JPH0212237B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はＤ−ホモ−４，17−アンドロスタジエ
ン−３−オン、その製法及びこの化合物を含有す
る製剤に関する。 ４，16−アンドロスタジエン−３−オンは、他
のステロイド例えばテストステロン（j.Biol.
Chem.236巻1961年692頁）又はデヒドロエピアン
ドロステロン（Steroids、８巻、1966年、511頁）
の代謝時に形成されることが知られている、従来
から公知の化合物である。しかしながら、この物
質は、この化合物が医薬品作用物質として不適当
な著るしい尿臭を有することが明らかであるの
で、従来充分に薬物学的に研究されたことは知ら
れていない。 ４，16−アンドロスタジエン−３−オンの誘導
体のうち、これは局所適用時に抗アンドロゲン作
用をすることは公知である（西ドイツ国特許出願
公開第2631915号及び南アフリカ特許第7801974号
明細書参照）。しかしながらこれら化合物は、そ
の作用が比較的低いか又は、なお著るしく不所望
の系統的な抗アンドロゲン作用を発揮する欠点を
有する。しかしながら、この欠点を有しない構造
類似の公知化合物は、特有の実験で知るかぎりに
おいて、同様に、後に記載のように強い尿臭を有
する。 ところで、Ｄ−ホモ−４，17−アンドロスタジ
エン−３−オンは、優れた局所的抗アンドロゲン
作用を有し、更に、脂肪生成を著るしく抑制し、
付加的になお、後の試験結果が示すように、系統
的には無効で、まつたく臭気のない長所を有する
ことが判明した。 抗アンドロゲン作用は次のようにして測定す
る： 体重約80gの保妊能を有する雄ハムスターを去
勢し、１日当りテストステロンプロピオネート
0.1mgを腹腔内適用する。右の耳をアセトン又は
エタノール中の試験物質の３％溶液0.01mlで１日
２回３週間処理する。対照群では、右耳を溶剤
0.01mlのみで処理する。 22日目に、動物をエーテルで殺し、前立腺及び
精襄を解剖摘出し、重量測定する。耳からそれぞ
れ、３×７mmの特定の組識部位を切り抜き、これ
を組識学的に更に処理し、皮脂腺の部位を測定す
る。抗アンドロゲンで処理した動物の耳の腹側の
部位と溶剤のみで処理した動物の同じ部位とを比
較することにより、試験物質の局所的抗アンドロ
ゲン作用に関する尺度が得られる。対照群に比べ
て観察された前立腺重量及び精襄重量の減少は、
試験物質の抗アンドロゲン作用の系統的作用の尺
度である。 試験物質により脂肪生成の影響は次のようにし
て測定する： 体重約80〜100gの保妊能を有する雄ハムスタ
ーを去勢し、１日当りテストステロンプロピオネ
ート0.1mgを腹腔内に適用する。各実験動物の右
耳を、アセトン中の試験物質１％溶液各0.01mlで
（もしくは対照では溶剤0.01mlのみで）、１日２
回、３週間処理する。次いで動物を殺し、処理し
た右耳並びに非処理の左耳から、それぞれ直径８
mm特定の組識部位を切り抜く。切り抜いたものの
腹側と背側を耳軟骨にそつて相互に分け、直ち
に、イーグルス媒体のデユルベツコス・モデイフ
イケーシヨン（Du−lbeccos′ Modifikation of
Eagles′ Medium）（グルタミン４ミリモル及び
10％仔牛血清が添加されていて、微生物汚染をさ
けるためにペニシリン100IE／ml、ストレプトマ
イシン100μg／ml、カナマイシン125μg／ml、ニ
スタチン（Nystatin）25IE／ml及びゲンタマイ
シン（Gentamycin）10μg／mlを含有する）中に
移し、37℃で１時間インキユベーシヨンする。 その後、切り抜いたものを無菌条件下に、新し
い培地（1μCi／mlでC¹⁴−標識された酢酸ナトリ
ウムを含有する）中で37℃で４時間インキユベー
シヨンする。引続き、この試料をPH＝7.5のトリ
ス緩衝液0.05モル、エチレンジアミン四酢酸二ナ
トリウム0.01モル、ドデシル硫酸ナトリウム0.5
％及びプロテイナーゼＫ（Firma.E.Merck A.G.
Darmstadt、西ドイツ国）0.1％よりなる蛋白分
解溶液２ml中に入れ、37℃で24時間インキユベー
シヨンする。 こうして得た試料をクロロホルム５mlで１回及
びクロロホルム３mlでもう１回抽出し、集めたク
ロロホルム抽出物を真空中で濃縮し、放射線マー
クした脂質含分をシンチレーシヨンカウンターで
測定する。処理した対照群の脂肪生成の抑制率を
溶剤のみで処理した対照群との比較から算出す
る。 次表に、この試験で得た結果を示す。

【表】 局所適用のために、Ｄ−ホモ−４，17−アンド
ロスタジエン−３−オンを慣用の担持物質と共に
加工して、溶液、ゲル、軟膏、粉未又は他の製剤
にすることができる。好適な担持物質は、例えば
水、エタノール、プロパノール、グリセリン、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、カルボキシポリメチレン等である。この抗ア
ンドロゲンは、製剤全重量に対して0.05〜5.0重
量％の濃度で存在するのが有利である。製剤は、
にきび、脂漏症、脱毛症及び多毛早熟症等の疾病
の局所処置のために使用できる。 このＤ−ホモ−４，17−アンドロスタジエン−
３−オンは、Ｄ−ホモ−５，17−アンドロスタジ
エン−3β−オールを５(6)−二重結合の同時異性
化のもとで、例えばいわゆるオツペナウアー酸化
の条件下で、酸化（Carl Djerassi；Steroid
Reactions；Holden−Day Inc.San Francisco
1963年89頁以降）することにより製造することが
できる。 次の実施例を本発明の方法の説明のために使用
する。 例 Ａ メタノール350ml中の3β−アセトキシ−Ｄ−
ホモ−５−アンドロステン−17a−オン10.0gの
溶液にｐ−トルオールスルホン酸ヒドラジド
20gを加え、濃硫酸0.5mlの添加の後に、加熱沸
騰させる。30分後に、この溶液を冷却し、氷水
中に撹扁導入する。沈殿を濾過し、水で洗浄し
かつ乾燥させる。収量：3βアセトキシン−17a
−ｐ−トルオールスルホニルヒドラゾノ−Ｄ−
ホモ−５−アンドロステン14.0g。 Ｂ テトラヒドロフラン280ml中の3β−アセトキ
シ−17a−ｐ−トルオールスルホニルヒドラゾ
ノ−Ｄ−ホモ−５−アンドロステン14.0gの溶
液を０℃に冷却し、1.3モルのエーテル性リチ
ウムメチル溶液140mlを加える。反応混合物を
４℃で24時間放置し、引続きエーテル300mlで
稀釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、かつ真空中で濃縮させる。残分をシリカ
ゲルのクロマトグラフイにかけ、ヘキサン−酢
酸エチル−勾配（酢酸エチル17〜23％）溶離液
を用いて、融点138℃（ヘキサン−アセトンか
ら）のＤ−ホモ−５，17−アンドロスタジエン
−3β−オール7.82gが得られる。 Ｃ トルオール40ml中及びシクロヘキサン14mlの
Ｄ−ホモ−５，17−アンドロスタジエン−3β
−オールの溶液に、トルオール14ml中のアルミ
ニウムイソプロピレート675mgの溶液を加える。
反応混合物を１時間加熱沸騰させ、冷却し、水
50mlを加え、ジクロルメタンで抽出する。抽出
物を水蒸気蒸溜させ、得られる残分をジクロル
メタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮する。得られる粗生成物をシ
リカゲルのクロマトグラフイにかけ、ヘキサン
−酢酸エチル−勾配（酢酸エチル10〜14％）溶
離液を用いて、融点123℃（アセトン−ヘキサ
ンから）のＤ−ホモ−５，17−アンドロスタジ
エン−３−オン1.86gが得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ Ｄ−ホモ−４，17−アンドロスタジエン−３
   −オン。 ２ Ｄ−ホモ−４，17−アンドロスタジエン−３
   −オンを製造するために、Ｄ−ホモ−５，17−ア
   ンドロスタジエン−3β−オールを、５(6)−二重
   結合の同時異性化条件下に、酸化することを特徴
   とする、Ｄ−ホモ−４，17−アンドロスタジエン
   −３−オンの製法。 ３ Ｄ−ホモ−４，17−アンドロスタジエン−３
   −オンを含有する、抗アンドロゲン作用及び脂肪
   生成抑制作用を有する製剤。