JPH02134374A - 中枢神経系に対し作用する置換芳香族化合物 - Google Patents
中枢神経系に対し作用する置換芳香族化合物Info
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- JPH02134374A JPH02134374A JP1263799A JP26379989A JPH02134374A JP H02134374 A JPH02134374 A JP H02134374A JP 1263799 A JP1263799 A JP 1263799A JP 26379989 A JP26379989 A JP 26379989A JP H02134374 A JPH02134374 A JP H02134374A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は一般式■
［上記式中、Ｒ、Ｒ
×１
に１
ｎ及びＱ
（式中、Ｒ１及びＲ２は独立に水素、Ｎ０２、ＯＨ，ハ
ロゲン、Ｃ−Ｃアルキル、Ｃ１〜Ｃアルコキシ、非置換
アミノ又はＣ１〜Ｃ４アルキル置換アミンであり、 ｘはＯ，５１ＣＨ２、ＮＨ又はＮＡＬＫを指し、ＡはＣ
ｌ１ｌＨ２□又はＣｋＨ２ｋＯを示し、ｋは１〜４、 ｍは０〜２、 ｎはＯ又は１、 Ｑは水素、任意にフェニル置換されていてもよいＡＬＫ
基又はフェニルで、上記中ＡＬＫはＣ１〜Ｃ６脂肪族炭
化水素である） の二置換又は三置換の新規芳香族化合物及びその酸付加
塩に関する。 本発明による化合物は鎮静性副作用がなく興味ある抗う
つ作用を有する。該化合物はモノアミン、特にドーパミ
ンに対する強い吸収阻害剤であって、ヒスタミン受容体
との親和力を持たない。従って、抑御病の患者に使用す
るほか、パーキンソン氏病の治療、臨場恐怖症を含む不
安症（ａｎｘｉｅｔｙｄｉｓｏｒｄｅｒ） 、痴呆の患
者の認識機能の改善及び食欲抑制剤としても使用するこ
とができる。 一般式■ （式中Ｒ１及びＱは上記と同じ意味を持つ）の化合物及
びその酸付加塩は好ましいグループの化合物である。 特に、一般弐■及びＩＶ （式中Ｔは水素、Ｃ−０４アルキル又はアミノ基である
）の化合物は非常に強力であり、それらの酸付加塩もや
はり同様である。 一般式■の化合物の定義中、０１〜ｃ４アルキル基は１
〜４個の炭素原子を持つ飽和アルキル置換基、たとえば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、５ｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを指す
。 ０１〜Ｃ４アルコキシは１〜４個の炭素原子を持つアル
コキシ置換基を指し、そのアルキル基は上記の意味を持
つ。 ０１〜Ｃ６脂肪族炭化水素は１〜６個の炭素原子を持つ
直鎖及び分校の、飽和及び不飽和炭化水素を指す。例は
エチル、アリル、イソプロペニル、プロピル、エチニル
、ブチニル、アミル、ヘキシル、アレニル等である。 フェニルは非置換のフェニル基又はＯＨ、ハロゲン、Ｎ
Ｏ２、非置換アミノ又はＣ１〜Ｃ４アルキル置換アミノ
、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシにより
置換されたフェニル基を指す。 一般式■の化合物の酸付加塩は該化合物の塩類で、調剤
上許容される無機酸及び有灘酸から誘導される塩を指す
。常用の酸は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸
、フマル酸、マロン酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸
、アスコルビン酸、号リチル酸、安患香酸等である。 本発明の化合物は類−似化合物について慣用の方法によ
り製造することができる。 一般的な製造方法に従って、一般式Ｖ （式中Ｑは上記の意味を持つ）との縮合反応を施すこと
によって可能である。 式１の化合物のもう一つの適当な製造方法は一般式ｖ■ ［式中Ｒ、Ｒ、Ｘ、△及びｎは上記の意味を持ち、しは
メシル、トシル、ハロゲン等の脱離基〈Ｃ１及び３ｒが
Ｌ基として非常に好適である）］の化合物にピペラジン
基を直接カップリングすることは、僅かに塩基性の条件
の下で、要すれば適当な溶媒中で加熱し、化合物Ｖにピ
ペラジン化合物ｖ１ （式中Ｒ、Ｒ、Ｑ、Ｘ、Ａ及びｎは上記の意味を持つ）
のアミドの還元である。 金属水素化物たとえばＬｉＡｊ！Ｈ４を用い、エーテル
、テトラヒドロフラン、ベンゼン等のような適当な溶媒
中で還元を行なうことが好ましい。 反応は通例室温で行なうが、必要に応じて、遅過ぎる反
応の場合は溶媒を還流温度まで加熱し、過激な反応の場
合には約−２０℃まで冷却することができる。 類似の方法は一般式■ のジアミドの還元であって、式中Ｒ、Ｒ、Ｘ、Ａ及びｎ
は上記の意味を持ち、Ｑ′は脂肪族炭化水素がＱの定義
のような脂肪族炭化水素より１個の−ＣＨ２−基分だけ
短いことを除き、ＡＬＫであって、揚台によりフェニル
直換してよい。 還元は式ＶＩのアミドについての上記の方法と同様にし
て実施される。 一般式１でＡがＣ，Ｈ２，Ｏである化合物は化合物■及
びＸ の縮合反応でも製造することができ、式中Ｒ１Ｒ、Ｘ、
Ｑ、ｋ及びｎは一般式■の場合と同じ意味を持ち、Ｌは
一般式Ｖの場合と同じ意味である。 化合物ＩＸとＸとは強塩基、たとえばカリウムｔｅｒｔ
−ブチラード又は水素化ナトリウムを使用し、エーテル
、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のような不
活性溶媒中で、通例若干加温することにより、カップリ
ングして一般式１の化合物（Ａ＝Ｃ，ｌ−１２ｋＯ＞を
生ずる。 本発明による二化合物を本発明のもう一つの化合物に変
換することも可能である。−例としてはＱがアルキニル
である化合物を、Ｑがアルケニルである化合物に変換す
ることであって、適当な触媒、たとえばＬｉｎｄｌａｒ
触媒の存在で水素との反応により実施することができる
。対応して、アルケニル基をアルキル基に変換すること
ができる。同様に還元開裂によってベンジル基を分離し
水素にすることができる。 式１の化合物の芳香環の１個にある一つの置換基をＲ及
びＲ２の定義の範囲内でもう一つの置換基に変換するこ
とも勿論可能であり、たとえば○Ｈ基をアルコキシ基に
、又はニトロ基をアミノ基に変換することができる。 式■でＱが水素である化合物は、好ましくは一般式ＸＩ のホルミル化合物の加水分解により製造することができ
る。化合物ＸＩは、たとえば、一般式Ｖの化合物とトホ
ルミルビペラジンとの縮合反応によって得られる。化合
物ＸＩの塩基による処理で、たとえば水酸化ナトリウム
又は水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリ
ウムの水溶液により、一般式■でＱがＨである化合物を
生ずる。 本明細書中前記方法の一つにより得られる化合物は当業
者の公知方法により、調剤上許容される塩に変換しても
よい。 一般式１の化合物がキラルである場合は、鏡像異性体も
本発明の範囲内に含まれる。個別の鏡像異性体はラセミ
化合物の分割によるか又は立体選択的合成によって慣用
の方法で得られる。 本発明の化合物は調剤上許容されるキャリヤー又は希釈
剤と混合することにより、腸内又は非経口投与用の医薬
製剤に加工することができる。可能な投薬形態はたとえ
ば錠剤、火剤、散剤、カプセル剤、乳剤、パスタ剤、噴
霧剤又は坐剤である。 外来患者には経口剤型が好ましいのが普通で、入院患当
には注射による投薬もしばしば用いられる。 １日の薬阻は体重に’ｌ当り０゜０１〜１０１１ｖが好
ましい。 ヒトに対する投薬には、１日当り１０〜ｓｏｏ １１ｇ
の投与量が好ましい。 以下実施例により本発明を説明する。 実施例１ １−［３−（３−メチルフェニル）プロピル］−４−［
２−［（２−フェノキシフェニル）メトキシ］−エチル
］ビベラジンニ塩酸塩。 ７．１ｇ （１５，０ｍｍｏｌ）の １−［１−オキソ
−２−［（２−フェノキシフェニル）メトキシ１−エチ
ル］−４−（３−（３−メチルフェニル）−１−オキソ
プロピルコピペラジンを１２０−の乾燥エーテル及び１
０ｄの乾燥テトラヒドロフランの混合物中に溶解した溶
液を、３．４３ ｇ（９０，２ｍｍｏ ｌ ）の水素化
アルミニウムリチウムを２５０戒の乾燥エーテル中に懸
濁した中に窒素雰囲気の下で攪拌しながら滴下した。反
応混合物を窒素中室温で２０時間攪拌し、５℃に冷加し
た後１３．７−の水を注意しながら滴下した。沈澱をｅ
し取り、ｅ液を蒸発させた。粗製物を３０ｄのエタノー
ルに溶解し、これに７−の５Ｎｌ−１Ｇｇエタノール溶
液を加えた。沈澱を戸別して５０ｍのエタノールから２
回再結晶した。収量５．１ｇ（６５％）、１Ｉｌｐ１９
９℃。 実施例２ 実施例１の記載と類似の方法により下記化合物を製造し
た。 １−［３−（３−メチルフェニル）プロピル］ −４−
［２−［２−（フェニルチオ）フェニルメトキシ］エチ
ル］ビペラジンニ塩酸塩、ｍ、ｐ、 ２２６℃、１−［
２−［（２−フェニルメチルフェニル）メトキシ］エチ
ル］−４−（３−フェニルプロピル）ビベラジンニ塩酸
塩、１１１．１１．２０９℃、 １− ［２−［（４−フェノキシフェニル）メトキシ１
エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ビベラジンニ
塩酸塩、ｍ、ｐ、 ２１０℃、 １−［２−［（２−フェノキシフェニル）メトキシ］エ
チル］−４１２−フェニルエチル）ビベラジンニ塩酸塩
、ｍ、ｐ、 ２２１℃。 実施例３ １−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］−４−［
２−［（２−フェノキシフェニル）メトキシ１エチル］
ビベラジンニ塩酸塩。 ９５ａｔｅの乾燥エーテル中に４．１ｇ（８，５１１１
ｍｏｌ）の１−［３−（２−クロロフェニル）プロピル
］−４−［１−オキソ−２−［（２−フェノキシフェニ
ル）メトキシ］エチル］ピペラジンを溶かした溶液を、
６３ｍの乾燥エーテル中に１．２６ｇ（３３，１ｍｍｏ
ｌ）の水素化アルミニウムリチウムを懸濁した中に窒素
雰囲気の下で攪拌しながら滴下した。反応混合物を室温
で２時間攪拌し、５℃に冷却した後、５ｄの水を滴下し
た。沈澱をＰし取ってＰ液を蒸発させた。粗製物を１５
ｍのエタノールに溶解し、これに４ｍの５ＮＨＣｊ）エ
タノール溶液を加えた。沈澱を戸別して２０−のエタノ
ールから再結晶した。収量２．８ｇ（６１％） 、ｍ、
ｐ、 ２００℃。 実施例４ 実施例３の記載と類似の方法で下記化合物を製造した。 １−［３−（４−メチルフェニル）プロピル］−４−［
２−［（２−フェノキシフェニル）メトキシ］エチル］
ピベラジンニ塩酸塩、ｍ、ｐ、 ２２５℃、 １−［３−（３−クロロフェニル）プロピル］−４−［
２−［（２−フェノキシフェニル）メトキシ１エチル］
ビベラジンニ塩酸塩、ｍ、ｐ、 １９９℃、 １−［３−（３−メトキシフェニル）プロピル］−４−
［２−［（２フエノキシフエニル）メトキシ］エチル］
ピベラジンニ塩酸塩、ｍ、ｐ、 １８７℃、１−［３−
（２−メトキシフェニル）プロピル］−４−［２−［（
２フエノキシフエニル）メトキシ］エチル］ピベラジン
ニ塩酸塩、ｍ、ｐ、 １８６℃、１−（３−フェニルプ
ロピル） −４−［２−［（２−（フェニルチオ）フェ
ニル）メトキシ］エチル１ピベラジン二塩Ｍ塩、ｍ、ｐ
、 ２１３℃、 １−［３−（２−メトキシフェニル）プロピル］−４−
［２−［（２フエニルチオ）フェニル］エチル］ビベラ
ジン二塩酸塩、ｍ、ｐ、 １８６℃、 １− ［２−［（３−フェノキシフェニル）メトキシ］
エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ビベラジンニ
塩酸塩、１１１．１）、 ２１６℃、 １−［３−クロロフェニル］ −４−［２−［（２−フ
ェノキシフェニル）メトキシ１エチル］ビベラジンニ塩
酸塩、ｍ、ｐ、 １００℃、 １−［３−（３−クロロフェニル）プロピル］ −４−
［２−［（３−〕Ｊニノキシフエニル）メトキシ１エチ
ル］ビベラジンニ塩酸塩、ｍ、ｐ、 ２１２℃、 １−［３−（３−クロロフェニル）プロピル］ −４−
［２−［（４−フェノキシフェニル）メトキシ１エチル
］ビペラジンニｊ：Ｂ酸塩、ｍ、ｐ、 ２１８℃、１−
［３−（２−メトキシフェニル）プロピル］−４−［２
−［（４フエノキシフエニル）メトキシ１エチル］ビベ
ラジンニ塩酸塩、１１１．１）、 ２０１℃、４− ［
２−（（２−フェニルメトキシフェニル）メトキシ１エ
チル’Ｊ−１−（３−フェニルプロピル）ピベラジンニ
塩酸塩、ｍ、ｐ、 ２０６℃、 １−（３−（４−メチルフェニル）プロピル］−４−［
２−［（２−フェニルメトキシ）フェニル］メトキシ］
エチル］ビベラジンニ塩酸塩、ｍ、ｐ、 １９５℃、１
−［３−（２−メトキシフェニル）プロピル］−４−［
２−［（２−フェニルメトキシ）フェニル］メトキシ］
エチル］ピベラジンニ塩酸塩、ｍ、ｐ、 １９１℃、１
−［２−（２−フェノキシフェニル）メトキシ］エチル
）］−４−（３−フェニルプロピル）ビベラジンニ塩酸
塩、ｍ、ｐ、 ２１６℃、 １− ［２−［（５−クロロ−２−フェノキシフェニル
）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）
ビベラジンニ塩′ｆＩＩ塩半水化物、ｔｐ、 ２２５℃
、１−［２−［（４−フルオロ−２−（４−フルオロフ
ェノキシ）フ１ニル］メトキシ］エチル］ −４−（３
−フェニルプロピル）ビベラジンニ塩酸塩、ｍ、ｐ、
２１６℃、１−［２−［［４−フルオロ−２−（３−フ
ルオロフェノキシ）フェニル］メトキシ］エチル］−４
−（３−フェニルプロピル）ビペラジンニ塩酸塩、ｍ、
ｐ、 ２２０℃、１−（３−（２−フェノキシフェニル
）プロピル］ −４−（３−フェニルプロピル）ビペラ
ジンニ塩酸塩、１．ｐ。 ２３５℃、 １−［４−（２−フェノキシフェニル）ブチル］ −４
−（３−フェニルプロピル）ビベラジンニ塩酸塩、ｍ、
ｐ。 ２４２ ℃、 Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［（４−（３−フェニ
ルプロピル）−１−ピペラジニル１−２−エトキシエチ
ル１−ベンゼンアミンニ塩酸塩、Ｌｌｌ、 ２２１℃、
１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−４−［
２−（２−フェノキシフェニル）エチル］ピベラジンニ
［ｌａ、１、 ＋１． ＞２４０℃、 １−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−４−（２
−（２−フェノキシフェニル）エチル］ピペラジンニ塩
酸ｊｎ、１、 Ｉ）、 ＞２５０℃。 実施例５ １−［３−（２−メトキシフェニル）プロピル］−４−
［２−［（３−フェノキシフェニル）メトキシ］エチル
］ビベラジンニ塩酸塩。 １−（３−（２−メトキシフェニル）プロピル］ピペラ
ジン５ Ｌｊ（２１，４１１１ｍｏｌ）、１−（２−ク
ロロエトキシ）メチル−３−フェノキシベンゼン６．９
９ （２６，２ｍｍｏｌ） 、無水炭酸カリウム粉末３
．５５ｇ（２５，７ｍｍｏｆ）及びヨウ化カリウム０．
３５５ｇ（２，１ｍｍｏｌ）をメチルイソブチルケトン
７２ｄ中で混合し、攪拌しながら４８時間還流した。反
応混合物を蒸発させ、残渣をエーテル７５−に溶解して
溶液を水洗しＭＱＳＯ４上で乾燥し蒸発させた。粗製物
を酢酸エチルを溶離剤としてシリカ上でカラムクロマト
グラフィーにより精製した。集めた両分をエタノール３
０ｄに溶解し、４．９Ｎ）−ＩＣ１エタノール溶液５Ｉ
ｄを加えた。透明な液を真空蒸発し残渣をエタノール／
エーテルから晶出させた。数組４．０９ （３５％）、
ｍ、ｐ、 １９５℃。 実施例６ 実施例５の記載と類似の方法により下記化合物を製造し
た。 １−（３−（３−メトキシフェニル）プロピル］−４−
［２−
ロゲン、Ｃ−Ｃアルキル、Ｃ１〜Ｃアルコキシ、非置換
アミノ又はＣ１〜Ｃ４アルキル置換アミンであり、 ｘはＯ，５１ＣＨ２、ＮＨ又はＮＡＬＫを指し、ＡはＣ
ｌ１ｌＨ２□又はＣｋＨ２ｋＯを示し、ｋは１〜４、 ｍは０〜２、 ｎはＯ又は１、 Ｑは水素、任意にフェニル置換されていてもよいＡＬＫ
基又はフェニルで、上記中ＡＬＫはＣ１〜Ｃ６脂肪族炭
化水素である） の二置換又は三置換の新規芳香族化合物及びその酸付加
塩に関する。 本発明による化合物は鎮静性副作用がなく興味ある抗う
つ作用を有する。該化合物はモノアミン、特にドーパミ
ンに対する強い吸収阻害剤であって、ヒスタミン受容体
との親和力を持たない。従って、抑御病の患者に使用す
るほか、パーキンソン氏病の治療、臨場恐怖症を含む不
安症（ａｎｘｉｅｔｙｄｉｓｏｒｄｅｒ） 、痴呆の患
者の認識機能の改善及び食欲抑制剤としても使用するこ
とができる。 一般式■ （式中Ｒ１及びＱは上記と同じ意味を持つ）の化合物及
びその酸付加塩は好ましいグループの化合物である。 特に、一般弐■及びＩＶ （式中Ｔは水素、Ｃ−０４アルキル又はアミノ基である
）の化合物は非常に強力であり、それらの酸付加塩もや
はり同様である。 一般式■の化合物の定義中、０１〜ｃ４アルキル基は１
〜４個の炭素原子を持つ飽和アルキル置換基、たとえば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、５ｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを指す
。 ０１〜Ｃ４アルコキシは１〜４個の炭素原子を持つアル
コキシ置換基を指し、そのアルキル基は上記の意味を持
つ。 ０１〜Ｃ６脂肪族炭化水素は１〜６個の炭素原子を持つ
直鎖及び分校の、飽和及び不飽和炭化水素を指す。例は
エチル、アリル、イソプロペニル、プロピル、エチニル
、ブチニル、アミル、ヘキシル、アレニル等である。 フェニルは非置換のフェニル基又はＯＨ、ハロゲン、Ｎ
Ｏ２、非置換アミノ又はＣ１〜Ｃ４アルキル置換アミノ
、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシにより
置換されたフェニル基を指す。 一般式■の化合物の酸付加塩は該化合物の塩類で、調剤
上許容される無機酸及び有灘酸から誘導される塩を指す
。常用の酸は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸
、フマル酸、マロン酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸
、アスコルビン酸、号リチル酸、安患香酸等である。 本発明の化合物は類−似化合物について慣用の方法によ
り製造することができる。 一般的な製造方法に従って、一般式Ｖ （式中Ｑは上記の意味を持つ）との縮合反応を施すこと
によって可能である。 式１の化合物のもう一つの適当な製造方法は一般式ｖ■ ［式中Ｒ、Ｒ、Ｘ、△及びｎは上記の意味を持ち、しは
メシル、トシル、ハロゲン等の脱離基〈Ｃ１及び３ｒが
Ｌ基として非常に好適である）］の化合物にピペラジン
基を直接カップリングすることは、僅かに塩基性の条件
の下で、要すれば適当な溶媒中で加熱し、化合物Ｖにピ
ペラジン化合物ｖ１ （式中Ｒ、Ｒ、Ｑ、Ｘ、Ａ及びｎは上記の意味を持つ）
のアミドの還元である。 金属水素化物たとえばＬｉＡｊ！Ｈ４を用い、エーテル
、テトラヒドロフラン、ベンゼン等のような適当な溶媒
中で還元を行なうことが好ましい。 反応は通例室温で行なうが、必要に応じて、遅過ぎる反
応の場合は溶媒を還流温度まで加熱し、過激な反応の場
合には約−２０℃まで冷却することができる。 類似の方法は一般式■ のジアミドの還元であって、式中Ｒ、Ｒ、Ｘ、Ａ及びｎ
は上記の意味を持ち、Ｑ′は脂肪族炭化水素がＱの定義
のような脂肪族炭化水素より１個の−ＣＨ２−基分だけ
短いことを除き、ＡＬＫであって、揚台によりフェニル
直換してよい。 還元は式ＶＩのアミドについての上記の方法と同様にし
て実施される。 一般式１でＡがＣ，Ｈ２，Ｏである化合物は化合物■及
びＸ の縮合反応でも製造することができ、式中Ｒ１Ｒ、Ｘ、
Ｑ、ｋ及びｎは一般式■の場合と同じ意味を持ち、Ｌは
一般式Ｖの場合と同じ意味である。 化合物ＩＸとＸとは強塩基、たとえばカリウムｔｅｒｔ
−ブチラード又は水素化ナトリウムを使用し、エーテル
、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のような不
活性溶媒中で、通例若干加温することにより、カップリ
ングして一般式１の化合物（Ａ＝Ｃ，ｌ−１２ｋＯ＞を
生ずる。 本発明による二化合物を本発明のもう一つの化合物に変
換することも可能である。−例としてはＱがアルキニル
である化合物を、Ｑがアルケニルである化合物に変換す
ることであって、適当な触媒、たとえばＬｉｎｄｌａｒ
触媒の存在で水素との反応により実施することができる
。対応して、アルケニル基をアルキル基に変換すること
ができる。同様に還元開裂によってベンジル基を分離し
水素にすることができる。 式１の化合物の芳香環の１個にある一つの置換基をＲ及
びＲ２の定義の範囲内でもう一つの置換基に変換するこ
とも勿論可能であり、たとえば○Ｈ基をアルコキシ基に
、又はニトロ基をアミノ基に変換することができる。 式■でＱが水素である化合物は、好ましくは一般式ＸＩ のホルミル化合物の加水分解により製造することができ
る。化合物ＸＩは、たとえば、一般式Ｖの化合物とトホ
ルミルビペラジンとの縮合反応によって得られる。化合
物ＸＩの塩基による処理で、たとえば水酸化ナトリウム
又は水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリ
ウムの水溶液により、一般式■でＱがＨである化合物を
生ずる。 本明細書中前記方法の一つにより得られる化合物は当業
者の公知方法により、調剤上許容される塩に変換しても
よい。 一般式１の化合物がキラルである場合は、鏡像異性体も
本発明の範囲内に含まれる。個別の鏡像異性体はラセミ
化合物の分割によるか又は立体選択的合成によって慣用
の方法で得られる。 本発明の化合物は調剤上許容されるキャリヤー又は希釈
剤と混合することにより、腸内又は非経口投与用の医薬
製剤に加工することができる。可能な投薬形態はたとえ
ば錠剤、火剤、散剤、カプセル剤、乳剤、パスタ剤、噴
霧剤又は坐剤である。 外来患者には経口剤型が好ましいのが普通で、入院患当
には注射による投薬もしばしば用いられる。 １日の薬阻は体重に’ｌ当り０゜０１〜１０１１ｖが好
ましい。 ヒトに対する投薬には、１日当り１０〜ｓｏｏ １１ｇ
の投与量が好ましい。 以下実施例により本発明を説明する。 実施例１ １−［３−（３−メチルフェニル）プロピル］−４−［
２−［（２−フェノキシフェニル）メトキシ］−エチル
］ビベラジンニ塩酸塩。 ７．１ｇ （１５，０ｍｍｏｌ）の １−［１−オキソ
−２−［（２−フェノキシフェニル）メトキシ１−エチ
ル］−４−（３−（３−メチルフェニル）−１−オキソ
プロピルコピペラジンを１２０−の乾燥エーテル及び１
０ｄの乾燥テトラヒドロフランの混合物中に溶解した溶
液を、３．４３ ｇ（９０，２ｍｍｏ ｌ ）の水素化
アルミニウムリチウムを２５０戒の乾燥エーテル中に懸
濁した中に窒素雰囲気の下で攪拌しながら滴下した。反
応混合物を窒素中室温で２０時間攪拌し、５℃に冷加し
た後１３．７−の水を注意しながら滴下した。沈澱をｅ
し取り、ｅ液を蒸発させた。粗製物を３０ｄのエタノー
ルに溶解し、これに７−の５Ｎｌ−１Ｇｇエタノール溶
液を加えた。沈澱を戸別して５０ｍのエタノールから２
回再結晶した。収量５．１ｇ（６５％）、１Ｉｌｐ１９
９℃。 実施例２ 実施例１の記載と類似の方法により下記化合物を製造し
た。 １−［３−（３−メチルフェニル）プロピル］ −４−
［２−［２−（フェニルチオ）フェニルメトキシ］エチ
ル］ビペラジンニ塩酸塩、ｍ、ｐ、 ２２６℃、１−［
２−［（２−フェニルメチルフェニル）メトキシ］エチ
ル］−４−（３−フェニルプロピル）ビベラジンニ塩酸
塩、１１１．１１．２０９℃、 １− ［２−［（４−フェノキシフェニル）メトキシ１
エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ビベラジンニ
塩酸塩、ｍ、ｐ、 ２１０℃、 １−［２−［（２−フェノキシフェニル）メトキシ］エ
チル］−４１２−フェニルエチル）ビベラジンニ塩酸塩
、ｍ、ｐ、 ２２１℃。 実施例３ １−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］−４−［
２−［（２−フェノキシフェニル）メトキシ１エチル］
ビベラジンニ塩酸塩。 ９５ａｔｅの乾燥エーテル中に４．１ｇ（８，５１１１
ｍｏｌ）の１−［３−（２−クロロフェニル）プロピル
］−４−［１−オキソ−２−［（２−フェノキシフェニ
ル）メトキシ］エチル］ピペラジンを溶かした溶液を、
６３ｍの乾燥エーテル中に１．２６ｇ（３３，１ｍｍｏ
ｌ）の水素化アルミニウムリチウムを懸濁した中に窒素
雰囲気の下で攪拌しながら滴下した。反応混合物を室温
で２時間攪拌し、５℃に冷却した後、５ｄの水を滴下し
た。沈澱をＰし取ってＰ液を蒸発させた。粗製物を１５
ｍのエタノールに溶解し、これに４ｍの５ＮＨＣｊ）エ
タノール溶液を加えた。沈澱を戸別して２０−のエタノ
ールから再結晶した。収量２．８ｇ（６１％） 、ｍ、
ｐ、 ２００℃。 実施例４ 実施例３の記載と類似の方法で下記化合物を製造した。 １−［３−（４−メチルフェニル）プロピル］−４−［
２−［（２−フェノキシフェニル）メトキシ］エチル］
ピベラジンニ塩酸塩、ｍ、ｐ、 ２２５℃、 １−［３−（３−クロロフェニル）プロピル］−４−［
２−［（２−フェノキシフェニル）メトキシ１エチル］
ビベラジンニ塩酸塩、ｍ、ｐ、 １９９℃、 １−［３−（３−メトキシフェニル）プロピル］−４−
［２−［（２フエノキシフエニル）メトキシ］エチル］
ピベラジンニ塩酸塩、ｍ、ｐ、 １８７℃、１−［３−
（２−メトキシフェニル）プロピル］−４−［２−［（
２フエノキシフエニル）メトキシ］エチル］ピベラジン
ニ塩酸塩、ｍ、ｐ、 １８６℃、１−（３−フェニルプ
ロピル） −４−［２−［（２−（フェニルチオ）フェ
ニル）メトキシ］エチル１ピベラジン二塩Ｍ塩、ｍ、ｐ
、 ２１３℃、 １−［３−（２−メトキシフェニル）プロピル］−４−
［２−［（２フエニルチオ）フェニル］エチル］ビベラ
ジン二塩酸塩、ｍ、ｐ、 １８６℃、 １− ［２−［（３−フェノキシフェニル）メトキシ］
エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ビベラジンニ
塩酸塩、１１１．１）、 ２１６℃、 １−［３−クロロフェニル］ −４−［２−［（２−フ
ェノキシフェニル）メトキシ１エチル］ビベラジンニ塩
酸塩、ｍ、ｐ、 １００℃、 １−［３−（３−クロロフェニル）プロピル］ −４−
［２−［（３−〕Ｊニノキシフエニル）メトキシ１エチ
ル］ビベラジンニ塩酸塩、ｍ、ｐ、 ２１２℃、 １−［３−（３−クロロフェニル）プロピル］ −４−
［２−［（４−フェノキシフェニル）メトキシ１エチル
］ビペラジンニｊ：Ｂ酸塩、ｍ、ｐ、 ２１８℃、１−
［３−（２−メトキシフェニル）プロピル］−４−［２
−［（４フエノキシフエニル）メトキシ１エチル］ビベ
ラジンニ塩酸塩、１１１．１）、 ２０１℃、４− ［
２−（（２−フェニルメトキシフェニル）メトキシ１エ
チル’Ｊ−１−（３−フェニルプロピル）ピベラジンニ
塩酸塩、ｍ、ｐ、 ２０６℃、 １−（３−（４−メチルフェニル）プロピル］−４−［
２−［（２−フェニルメトキシ）フェニル］メトキシ］
エチル］ビベラジンニ塩酸塩、ｍ、ｐ、 １９５℃、１
−［３−（２−メトキシフェニル）プロピル］−４−［
２−［（２−フェニルメトキシ）フェニル］メトキシ］
エチル］ピベラジンニ塩酸塩、ｍ、ｐ、 １９１℃、１
−［２−（２−フェノキシフェニル）メトキシ］エチル
）］−４−（３−フェニルプロピル）ビベラジンニ塩酸
塩、ｍ、ｐ、 ２１６℃、 １− ［２−［（５−クロロ−２−フェノキシフェニル
）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）
ビベラジンニ塩′ｆＩＩ塩半水化物、ｔｐ、 ２２５℃
、１−［２−［（４−フルオロ−２−（４−フルオロフ
ェノキシ）フ１ニル］メトキシ］エチル］ −４−（３
−フェニルプロピル）ビベラジンニ塩酸塩、ｍ、ｐ、
２１６℃、１−［２−［［４−フルオロ−２−（３−フ
ルオロフェノキシ）フェニル］メトキシ］エチル］−４
−（３−フェニルプロピル）ビペラジンニ塩酸塩、ｍ、
ｐ、 ２２０℃、１−（３−（２−フェノキシフェニル
）プロピル］ −４−（３−フェニルプロピル）ビペラ
ジンニ塩酸塩、１．ｐ。 ２３５℃、 １−［４−（２−フェノキシフェニル）ブチル］ −４
−（３−フェニルプロピル）ビベラジンニ塩酸塩、ｍ、
ｐ。 ２４２ ℃、 Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［（４−（３−フェニ
ルプロピル）−１−ピペラジニル１−２−エトキシエチ
ル１−ベンゼンアミンニ塩酸塩、Ｌｌｌ、 ２２１℃、
１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−４−［
２−（２−フェノキシフェニル）エチル］ピベラジンニ
［ｌａ、１、 ＋１． ＞２４０℃、 １−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−４−（２
−（２−フェノキシフェニル）エチル］ピペラジンニ塩
酸ｊｎ、１、 Ｉ）、 ＞２５０℃。 実施例５ １−［３−（２−メトキシフェニル）プロピル］−４−
［２−［（３−フェノキシフェニル）メトキシ］エチル
］ビベラジンニ塩酸塩。 １−（３−（２−メトキシフェニル）プロピル］ピペラ
ジン５ Ｌｊ（２１，４１１１ｍｏｌ）、１−（２−ク
ロロエトキシ）メチル−３−フェノキシベンゼン６．９
９ （２６，２ｍｍｏｌ） 、無水炭酸カリウム粉末３
．５５ｇ（２５，７ｍｍｏｆ）及びヨウ化カリウム０．
３５５ｇ（２，１ｍｍｏｌ）をメチルイソブチルケトン
７２ｄ中で混合し、攪拌しながら４８時間還流した。反
応混合物を蒸発させ、残渣をエーテル７５−に溶解して
溶液を水洗しＭＱＳＯ４上で乾燥し蒸発させた。粗製物
を酢酸エチルを溶離剤としてシリカ上でカラムクロマト
グラフィーにより精製した。集めた両分をエタノール３
０ｄに溶解し、４．９Ｎ）−ＩＣ１エタノール溶液５Ｉ
ｄを加えた。透明な液を真空蒸発し残渣をエタノール／
エーテルから晶出させた。数組４．０９ （３５％）、
ｍ、ｐ、 １９５℃。 実施例６ 実施例５の記載と類似の方法により下記化合物を製造し
た。 １−（３−（３−メトキシフェニル）プロピル］−４−
［２−
【（３−７１ツキジフエニル）メトキシ１エチル
］−ピペラジニ塩酸塩、ｍ、ｐ、 ２０８℃。 １−（３−（４−メチルフェニル）プロピル］−４−［
２−［（３−フェノキシフェニル）メトキシ］エチル］
−ピベラジンニ塩酸塩、ｍ、ｐ、 ２２１℃。 １−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］−４−［
２４（３フエノヤシフエニル）メトキシ］エチル１−ピ
ペラジンニ塩酸塩、ｍ、ｐ、 ２１８℃。 １−（２−（２−フェノキシフェニル）エチル］−４−
（３−フェニルプロピル）ビベラジンニ塩酸塩、ｍ、
ｐ。 ２４８℃。 １−［２−（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）エ
チル］−４−（３−フェニルプロピル）ビベラジンニ塩
酸塩、Ｌｐ、 ２６５℃。 １−［２−（５−クロロ−２−フェノキシフェニル）エ
チル］−４−（３−フェニルプロピル〉ビペラジンニ塩
酸塩、ｍ、 ｐ、 ＞２７０℃。 実施例７ （Ｅ）−１−［［（２−フェノキシフェニル）メトキシ
コニチル］−４−（３−フェニル−２−プロペニル）−
ビペラジンニ塩Ｗ１塩。 ７．８２ｇ（３，５８１１１１０１１のＯ−フェノキシ
ベンジルクロリドを８Ｉｎ１のジメトキシ−エタンに溶
解し、（Ｅ）−４−（３−フェニル−２−プロペニル）
−１−ピペラジンエタノール８．８２ｇ（３５，８ｍｍ
ｏｌ）、カリウムｔｅｒｔブチルオキシド４．４２ｇ（
３９，４ｕ＋ｏｌ）及び３八モレキユラ一シーブ４ｇを
乾燥ジメトキシエタン１２５戒に溶かした溶液中に室温
で滴下した。４０℃で３日間攪拌した後、混合物を室温
に冷却した。溶液中の塩類をｅし取り溶液を蒸発させた
。得られた残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー
（溶離剤：トルエン：エタノール＝９ ： １ ）によ
って精製した。集めた両分をエタノールに溶解して５ｄ
の４．９Ｎｌ−ＩＣｊ）エタノール溶液を加えた。透明
な溶液を蒸発させた。収量２．４ｇ（１３％） 、ｍ、
ｐ。 ２２１℃。 実施例８ 実施例７の記載に類似の方法で下記化合物を製造した。 （Ｚ）−１−［［（２−フェノキシフェニル）メトキシ
コニチル］−４−（３−フェニル−２−プロペニル）ビ
ベラジンニ塩酸塩、１．１）、 １９９℃、 （Ｚ）−１−［［（３−フェノキシフェニル）メトキシ
コニチル］−４−（３−フェニル−２−プロペニル）ビ
ペラジンニ塩酸塩、ｍ、ｐ、 １９７℃、 １− ［［（３−フェノキシフェニル）メトキシコニチ
ル］−４−（３−フェニル−２−プロピニル）ビペラジ
ンニ塩酸塩、ｍ、ｐ、 １９５℃、 １− ［［（２−フェノキシフェニル）メトキシコニチ
ル］−４−（３−フェニル−２−プロピニル）ビベラジ
ンニ塩酸塩、ｍ、ｐ、 １９９℃。 実施例９ （Ｚ）−１−［［（３−フェノキシフェニル）メトキシ
コニチル］−４−（３−フェニル−２−プロペニル）ビ
ペラジンニ塩Ｍ塩。 ２．１０ｇ（５ｎ＋ｉ＋ｏｌ）の１−［［（３−フェノ
キシフェニル）メトキシコニチル］−４−［３−フェニ
ル−２−プロピニル）ピペラジンを４０Ｉｄ、のトルエ
ンに溶解した。 Ｌ： コＴ” ０．３２ ｇのＬｉｎｄｌａｒ触媒を加
えた。ＰＡＲＲ装置（Ｐｏ＝２５ ｐｓｉ）中で水素雰
囲気で１時間半振盪した後Ｈｙｆｌｏ上で触媒をＰし去
った。 トルエンを蒸発して追い出し、得られた油状物をシリカ
上でクロマトグラフィーにかけた（溶離剤トルエン：エ
タノール９：１）。集めた両分をエタノールに溶解して
２．１当聞のＨＣｌ）エタノール溶液を加えた。透明な
溶液を蒸発させた。収■：１．６７ｇ（６７％）、寵、
１）、 １９７℃。 実施例１０ １− ［［（３−フェノキシフェニル）メトキシ］エチ
ル］ビペラジンニ塩酸塩。 １．５ｇ（４，４ｍｍｏｌ）の１−ホルミル−４−［２
−［（３−フェノキシフェニル）メトキシコニチル】−
ピペラジンを１５１Ｒ１の４ＮＮａＯＨ中に懸濁させ、
激しく攪拌しながら２６時間遠流し、室温に冷却し、Ｉ
Ｊの水で希釈して３ｘ３０＋ｄ！のエーテルで抽出した
。エーテル層をまとめ、ＭＱＳＯ４上で乾燥して蒸発さ
せた。固型物を１０−の乾燥エーテルに溶解し２ｄの４
．９Ｎｌ−１０Ｆエタノール溶液を加えた。沈澱を戸別
してエタノール／エーテルから再結晶した。 収量 １．３ｇ （７６％） ｆｆ１．ｐ １７１℃。
］−ピペラジニ塩酸塩、ｍ、ｐ、 ２０８℃。 １−（３−（４−メチルフェニル）プロピル］−４−［
２−［（３−フェノキシフェニル）メトキシ］エチル］
−ピベラジンニ塩酸塩、ｍ、ｐ、 ２２１℃。 １−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］−４−［
２４（３フエノヤシフエニル）メトキシ］エチル１−ピ
ペラジンニ塩酸塩、ｍ、ｐ、 ２１８℃。 １−（２−（２−フェノキシフェニル）エチル］−４−
（３−フェニルプロピル）ビベラジンニ塩酸塩、ｍ、
ｐ。 ２４８℃。 １−［２−（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）エ
チル］−４−（３−フェニルプロピル）ビベラジンニ塩
酸塩、Ｌｐ、 ２６５℃。 １−［２−（５−クロロ−２−フェノキシフェニル）エ
チル］−４−（３−フェニルプロピル〉ビペラジンニ塩
酸塩、ｍ、 ｐ、 ＞２７０℃。 実施例７ （Ｅ）−１−［［（２−フェノキシフェニル）メトキシ
コニチル］−４−（３−フェニル−２−プロペニル）−
ビペラジンニ塩Ｗ１塩。 ７．８２ｇ（３，５８１１１１０１１のＯ−フェノキシ
ベンジルクロリドを８Ｉｎ１のジメトキシ−エタンに溶
解し、（Ｅ）−４−（３−フェニル−２−プロペニル）
−１−ピペラジンエタノール８．８２ｇ（３５，８ｍｍ
ｏｌ）、カリウムｔｅｒｔブチルオキシド４．４２ｇ（
３９，４ｕ＋ｏｌ）及び３八モレキユラ一シーブ４ｇを
乾燥ジメトキシエタン１２５戒に溶かした溶液中に室温
で滴下した。４０℃で３日間攪拌した後、混合物を室温
に冷却した。溶液中の塩類をｅし取り溶液を蒸発させた
。得られた残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー
（溶離剤：トルエン：エタノール＝９ ： １ ）によ
って精製した。集めた両分をエタノールに溶解して５ｄ
の４．９Ｎｌ−ＩＣｊ）エタノール溶液を加えた。透明
な溶液を蒸発させた。収量２．４ｇ（１３％） 、ｍ、
ｐ。 ２２１℃。 実施例８ 実施例７の記載に類似の方法で下記化合物を製造した。 （Ｚ）−１−［［（２−フェノキシフェニル）メトキシ
コニチル］−４−（３−フェニル−２−プロペニル）ビ
ベラジンニ塩酸塩、１．１）、 １９９℃、 （Ｚ）−１−［［（３−フェノキシフェニル）メトキシ
コニチル］−４−（３−フェニル−２−プロペニル）ビ
ペラジンニ塩酸塩、ｍ、ｐ、 １９７℃、 １− ［［（３−フェノキシフェニル）メトキシコニチ
ル］−４−（３−フェニル−２−プロピニル）ビペラジ
ンニ塩酸塩、ｍ、ｐ、 １９５℃、 １− ［［（２−フェノキシフェニル）メトキシコニチ
ル］−４−（３−フェニル−２−プロピニル）ビベラジ
ンニ塩酸塩、ｍ、ｐ、 １９９℃。 実施例９ （Ｚ）−１−［［（３−フェノキシフェニル）メトキシ
コニチル］−４−（３−フェニル−２−プロペニル）ビ
ペラジンニ塩Ｍ塩。 ２．１０ｇ（５ｎ＋ｉ＋ｏｌ）の１−［［（３−フェノ
キシフェニル）メトキシコニチル］−４−［３−フェニ
ル−２−プロピニル）ピペラジンを４０Ｉｄ、のトルエ
ンに溶解した。 Ｌ： コＴ” ０．３２ ｇのＬｉｎｄｌａｒ触媒を加
えた。ＰＡＲＲ装置（Ｐｏ＝２５ ｐｓｉ）中で水素雰
囲気で１時間半振盪した後Ｈｙｆｌｏ上で触媒をＰし去
った。 トルエンを蒸発して追い出し、得られた油状物をシリカ
上でクロマトグラフィーにかけた（溶離剤トルエン：エ
タノール９：１）。集めた両分をエタノールに溶解して
２．１当聞のＨＣｌ）エタノール溶液を加えた。透明な
溶液を蒸発させた。収■：１．６７ｇ（６７％）、寵、
１）、 １９７℃。 実施例１０ １− ［［（３−フェノキシフェニル）メトキシ］エチ
ル］ビペラジンニ塩酸塩。 １．５ｇ（４，４ｍｍｏｌ）の１−ホルミル−４−［２
−［（３−フェノキシフェニル）メトキシコニチル】−
ピペラジンを１５１Ｒ１の４ＮＮａＯＨ中に懸濁させ、
激しく攪拌しながら２６時間遠流し、室温に冷却し、Ｉ
Ｊの水で希釈して３ｘ３０＋ｄ！のエーテルで抽出した
。エーテル層をまとめ、ＭＱＳＯ４上で乾燥して蒸発さ
せた。固型物を１０−の乾燥エーテルに溶解し２ｄの４
．９Ｎｌ−１０Ｆエタノール溶液を加えた。沈澱を戸別
してエタノール／エーテルから再結晶した。 収量 １．３ｇ （７６％） ｆｆ１．ｐ １７１℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は独立に水素、ＮＯ＿２、Ｏ
Ｈ、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿
４アルコキシ、非置換アミノ又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキ
ル置換アミノであり、 ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ＿２、ＮＨ又はＮＡＬＫを指し、Ａは
Ｃ＿ｍＨ＿２＿ｍ又はＣ＿ｋＨ＿２＿ｋＯを示し、ｋは
１〜４、 ｍは０〜２、 ｎは０又は１、 Ｑは水素、フェニル又は任意にフェニル置換することも
あるＡＬＫ基で、上記中ＡＬＫはＣ＿１〜Ｃ＿６脂肪族
炭化水素である。） の二置換又は三置換の芳香族化合物及びその酸付加塩。 （２）一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１及びＱの定義は請求項１と同じ意味を有す
る）の化合物及びその酸付加塩である請求項１に記載の
化合物。 （３）一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｔは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル又はアミノ基
である）の化合物及びその酸付加塩である請求項２に記
載の化合物。 （Ａ）一般式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中Ｔの定義は請求項３と同じ意味を有する）の化合
物及びその酸付加塩である請求項２に記載の化合物。 （５）ａ）式Ｖの化合物を式VIの化合物と縮合させ、▲
数式、化学式、表等があります▼Ｖ 又は ｂ）式VI又はVIIのアミドを還元し、 ▲数式、化学式、表等があります▼VI 又は ｃ）式IXの化合物を式Ｘの化合物と縮合させ、▲数式、
化学式、表等があります▼IX 又は ｄ）式Ｘ I のホルミル化合物を塩基で処理し、▲数式
、化学式、表等があります▼Ｘ I ［上記式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｘ、Ａ、ｋ、ｎ及びＱの
定義は請求項１と同じ意味を有し、Ｌは脱離基であり、
Ｑ′は任意にフェニル置換することもあるＡＬＫ（ただ
し、ＡＬＫの定義は請求項１と同じ意味を有する）であ
るがＱに対して定義した脂肪族炭化水素より−ＣＨ＿２
−１個分短い］次いで得られた化合物を任意に式 I の
別の化合物に変換すること、及び／又は任意に調剤上許
容し得る塩に変換することを特徴とする請求項１に記載
の化合物の合成方法。 （６）調剤上許容し得るキャリヤー又は希釈剤と配合さ
れた、請求項１に記載の化合物を１種以上含有する医薬
製剤。
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