JPH02124822A - セファロスポリン含有注射用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、セファロスポリン含有注射用組成物に関する
もので、医薬の分野において有効に利用されるものであ
る。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題１式（１
） によって示されるセファロスポリン、即ち、７β−（２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセトアミ
ド）−３−（（Ｅ）　−３−（（ＩＲ−力ルバモイル−
２−ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニオ〕−１−プ
ロペン−１−イル〕３−セフェムー４−カルボキシレー
ト又はその非毒性塩（以下本発明に係るセファロスポリ
ンと呼ぶ）は、ダラム陽性菌からダラム陰性菌、嫌気性
菌まで広い抗菌スペクトルを有し、特に、耐性ブドウ球
菌、緑膿菌に対して強い抗菌力を示す有用性の高い第４
世代セフェム系抗生剤で、注射剤としての使用が期待さ
れる（特願昭６２−２７８３２６号）。

しかし、本物質は化学的に不安定であり、水溶液中にお
いてはもちろん、乾燥粉末状態においても力価減退が観
察される。例えば、用時溶解型凍結乾燥注射剤の製造時
、特に、冷却過程で溶解性の低下に基づく凝集、不均一
化が生じ、用時溶解性が悪化するためセファロスポリン
注射剤として医療における実用化にあたって問題である
。

従って、本発明の目的は医療において使用できるべく、
安定性、溶解性の高いセファロスポリン含有注射用組成
物を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、本発明に係るセファロスポリンを用時溶
解粉末注射剤とした場合において、その安定性、溶解性
を高める注射用組成物として検討した。その結果、アル
ギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、又はそれら
の塩酸塩、ヒドロキシプロリン、尿素、安息香酸ナトリ
ウム、サリチル酸ナトリウムを単独又は組み合わせて配
合することによって上記問題点が著しく改善されること
を見出し本発明を完成するに到った。

即ち、本発明は、前記式（１）で示されるセファロスポ
リン又はその非毒性塩に、アルギニン、リジン、ヒスチ
ジン、オルニチン、又はそれらの塩酸塩、ヒドロキシプ
ロリン、尿素、安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリ
ウムの中から選ばれる添加剤を単独又は組み合わせて配
合してなることを特徴とするセファロスポリン含有注射
用組成物に係わるものである。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明の組成物中の上記添加剤の好ましい配合量は、上
記添加剤を単独配合する場合、本発明に係るセファロス
ポリン１重量部に対して０．５重量部以上が好ましい、
また上記添加剤を組み合わせて配合する場合、アルギニ
ン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、又はそれらの塩
酸塩、ヒドロキシプロリンの中から選ばれる添加剤を組
み合わせて配合することが好ましく、これらの配合量は
それぞれ本発明に係るセファロスポリン１重量部に対し
０．２５重量部以上が好ましい。

本発明の組成物の配合方法は、本発明に係るセファロス
ポリンと共に、上記必須成分の他に、医薬製剤の注射剤
製造において通常使用される補助成分、例えば増量剤、
緩衝化剤、等張化剤等を随意配合すればよい。

本発明の注射用組成物は主として、凍結乾燥粉末として
与えられる。例えば、本発明に係るセファロスポリンと
アルギニン又はその塩酸塩を注射用蒸留水に溶解し、ク
エン酸緩衝剤又は酸、アルカリで適当なｐＨに調整した
のち、無菌濾過し、一定量をバイアル又はアンプルに分
注し、凍結乾燥し、密栓又は密封する。また、無菌濾過
後、凍結乾燥して粉末とし、一定量をバイアル又はアン
プルに粉末充填してもよい。

〔実施例〕

以下に記載する実施例によって本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。

実施例１ 本発明に係るセファロスポリン１０ｇ及びＬ−アルギニ
ン塩酸塩５ｇに予め用意したｐＨ４の６０ｍＭクエン酸
ナトリウム４０ｗＬ１を加えて溶解し、更にｐＨ４とな
るように微調整し、正確に全量を５０ａ＃とした。

この液を無菌濾過した後、１０−のバイアルに５１ずつ
分注し、凍結乾燥し、密栓した。

実施例２ 本発明に係るセファロスポリン１０ｇ　、　Ｌ−リジン
塩酸塩２．５ｇ及びヒドロキシプロリン２．５ｇに予め
用意したｐＨ４の６０＋ｗＭクエン酸ナトリウム４０＠
ｌを加えて溶解し、更にｐＨ４に微調整し全量を正確に
５０−とじた。この液を無菌濾過した後、１０−のバイ
アルに５０−ずつ分注し、凍結乾燥し、密栓した。

〔発明の効果〕

本発明に係るセファロスポリンを用時溶解粉末注射剤と
した場合における安定性及び用時溶解性を高める効果を
以下の実験例に示す。

実験例１ 本発明に係るセファロスポリンを試験管に２００ａ＋ｇ
ずつとり、これにＬ−アルギニン塩酸塩、Ｌ−リジン塩
酸塩、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩、し−ヒドロキシプロリン
、尿素、安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、
Ｌ−オルニチン塩酸塩をそれぞれ４０ｍｇ、１００ｍｇ
、２００　ｍｇ加え、ｐＨ４の６０１クエン酸緩衝液１
．６−を加えて溶解し、ｐＨ４に微調整し、全量を２−
とじた。

次に、メンブランフィルタ−で濾過し、２−のバイアル
に０．５−ずつ分注し、凍結乾燥し、密栓し、検体試料
とした。

別に、セファロスポリン２０Ｏｎ＋ｇをとり、６０ｍＭ
クエン酸緩衝液で溶解し、全量を２ｍ７とし、同様に、
メンブランフィルタ−で濾過し、０．５−ずつ分注し、
凍結乾燥し、密栓したものを対照試料とした。

検体試料及び対照試料を５０°Ｃ１７日間保存し、溶解
性の確認と安定性を測定した。

即ち、溶解性については、各試料毎に０．５　ｍ７の注
射用蒸留水を加え、凍結乾燥粉末が溶解するか否かを確
認した。

また、安定性については、各試料の残存率をフリーザー
（−３０℃）保存品を対照として下記の高速液体クロマ
トグラフィーの条件により内部標準物質とのピーク高比
により測定した。

高速液体クロマトグラフィー条件 固定相：　ＹＭＣ−Ａ３０２０ＤＳ 移動相：メタノール：水：酢酸アンモニウム＝１００　
：　９００　：　１ 結果を表１に示す。

（注） ＊１ 残存率：フリーザー品（ る残存率 ３０”Ｃ） に対す 寧２ 溶解性 （＋）：完全に溶解せず、不溶性物が認められる。

（−）二完全に溶解し、不溶性物が認められない。

表１より、上記添加側を添加することにより、本発明に
係るセファロスポリンの溶解性、安定性が改善されるこ
とが明らかである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ によって示されるセファロスポリン、即ち、７β−〔２
   −（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
   ル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセトアミ
   ド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔（１Ｒ−カルバモイル−２
   −ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロ
   ペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレー
   ト、又はその非毒性塩に、アルギニン、リジン、ヒスチ
   ジン、オルニチン、又はそれらの塩酸塩、ヒドロキシプ
   ロリン、尿素、安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリ
   ウムの中から選ばれる添加剤を単独又は組み合わせて配
   合してなることを特徴とするセファロスポリン含有注射
   用組成物。 ２、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、又
   はそれらの塩酸塩、ヒドロキシプロリン、尿素、安息香
   酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウムの中から選ばれる
   添加剤を単独配合する場合、その配合量がセファロスポ
   リン又はその非毒性塩１重量部に対し０．５重量部以上
   である請求項１記載のセファロスポリン含有注射用組成
   物。 ３、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、又
   はそれらの塩酸塩、ヒドロキシプロリンの中から選ばれ
   る添加剤を組み合わせて配合し、これらの配合量がそれ
   ぞれセファロスポリン又はその非毒性塩１重量部に対し
   ０．２５重量部以上である請求項１記載のセファロスポ
   リン含有注射用組成物。