JPH02129167A - ピロリジノン及びピペリジノン化合物とそれを含有する薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］ この発明は、新規な薬学的に活性な化合物、すなわち、
抗炎、鎮痛、免疫変調および／または解熱活性を呈する
化合物に関するものである。 この発明はまた、調製物を佐薬と混合して、炎症、疼痛
および／または発熱の治療に有用な処方を提供する薬剤
組成物にも関連するものである。 構造上、この発明の化合物は、ペテロ環の核の２位置に
オキソ基を、そして窒素原子上に、第三アルキル及びト
リメチルシリル基によって置換されたオリソフェニル成
分をそれぞれ有するピロリジン及びピペリジンである。 ［発明の背景］ 抗炎症性疾患の治療における構造と活性との相関を見付
けるために数多くの試みがなされてきたが何も見出され
ず、今日では研究者は、関節炎がどんな構造・活性の相
関をも拒む不治の疾患であるとだけ認めようとしている
。 これは常にそうであったわけではな（，１９８０年にボ
ンタ（１，Ｌ、Ｂｏｎｔａ″ｌ）は「薬物化学における
進歩（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　
Ｃｈｅ＋５ｉｓｔｒｙ）　　と題する評論を発表し、そ
のなかで彼は、例えばフェノチアジン、ステロイド、ス
ルフィドリル化合物として酸素含有基および銅錯体を有
する化合物と、抗炎症活性との間に成る関連が存在する
と説得性のある反論を行なっている。この研究により多
数の化合物のスクリーニングが行なわれ、研究者たちは
既知の酸化剤とそれがもたらす効果との間の相関従属性
を発見しようと努めてきた。 この抗酸化剤理論は、１９８５年にスインゲル（に。 Ｆ、Ｓｗｉｎｇｌｅ″２）が「抗酸化剤の抗炎症活性（
＾ｎｊｉ−Ｉｎｆｌａ＋＋＋５ａｔｏｒｙ　　Ａｃｔｉ
ｖｉｔｙ　　ｏｆ　　Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ）　　
Ｊ　　と題する文献で抗酸化剤を使用して咄乳動物群に
おける関節炎の変性効果を抑え且つ逆行させるための理
論解析を提案したときに信頼を獲得した。スインゲルは
、アラキドン酸（脂肪中に普通に存在する不飽和脂肪酸
）が動物の中で酵素酸化を受けて前炎症性のプロスタグ
ランジンを生じることが知られているので、酸化を遅延
ないし阻止するどんな化合物も関節炎とその疾患の衰弱
作用を治療する候補であるはずであると反論している。 この理論は、およそ１９８６年にカラミ（１，Ｋａｔｓ
ｕｍｉ）が「化学と薬学報告（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎ
ｄ　Ｐｈａｒｍａ−ｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｉ
ｎ）”」中でいくつかのジー第三ブチル−フェノールの
生体内の研究が抗酸化剤の見方を支持しなかったことを
報告するまで人気を保持した。この見解を支持するもの
はジー・ムーア（Ｇ、Ｍｏｏｒｅ）の米国特許第４，３
５７，３４５にも見られ、その第１カラムの第３６〜５
２行には、食品寿命を延ばす添加物である３、５−ジ（
第三ブチル）−４−ヒドロキシトルエンの抗酸化剤活性
は抗炎症性物質としてほとんど或は全く価値がないこと
が述べられている。更にまたムーアは、抗炎症活性がな
いことは、例えば、２．６−ジ−（第三ブチル）フェノ
ール、４−カルボキシアミド−２，６−ジ−（第三ブチ
ル）フェノール、４−（２−クロロベンゾイル）−２，
６−ジ−（第三ブチル）フェノール、４−（５−カルボ
キシ−２−クロロベンゾイル）−２，６−ジ−（第三ブ
チル）フェノール、２．６−ジ−（第三ブチル）−４−
（フェニルサルフォニル）フェノール、４−アセチル−
２，６−（ジー第三ブチル）フェノール、および４−ｎ
−オクチル−２，６−ジ−（第三ブチル）フェノールな
どとしてジー（第三ブチル）フェノール構造を有する他
の化合物にも敷桁すると指摘している。結論としてムー
アは、ジー（第三ブチル）フェノール構造を有する化合
物間に導かれ得るような相関は存在せず、この分野での
化合物の効果は試行錯誤によってしか突き止められない
ことを推論している（カラム１．６３〜６６行）。 抗炎症性とジー第三ブチルフェノール構造との間の相関
性の欠如は、Ｇ、ボグドノフ他によっても支持されてい
る。即ち、ボクドノフは、にｈｉｍｉｙａ　Ｇｅｔｅｒ
ｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ　５ｏｅｄｉｎｅｎｉ
ｉ、第１２巻、１８６０−１６６４　（１９７１）にお
いて、成る種の［（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル）アルケニルコピペリジン、特定的には
、２−［２−（３’、５°−ジ−第三ブチル−４゛−ヒ
ドロキシフェニル）エチニルコピリジン及び４−　［２
−（３°、５°−ジ−第三ブチル−４゛−ヒドロキシフ
ェニル）エチニルコピリジンが、Ｉｌｉ［の処置に有効
であることを述べている。しかし著者は、これらの化合
物が抗炎症効力をもつことのいかなる証左も示していな
い。 しかし、例えばヨーロッパ特許第５９，０９０号に示さ
れているように、ヘテロ環に直結された２、６−ジ−第
三ブチルフェノールについて述べた文献が全くないわけ
ではない。レーザーの米国特許第４７４３６０８号、モ
アの米国特許第４１７２０８２号及び第４１２４７２５
号、並びにイソムダ等のＣｈｅａ＋、　Ｐｈａｒｍ。 Ｂｎｌｌ、第３１巻３１７９−３１８５頁（１９８３）
の論文は、ピリジン及び他のへテロ環もしくは芳香環に
直接にか又は間接に結合された２、６−ジ−第三ブチル
フェノール類を記述しているが、これらは、２゜６−ジ
−第三ブチルフェノール部分に直結されたピロリジノン
、ピペリジノン又はこれと官能的に等価のへテロ環はな
い。 閣１１叉鴬： 中１）　　１．Ｌ、Ｂｏｎｔａ　　ｅｔ　　ａｌ；″　
Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　　ｉｎ　　ＭｅｄｉｃａｌＣｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ　　　、Ｖｏｌ、１７：Ｐａｇｅ　　２２８
；（１９８０）Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／Ｎｏｒｔｈ　　Ｈｏ
１ｌａｎｄ、Ａａ＋ｓｔｅｒｄａｍ　　。 ◆２）　　に、Ｆ、Ｓｗｉｎｇｌｅ　　ｅｔ　　ａｌｅ
”　　＾ｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｏ＋ａｔｏｒｙａｎｄ　
　Ａｎｔｉ−Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ　　Ｄｒｕｇｓ　　　
、Ｖｏｌ、Ｉｔｌ：Ｃｈａｐｔｅｒ　　４．Ｅｎｔｉｔ
ｌｅｄ”　　Ａｎｔｉ−ＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＡｃ
ｔｉｖｉｔｙ　　ｏｆ　　Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ”
　：ｃＦｌｃ　　Ｐｒｅｓｓ。 Ｉｎｃ、、に、Ｄ、Ｒａ１ｎｓｆｏｎｄ、Ｅｄｉｔｏｒ
　　（１９８５）。 ◆３）　　１．Ｋａｔｓｕｍｆ　　ｅｔ　　ａｌ；″　
Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　ａｎｄ　　Ｐｈａｒｍａ−ｃｅｕ
ｔｉｃａｌ　　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　　　、Ｖｏｌ、３４
［４］：Ｐａｇｅｓ［発明の概要］ 本発明は係る分野において新規なものであり、それは関
節炎と通常この疾患に併発する変性状態の治療に有用な
薬学的に活性な新規の部類の化合物を提供するからであ
る。 本発明の別の目的は、鎮痛剤、免疫変調剤、抗炎症剤お
よび解熱剤として有用な化合物を見付けることである。 本発明の更に別の目的は、前記化合物を佐薬と混合して
、炎症、疼痛、発熱を伴う疾患の治療に有用な兆剤を可
能とする薬剤組成物を提供することである。 ［詳細な説明］ 本発明の生成物は、次の一般式、 を有する化合物であり、ここに Ｒは水素、アルキル、アルカノイル及びアロイルから成
る群中より選択された一つの基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４、ＲＳ　、　Ｒ８、Ｒ７及びＲ６（以下Ｒ１、
、、Ｒ８と略記する）は、水素と低級アルキルとから成
る群中より選択された同一又は異種のｌ員を表わし、但
し、Ｒ１及びＲ３が水素の場合には、Ｒ２及びＲ４は４
個の炭素原子のヒドロカルビレン鎮（即ち、炭素と水素
のみから成り、ヘテロ環の核への結合点相互の間に４こ
の炭素原子を含む２価の有機成分、例えば１．３−ブタ
ジエニレン（即ち−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）又はテ
トラメチレンを形成するように結合され得るものであり
、 Ｘ　３　、　ｘ　４は第三アルキル例えば第三低級アル
キル（例えば第三ブチル）とトリメチルシリルから成る
群中より選択された同一又は異種のｌ員を表わす。 次にＲ１へＲ６の定義を示すと、 「アルキル」という語は、炭素原子数が約１〜１０の直
鎮または分岐鎖アルキルを指す。意図された典型的なア
ルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−ペンチル、
イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシルである。 「低級アルキル」という語は、炭素原子数が約１〜５の
直鎮又は分岐鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ　−ブチル、イソブチル
、ｎ−ペンチル又はイソペンチルを指す。 「アルカノイル」という語は、炭素原子数が約１〜８の
直鎖又は分枝鎖の脂肪族アシル成分、例えばホルミル、
アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ｎ−ブチ
リル、イソブチリル、ペンタノイル、ｎ−ヘプタノイル
又はｎ−オクタノイルを指す。 「アロイル」という語は、１以上のアルキル基によって
環が置換されている芳香族を含むベンゾイルやナフトイ
ルのような単環又は２環の芳香族アシル基、例えば４−
メチルベンゾイル又は２−メチルナフトイルを指す。 本発明には、毒性がなく薬学的に許容される前記生成物
の塩、例えば金属塩も含まれる。適切な金属塩としては
、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、水酸化カリウム又は炭酸カルシウムから誘導さ
れるもののようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の
塩が含まれる。 本発明の好ましい実施態様は、ヘテロ環の核がピロリジ
ン−２−オンである次式の生成物、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
２、Ｒ４、ＲＳ及びＲＩＳ（以下Ｒ１〜Ｒ６と略記する
）は、水素と低級アルキルとから成る群中より選択され
た同一又は異種の１員を表わし、但し、Ｒ＋及びＲ３が
水素の場合はＲ２及びＲ４は炭素原子のヒドロカルビレ
ン釦、即ち炭素と水素のみから成り、ヘテロ環の核への
結合点相互の間に４個の炭素原子を含む２価の有機成分
、例えば１，３−ブタジエニレン（即ち−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ＝ＣＨ−）又はテトラメチレンを形成するように結
合され得るものであり、Ｒ９は水素、低級アルキル、ア
ルカノイル及びアロイルから成る群中より選択された基
であり、ｘ　！　、　ｘ　４は第三−低級アルキル、例
えば第三ブチルとトリメチルシリルとから成る群中より
選択された同一又は異種の１員を表わす、 及び毒性を示さない薬学的に許容されるその塩である。 前記の化合物（１）は、変性関節炎及び骨関節炎の炎症
効果を処置するのに特に適合し、本発明による化合物の
好ましいサブグループを構成している。また、Ｒ９が水
素であるこれらの化合物は予期に反して高度の活性を示
し、本発明の特に好ましいサブグループを構成している
。 本発明の別の好ましい実施態様によれば、ヘテロ環の核
がピペリジン−２−オンである次式の生成物、 Ｒ６パＲ５ 及び毒性を示さない薬学的に許容可能なその塩が提供さ
れる。ここに、Ｒ１〜Ｒ８は水素と低級アルキルとから
成る群中より選択された同一又は異種の１員を表わし、
但し、Ｒ＋及びＲ３が水素の場合、Ｒ２、Ｒ４は、４個
の炭素原子によるヒドロカルビレン鎖、即ち、炭素及び
水素のみから成っていてヘテロ環との結合点相互の間に
４個の炭素原子をもった２価の有機成分、例えば、１．
３−ブタジエニレン（即ち−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
）又はテトラメチレンを形成するように、結合され得る
ものであり、 Ｒ９は水素、低級アルキル、アルカノイル及びアロイル
から成る群中より選択された基であり、ｘ　３　、　ｘ
　４は第三アルキル、例えば第三低級アルキル（例えば
第三ブチル）とトリメチルシリルとから成る群中より選
択された同一又は異種のｌ員を表わす。 この化合物（■１）も、変性関節炎及び骨関節炎の炎症
効果の処置に適合し、その低毒性は、この化合物をこれ
らの疾病の処置上特に有効なものとする、更に、Ｒ９が
水素である化合物（ＩＩ）は、予期に反して高度な活性
を示し、この効果と低毒性とによって、本発明の範囲に
含・まれる化合物の特に好ましいサブグループを構成し
ている。 金−一處 本発明による生成物は、適切な置換基を有するアニリン
をハロアルカン酸ハライドと共に縮合し、結果生成物の
アミドを環化することによって得られる。この過程は、
次の反応式に示す通りであり、周囲温度より低い温度で
、好ましくは約０〜ｌＯ℃の温度で行なう。 、：、ｍにＲ，Ｒ’　〜Ｒ’　、Ｘ’及びＸは先に定義
したのと同じであり、ｘｌはハロ基例えばクロロ塩、プ
ロ千基、フロロ基又はヨード基である。 この方法の第１ステップ即ちアニリンと４−ハロアルカ
ン酸ハライドとの縮合は、弱塩基例えばピリジンを触媒
として添加して行ない、適度に不活性の溶剤例えばエー
テル又はテトラヒドロフラン中において反応を行なって
、収率を高くする。 この方法の第２ステツプであるアミド（前記Ｉａ）のピ
ロジン−２−オンへの転化も、塩基を触媒として行ない
、それに続いて、適宜の酸例えば鉱酸を添加して、結果
塩を所望生成物（Ｉ）とする、前記の式は、ピロリジン
−２−オン系列の化合物（Ｉ　ｂ）の調製を記述してい
るが、これは単なる例示であり、対応のピペリジン−２
−オンは、前記の式に示された４−ハロアルカン酸ハラ
イドの代りに、適切な５−ハロアルカン酸ハライドを使
用した場合にも同様に得られる。 ピロリジノン又はピペリジノン環が芳香核又は脂環核に
結合している生成物、例えばＲ２、Ｒ４が１．３−ブタ
ジエニレン鎖又はテトラメチレン鎖を形成しているもの
は対応した無水物から得られる。この方法によれば、無
水物プリカーサ−を、適宜置換されたアニリンと共に加
熱下に縮合してイミドとし、このイミドを次の反応式の
ように還流下に亜鉛及び酢酸にて処理し、所望生成物を
生成させる。 ここに、Ｒ，Ｘ３及びＸは先に定義したのと同様であり
、ＡｃＯＨは酢酸を表わす。 前記の方法によって得た生成物をアルキル化に付すこと
によって、１以上のアルキル成分をヘテロ環に導入して
もよい、１つのそうした方法は、１−（３，５−ジ−置
換−４−オキシフェニル）ピロリジン−２−オン及び１
−（３，５−ジ−置換−４−オキシフェニル）ピペリジ
ン−２−オンを、リチウムジイソプロピルアミドの存在
下に、アルキルハライドで処理し、次に鉱酸で処理する
ことから成る方法である。この方法は、ヘテロ環の核の
水素を単一のアルキルによって置換するのに特に適して
いるが、種々のモノアルキル及びポリアルキル置換され
た誕導体を供与するために、他の既知の方法を用いても
よい。 ピロリジノン環の４位置にアルキル基を導入することに
通した別の方法は、アニリン反応物質をアルケン酸ハラ
イドによって処理し、次にトリアルキルスルホキソニウ
ムハライドによって処理する方法である。この方法によ
れば、アニリンとアルケン酸ハライドとは、アルケナミ
ドを形成し、トリアルキルスルホキソニウムハライドは
、塩基の溶液と共に、ジアルキルスルホキソニウムメチ
ライドを形成する。メチライドがジメチルスルホキソニ
ウムヨーシトである次の反応式によって、この工程が説
明される。 悪」Ｌ主 本発明による化合物（１）及びその無毒性の塩は、種々
の試験系において、炎症、疼痛及び／又は発熱の処置に
有効である。また、化合物（１）は、毒性の証左をほと
んどか又は全く示さずに、長期間に亘って高レベルの活
性を発現する。 炎症及び炎症性の疾患例えば変性関節炎又は骨関節炎の
処置に特に有用なことがわかっている化合物は、次のサ
ブグループ、 （Ｉ　）　　　　　　　　　　　　　　　　　ＣＩＩ　
’）に属する化合物及び無毒性の薬学的に許容されるそ
の塩である。上式において、 ＲＩ　、、、　ＲＩｓは水素と低級アルキルとから成る
群中より選択された同一又は異種の基で、ＲＩ及びＲ３
が水素の場合には、Ｒ２、Ｒ４はへテロ環との結合点相
互の間に４個の炭素原子をもったヒドロカルビレン基を
形成するように結合されていてもよく、Ｒ９は水素、低
級アルキル、アルカノイル及びアロイルから成る群中よ
り選択された１員を表わし、ｘ３及びＸは、同一又は異
種の第三アルキル成分を表わす。 上式（１）、（ＩＩ）による化合物は、低用量レベルに
おいても驚くほど良好な抗炎症活性及び非常に満足な治
療係数を示し、長期間に亘ってその効力を維持する。 Ｌ！！二本発明による化合物の薬学的特性は、試験動物
において特徴的な応答を惹起する能力を測定する試験手
順によって定めた。 ＬＬｔＪ：の活性は、Ｓ、ウオンの「ジャーナル・オブ
・ファーマコロジー・アンド・エクスベリメンタル・セ
ラブーティックス」、第１８９　巻、第１冊、１２７〜
１２Ｂ頁（１９７３）に記載されている佐剤関節炎試験
（ＡＡ）の変形によって評価した。 この試験は、炎症性の応答の特徴である局所的な浮腫に
拮抗する上の試験化合物の能力を測定する。 ｔＬｔ！：コリエ等のアセチルコリン苦悩試験（Ａ　Ｃ
Ｈ）　［Ｎａｔａｒｅ、第２０４巻、１３１６頁（１９
６４）］を使用した。この研究においては、試験化合物
をマウスに経口投与し、４５分後にマウスにアセチルコ
リンを注射した。各々の動物について身もだえの頻度を
計数し、薬物処置マウスにおいて引出された応答を、ア
セチルコリンのみを与えたマウスの応答と比較した。 笈区叉１：この活性は、後足の浮腫を誘導するためにミ
コバクテリウム・ブチリクム（Ｍｙｃｏ−ｂａｃｔｅｒ
ｉｕｓ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　）を雌に注射する変形佐
剤試験手順を用いて定めた。試験化合物は、経口投与し
、投薬した足と投薬しなかった足との体積の差を定めた
。 １藍旦：この活性は、ルー等の「トキシコロジー・アン
ド・アプライド・ファーマコロジー」第２２壱６７２頁
（１９７２）に記載された手順の変形方法に従って、ラ
ットに対し、酵母によって話発された熱病をつくりだす
ことによって評価した。この試験においては、蒸留水酵
母を注射した試験ラットに、試験化合物、アスピリン（
正のコントロール）、及びベヒクル（負のコントロール
）を投薬し、体温について観察された差を統計的に分析
した。 １艮員ス１：Ｓ、ウオン著ｒトルメチンーニュー・ノン
・ステロイダル・アンチ・インフラマトリ−・エイジェ
ントＪ　Ｊ、Ｒ，ウォード編、エクセルブタ・メゾイカ
、Ｎ、Ｊ、１〜２７頁（＋９７６）に記載された方法に
よって、慢性的な抗炎症活性及び抗関節炎活性を定めた
。この試験においては、投薬した足と投薬しない足との
値の差をポスト佐剤検定した。 ロ二本発明による生成物（１）は、薬学的に許容されつ
る固体もしくは液体の希釈剤又は担体との混合物として
、種々の薬剤組成物において活性物質として使用される
。薬学的に許容されつる希釈剤又は担体には、本発明に
よる生成物と混合した時に経口投与、静脈注射又は筋肉
注射に該生成物をより適合したものとする、種々の無毒
性物質が含まれる。意図された典型的な希釈剤又は担体
は、固体、液体及び半固体の希釈剤及び担体例えばパラ
フィン、植物油、マンニトール、スクロース、グルコー
ス又は無菌の液例えば水、食塩水又はグリコール、石油
、動物、もしくは合成に由来する油例えば落花生油、鉱
油又はゴマ油である。その他の有用な成分例えば安定剤
、結合剤、抗酸化剤、保存剤、滑沢剤、懸濁化剤、粘度
助剤又は着香料その他を含めることによって組成物が豊
富化される。 組成物は、それ自身の薬学的活性を備えた１以上の他の
成分を、広汎な活性スペクトラムを与えるために含んで
いてもよい。例えば、炎症の治療に際して、１つの普通
の合併症は浮腫の発生であるが、この状態は、本発明に
よる化合物を適切な利尿薬及び／又はアルティック（ａ
ｎｏｒｅｔｉｃ）と組合せることによって軽快される。 これらの追加成分の性質及び量は、処置すべき疾病と患
者の体重とに多く依存するので、組成物の正確な性質は
、医師に任されねばならない。 皿１：投与量は、処置される状態と宿主の体重とに多く
依存するが、一般的な１日当りの用量は、体重１ｋｇ当
り活性物質的０．１ｍｇ　〜５００ａ＋ｇであり、これ
は１日の用量としても数回の用量としても投与すること
ができる。一般的な１日当りの好ましい用量は、体重１
に８当り活性物質的０．２５ａ＋ｇ〜１００ｍｇの範囲
である。 ！ｌ−４ＳＬ　　４ｘｍａＪ：本発明の組成物は、例え
ば錠剤、カプセル、粉末、懸濁体、溶液、シロップ、特
効放出正調製物及び注射可能流体形態（例えば無菌溶液
及び懸濁体）のように、非経口的に、又は固体及び液体
の経口単位用量形態において投与することができる６本
明細書中においてｒ単位用量調剤」という語は、１回又
は複数の用量において投与される物理的に別々の単位を
指し、各々の単位は、必要な希釈剤、担体又はベヒクル
と共に、所定の量の活性物質を含有している。 固形タブレットニハードタブレット（錠剤）は、好まし
くは粉砕された活性物質を、スターチ、しょ糖、カオリ
ン、或いは燐酸カルシウムなどの希釈剤、および滑沢剤
と混合することにより準備される。特別には、前記組成
物に、安定剤、酸化防止剤、保存剤、懸濁物質、粘性助
剤、調味料などを含有させてもよい、係る組成物はタブ
レット形状にプレスされ、シュラツク、ワックス、砂糖
、或いは重合体物質のコーティングが施される。必要な
ら、染色剤を添加して投与種別を識別するカラーコード
を与えてもよい。 噛むことのできるタブレットユニの単位用量調剤は、活
性物質を薬学上許容される経口摂取可能な固体担体およ
びガムベースと混合することにより作られる。必要なら
、この組成物には香料、結合剤、滑剤、およびその他の
佐薬を含有させてもよい。 ソフトカプセル：ソフトゼラチンカプセルは、活性物質
を薬学的に許容される油例えば落花生油、ゴマ油もしく
はコーンオイルにグリセリンおよび水と共に溶解するこ
とによって作成する。 １漣：シロップ、エリキジール、および懸濁液を単位投
与調剤に作成して組成物をティースプーンで施すことが
できるようにし得る。シロップは前記化合物を適当に調
味された液状しよ糖溶液に溶かすことにより得られ、一
方、エリキジールは活性物質を非毒性ベヒクルと混合す
ることにより得られる。懸濁液は、活性物質を含有する
乾燥粉末を、水中で少量の懸澗物買、着層剤、砂糖など
の甘味料および必要なら保存料と混合することにより得
られる。 ハードカプセルニハードゼラチンカプセルは、活性物質
をラクトースおよびマグネシウムステアリン酸塩と混合
して、この混合物をＮ００３ゼラチンカプセル中に封入
することにより作成できる。 必要なら、コロイダルシリカのような滑剤を添加して流
下特性を改善したり、崩壊性又は溶解性物質を添加した
注射に対する医薬品の有効性を改善したりしてもよい。 Ｌ１旦ｌ：非経口投与に適した単位用量調剤は検量され
た活性物質を水または油状媒質のような非毒性液体ベヒ
クルに懸濁または溶解させると共に得られた混合物を減
菌処理することにより得られる。 別の方法として、検量された活性物質を薬瓶中に分けて
とり、薬瓶と内容物を減菌してシールしてもよい、必要
なら、前記活性物質との混合物のための適当なベヒクル
を入れた付属薬瓶を準備して、両ベヒクルの内容物を組
合せて混合し、使用に先立って直ちに処方できるように
してもよい。 局所薬：粉末および他の固形単位用量調剤は、本発明の
活性物質を適当な担体１２例えばタルク、ベントナイト
、珪酸塩、ポリアミド粉末、動物および植物脂肪、ワッ
クス、パラフィン、澱粉、トラガカントゴム、セルロー
ズ誘導体、ポリエチレングリコール、シリコンおよび酸
化亜鉛、或いはこれらの混合物と混合することによって
成形される。 一方、液状及び半液状調剤は、懸濁液、溶液、軟膏、ペ
ースト、クリーム、およびゲル状に調剤でき、これは活
性物質をこれら担体、例えばポリエチレングリコール、
植物および鉱物油イソプロパツールのようなアルコール
類等と混合することで行なわれる。 前記担体に加えて、前記調剤には賦形剤例えば乳化剤、
保存剤、着色剤、香料などを含ませることもできる。 前記調剤のｐＨ値は、通常の皮膚に適用して好適な値、
即ちｐＨ６〜６．５の範囲にすべきであり、組成物にバ
ッファを添加してこのｐＨ範囲を達成ないし保持するよ
うにしてもよい、この目的で用いられるバッファの典型
例としては、例えば酢酸や乳酸ナトリウムがあげられる
。このバッファの調製に適用される水は蒸留または無機
物除去して皮膚科学的許容性を満足するようにすべきで
ある。 ［実施例］ を得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：δ　１．４３（ｓ、１８
Ｈ）、　２．２０（５重、２１（）　。 ２．５３（ｔ、２）１）、　　３．６７（ｔ、２）１）
、　　５．０８（Ｓ、ｌＨ）。 ７．１５（ブロードＳ、ＬＨ）、　　　７．３２（Ｓ、
２Ｈ）。 ステップＡニ ステップＢ： ６５．２ｇ　（２９５ｍモル）の３．５−ジ−第三ブチ
ル−４−ヒドロキシアニリン及び２１Ｊｇ（２９５ｍモ
ル）のピリジンを３℃に冷却したエーテル７００　＠ｌ
中に攪拌混合したものに、４１．６ｇ（２９５ｍモル）
の４−クロロブチリルクロライドを徐々に添加した。　
１５時間後に酢酸エチル７０ｈｌを添加し、水５００１
、希重炭酸ナトリウム溶液５００１及び再び水５００１
によって混合物をこの順序で洗浄した。有機相を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥・濃縮して、固形物（８５，３
ｇ）とした、この固形物をヘキサン中で磨砕し、　過し
て、Ｎ−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフ
ェニル）−４−クロロブチラミド７５．２３テトラヒド
ロロフラン１００　ｍｌにＮ−（３，５−ジ−第三ブチ
ル−４−ヒドロキシフェニル）−４−クロロブチラミド
（７５ｇ、２：１０ｍモル）を添カロしたものを、４℃
に冷却したエーテル１０１００Ｏ中で鉱油（ヘキサン２
００１ずつ中にて２回洗浄）に懸濁させた６０零水素化
ナトリウム２０ｇ（ＳＯＯｎ＋モル）へ攪拌下にて徐々
に添加した。反応混合物は深青色となり、気体の生成が
認められた。１５時間後に、鉱油分散体（ヘキサンにて
洗浄）中に６０１水素化ナトリウム２ｇを加えたものを
テトラヒドロフラン２５０１と共に反応混合物に添加し
た。９時間後に反応混合物を１０℃に冷却し、ＩＮ塩酸
２５０ｍ１を徐々に添加した。混合物を真空中で３０ｈ
ｌに濃縮し、酢酸エチル７０ｈｌ及び水７００１にて希
釈した。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥・濃縮して固形物７５．２ｇを得た。この固形物をア
セトンから再結晶させ、融点１７０〜１７３℃の固形物
３２．４ｇを得た。母液をシリカゲル上で４０９６酢酸
エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフ処理し、融点
が１７１〜１７４℃の固形物１８．８ｇを別に生成させ
た。 これらの生成物の２つのバッチを結合させ、アセトンか
ら再結晶させて、純粋な１−（３，５−ジ−第三ブチル
−４−ヒドキシフェニル）ピロリジン−２−オン　３９
．８ｇ（１３７ｍモル）を得た（融点！７３〜１７５℃
） ’）ＩＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ　１．４３（ｓ、１
８８）、　　２．１（５重、２Ｈ）。 ２．５ｓ（ｔ、２ｎ）、　　３．ａ３（ｔ、ｚｏ）、　
　５．１４（Ｓ、ＩＨ）。 ７．３１（ｓ、２Ｈ）； １３ＣＮＭＲ（ＤＣＤＩｓ）　：δ　１８．３９．３０
．４０．３２．８３．３４．７６゜５０．０９，１１９
．１９，１３１．８７，１３６．８３，１５１．７７゜
１７４．５７゜ ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−’　３３９５　（ｍｓ）　、２
９３５　（Ｉｌｓ）　、　１６６５　（Ｓ）１５９４　
（Ｗ）、１４２７　（８５）、１３５１　（Ｗ）、１３
１２　（ｗ）。 １２７６　（ｍｗ）、１２２５　（Ｌｌｓ）、１１０３
　（ｍｓ）−元素分析：　（ＣＩ６Ｈ２７ＮＯ２として
）計算値：　Ｃ，７４，７０，Ｈ，９，４０，Ｎ、４゜
８４゜実測値：　Ｃ，７５，０３，）１，９．６１．　
Ｎ、４．８５ステップＡ： ０℃に冷却したエーテル５０１に３．５−ジ−第三ブチ
ル−４−ヒドロキシアニリン３．６３（１６＋＋＋モル
）とピリジン１．３ｇ（１６ｍモル）とを攪拌下で混合
したものに、２．５ｇ（１６Ｉ１１モル）の５−クロロ
バレリルクロライドを徐々に添加した０反応混合物を２
５℃に加温し、１５時間攪拌した後、混合物をエーテル
１００ｍ１にて希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濃縮して、固形物５．８ｇを得た。固
形物をヘキサン中にて磨砕し、　過し、Ｎ−（３゜５−
ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−クロ
ロバレラミド５．５ｇ（１６ｍモル）を得た。 ステップＢ： ピベリジン−２−オン　３．９ｇ（１２，８ｍモル、　
８０ｋ）が得られた（融点２１２〜２１４℃）。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり　：δ　ｔ、４ｓ（ｓ、ｔａＨ
）、　１．９３（＋ｓ、４Ｈ）。 ２．５４（ａ＋、２Ｈ）、　３．５８（ｓ、２Ｈ）、　
　５．１９（ｓ、１）１）。 ６．９９（Ｓ、２Ｈ）。 テトラヒドロフラン２５１にＮ−（３，５−ジ−第三ブ
チル−４−ヒドロキシフェニル）−５−クロロバレラミ
ド（５，５ｇ、１６ｗモル）を加えたものを、テトラヒ
ドロフラン５０１及び鉱酸（ヘキサン２５１ずつにて２
回洗浄）中に６０零水素化ナトリウム１．４８（３５ｍ
モル）を加えたものの中に徐々に添加した０反応混合物
を攪拌したところ、気体の生成が認められた。　１７時
間後に混合物を２０１に濃縮し、塩化メチレン５０１に
よって希釈し、ＩＮ希塩酸及び希重炭酸ナトリウム溶液
で次々に洗浄した。有機相をアセトンから再結晶すると
、結晶性の１−（３゜５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）ステップＡ： テトラヒドロフラン１００１中に３．５−ジ−第三ブチ
ル−４−ヒドロキシアニリン８．８ｇ（４０ｍモル）及
び無水フタル酸５．９ｇ（４０ｓモル）を混合したもの
を２４時間還流させた。濃塩酸（０，５ｍ１）を添加し
、混合物を更に１７時間還流させ、真空中において濃縮
した。得られた固形物（１３，２ｇ）を水及びヘキサン
でこの順序で洗浄し、アセトン−ヘキサンから再結晶し
て、Ｎ−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフ
ェニル）フタルイミド１０．９ｇ（３１ｍモル。 ７７ｔ）を得た（融点、１９６〜２０１℃）ＪＮＭＲ（
ＣＤＣＩｓ）　：δ　１．４５（Ｓ、１８Ｈ）、　５．
３６（Ｓ、ＩＨ）。 ７．１４（ｓ、２Ｈ）、　　７．８６（ｉ、４Ｈ）。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ　１．４８（Ｓ、１８
）１）、　　４．８４（Ｓ、２１（）。 ５．１９（ｓ、ＩＨ）、　　　７．４７−７．９０（１
，６Ｈ）。 ステップＢ： 氷錯酸１００１中にＮ−（３，５−ジ−第三ブチル−４
−ヒドロキシフェニル）フタルイミド９．５ｇ（２７ｍ
モル）及び亜鉛粉末９ｇを混合したものを２０時間還流
させた０反応混合物を　過し、真空中にて液を濃縮して
固体とし、この固体を希重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し
た後、水で洗浄して、固形物７．９ｇを得た。この固形
物をアセトン−ヘキサンから再結晶し、純粋なＮ−（３
，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）イソ
イントリノン４０５ｇ（１３，３ｍモル、４９零）を得
た（融点２０５−２０７℃）ヱ２ 一６０℃に冷却したテトラヒドロフラン５０ｍ１中に１
−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル
）−ピロリジン−２−オン（２，５ｇ、８７■モル）を
加えた溶液に、１．５Ｍリチウムジイソプロピルアミド
モノ−テトラヒドロフラン／シクロヘキサン溶液１１．
５ｍｌを徐々に添加した。　１０分後に、沃化メチル１
２．５ｇ（８，８ｍモル）を添加し、冷却浴を除去した
。２５分後に一１０ｔで反応混合物をＩＮ塩酸２０ｍ１
で急冷（クエンチ）し、真空中において約２５１に濃縮
した。塩化メチレン（５０ｍｌ）及び水３０ｓ＋１を添
加した。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濃縮して、固形物３．１ｇを得た。この固形物を
、シリカゲル上で４０ｔ酢酸エチルーヘキサンを用いて
クロマトグラフ処理し、ヘキサンと共に磨砕し、１−（
３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−
３−メチル−ピロリジン−２−オンとして固定された生
成物１．５ｇ（４９ｍモル、５７ｋ）を得た（融点１６
４〜１６６℃）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：δ　１．３
Ｑ（ｄ、３Ｎ）、　　１．４４（ｓ、１８Ｎ）。 １．７６（＋ｓ、ＩＨ）、　　２．３６（＋ａ、ＩＨ）
、　　２．６３（ａ＋、ＩＨ）。 ３．７６（ｍ、２）１）、　　５．１１（ｓ、ＩＨ）、
　　７．３９（Ｓ、２Ｈ）。 ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ１Ｂ、４４．２７．４
４．３Ｇ、４２．３４．７８゜３８．３３．４７．５４
，１１８．３８，１２１．２４，１３２．２７゜１３６
．７５，１５１．４３゜ 塩化メチレン１０ｍ１中に塩化クロトニル（４、７ｇ　
、　４５１干ル）を加えたものを、０℃の塩化メチレン
５０■ｌ中に３．５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシ
アニリンｌｅｇ　（４５ｍモル）を攪拌下で加えた溶液
に徐々に添加した。１０分後にピリジン３．６ｇ（４５
ｓモル）を添加し、３時間後に混合物を　過した。　過
して得た固形物を水で洗浄し、エーテル中において磨砕
して、融点が２１５〜２１８℃のＮ−（３，５−ジ−第
三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ブチナミド
５．４ｇを得た。 ’）ＩＮＭＲ（［：［＋（：Ｉ３）　：δ　１．４２（
ｓ、１８）１）、　　Ｃ８９（ｍ、３１１）。 ５．０７（ｓ、ｌ１ｌ）、　　５．９４（ａ、１Ｍ）、
　　７．１２（ｓ、ＩＨ）。 ７．３８　（ｓ、２Ｈ）　。 ステップＢニ ステップＡ： Ｎ−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル　−２−ブチナミド ０℃のテトラヒドロフラン２５１中に溶解させた３５に
水素化カリウム５．２ｇ（４５ｍモル）の油分散体（ペ
ンタンにて予洗浄）に、沃化トリメチルスルホキソニウ
ム５．９ｇ（２７ｍモル）を添加した。１０分後に、テ
トラヒドロフラン１００■ｌに溶解させたＮ−（３゜５
−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ブ
チナミド５．２ｇ（ｌ８ｌモル）を添加し、混合物を室
温まで加温した。２４時間後にエタノールｌｏｍｌを添
加し１次にＩＮ塩酸を添加して、混合物を酸性とした。 この酸性混合物を５０ｍ１に濃縮し、酢酸エチル１００
１で希釈し、水５０１及び有機相を分離し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥・濃縮して固形物とした。この固形
物をシリカゲル上で塩化メチレンを用いてクロマトグラ
フ処理し、ペンタン中において磨砕し、１−（３，５−
ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチ
ルピロリジン−２オン０．７６ｇを得た（融点１５７〜
１５９℃） ＪＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：δ　１．２０（ｄ、３Ｈ）
　、　　１．４４　（ｓ、１８Ｎ）　。 ２．１５−２．３０及び　２．６５−２．８０（ｍ、２
Ｈ）　。 ２．５５（１，ＩＨ）、　３．３７−３．４６及び３．
８５−３．９４　（ｍ、２１＋）　。 ５．１２（Ｓ、１）ｌ）、　７．３２（Ｓ、２Ｈ）。 ”　ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩり　：δ　１９．７５．２８．
７０．３０．４０．３４．ｌｉ５゜３４．７５，４１．
００，１１８．８７，１３１．９７，１３６．８４゜１
５１．６３，１７４．０Ｂ。 ＩＲ（にＢｒ）ｃｔａ−’　　３４００　（ｍブロード
）、２９４５　（ｍｓ）。 １６６１　（ｓ）、１５９３　（ｗ）、１４２９　（ｍ
ｓ）、１３４８　（ｍｗ）。 １２２４（ｍｓ）、１１２９（＋ｓｓ）。 未発“期によるピロリジン−２−オン生成物は、実施例
１に記載した手順に従って調製される。次式は実施例１
、ステップＡ、Ｂの手順を説明するもので、次表Ｉと共
に、この工程に用いられるアニリン及びアルカノイルハ
ライド出発物質と、これによって取得される生成物を示
している。 前式においてＲ９が水素（実施例９〜１１）であると、
結果生成物、即ち、１−（３，５−ジ−置換−ブチル−
４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−オンは、既
知のエーテル化法、例えば、アルカリ金属の水素化物（
例えば水素化ナトリウム）とアルキルハライド、アルカ
ノイルハロイド及びアロイルハライドによる「ウィリア
ムソン合成」に従った処理によって、対応の４−アルコ
キシフェニル、４−アルカノイルオキシフェニル及び４
−アロイルオキシフェニル誘導体に転化することができ
る０次式及び表Ｉ＋は、このエーテル化法の手順と、そ
れによって取得される製品とを示している。 ＲＩＧがメチルであると、塩化メチルの代りに沃化メチ
ルを使用し、それ以外は同様の手順によって生成物の収
率を高めることができる。 本発明によるピペリジン−２−オンは式（１）に示され
た５−へロプチルクロライドの代りに５−ハロバレリル
クロライドを使用し、実施例２の手順に従うことを除い
ては、式（１）に示したのと同様の仕方で取得される。 この手順は次式に解説され、この式はまた表ＩＩＩとの
組合せによって、本方法の出発物質及びそれにより取得
される生成物を示している。

【３】 表ＩＩ＋において、Ｒが水素である生成物、即ち、実施
例１７，２０．２１の１−（３，５−ジ−置換−ブチル
−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−２−オンを、
式（２）に示すように、水素化ナトリウム及び適切なア
ルキルハライド、アルカノイルハライド及びアロイルハ
ライドによる処理によって対応の４−アルコキシフェニ
ル、４−アルカノイルフェニル及び４−アロイルオキシ
フェニル誘導体に転化できる。 ジメチルスルホキシド２０ｍ１中に溶解させた６０％水
素化ナトリウム０．３ｇ（７，５ｍモル）の鉱質分散体
（ヘキサンで予洗浄する）の攪拌混合物に１−（３゜５
−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−ピロリ
ジン−２−オン　２ｇ（６，９ｍモル）を加えた。 気体の生成が認められた。２０分後にヨードメタンＩｇ
（７ｍモル）を添加した。反応混合物３０分間攪拌し、
水７０ｍ１で希釈した１反応混合物を３０分間攪拌し、
水７０ｍ１で希釈した。沈殿した固形物を　過によって
収集し、アセトン−ヘキサンから再結晶して、１−（３
，５−ジ−第三ブチル−４−メトキシフェニル）ピロリ
ジン−２−オン１．Ｌｇ（５，６ｍモル）を得た（融点
９０〜９１’Ｃ）。 ’）ＩＮＭＲ（（Ｄ（：Ｉ、）　：δ　１．４３（ｓ、
１８）１）、　２．１４（５基、２８）。 ２．５８（ｔ、２）１）、　３．８７（ｓ、３Ｎ）、　
　３．８５（ｔ、２Ｈ）。 ７．４４　（ｓ、０１）　。 ”　ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ　ｔＢ、３３．　：
１２．２４．３６．２４．４９．５２゜６４．５５，１
１９．６４，１３４．６４，１４４．６４，１５７．０
５゜及び１７４．５４゜ １口（にＢｒ）ｃａ−’３２４５（ＩＩｌｓ）、１６８
４（ｍｓ）。 １５８６　（１）　、１４４９　（１１３）　、１４１
３　（ｍｓ）　、１３７９　（ｍ）　。 １３１４（Ｉｌｌ）、１２８５（ｉ）、１２１１（＋ｎ
ｓ）、１１６７（ｍｗ）１１２５　（ｍＷ）　、１００
９　（１）　。 以下の実施例は、典型的な単位用量調剤を示しているが
、経口及び／又は非経口投与に適したいろいろの調合物
を与えるために、他の活性成分、佐剤及び他のベヒクル
を代替して用いてもよいことは言うまでもない。 犬！（＋ＩＦユ 次の成分の混合によって乾燥充填カプセルを調製した。 分　　　　　　　　　　　　　　　　　ｌカブ七ル当り
１−（３，５−ジ−　第三ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）ピロリジン−２−オン　　　　　　　　　　　５
００ラクトース　　　　　　　　　　　２２５ステアリ
ン　酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１０ｇ １−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）ピロリジン−２−オンをＮＯ，６０粉末に微細化し
た。ラクトースとステアリン酸マグネシウムとは、　Ｎ
Ｏ，６０ポルテイング・クロスを通して粉末中に導き、
結合させた成分は１０分間混合し適切なゼラチンカプセ
ルに充填した。 夾遍ｊ９１２４ 匡ＩＬ剤 えん下に適した圧縮錠剤を次の成分の混合によって調製
した。 １錠剤当り　ｌ１１ｇ １−（３，５−ジ−　第三ブチル−４−七ドロキシフェ
ニル）ピペリジン−２−オン　　　　　　　　　　　２
００ラクトース　（υ、５．Ｐ、ＮＯ，８０粉末）　　
　　　　　　１００とうもろこし澱粉　　　　　　　　
５０ステアリン　酸ナトリウム　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　５ｌ−（３，５−ジ−第三ブチル−
４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−２−オンとラク
トースとを、充分に混合して澱粉ペーストと共に造粒し
た。造粒した組成物を、なお湿っている間に　ＮＯ。 １４スクリーンに通した後、炉内おいて４５℃で乾燥し
た。乾燥が終了した時、乾燥物質をＮＯ，１４スクリー
ンに数回通し、次に　ＮＯ，９０ポルテイング・クロス
に通したとうもろこし澱粉を添加した。この成分を混和
し、ＮＯ，６０ポルデイング・クロスに通したステアリ
ン酸マグネシウムを添加した。次に結果混合物を均質な
団塊となるように混和し、プレスして、ＩＩ＃位当９３
５５　ｍｇの錠剤とした。 火！（＋ＩＩ２盈 経口液 次の成分から、経口投与に適した液状調合物を調製した
。 組　　成 ！−（３，５−ジ−　第三ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）ピペリジン−２−オン　　　　　　　　　　　　
１５０ｇスクロース　　　　　　　　　　　　２００ｇ
グルコース　　　　　　　　　　　　ｔｏｏ３くえん酸
　　　　　　　　　　　　　１３ｇ安息香酸ナトリウム
　　　　　　　ｔ　、０ｇ濃縮オレンジ油　　　　　　
　　　０．２１精製水Ｌ１．Ｓ、Ｐ、　（１０００ｍｌ
（７）生成に足るもの）スクロースとグルコースとを加
熱下にて水４００ｍ１中に溶解して溶液を冷却し、くえ
ん酸、安息香酸ナトリウム及び濃縮オレンジ油を添加し
た。この溶液に水を添加したのち、約９００１をとり、
ｌ（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル
）ピロリジン−２−オンを添加した。次に溶液を　過し
、１０００１の経口投与に通した液体とした。 夾３」Ｌ入ｊ 関節炎媒質補助作用試験：発 この抗炎症性の研究は、「ジャーナル・オン・ファーマ
コロジー・アンド・エフベリメンタル・セラビューティ
ックス」第１８５　巻、ｉｔ冊、１２７〜１３８頁（１
９７３）にウオン等によって記述された方法の変形であ
る。 雌のレーヴイス・ラット（チャールズ・リバー研究所）
の左右の後肢に各１６０〜１８０ｇの負荷をかけ、これ
を注射前に水銀押し退は法によって測定しておし）た（
０日目）。 自動コーンウオール注射器を用いて、マイコバクテリウ
ム・ブチリカム（フィッシャー、軽質油０．１　ｍｌ中
０．７５１１１ｇ）を皮下注射すルコトニヨリ、このラ
ット群に関節炎作用媒質を誘導した。媒質誘導後、１１
−１５５日目、注射したうちの０．２５〜０．７５１の
後肢浮腫をもったラットを選び、各１０頭ずつの参照ラ
ット群と実験ラット群とに浮腫の大きさに従って均等に
分けた。ベヒクル参照及び薬物処置をランダムに各群に
割当てた。０．２５零メチルセルロースベヒクル中にお
いて１日１ｋｇ当り各々の試験化合物について可変の用
量レベルを用いて試験を行なった。全部のラットに４日
間毎日１回投与し、５日目に両方の後肢の容積を水銀押
しのけ法によって再び測定した。 実験期間中の５日目に測定した後肢の容積から０日目に
測定た後肢の容積を引算することによって、各ラットに
ついて後肢の浮腫を定量した。 群の平均を求め、次式に従って後肢の浮腫の抑制率鴎）
として薬の効果を計算した。 この実験の結果を次表■に示す。試験化合物は対応する
調製例を参照することによって特定される（即ち実施例
１の１−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフ
ェニル）ピロリジン−２−オン及び実施例２の１−（３
，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ピペ
リジン−２オン）。既知の抗炎症剤ＮＡＰＲＯＸＥＮに
ついても比較目的のために試験を行なった。 表　　ＩＶ 実施例１ 実施例２ ＮＡＰＲＯＸＥＮ 発潰瘍性 ｔｏｏｏｍｇ／ｋｇ　／日以内の用量において１日１回
ずつ４日間に亙って雌のレーヴイス・ラットに実施例１
の化合物を経口投与した場合、胃内又は内部の病変は見
られなかった。この化合物のＬＤｓｏは、１０００ｍｇ
／ｋｇよりも大であった。 節 助 データー： 調 流側１　　　５０ａＩｇ／ｋ　　　　３９０日目１、ミ
コバクテリウム・ブチリクム（Ｍｙ−ｃｏｂａｃｔｅｒ
ｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕａ＋）　（）４　’／シャー
、軽質鉱油０．１１中０．７５ｍｇ）を雌のレーヴイス
・ラットの尾に皮下注射した。注射前に、水銀押しのけ
法によって左右の後肢の容積を測定しておいた。全部の
ラットに、５〜９日目に、ベヒクル又は試験化合物を経
口投与した。１５日１に両方の後肢の容積を測定し、参
照群の平均浮腫に対する！５日口の平均浮腫に基づいて
、抑制率（豹を計算した。 表　　Ｖ 「ネイチｓｒ　−：　Ｎａｔｕｒｅ（Ｎｅｗ　Ｂｉｏｌ
、）第２０４巻、１３１６頁（１９６４）　Ｊ及び　「
ケモサー二ＣｈｅＩＩｌｏｔｈｅｒ。 Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｎａｃｏｌ、第３２ＪＪ　、２９５
頁（１９６８）」にコリエ等により記述された手順の変
形法を用いて、マウスに対するアセチルコリン苦悩試験
によって鎮痛活性を評価した。各々の試験群は、体重が
各々１８〜２８ｇの１０頭の雄のＣＤ−１マウス（チャ
ールズリバー研究所）である、オリーブ油中に溶かした
０、２５％のメチルセルロース溶液の混合物中に懸濁さ
せた試験化合物を、ガーベージによって経口投与し、４
５分後にアセチルコリン（０，２５％メチルセルロース
中０．５５Ｂ／＋１）をマウスにＩ１５［腔内注射によ
って投与した。アセチルコリンの注射直後から１０分間
の各マウス群について身もだえの回数をカウントし、次
式によって抑制率を測定した。 試験化合物のＥＤｓ。を計算するために、４つの用量レ
ベルを用いた。 表　　Ｖｌ 実施例１ 「トキシコロジー・アンド・アプライド・ファーマコロ
ジーＪ　２２：６７２（１９７２）にルー等によって記
述された試験、即ち酵母（イースト）によって誘導され
る発熱試験の変形を用いて、解熱活性の評価を行なった
。各々の試験群は、各々１８０〜２２５ＩＩ１ｇの１０
頭の雄のスブラギュードーレイラット（チャールズ・リ
バー研究所）である。化合物の投与の１８時間前にラッ
トの計量と体温の記録とを行なった。食物は取除き、水
はいつでも飲めるようにしておいた。 各ラットには、蒸留水中にフライシュマン酵母を１５％
（１５０ｍｇ／ｌ、Ｏｍｌ）懸濁させたものを５．Ｏｍ
ｌずつ背部に皮下注射した。酵母注射後１８時間してか
ら体重及び体温を測定して記録し、１℃よりも大きな体
温の上昇を示したラットを研究のために選択した。 酵母注射後１９時間してから、ガーベージによって０．
２５！にメチルセルロース（０，２５零１ｉ１Ｇ）又は
オリーブ油中に懸濁させた試験化合物を経口的に投与し
た。化合物の投与後、１時間してから体温を測定し記録
した。アスピリン（＋ｏｏｍｇ／ｋｇ）は、各々の解熱
特性の研究において投与した基準対照薬であった。化合
物による処置を行なった群、正の参照群（アスピリン）
及び負の参照群（ベヒクル）の平均体温を、１８時間目
と２０時間目に計算した。データはベア・サンプルスチ
ューデントを一試験によって統計的に分析した。 表　　■ ０．２５零　ＭＣ ＋　０．１０ アスピリン（３００ｍｇ／ｋｇ） 流側１（３ｏｏｖａｇ／ｋｇ） −２，０５ −１，５５ 注）ペア・サンプルスチューデントを一試験を用いてＰ
　＜０．０５において体温の低下が顕著となった。 実施例３０ 関節炎補助作用：確立 Ｓ、ウオンによって「トルメチン、二ニー・ステロイダ
ル・アンチ・インフラマトリ−・エイジェント」、編者
Ｊ、Ｒ，つオード、　ＥｘｃｅｒｐｔａＭｅｄｉｃａ、
Ｎ、Ｊ、　１〜２７頁（１９７５）、に記載された方法
を用いて、慢性抗炎症及び抗関節炎活性を評価した。媒
質設定後１９日目に全部のラットを浮腫の大きさに従っ
て均等に分配した。１日１回ずつ、１９〜２２日につい
て、処置薬又はベヒクルを経口投与した。媒質設定後２
３日目に最終的な肢の容積を測定した。 表　　■ 化合物　　　ＥＤ、。（ａ＋ｇ／ｋｇ）実施例１　　　
　３６ ＮＡＰＲＯＸＥＮ　　　２８ 代理人　弁理士　佐　藤　正　年

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式、 ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
   、表等があります▼ 但し、 Ｒは、水素、アルキル、アルカノイル、及びアロイルか
   らなる群中より選択されたひとつの基、Ｒ＾１〜Ｒ＾８
   は、水素と低級アルキルとからなる群中より選択された
   同一又は異種の基で、Ｒ＾１及びＲ＾３が水素の場合に
   Ｒ＾２、Ｒ＾４がヘテロ環との結合点相互の間に４個の
   炭素原子をもったヒドロカルビレン鎖を形成するように
   結合され得るもの、Ｘ＾３及びＸ＾４は第三アルキル及
   びトリメチルシリルからなる群中より選択された同一又
   は異種の基、 で示されるものから選ばれた化合物並びに毒性を示さな
   い薬学的に許容可能なその塩。 ２、前記Ｘ＾３及びＸ＾４が第三ブチルである請求項１
   に記載の化合物。 ３、前記Ｒ＾２とＲ＾３が結合されて、１，３−ブタジ
   エニレン及びテトラメチレンからなる群中より選択され
   たヒドロカルビレン鎖を形成している請求項２に記載の
   化合物。 ４、Ｒ＾１〜Ｒ＾８が水素である請求項２に記載の化合
   物。 ５、次式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、 Ｒ＾１〜Ｒ＾６は水素と低級アルキルとからなる群中よ
   り選択された同一又は異種の基で、Ｒ＾１及びＲ＾３が
   水素の場合にＲ＾２、Ｒ＾４がヘテロ環との結合点相互
   の間に４個の炭素原子をもったヒドロカルビレン基を形
   成するように結合され得るもの、Ｒ＾９は水素、低級ア
   ルキル、アルカノイル及びアロイルからなる群中より選
   択された基、 Ｘ＾３及びＸ＾４は同一又は異種の第三低級アルキル成
   分、 で示される請求項１に記載の化合物並びに毒性を示さな
   い薬学的に許容可能なその塩。 ６、Ｘ＾３及びＸ＾４が第三ブチルである請求項５に記
   載の化合物。 ７、Ｒ＾２及びＲ＾４が結合されて、１，３−ブタジエ
   ニレン及びテトラメチレンからなる群中より選択された
   ヒドロカルビレン鎖を形成している請求項６に記載の化
   合物。 ８、Ｒ＾１〜Ｒ＾６が水素である請求項６に記載の化合
   物。 ９、Ｒ＾９が水素である請求項６に記載の化合物。 １０、Ｒ＾１〜Ｒ＾６が水素と低級アルキルとからなる
   群中より選択された同一又は異種の基である請求項９に
   記載の化合物。 １１、１−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシ
   フェニル）ピロリジン−２−オン。 １２、１−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシ
   フェニル）−３−メチル−ピロリジン−２−オン。 １３、１−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシ
   フェニル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン。 １４、Ｎ−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシ
   フェニル）イソイントリノン。 １５、１−（３，５−ジ−第三ブチル−４−メトキシフ
   ェニル）ピロリジン−２−オン。 １６、次式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、 Ｒ＾１〜Ｒ＾８は水素と低級アルキルとからなる群中よ
   り選択された同一又は異種の基で、Ｒ＾１及びＲ＾３が
   水素の場合にＲ＾２、Ｒ＾４がヘテロ環との結合点相互
   の間に４個の炭素原子をもったヒドロカルビレン基を形
   成するように結合されて得るもの、Ｒ＾９は水素、低級
   アルキル、アルカノイル及びアロイルからなる群中より
   選択された基、 Ｘ＾３及びＸ＾４は同一又は異種の第三低級アルキル成
   分、 で示される請求項１に記載の化合物並びに毒性を示さな
   い薬学的に許容可能なその塩。 １７、Ｘ＾３及びＸ＾４が第三ブチルである請求項１６
   に記載の化合物。 １８、Ｒ＾１〜Ｒ＾８が水素である請求項１７に記載の
   化合物。 １９、Ｒ＾９が水素である請求項１７に記載の化合物。 ２０、Ｒ＾１〜Ｒ＾８が水素と低級アルキルとからなる
   群中より選択された同一又は異種の基である請求項１９
   に記載の化合物。 ２１、１−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシ
   フェニル）ピペリジン−２−オン。 ２２、活性成分として、次式、 ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
   、表等があります▼ 但し、 Ｒは水素、アルキル、アルカノイル及びアロイルからな
   る群中より選択された一つの基、 Ｒ＾１〜Ｒ＾８は水素と低級アルキルとからなる群中よ
   り選択された同一又は異種の基で、Ｒ＾１及びＲ＾３が
   水素の場合にＲ＾２、Ｒ＾４がヘテロ環との結合点相互
   の間に４個の炭素原子をもったヒドロカルビレン鎖を形
   成するように結合され得るもの、Ｘ＾３及びＸ＾４は第
   三アルキルとトリメチルシリルとからなる群中より選択
   された同一又は異種ので示される群中より選択された化
   合物又は毒性を示さない薬学的に許容可能なその塩を、
   薬学的に許容可能な担体との組合せにおいて含む薬剤組
   成物。 ２３、活性物質が、Ｘ＾３及びＸ＾４が第三ブチルであ
   る化合物である請求項２２に記載の薬剤組成物。 ２４、活性物質が、次式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、 Ｒ＾１〜Ｒ＾６は水素と低級アルキルとからなる群中よ
   り選択された同一又は異種の基で、Ｒ＾１及びＲ＾３が
   水素の場合にＲ＾２、Ｒ＾４はヘテロ環との結合点相互
   の間に４個の炭素原子をもったヒドロカルビレン基を形
   成するように結合され得るもの、Ｒ＾９は水素、低級ア
   ルキル、アルカノイル及びアロイルからなる群中より選
   択された基、 Ｘ＾３及びＸ＾４は、同一又は異種の第三低級アルキル
   成分、 で示される化合物又は毒性を示さない薬理学的に許容可
   能なその塩と薬理学的に許容可能な担体との組合せであ
   る請求項２２に記載の薬剤組成物。 ２５、活性成分が、Ｘ＾３及びＸ＾が第三ブチルである
   化合物である請求項２４に記載の薬剤組成物。 ２８、活性物質が、Ｒ＾１及びＲ＾３が水素であり、Ｒ
   ＾２及びＲ＾４が結合された１，３−ブタジエニレンと
   テトラメチレンとからなる群中より選択されたヒドロカ
   ルビレン鎖を形成する化合物である請求項２５に記載の
   薬剤組成物。 ２７、活性物質が、Ｒ＾９が水素であり、Ｘ＾３及びＸ
   ＾４が第三ブチルであり、Ｒ＾１〜Ｒ＾６が水素と低級
   アルキルとからなる群中より選択された同一又は異種の
   １員を表わす化合物である請求項２４に記載の薬剤組成
   物。 ２８、Ｒ＾１〜Ｒ＾６が水素である請求項２５に記載の
   薬剤組成物。 ２９、活性成分が１−（３，５−ジ−第三ブチル−４−
   ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−オンである請求
   項２４に記載の薬剤組成物。 ３０、活性成分が１−（３，５−ジ−第三ブチル−４−
   ヒドロキシフェニル）−３−メチル−ピロリジン−２−
   オンである請求項２４に記載の薬剤組成物。 ３１、活性成分が、次式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、 Ｒ＾１〜Ｒ＾８は水素と低級アルキルとからなる群中よ
   り選択された同一又は異種の基で、Ｒ＾１及びＲ＾３が
   水素の場合にＲ＾２、Ｒ＾４がヘテロ環との結合点相互
   の間に４個の炭素原子をもったヒドロカルビレン基を形
   成するように結合され得るもの、Ｒ＾９は水素、低級ア
   ルキル、アルカノイル及びアロイルからなる群中より選
   択された基、 Ｘ＾３及びＸ＾４は同一又は異種の第三低級アルキル成
   分、 で示される化合物又は毒性を示さない薬学的に許容可能
   なその塩と薬学的に許容可能な担体との組合せである請
   求項２２に記載の薬剤組成物。 ３２、活性成分が、Ｘ＾３及びＸ＾４が第三ブチルであ
   る化合物である請求項３１に記載の薬剤組成物。 ３３、活性成分が、Ｒ＾９が水素であり、Ｘ＾３及びＸ
   ＾４が第三ブチルであり、Ｒ＾１〜Ｒ＾８が水素と低級
   アルキルとからなる群中より選択された同一又は異種の
   基である請求項３１に記載の薬剤組成物。 ３４、活性成分が、Ｒ＾１〜Ｒ＾８が水素である化合物
   である請求項３２に記載の薬剤組成物。 ３５、活性成分が１−（３，５−ジ−第三ブチル−４−
   ヒドロキシフェニル）ピペリジン−２−オンである請求
   項３１に記載の薬剤組成物。 ３６、次式、 ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
   、表等があります▼ 但し、 Ｒは水素、アルキル、アルカノイル及びアロイルからな
   る群中より選択された一つの基、Ｒ＾１〜Ｒ＾８は水素
   と低級アルキルとからなる群中より選択された同一又は
   異種の基で、Ｒ＾１及びＲ＾３が水素の場合にＲ＾２、
   Ｒ＾４がヘテロ環との結合点相互の間に４個の炭素原子
   をもったヒドロカルビレン鎖を形成するように結合され
   得るもの、 Ｘ＾３及びＸ＾４は第三アルキルとトリメチルシリルと
   からなる群中より選択された同一又は異種の基、 で示される化合物と毒性を示さない薬学的に許容可能な
   その塩からなる群中より選択された活性物質の安全で有
   効な量を投与することからなる哺乳動物の炎症を処置す
   る処置方法。 ３７、活性成分が経口投与される請求項３６に記載の処
   置方法。 ３８、Ｒ＾２及びＲ＾４が結合されて、１，３−ブタジ
   エニレンとテトラメチレンとからなる群中より選択され
   たヒドロカルビレン鎖を形成し、Ｘ＾３及びＸ＾４が第
   三ブチルである請求項３６に記載の処置方法。 ３９、Ｒ＾１〜Ｒ＾８が水素であり、Ｘ＾３及びＸ＾４
   が第三ブチルである請求項３６に記載の処置方法。 ４０、活性成分が、次式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、 Ｒ＾１〜Ｒ＾６は水素と低級アルキルとからなる群中よ
   り選択された同一又は異種の基で、Ｒ＾１及びＲ＾３が
   水素の場合にＲ＾２、Ｒ＾４がヘテロ環との結合点相互
   の間に４個の炭素原子をもったヒドロカルビレン基を形
   成するように結合され得るもの、Ｒ＾９は水素、低級ア
   ルキル、アルカノイル及びアロイルからなる群中より選
   択された基、 Ｘ＾３及びＸ＾４は、同一又は異種の第三−低級アルキ
   ル成分、 で示される化合物又は毒性を示さない薬学的に許容可能
   なその塩である請求項３６に記載の処置方法。 ４１、活性成分が１−（３，５−ジ−第三ブチル−４−
   ヒドロキシフェニル）−ピロリジン−２−オンである請
   求項４０に記載の処置方法。 ４２、活性成分が１−（３，５−ジ−第三ブチル−４−
   ヒドロキシフェニル）−３−メチルピロリジン−２−オ
   ンである請求項４０記載の処置方法。 ４３、活性成分が、次式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、 Ｒ＾１〜Ｒ＾８は水素と低級アルキルとからなる群中よ
   り選択された同一又は異種の基で、Ｒ＾１及びＲ＾３が
   水素の場合にＲ＾２、Ｒ＾４は、ヘテロ環との結合点相
   互の間に４個の炭素原子をもったヒドロカルビレン基を
   形成するように結合され得るもの、Ｒ＾９は水素、低級
   アルキル、アルカノイル及びアロイルからなる群中より
   選択された基、 Ｘ＾３及びＸ＾４は、同一又は異種の第三低級アルキル
   成分、 で示される化合物又は毒性を示さない薬理学的に許容可
   能なその塩である請求項３６に記載の処置方法。 ４４、活性成分が１−（３，５−ジ−第三ブチル−４−
   ヒドロキシフェニル）−ピペリジン−２−オンである請
   求項４３に記載の処置方法。