手に入らないときは、約１．１ｘ７ｃ
ｘ（約６×３インチ）の大きさの方形となるまで血圧圧
力帯のゴム含有部分を折り重ねろ。可能なら縫い合わせ
て圧力帯を固定し、試験中を通じて同じ圧力帯を使用す
る。

（３）関節算定（広がり、または関節指標）活性な関節
炎症の全１’−ｊｌｉｌｊを推定ずろために、圧油、受
動動作による痛み、または腫脹に−ノいてすべての末梢
関節を調べろ。（体液、熱、または制限された動作につ
いては注意を払わなくてよい）中手指節関節を握りしめ
ることにより、手根骨モザイクを親指で直接圧すること
により、原油を起こさせる。他の関節について受動動作
を全範囲にわたって行う。顎の痛みを起こさせるために
、１１１者にしっかり噛むように言い付ける。痛みか終
点である。各１陽性」関節はＩとして、各陰性関節は０
として図中に記録する。

（４）赤１（１１球沈降速度 ウェスターグレン法を使用しなければならない。抗凝血
剤は３．８％クエン酸すトリウムでなければならない。

試験管中の３．８％クエン酸ナトリウムＣ０，５ａ＆）
に血液を正確に２．Ｏ１加え、ついで管をすばやく逆さ
まにして混合する。ブルートソブベクトンディッキシス
ン（ｂｌｕｅ　ｔｏｐｐｅｄ１３ｅｃｔｏｎ　Ｄ　１ｃ
ｋｉｎｓｏｎ）に＃　３２０−１ｘＦ　３７　）バキュ
テーナー（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）はクエン酸ナトリウ
ムの３３％溶液（ｌ　ｍｆ７）を〈丁しており、約４Ｗ
Ｃの抽ｌ夜を取り出すため上記条件を満たず。沈降は、
内径が２５ａｍで縦の長さが２００１の沈降ピペット中
て＋Ｆ。

確に１時間行わなければならない。１時間当たりの沈降
の結果を■で書式上に記録することは、改めて説明セろ
までしないであろう。

（Ｊ）ある種のパラメーターについての追加の説明（１
）Ｃ反応性タンパク Ｃ反応性タンパクの評価は、本試験に参加している医師
の臨床試験所で行った。Ｃ反応性タンパクは、小音に存
在する炎症経過の大きさを〜船釣な仕方で反映した。

（２）疾の指標 化合の革具に対する医師の評価においてずへてのパラメ
ーターを考慮に入れた式を用いて疾ｔお、指標を計算し
た。

（３）関節腫脹の評点 関節腫脹の評点は、担当医師によって１坪６ｉ１ｉされ
た＋オ各の６関節の腫脹の程度を考慮に入れた式を用い
て計算した。

（４）関節の痛みのａ・ド点 関節の痛みの評点は、担当医師によって評ｆ１１１ｉさ
れた組合の各関節の痛みの程度を考慮に入れた式を用い
て計算した。

（５）関節の痛みの自覚評点 関節の痛みの自覚評点は、視覚アナ〔１ゲスケール−Ｌ
に表された関節の痛みに一〕いての＋Ｄ、ｌの評価に基
づいて行った。

以下に掲げる表は、」二足試験の結果を作表したもので
ある。

投与前と６箇月後の値を比較したときに、ゾフエノプリ
ル力ルソウムでの治療の間の改善は、自覚的な痛みにつ
いての患者の報告、関節痛の重篤さ、関節腫脹の程度、
何１の硬直の持続時間および腫脹と痛みのある関節の数
に４５いて最ら顕斤であった。

多くの主観的評価の複合的手段である疾１１指標しまた
顕苔な効果を示した。疾患の活動性を反映ケる実験室パ
ラメーター（たとえばＣ反応性タンパクやリウマヂ因子
レベル）しまた改善を示した。

投与前と４箇月後の結果を比較したときに、ｔべてのパ
ラメーターが改善を示した。

卿 舶″Ｎ″″″Ｊゝ“　：ＦＩＡ：り和二＝３ｇ＝？ 降Ｃ七」式 ％式％ 挿７゜。、４゜６゜６゜、、、。４１、。。。□、「。

、４゜彬　　　　　　　　　−−ｒ４４Ｓｔ４ｒ４ｒ４
−ＮＮｔ４１＋ηψ−クロ＋＃１１７１１？　＋−１０
ｕｌ　Ｘ　Ｍ　？＋００１”ｌロロ１ｎ＃Ｍ　　ｍ　　
ｒ＋―閂−色１−Ｉ　ＳＬ＋ｌ−Ｎ百−Ｎ　Ｎ　Ｉ＋Ｉ
ｓ　Ｎ　ｓ　Ａ　　へ−−ｒ４　　＋−１ｓｒ４＾　　
ＩＩ′ＩＩｊ１０１＃−噂０幇Ｉ＋１〜−−１閂ｎｏロ
ψ−−韓　ト色管噴Φ品　　　　′Ｎ″″″Ｉ　Ｓ　ｒ
″″ＭＩＭＮｒ−１ｒ４　　ＮＮ＋−１＋−１ｒ４　　
　Ｓ　　　＠＠Ｎｕ＋−＋＋＃　　（１）　　Ｊ 紳 彬″′１Ｍ（＋／１Ｉ）ｌ’−“＋ｈ　Ｏｙ４　Ｎ　ｒ
Ｑ　Ａ　ｕｌ　Ｎ“３０８１’Ｑｋ１．Ｊ、Ｊ Ｐ！ｒ−＋、ｑｗ−り Ｉｌｌ　　　ＭＭＩ＋１−　　ψ０１／ｌ　　　Ｍ−８
肖　　門−Ｎｒ− ψ　ＮＩＪ−嘴Φ啼すいマロ。肖嗜小口色門百■　１１
ｃ噂色−Ｓ　　Ｆｌｒｌ＋／ｌ＋、−１１ＮＩＮ）Ｉｔ
’ｌｌ”ｌｌ’ｌ　　　　ｌ−１１−１ｒ−Ｎ＋　　Ｔ
−ＩＮ紗、、１□、工、。ｄｌＮＭＸい、。１「工、１
妊ｉ　　　　　　　　　　　ｓ　ｓ　ｓ　ｓ　ｒ４　ｓ
　Ｍ　ｌ−１ｓ　ｒａへへ　斗偽り−り棚、。。１４．
。、い。ＰＩ　Ｎ　Ｆｌ　ｌ／ｌ　ｔＪ　Ｉ’−ヮ。。

□、引２　　　　　　　　　５ｓｓＳｌ−Ｉｓｅｓｓ＋
−４ｃ＜ｒｑｒ＜５０　ｖ　Ｊ　、！ ）半切ｌ／１．．５り 第１１表（関節の痛みの評点 月 を者　　　０　　１　　　コ 主観、書５者にょる０〜１の評５に基づく）コ ０．１５ ０．１６ ＳＤ＝−遣何差；　ＳＥ＝標準誤差 ＬＬ＝下限、ＴＪＬ＝上限

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）有効量のゾフェノブリルまたは薬理学的に許容し
   得るその塩を含有することを特徴とする慢性関節リウマ
   チ治療剤。
2. （２）経口投与用である請求項（１）記載の慢性関節リ
   ウマチ治療剤。