JPH02137A - サイクロスポリン類の全合成および中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はサイクロスポリン類、就中サイクロスポリン人
とその誘導体の全合成に関する。本発明はま次か＼る全
合成法によって製造されたサイクロスポリン類並びに該
法において得られる新規中間体特に新規アミノ酸類に関
する。 サイクロスポリン類は、免疫抑制作用や抗炎症作用の如
き貴重な薬理作用を有する、−群の環状ポリ−Ｎ−メチ
ル化ウンデカペプチド類を包括的に指称し、たとえばサ
イクロスポリンＡ、Ｂ、Ｃ１Ｄ、Ｇなど、それらに対応
するジヒドロサイクロスポリン類などが知られている（
米国特許第４，１１７、１１８号、第４，２１０，５１
８号オ！ヒ第４，１０８．９８５号、西ドイツ国公開第
２８１９０９４号および２９４１０８０号参照）。これ
らの中でも、特にサイクロスポリンＡはその優れた免疫
抑制活性の故に多大の注目を浴びており、現に各種器官
の移植手術において拒否反応を抑制するのに有用である
ことが広く報告されている。サイクロスポリンＡがいか
に興味深い物質であるかを示すものとして、たとえば次
の如き文献を挙げることが出来るニドランスプラント・
プロシーデインゲス（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ　ＰｒｏＣ
ｅｅｄｉｎｇｓ　）　１２巻２号（１９８０年）２８８
〜２９８頁「器官移植における薬理的免疫抑制に関する
シンポジウム」　；アール・ワイｅカルネ（几、　Ｙ、
Ｃａ１ｎｅ　）、ネフｏｙ（Ｎｅ−ｐｈｒｏｎ　）　２
６巻（１９８０年）５７〜６Ｅ頁［サイクロスポリｙ　
（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ　）　Ｊ　；アール・ライ。 カルネ（几、　Ｙ、　Ｃａ１ｎｅ　）、トレンド・イン
・ファーマコロジカル・サイエンシス：インミュノサブ
レション・イン・クリニカル・オーガン・グラフティン
グ（Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ
ａｌ　５ｃｌ−ｅｎｃｅｓ　：　Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐ
ｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｏｒｇａｎ
Ｇｒａｆｔｌｎｇ　）　　１巻（１９７９年）２１〜２
２頁；ジエイーエフーボレル（Ｊ、　Ｐ、　Ｂｏｒｅｌ
　）、同誌１巻（１９８０年）１４６〜１４９頁など。 サイクロスポリン類の化学構造は公知である。 その構造分析に関する研究は、ルガー（Ｒｉｉｅｇｇｅ
ｒ）らが基質としてサイクロスポリンＡ、ジヒドロサイ
クロスポリン人、イソサイクロスポリンλなどを使用し
、これに物理的かつ分解的分析技術を適用して行ったも
のであって、その詳細はヘルペチカ・ヒミカ・アクタ（
Ｈｅ１ｖｅｔｉｃａ　Ｃｈｌｍ、　Ａｃｔａ　）５９巻
４号（１９７６年）１１２．１０７６〜１０９２頁に報
告されている。しかして、その含有炭素数に鑑み、「Ｃ
０−アミノ酸」と呼ばれる従来未知のアミノ酸残基が存
在することは早くから指摘されたところであった。この
Ｃ９−アミノ酸を遊離の形で得ようとする試みは成功し
なかったが、サイクロスポリン人やジヒドロサイクロス
ポリン人の加水分解、たとえばダブシーイスラム（Ｄａ
ｂｒｅ　−Ｉｓｌａｍ　）法によるジヒドロサイクロス
ポリン人の加水分解とそれに続くエステル化やアシル化
によって得られた誘導体や成績体からその基本構造を推
定することは可能であった。この方法や結果についても
前記ヘルペチヵ・キミヵ・アクタ誌に報告が行われてい
る。 サイクロスポリン人環を開環する企ては失敗に帰した。 無水トリフルオロ酢酸を使用する加水分解は緩和な条件
でも沢山のペプチド・フラグメントの混合物を与え、こ
の混合物から個々のペプチドを充分あるいは効果的に単
離することが出来なかったからである。 サイクロスポリンＡの基本的な配列の解析は、Ｃ０−ア
ミノ酸に不安定な非ペプチド結合を有するイソーサイク
ロスポリン人に関するエドマン（Ｒａｍａｎ　）分解変
法を適用して行われた。この分解はジヒドロメチルチオ
ヒダントイン誘導体の状態で０９−アミノ酸を脱離せし
めることによって始まるが、同時に前記の不安定な結合
が開裂し、ペプチド・サイクルが開環する。 Ｃ９−アミノ酸の絶対配置は、結局、カンビー（Ｃａｍ
ｂｌｅ　）　　らの方法によりＩｔ　とタリウム（Ｉ）
アセテートを反応させて得られた他のサイクロスポリン
人誘導体をＸ線分析に付して決定された。 このＣ０−アミノ酸は、今日、サイクロスポリンＡにつ
いて（２Ｓ、８几、４　Ｒ，６Ｅ　：］　−］８−ヒド
ロキシー４−メチル−２メチルアミノ−６−オクテン酸
、ジヒドロサイクロスポリン人につい

【〔２Ｓ、３　Ｒ
，４Ｂ〕−８−ヒドロキシ−４−メチル−２−メチルア
ミノ−６−オクタン酸であることが確認されている。 上記のことから、Ｃｏ−アミノ酸やそのジヒドロ誘導体
の構造は知られているものの、それら自体は現実のもの
としては知られていないことが理解されよう。すなわち
、それらは現実に単離されたことも々ければ、単離し得
る形で製造されたこともなかったのである。更に、これ
まで、これらの合成法も知られておらず、立体化学的に
あるいは実質的に純粋な形でこれらを収得する方法も知
られていなかったのである。 これまでサイクロスポリン類は主として微生物的方法、
たとえばトリボフラジラム・インフラタム・ガムス（Ｔ
ｏｌｙｐｏｃｌａｄＩｕｍ　ｉｎｆｌａｔｕｍ　ｇａｍ
ｅ　）　（旧名トリコデルマ・ボリスボラム（Ｔｒｌｃ
ｈｏｄｅｒｍａｐｏｌｙｓｐｌｏｒｕｍ　））の如きカ
ビを使用してその醗酵生産物として得られて来た。か＼
る方法の詳細については文献に報告がある。 天然に生成するサイクロスポリン類、たとえばサイクロ
スポリンＡ、Ｂ、Ｃ，Ｄ、Ｇなどの限られた化学的修飾
は可能であって、対応するジヒドロ−およびイソ−誘導
体が提供されている。しかしながら、サイクロスポリン
類の製造にせよ、新規サイクロスポリン誘導体の製造に
せよ、微生物学的方法や半合成法に頼らねばならなかっ
たのであり、このためその−層の発展には厳しい制限が
存在した。 サイクロスポリン類の全合成がこれまで行われなかつ九
理由としては次の８つが考えられる。第１はＣ０−アミ
ノ酸自身に由来する問題であるが、これＫは８つの光学
活性中心があるため、立体化学的に純粋な成績体が得ら
れるような合成法を見出す必要がある。ｉ２はサイクロ
スポリン分子の複雑なポリ−Ｎ−メチル化構造に由来す
る問題である。よく知られているように、ペプチド合成
には多数の方法があるが通常の手段でＮ−メチル化アミ
ノ酸の結合を企てたのでは収率が悪く、関与するＮ−メ
チル化反応物のエピマー化が起って光学活性ペプチド異
性体の混合物が形成される。合成過ａＫ数個のＮ−メチ
ル化アミノ酸部分の結合が含まれれば、当然のことなが
ら得られるジアステレオアイソマーの数は飛跳的に増大
する。カラムクロマトグラフィーや薄層クロマトグラフ
ィーのような通常の分離操作によって個々の異性体を単
離することは多大の労力を必要とし、現実に不可能と云
っても過言ではない。仮にこれを行い得たとしても製品
中に高い割合の不純物の混在を免れない。本質的に純粋
な状態で、しかもあらゆる点で天然品に相当するサイク
ロスポリン類を得るためには、基本的なサイクロスポリ
ン構造の開環形が光学的に純粋に得られるような厳格な
実験計画を必要としたのである。第８は最後の閉環工程
の問題である。仮に満足すべき開環形のサイクロスポリ
ン構造が得られていたとしても、閉環によってその本質
的な特性、就中立体化学的特性が損われることなく保持
されるか否かは不明であった。 本発明においては、閉環を実施する位置をしかるべく選
択することによってこの点の問題を克服したのであって
、上記選択は本発明の目的達成のうえで、極めて重要で
ある。更に、最終収率を維持しようと思えば、もちろん
、反応条件の選択にも注意を払う必要がある。 本発明は、（２８ＪＲ，４Ｒ，６ｇ）−８−ヒ）”。 キシ−４−メチル−２−メチルアミノ−６−オクテン酸
と（２Ｒ，８８，４Ｂ〕−３−ヒドロキシ−４−メチル
−２−メチルアミノ−オクタン酸並びに対応する（　２
　Ｒ，８Ｓ、４　Ｂ　）−エナンチオマーの遊離形およ
び保護形ないし活性形を含む一定範囲の誘導体の合成法
を提供する。得られる異性体は立体外性的に実質上純粋
である。本発明は、また、上記新規アミノ酸を出発原料
として使用するサイクロスポリン類、特にサイクロスポ
リン人の全合成法を提供する。これらの方法は以下に記
載されるが、特にサイクロスポリン人を例に挙げて具体
的に説明する。なお、本発明方法で得られたサイクロス
ポリンＡが単離された天然品に一致する点は特に注目さ
れてよい。 上記の記述から明らかなように、本発明は、サイクロス
ポリン類製造のための公知の微生物的および半合成的技
術に代る方法を提供するものであるが、それに加え、新
しい種類のサイクロスポリン類、サイクロスポリン誘導
体、サイクロスポリン様活性化合物など開発の道を開く
ものでもある。 か＼る誘導体は、公知の天然サイクロスポリン類に存在
するＣ９−アミノ酸類を本発明Ｋか＼る新規Ｃ９−アミ
ノ酸で置換することによって提供されてもよく、公知の
天然ペプチド類に関する展開の場合と同様、サイクロス
ポリン鎖を巡る基本的ペプチド鎖を修飾することによっ
て提供されてもよい。その他基本的サイクロスポリン分
子を適宜に変換する他の方法については当業者にとって
明白であろう。サイクロスポリン類の薬理学的活性に対
する関心に鑑み、本発明は重要な意義を有するものであ
る。 サイクロスポリン全合成 一般に、ペプチド類は適当な合成経路によって合成的に
構成されてよく、経路の選定は単純さと経済性を考慮し
て、例えば必要な反応工程の数によって通常窓められる
。最も通常のアプローチは、適当な部分配列を有するよ
り小さなペプチド単位を連結することである。サイクロ
スポリン類（例、サイクロスポリンＡ）では、合成経路
の選定は制限されるようである。勿論、第一の制限は環
化を行う位置の選定１こある。しかし、開放鏡影のサイ
クロスポリンを得るための合成配列の選定においても制
限があるようである。本発明は必要な開放鏡影の合成用
特定方策を提供し、それは各合成工程用の高度な特定反
応条件の選定に関連して使用される。 ペン型鎖形態の製造用に開発された合成方策を、フロー
チャート■においてサイクロスポリン入用に示す。（こ
のフローチャートにおいて、Ｃ９−アミノ酸基は生成サ
イクロスポリンの１位置を占めるように示されており、
分子の残りの基は右回シで番号を付され配列されている
。標準法によれば、ここに示すすべての基の圀列はＮ−
末端基で始まる。）この方策は、次の工程から成るもの
として認識できる。 １、配列４〜７を有し、７で始まシ、他の６．５および
４のＮ−末端への連続連結によって進行するテトラペプ
チドの製造、 ２、配列２〜７を有するヘキサペプチドを得るための、
配列２〜８を有するジペプチドの製造、および工程１を
経て得られるテトラペプチドのＮ−末端への該ジペプチ
ドの連結、 ３、配列１〜７を有するヘプタペプチドを得るための、
工程２を経て得られるヘキサペプチドのＮ−末端への％
−アミノ酸の連結、および４、配列８〜７を有する線状
ウンデカペプチドを得るための、配列８〜１１を有する
テトラペプチドの製造、および工程８を経て得られるヘ
プタペプチドのＮ−末端への該テトラペプチドの連結。 Ｃ９−アミノ酸のギヲリチイ（Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ　）
　（即ち、鏡像体が存在すること）工程８で維持するこ
とを確実にするために、該アミノ酸は式■に関して後述
の如く（特に実施例１にで述べる如く）、２−Ｎ官能基
と８−０官能基間を架橋し、６員環またはよυ好ましく
は５員環を完成する保護基を有する形態で導入すること
が好ましい。 この方法は、選定したＣ−末端基７から出発するペプチ
ド鎖の段階的延長を経て本質的に進行することがわかる
。 合成における各工程の反応条件の選定、特に温度と塩基
の選定は重要である。合成の各工程のために実施例１ａ
−＄に述べる特定条件を使用すると、前述のエビ化問題
は大きく解消され、そして反応は所望異性体を実質的純
粋体（即ちエビ化生成物を実質的に含まない）で生成し
て進行することが判明した。所望異性体は、単一クロマ
トグラフィー工程を使用して良収率で反応媒体から単１
’ＦＥされる。 この後者の点について、ここに述べる混合無水物カルボ
キシ活性基　　　を使用する合成では、トリエチルアミ
ンおよびエチルジイソプロピルアミンの如き比較的強塩
基を使用し、且つＮ−メチルモルホリンおよびピリジン
の如き弱塩基を回避することによって、エビ化が最小と
なることが特に注目すれる。これは、文献の教示と逆で
ある。 最終の環化け、所望の配列を有する　　線状ウンデカペ
プチドを遊離Ｎ−および力〃ホキシー活性体（即ち、Ｃ
−末端として活性基およびＮ−末端で遊離−アミノ基ヲ
有するもの）で反応させることによって実施できる。　
好適には、反応は塩基の存在下で行う。 勿論、反応温度の選定は選定された特定のカルボキシ−
活性基に依存するが、該温度は一２０〜８０℃の範囲が
一般的である。適当な塩基としては、たとえばエチルジ
イソプロピルアミンが挙げられる。適当なカルボキシ−
活性体としては、例えば１−ヒドロキシーペンゾトリア
ゾーνエステｌ、好ましくはカルボニルアジドが挙げら
れる。 力μボニルアジド類は、遊離−Ｎおよび遊離−力ルポキ
シ体の　　線状ウンデカペプチドから、例、ｔ　ハシメ
チルホルムアミドおよび塩基（例、トリエチルアミン）
の存在下にジフエニｌレホスホン酸アジドとの反応によ
って直接製造できる。　反応は、−１０〜３０℃の温度
で実施するのが有利であり、同時に環化を伴って直接進
行する。 カルボニルアジド類はまた、Ｎ−保護（例、Ｎ７゛１４
シカルホ゛ニル保護）およびカルボキシーエヌテルー保
護（例、力μホキシーＣ１−４アルキル−またはカルボ
キシ−ベンジル−エステル−保護）体（７）線状ウンデ
カペプチドから、以下の方法によって創造してもよい。 １）Ｎ−保護、カルボキシ−エステル−保護のウンデカ
ペプチドとヒドラジン水和物の、要すればジメチル１ト
ルムアミドに溶解し、例えば０〜３０℃の温度での反応
、 ＩＩ）例えば、トリフルオロ酢酸の存在下、例えば約０
℃の温度での、酸処理によるＮ−保護基（例、Ｎ−）゛
トキンカルボニル保護基）の除法、および１１１）例エ
バ、１１　Ｃｌの如き酸（今や非保護となっ）こアミノ
塙の酸化防止用）の存在下例えば−２０〜０℃の温度で
の亜硝酸【−ブチルによる処理によって、ヒドラジドの
酸化。 その後、力！レボニルアジドの最終の環化け、トリエチ
ルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンの如き塩基
の添加によって、例えば−２０〜Ｏ℃の温度で行う。 １−ヒドロキシ−ベンゾトリアシーＩレエステル類は、
遊離−Ｎおよび遊離−力ルボキシ体の線状ウンデカペプ
チドから、トリエチルアミンの如き塩基の存在下、例え
ば−２０−８０℃の温度でクロロホルムの如き不活性溶
媒中でベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメ
チルアミノ）−ホスホニウムヘキ廿フｌレオ口ホスフエ
ートトの反応によって壇造できる。　反応は同時に環化
を伴って進行する。 力μポキシ活性基の選定はクリチイカＶでないけれども
、適当な反応条件の選定は重要であると考えられる。実
施例ＩＶＫ記述の反応条件を使用すると、副生成物の形
成が避けられず、最終の環化でのサイクロスポリンＡの
収率は低い。しかし、指示される反応パラメーターは（
既して適当であり、ザイクロヌボリンＡは取得反応媒体
から実質的純粋体で回収され１ひろ　、１勺イクロスポ
リンＡの収率ハ、反応条件の適尚且つ常時の調整によっ
て、例えば間係反応体の比率と溶好選定の調整および反
応温度とｐＨの精密制御によって増大され得る環化反応
には、ペプチドは要すれば〇−保護体であってよい。即
ち、後述の如く、Ｃ９−アミノ酸部分でおよび／または
サイクロスポリンＣまたはその誘導体の場合には２−ス
レオニン部分でＯ−保護基を有していてよい。かかるＯ
−保護基は、例えば（１）０〜８０℃の温度でメタノー
ル／水の如き溶媒中でトリフルオロ酢酸またはｌ−１Ｇ
／の如き酸との処理によって【−ブチルの如きアルキル
基ヲ除去するための、または（＋１）０〜３０℃の温度
でアルコール性アルカリ金民−またはアルカリ土類金属
−アルコーラートの存在下加水分解によってアセチルの
如きエステ）Ｖ基を除去するだめの、または（１０１０
〜３０℃のυ）度でエタノールの如き不活性溶媒中でバ
→ジウム／木伏の如き金属触媒の存在下水素化すること
によって、または例えば約３５℃の温度で液体アンモニ
ア中ナトリウムで処理することによってベンジ／Ｌ／基
を除去するための、当該分野で公知の方法によシ除去さ
れ、次いで閉環される。 上記水素化方法＠）を使用し、ラン１カベプチドのＣ３
−アミノ酸部分が二重結合を有するときは、該二重結合
は同時に還元されて、対応するジヒドロ−サイクロスポ
リンを最終生成物として得る。 不飽和Ｃ９−アミノ酸を含む当初取得サイクロスポリン
類は、いずれの場合にあっても、例えば天然生成サイク
ロスポリン３（例、 サイクロスポリンＣおよびＤ）を例えば接触還元によっ
て還元するのに当該分野で述べられノ；公知方法に従っ
て、または例えば英国特許明？ＦＡ書第１５６７２０１
号に述べられている一般法に従って、還元により対応す
るジヒドロサイクロスポリン誘導体に変換され得る　。 還元は、２０〜３０℃の温度で大気圧または若干加圧下
で白金、好咬しくはパラジウム（例、パラジウム／木炭
）の如き触媒の存在下酢酸エチルの如き不活性溶媒また
は希釈剤の存在下中性声条件下で行うのが適当である。 フローチャート■は、サイクロヌポリンＡｉ造用全合成
経路を示す。しかし、同じ基本方策が、例エバ、サイク
ロスポリンＣ，ＤおよびＧを得るために２位でα−アミ
ノ酪酸に代えスレオニン、バリンまたはノルバリンを用
いることによって、または１位で（２５，８机４Ｒ，Ｂ
Ｅ）−８−ヒドロキシ−４〜メチル−２−メチルアミノ
−オクト−６−エン酸をここに述べるその誘導体と交換
することによって、他のサイクロスポリン類およびサイ
クロスポリン誘導体を得るのに適用され得る、立体化学
的純粋体のＣ９−アミノ酸を合成するための本発明方法
は、フローチャート■１こ図式表示されている。合成の
各工程は次のよう醤こ実施し得る。 ａ）０−保護Ｃｌ−４アルキルまたはＣ７−１１アラル
キル基ｘ′詔よびＸ“を導入するためのエステル化（式
Ｘ■）。好ましくは、ｘ′およびＸ＃は同一である。エ
ステル化は式Ｘ■の化合物とアルキル−またはアラルキ
ル−ハライド（例、ハロゲン化ベンジル、特１こ臭化ベ
ンジル）との反応ｆこよって、好適１こは縮合剤の存在
下、例えばアルカリ金属水酸化物（特１こ水酸化カリウ
ム）の存在下で行い得る　。反応は無水条件下例えば２
０〜ＩＬＩＯ℃の温度で行うのが好ましい。弐ＸＶＩ１
１の出発物質は公知であり（例えばＪ　、　（＞ｅｍ　
、　Ｓｏｃ　、　、（ｈｅｍ　、　Ｃｏｍｍｕｎ　。 １９７５　、（２０）ｐｐ、８３３〜８３５参照）、ま
た公知方法Ｓこよって製造され得る。 ｂ）例えば−１Ｏ〜３０℃の温度でのＮ−クロロ−（Ｈ
ａｌ＝Ｃ１］　　またはＮ−ブｏ−１−−（ｔｌＢｌ＝
ｎｒ）−スクシンイミドとの反応。反応は溶媒として四
塩化炭素を使用して暗所で行うのが好ましい。 式Ｘ■の化合物は公知である（　Ｊ　、　Ｃｈｅｍ、Ｓ
ｏｃ　、　。 ５ｕｐｒａ　、　）。 Ｃ）例えば、水性アルカリ（特に水性アルカリ金偶水酸
化物、殊１こ水酸化カリウム）の存在下、加水分解およ
びエポキシ化。反応は２０〜６０’Ｃの温度で行うのが
好ましい。 ｄ）エポキシ環の開環を行うためのメチル化。 この工程は第一銅塩（特ｉこハロゲン化第−銅（例、ヨ
ウ化第−銅））の存在下低温で式ｘｖの化合物とメチル
リチウムの反応督こよって実施し得る。 有利１こは、メチルリチウムと第一銅塩は一２０〜０℃
の温度で加え、次いで反応混合物は更１こ−６０〜−２
０℃に冷却する。 ｅ）保護基Ｘ′およびＸＩ／を除去するためのエーテル
分解。Ｘ′およびＸ″がアラルキルであるとき、分解は
例えば、触媒として例えば１０％パラジウム／木炭を使
用し０〜３０’Ｃの温度で常圧または若干加圧で接触水
素化１こより、還元的１こ行い得る。 Ｘ′およびＸ“がＳ−またはｔ−アルキルであるとき、
分解は例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸の存在下例
えば０〜３０℃の温度で加水分解的１こ行う。 ｆ）保護基（Ｒ３）２Ｃく〔式中、Ｒａ　＝メチルまた
はエチル〕の導入、例えば、弐１１１１の化合物とアセ
トンまたは２，２−ジメトキシプロパン（Ｒ３＝　ＣＨ
３の式■の化合物の製造）、またはジ−エチルケトン（
Ｒ３＝Ｃ２Ｈ５の式■の化合物の製造）との反応による
。反応は酸性媒体（例、ｐ−トルエンスルホン酸）の存
在下、例えば４０℃の加熱温度で還流下行う。 ｇ）弐■（式中、Ｒ４＝トシル、特にｐ−トシル）の化
合物製造のための、例えばトシル（特１こハロゲン化ｐ
−トシル−スルホニル（例、塩化ｐ−トルエン−スルホ
ニル））との反応（こよる、トシル化。反応はピリジン
の如き有機塩基の存在下例えば−２０〜２０℃の温度で
実施する。 ｈ）無水条件下シアン化アルカリ金属（特１こシアン化
カリウム）との反応。反応は溶媒としてジメチル−スル
ホキシドを使用して実施するのが好ましく、また不活性
雰囲気下で行うのが適当である。反応は例えば２０〜７
０℃の加熱または若干加熱温度で最良Ｉこ進行する。 １）例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムを使用し
、テトラヒドロフラン、ヘキサンまたはトルエンの如き
中性溶媒の存在下、還元＄よび加水分解。反応は不活性
雰囲気下−８０〜−２０’Ｃの温度で実施するのが好ま
しい。 ｊ）例えば、臭化エチルトリフェニルホスホニウムまた
はその類似物であってアルキル部分に炭素数３〜５を有
するものの存在下、または５ｃｈｌｏｓｓｅｒ［Ａｎｎ
、Ｃｈｅｍ、　　７０８．　１．　　　（１９６７）　
　］　　ｌこよって述べられている方法に従う臭化エチ
ルトリフェニルホスホニウムの存在下、ｎ−ブチルリチ
ウム１こよる縮合。反応はテトラヒドロフランおよび／
またはエーテルの如き中性溶媒または希釈剤中で実施す
ることが適当である。ｔ−ブタノールの存在下約−９０
〜−３０°Ｃの温度で行うとき、反応はトランス形の式
■の生成物を辱く。反応をｔ−ブタノールの不存在下に
周囲温度、例えば０〜３０℃で実施すると、対応するシ
ス形が得られる。 ｋ）例えば塩酸の如き希鉱酸水溶液の存在下例えば加水
分解によって、保護基（Ｒ３）２Ｃくの除去。反応は０
〜３０℃の温度で行うのが適当である。 １）　　０−保護基ｘ３（例、ｌ−メトキシエチル、１
−エトキシエチルまたは２−メトキシイソプロピル基）
の導入。反応は次の３つの工程操作１こよって実施する
のが有利である。即ち、中例えば、弱有識塩基（特覧こ
ピリジン）の存在下ハロゲン化ベンゾイル（特に塩化ベ
ンゾイル）との反応１こよって、第一０・級アルコール
官能基のエステル化（待１こベンゾイル化）、（１１）
例えば、触媒諺の酸、特１こトリフルオロ酢酸の如き有
機酸の存在下（ＣＩ−４アルコキシ）−ビニルエーテル
（例、エトキシ−ビニルエーテル）との反応１こよつ゛
Ｃ％第２級アルコール官能基のケタール化、そして（１
）Ｆｌえば、水酸化すｌ−ＩＪウムの如き塩基水溶液の
存在下、第１級アルコール官能基での保護ベンゾイル基
の除去と共１こ加水分解。反応順序（１１−（ｉｌｌ　
−（ｉｉｉ）は０〜３０℃の温度で実施するのが有利で
ある。 ｍとｍ′）例えば、ジメチルスルホキシドおよヒシシク
ロへキシルカルボジイミドの存在下ピリジンおよびトリ
フルオロ酢酸の添加によるＭｏｆｆａｔ（Ｊ、Ａ、Ｃ０
Ｓ、もヱ、５６６１（１９６５）および８８．１７６２
（１９６６）１１こ述べられている方法による、酸化。 この反応は０〜３０℃の温度で行うのが適当である。 ｎとｎ′）反応は、５ｔｒｅｃｋｅｒ　　合成の第１工
程１こ相当し、ＨＣＮ　　または好ましくはアルカリ金
属シアン化物、特にＫＣＮおよびアンモニアまたは塩化
アンモニウム（Ｒｌ　＝　Ｈの式Ｖａまたはｖｂの化合
物の製造）またはメチルアミン（Ｒ＝ＣＨａの式Ｖａま
たはｖｂの化合物の製造）との反応１こよって行い得る
　。反応は０〜３０℃の温度で行うのが適当である。 １′と１″）　　例えば、トリフルオロ酢酸の如き酸お
よびジシクロへキシルカルボジイミドの存在下０〜３０
℃の温度での脱ケタール化１こよる、０−保護基ｘ３の
除去。保護基ｘ３の導入（式ｖｕｂ〜ｙｂ）なくして、
工程ｍおよびｎを経て式■ａの化合物から式ｖａの化合
物ｆこ直接進行さぜることは可能であるが、工程１　ｓ
　ｍ’　、ｎＩおよびｌ〃を経る合成が好ましい。 ０）例えば、式Ｙａの化合物とアセトンまたは２．２−
ジメトキシ−プロパン（、（Ｘ２＋Ｘ３）＝（ＣＨ３）
２Ｃくの式■の化合物の製造〕　またはカルボニル−も
しくはチオカルボニル−ジイミダゾールまたはホスゲン
〔（Ｘ２＋Ｘ３）＝−ＣＯ−または−Ｃ５−の式■の化
合物の製造〕との反応１こよる、保護基（Ｘ２＋Ｘ３）
の導入と６員環または好ましくは５員環の完成。反応は
溶媒として塩化メチレンまたはトルエンの存在下例えば
０〜３０℃の温度で実施するのが好ましい。 ｐとｐＩ）例えば、水酸化ナトリウム水溶液の如き水性
アルカリ媒体中で（式■ｂＬの遊離酸の生成−工程ｐ）
または引き続きアルコール性アルカリ金４−またはアル
カリ土類金１４−アルコーレートまたはカーボネート＠
濁液および酸Ｃ例、）ＩＣＩ）の存在下（式■ａ１のエ
ステルの生成−工程ｐ′）、選択的加水分解および異性
化。アルコール性成分の変化ｆこよって、Ｒ５”　Ｃｌ
−４アルキルの式ｆｌｌａ１の化合物を得てよい。好ま
しくは、反応はエタノール性ナトリウム−またはカリウ
ム−カーボネート懸濁液を使用して実施して、艮５”Ｃ
２Ｈ５の式■ａ１の化合物を優る。反応は熱力学的１こ
進行して、カルボニル基が隣接するアルキル置換基Ｚ−
ＣＨ（ＣＨ３）−＋こ関してトランス位置を取る。有利
ｉこは、反応は０〜２０℃の温度で実施する。 ｑとｑ′）例えば、パラジウム／木炭触媒を使用し例え
ば−５〜４０℃の温度で常圧または若干加圧下、水素化
（例、接触水素化）。工程ｑまたはｑ′を含むことｌこ
よって、−４−ｙ−＝−ＣＨ２−ＣＨ２−の式■のアミ
ノ酸が生成される。フローチャート■１こ示す如く工程
ｐまたはｐｊ　　＋こ続いて水素化を実施することが有
利であるが、工程３〜０のいずれか（こ続いて水素化を
行うことも等しく可能である。明らかな如く反応過程の
早期段階で水素化を使用して、基ＣＨ３−ＣＨ＝　ＣＨ
−Ｃ１（２−（＝Ｚ）が基ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−＋こよって置換される式■ＩＩ〜■の対応する化
合物を製造し得る。 ｒ）例えば水性アルカリ金＋ｇ４−またはアルカリ土類
金属−水酸化物、待ｌこＮａＯＨまたはＫＯＨの存在下
、選択的加水分解。反応は０〜２０℃の温度で行うのが
適当である。最初に取イ尋の塩は、か１えば希鉱酸（列
、１（ＣＩ）の添加１ζよって、式１■ｂ１または■ｂ
２　の遊離酸１こ変換し得る。　　ｐＨ５〜７で遊離塩
は沈殿し、純粋体で反応媒体から容易１こ回収できる。 ３）保護基（Ｘ２＋Ｘ３）の除去。（Ｘ２＋Ｘ３）カ（
例えばカルボニルまたはチオカルボニルであるとき、例
えば水性アルカリ金ＩＡまたはアルカリ土類金属の水酸
化物の存在下工程ｒと同様１こ例えば４０〜７０℃の温
度でアルカリ性加水分解すること（こよって除去を行う
のが有利である。（Ｘ２＋Ｘ３）が例えば式（ＣＨ３）
２Ｃく　の基であるとき、例えば精鉱ｆｉ（例、ＨＣＩ
）の存在下１０〜４０℃の温度で酸性加水分解すること
１こよって除去を行う。 最初に取得の塩（例、酸性加水分解の場合１こは最初ｆ
こ取得の酸付加塩）は、ｐＨ約６〜７１こ調整すること
によって、適当逍のアルカリの添加によってまたは工程
ｒと同様１こ酸の添加１こよって、遊離アミノ酸１こ変
換し得る。　等電点で遊離アミノ酸は沈殿し、実質的純
粋体で反応媒体から回収できる。 上記反応工程ａ−Ｓの各々は、不活性溶媒または希釈剤
の存在下実強するのが適当である。特に明示しない限り
、それは選定反応条件Ｆ反応成分子こ不活性である適当
な溶媒または希釈剤のいずれであってもよい。適当な溶
媒および希釈剤は実施例ｉこ例示されている。 両不斉炭素原子がＳ配位を有する弐ＸＶＩＩの化合物か
ら出発すると、２−０３−および４−位がそれぞれＳ、
Ｒおよびλ配位を督する式■のアミノ酸が得られる。２
−０３−および４−位がそれぞれＲ、ＳおよびＳ配位を
有する鏡鐵体は、両不斉炭素原子がλ配位を有する式ｘ
ｖｎの化合物から出発して得られる。 合成用途では、式Ｈのアミノ酸は例えば後述の如く保護
体および／または活性体の形態で一般に使用される。か
かる形態は当該分野で公知の方法１こよって得てよい。 式■の遊離酸およびその塩類ならび１こその保護体また
は活性体の合成のための特定方法は、実施ｉ４１２〜１
０に述べられている。 以上の記述コこよれば、本発明は、第１の観点≦こ〔式
中、人は式１ａ Ｏ− （式中、艮□は水素またはメチルであり、−ｘ−γ−は
−ＣＨ２−ＣＨ２−または−〇Ｈ＝ＣＨ−であり、２−
．３−および４−位はそれぞれＳ、ＲＪよびｋまたはＲ
，ＳおよびＳ配置をとる。） で表わされる基、Ｂはエチル、１−ヒドロキシエチル、
イソプロピルまたはｎ−プロピルである。〕で表わされ
るサイクロスポリンの製造方法を提供し、該方法は、 ａ）対応する〇−保護形誘導体から該〇−保護基の少く
とも１つを離脱せしめ、 ｂ）対応する配列をもった保護形または非保護形の直鎖
ウンデカペプチドでＮ末端のＨ−（Ｄ）−Ａ／ａ−で始
まってＣ末端の−Ｎａ−ＯＨで終る乙のを閉環し、要す
れば前記り工程を実施し、所望に応じてＣ）こ＼に得ら
れた成績体であって−ｘ−ｙ−が−Ｃ）１＝ＣＨ−であ
るものを水素化して対応する一ｘ−ｙ−が−Ｃ１（２−
ＣＨ２−であるものに変換することを特徴とする。 また、本発明は、上記定義の方法によって製造される式
■のサイクロスポリン類、および一般には式Ｉの「合成
」サイクロスポリン類を提供する。 〔本発明化合物に関してＣｇＡＪ、上記式Ｉのサイクロ
スポリン類に関して）使用する語句「合成」は、合成化
学の分野で使用される技術によって本質的に得られる化
合物を意味する。天然生成物および生物学的技術によっ
て得られる生成物、ならびに生物学的に得られるサイク
ロスポリン類から例えば化学変性または分解で得られる
合成誘導体類は除外される。〕 更に他の観点では、本発明は、後述の遊離体または保護
体および／または活性体の式■の化合物から得られる、
例えば鎖式■の化合物から化学反応を経て製造される、
式Ｉのサイクロスポリンをも提供する。 八が前記定義の式１ａの基であって、但しＲ１がメチル
、−ｘ−ｙ−が−ＣＨ２−ＣＨ２−またはトラン：ｘ、
　−Ｃ）Ｉ・ｅｌｌ−である場合２−１３−および４−
位がそれぞれＲ，ＳおよびＳ配位をとる上記式１のサイ
クロスポリン類は、新規化合物であり、それ自体特許請
求されている。 前述の如く、フローチャート■の式■の化合物の２つの
基本構造および絶対配置、即ち、（２ｓ。 ３艮、４艮〕−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−メチ
ルアミノ−オクタン改および−〔６Ｅ〕−オクテン酸の
Ｊ古本部分と絶対配置は、以前に決定、記述されている
が・　これらは化合物としては他の式■の化合物と同様
に新規である。これらは従来単離体または）ｉ１離可能
体で知られて諸らず、また従来合成されておらず、更に
それらの立体化学的純粋体での合成方法も従来開示され
ていない。 サイクロスポリン類（特にサイクロスポリンＡ）および
その誘導体類の全合成における中間体としての、新規ア
ミノ酸としてのそれらの価値とは別１こ、式Ｈの化合物
およびその活性形と保護形（例、フローチャート■に示
す式ｍｂ１と１ＩＩｂ２の化合物）は、一般には新規な
環状および非環状の化学物質、および新規ペプチド類（
即ち、特にジーおよびポリ−ペプチド類）の合成におい
て、広範に有用で重要なものである。従って、式■の化
合物およびその新規誘導体類（例、それらの保護体およ
び活性体）ならびにここに述べる非環状ベグチド中間体
類は、本発明の一部を成す。 従って、更に他の観点では、本発明は、Ａ）合成（１ｓ
、２Ｒ，３Ｒ）−または（１ｉ、２ｓ、３ｓ）−１−ニ
トリロ−１−カルボニル−３−メチル−２−オキシ−ヘ
プタンまたは−ヘプト−５−エン。 （上記語句「合成」は先に述べたのと同色義を有する。 本明細書を通じて使用する語句「ニトリロ」は３価窒素
原子（即ち、式〉Ｎ−の　括　　）を意味する。語句「
イミノ」および「メチルイミノ」はそれぞれ式−ＮＨ−
および−Ｎ（ＣＨ３）−の基を含む　２価窒素を意味す
る。「カルボニル」は式＞Ｃ＝Ｏの基、　　および「オ
キシ」は式−〇−の基　　　を意味する。上記定義の各
基の１価は指示位置で上記へブタンまたはヘプト−５−
エン部分に結合していることが理解される。〕上記入に
定義の化合物中、遊離形、保護形または活性形の１−カ
ルボキシラジカルまたは遊離形または保護形の１−アミ
ノもしくは１−メチルアミン基　　　を有するものは、
式■の遊離アミノ酸として、それら自体新規物質であり
、従来記述されておらず、合成されておらず、また単離
体または単離可能体で得られていない。従って、Ｂ）遊
離形またはカルボキシ−保護形または一活性形の〔ＩＳ
、２Ｒ２３Ｒ〕−または（：　ＩＲ，２５，３５）−１
−二トリロ−１−カルボキシ−３−メチル−２−オキシ
−ヘプタンまたは−ヘプトー５−エン、詔よび Ｃ）遊離形またはＮ−保護形の（ｌ５ｔ２Ｒｊ３Ｒ）−
または（ＩＲ，２Ｓ、３５　）　−１−アミノ−または
−１−メチルアミノ−１−カルボニル−３−メチル−２
−オキシ−ヘプタンまたは−ヘプト−５−エン を提供する。 Ａ、ＢおよびＣで定義される化合物の２−オキシ基　　
　は、例えば２−ヒドロキシであってよい。ＡおよびＢ
で定義される化合物中、１−ニトリロ基　　　は例えば
１−イミノまたは１−メチルイミノ基　　　でろってよ
い。かかる化合物は、例えばここに述べる方法または当
該分野で公知の方法に従って合成的に１１７られ　、そ
して要すれば純粋体または実質的純粋体で回収し得る。 　定義化合物に存在し得ろ　カルボキシ−およびＮ−保
護基としては、例えば後に特に述べるものが挙げられる
。他方、該化合物は遊離体であってよい。 より一ノー特別な観点においては、本発明は式■〔式中
、艮□は水素またはメチル、””−Ｙ−は−〇（２−田
２−または−ＣＩ（＝部−であり、２−．３−および４
−位はそれぞれＳ、Ｒおよびｌ（または艮、ＳおよびＳ
配位をとる。〕 の化合物をも遊離形または保護および／または活性形で
提供する。 遊離形の上記式Ｈの化合物は、フローチャート■の式■
の化合物である。本発明によれば、これら化合物は保護
形の式■の化合物から保護基を除去することによって合
成的に得ることができる。 保護基の除去は公知技術に従って行うことができる。遊
離形の式■の化合物は、特にフローチャート■の工程３
または（ｒ　十ｍ　）の方法１こ従って製造できる。生
成化合物は純粋体または実質的純粋体で単離することが
できる。 一般に、合成化学（例、ペプチド合成）用には、例えば
ここに述べるサイクロスポリンＡの全合成用には、式Ｈ
の化合物は保護および／または活性形形悪、特に保護形
または保護活性形で使用することが好ましい。かかる形
態は、公知タイプで、公知アミノ酸、特にセリンおよび
スレオニンの如き公知ヒドロキシ−アミノ酸に関して通
常使用されるものに相当する。かかる化合物は、遊離−
または活性−力ルボキシ形とＮ−保護形、またはカルボ
キシ−保護形と遊離−Ｎ形で、各々の場合のヒドロキシ
基は要すれば〇−保護形であることが好ましい。かかる
保護形および活性形としては、式■のものが包含される
。 〔式中、−ｘ−ｙ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ
＝ＣＨ−、Ｒ，は水素またはメチル、ｘｌはヒドロキシ
またはカルボキシ−保護基もしくは活性基、ｘ２は水素
またはＮ−保護基、ｘ３は水素または〇−保護基、ｔり
（ｔ　（ｘ２＋Ｘ３　）　ハ２−Ｎ官能基と３−〇官能
基間の架橋保護基、または（ｘ２＋ｘ１）は２価Ｎ−保
護基であって、少なくとも１つの保護基が存在し、２−
．３−および４−位はそれぞれＳ、ＲおよびＲまたはＲ
，ＳおよびＳ配置をとる。〕 梯準合成法によれば、式■の化合物は、Ｘｌがヒドロキ
シまたはカルボキシ−活性基で２−Ｎ官能基がＮ−保護
体であるか、またはＸＩがカルボキシ−保護基で２−Ｎ
官能基が遊離体であるものが通常使用される。従−りで
、式■の好ましい化合物は、 ｌａ）　　Ｒ１は水素またはメチル、ｘｌはヒドロキシ
またはカルボキシ−活性基、Ｘ２はＮ−保護基、Ｘ３は
水素または〇−保護基、または（Ｘ２＋ｘ３）は２−Ｎ
官能基と３−〇官能基間の架橋保護基、または（Ｘ２＋
ｘ１）は２価Ｎ−保護基であり、特に １ｂ）Ｒ１は水素またはメチル、ｘｌはヒドロキシまた
はカルボキシ−活性基、（Ｘ２＋ｘ３）は２−Ｎ官能基
と３−０官能基間の架橋保護基であり、または ２）Ｒ１は水素またはメチル、ｘｌはカルボキシ−保護
基、ｘ２は水素、ｘ３は水素または〇−保護基である、 ものである。 ２−Ｎ官能基とカルボキシ官能基の両者が保護形である
式■の化合物を使用することはやはり、例えば、式■の
化合物を反応媒体中へ非反応性先駆物質形で導入し、カ
ルボキシ−保護基またはＮ−保護基をその場所で例えば
反応操作中の特定段階で除去することが望まれる状況に
おいても適当である。 ７０−チヤート■の式ｌＩａ　　、ｌ［［ａ２、ｌ［ｂ
ｌおよびｌ１ｌｂ２　　の中間体は、それ自体式■化合
物の保護および■ｂ２　の化合物は、式■の遊離アミノ
酸自体を製造採取せず　して、合成（例、ペプチド誘特
に式■の化合物の保護および／活性形は、遊離△ 形の式■の化合物から出発し、１つまたはそれ以上の保
護および／または活性基（例、１つまたはそれ以上の保
護基）および要すればカルボキシ−活性基を導入するこ
と１こよって製造され得るこのようにして式■の化合物
は、遊離形の式■の化合物から、カルボキシ−保護基ま
たは一活性基ｘ１および／または（１）Ｎ−保護基ｘ２
または（ｘ２＋Ｒ１）および／または〇−保護基ｘ３、
または（１１）２−Ｎ官能基と３−０官能基間の架橋保
護基（Ｘ２＋ｘ３）を導入することによって得られる。 上記定義の好ましい式■の化合物は、遊離形の式■の化
合物から、 （１１Ｎ−ｆｆｌ護基ｘ２または（ｘ２千Ｒ１）および
要すれば〇−保護基ｘ３を導入することによって、また
は２−Ｎ官能基と３−〇官能基間の架橋保護基（Ｘ２＋
ｘ３）を導入することによって、および要すればカルボ
キシ−活性基ｘ１を導入することによって、または （ＩＩ）カルボキシ−保護基ｘ１および要すればＯ−保
護基ｘ３を導入することによって、 製造し得る 上述の保護力よび／または活性基の導入は、公知で、ア
ミノ酸分野、特にペプチド化学で通常使用される技術の
いずれ１こよっても実施し得るまた、式■、特に式■の
化合物の保護形および活性形は、保護形および要すれば
活性形の、少なくとも２つの保護基を有する式■の化合
物から、少なくとも１つの保護基を残すように少なくと
も１つの保￥ｇ！基を選択的に除去することによって製
造し得る。ここでも、保護基の除去Ｃ例、分解）（ま、
蟲該分野で公知の技術（例、フローチャート■の工程ｒ
）に従って行われ得る。 また、Ｒ１が水素またはメチル、−Ｘ−γ−が−ＣＨ２
−ＣＨ２−または−ＣＨ−ＣＨ−１ｘ１がヒドロキシま
たはＣ１−４アルコキシであり、（Ｘ２＋ｘ３）が２−
Ｎ官能基と３−〇官能基間を架橋し且つ６貝環または好
ましくは５員環を作り上げる保護基、特にカルボニル基
、チオカルボニル基またはイソプロピリデン基を表わし
、２−．３−および４−位がそれぞれλ、ＳおよびＳま
たはＳ、Ｒおよびに配位をとるところの上記式■の化合
物は、フローチャート■の工程かまたはＰに従って製造
され得る。即ち、式■ 〔式中、Ｒ１および−ｘ−ｙ−は上記と同意義、（Ｘ２
　＋Ｘａ　）　ハ１−　Ｎ官能基ト２−０官能基間ヲ架
橋する上記定義の保護基を表わし、２−および３−位は
それぞれＫおよび艮またはＳおよびＳ配置をとる。〕 の化合物をアルカリ性水性媒体中でまたはアルコール性
アルカリ金属−またはアルカリ土類金属−アルコール性
トの存在下で選択的加水分解および異性化することによ
って製造されてよい。生成化合物は、例えばＭＣＩによ
る酸性化によって塩形態または遊離形態で反応媒体から
直接単離され得る。 適当な保護基および活性基は当該分野で公知のものであ
り、ここで語句「保護基」は保護されろ前の遊離形の括
をもたらすと共に保護される前の化合物の本質的同一性
１こ影響を与えることなく有利に除去し得る　基を意味
するものと理解される。 上記方法の生成物は実質的に純粋な形態で単離され得る
。 適当なカルボキシ−保護および一活性基（ｘｌ）として
は、例えばｔ−ブトキシ（ｔ−ブチルエステル）、ジフ
ェニルメトキシ（ベンズヒドリルエステル）、ベンジル
オキシ（ベンジルエステル）、Ｐ−メトキシベンジルエ
ステル、Ｏ−ニトロフェニルエステル、エトキシ〔エチ
ルエステル）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールエ
ステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−
ジカルボキシイミド、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３
゜４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアニックエス
テル、８−ヒドロキシ・キノリンエステル、イソブチル
エステル、メトキシ（メチルエステル）、Ｐ−二トロベ
ンジルエステル、ｐ−ニトロフェノキシ（Ｐ−ニトロフ
ェルニルエステル）、フェニルアゾフェニルエステル、
ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニ
ルエステル、フェニルエステル、Ｐ−クロロフェニルエ
ステル、２−ベンジルオキシフェニルエステル、０−メ
トキシフェニルエステル、４−ピコリルエステル、ペン
タメチルベンジルエステル、１−フェニル−３−メチル
−４−ニトロソ−５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
グリシル）−アミノ−ピラゾールエステル、４−メチル
チオフェニルエステル、ｎ−スクシンイミドエステル、
２，４．５−）リクロロフェニル、２，４．６−１リメ
チルベンジルエステル、ポリエチレングリコールエステ
ル、Ｐ−ニトロフェニルチオエステル、フェニルチオー
ルエステル、トリメチルシリル、トリメチルシリルエチ
ルオキシ、トリメチルシリルオキシの基が挙げられる。 適当なカルボキシ−活性基（ｘｌ）の他の例としては、
例えばメトキシ−、エトキシ−および【−ブチルオキシ
−カルボニルオキシの如きアルコキシカルボニルオキシ
（混合無水物）基、ピパロイル無水物（トリメチルアセ
チル無水物）およヒシメチルアセチル無水物の如きアル
キルカルボニル基、ｎ−プロピルホスホン酸無水物を包
含する〔Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、　９２　　（１９８０
）　１２９＋ご記述の如き〕アルキルホスホン酸無水物
基、およびアジド基が挙げられる。 適当なＮ−保護基（ｘ２）としては、アダマンチルオキ
シカルボニル、【−アミルオキシカルボニル、２−（ｐ
−フェニルアゾフェニル）−イソプロピルオキシカルボ
ニル、５−ベンゾイソオキサゾリルメチレンオキシカル
ボニルアミノ、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２．
２−１−リフルオロ−１−ブチルオキシカルボニルアミ
ノエチル、２−（Ｐ−ジフェニル）−イソプロピルオキ
シカルボニル、３．５−ジメトキシ（α、α−ジメチル
）ベンジルオキシカルボニル、Ｐ−ジヒドロキシボリル
ベンジルオキシカルボニルアミノ、９−フルオレニルメ
トキシカルボニル、インボルニルオキシカルボニル、ｌ
−メチルシクロプチルオキシカルボニル、メチルスルホ
ニルエチルオキシカルボニル、２−メチルスルホニルエ
トキシカルボニル、ｎ′−４−ピコリルオキシカルボニ
ル、ピペリジノオキシカルボニル、シクロペンチルオキ
シカルボニル、２−フェニルイソプロピルオキシカルボ
ニル、Ｐ−フェニルアゾベンジルオキシカルボニル、ｐ
−）シルアミノカルボニル、β、β、β−トリクロロエ
チルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、り
一フロモベンジルオキシカルボニル、Ｐ−クロロベンジ
ルオキシカルボニル、Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、Ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、および
２，２．２−１リフルオロ−１−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノエチルの如き公知のウレタン型保護基、なら
びにトリメチルシラン、トリエチルシラン、トリーｎ−
ブチルシランおよびｔ−ブチル−ジメチルシランの如き
トリアルキルシラン型保護基が挙げられる。 史に他の適当なＮ−保護基（ｘ２）および〇−保護基と
しては、例えばアセチル、２，２．２−トリフルオロ−
１−【−ブチルオキシカルボニルアミノエチル、ベンソ
イル、ベンジル、α−メチル−α−（５，４−ジメチル
−２−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、２．４
−ジメトキシベンジル、ジニトロフェニル、１−ジメチ
ルアミノナフタリン−５−スルホニル（ダンシル）、ジ
フェニルホスフィンアミド、ホルミル、α−メチル−α
−（４−メチル−２−フェニルアゾフェノキシ）プロピ
オニル、４．４’−ジメトキシベンゾヒドリル、０ニト
ロフエニルスルフエニル、２−（４−トＩＪルスルホニ
ル）エトキシ、ペンタフルオロフェニル、フタリル、α
−ピコリニル、２−ピペコリン酸、トリクロロアセチル
、トリフルオロアセチル、テトラフルオロプロピオニル
、テトラヒドロピラニル、トシルおよびトリチルの基が
挙げられる。 ２−Ｎ官能基と３−ｏ官能基間を架橋する）’ｉ’ｆ当
な保護基〔〔Ｘ２＋Ｘ３）〕としては、カルボニル、チ
オカルボニルおよびインプロピリデンの基が挙げられる
。適当な２価Ｎ−保護基〔（ｘ２＋Ｒ１）〕としては、
フタリル基が挙げられる。 上述の如く式■の化合物、特にその保護形および／また
は活性形は、更に新規な化学物質を合成することにおい
て一般に重要で有用性を有するものである。特に、これ
らはペプチド合成において、特に例えば上述の如くサイ
クロスポリン誘導体およびその製造用中間体の合成にお
いて用途を有する。この目的のためには、弐■の化合物
またはその保護形および／または活性形は、要すれば更
に反応に（ｄす前に純粋体または実質的純粋体にまず復
活させてよく、または適当な場合にはこれらを製造する
反応媒体中でそのまま直接使用してもよい。反応はアミ
ノ酸化学、特にペプチド合成の分野で通常使用される技
術のいずれに従っても、またはサイクロスポリンＡおよ
びその中間体と誘導体の合成のために上述した特定の技
術に従って行われてよい。 従って、更に他の観点では、本発明は、Ｄ）上記定義の
遊離形または保護形および／または活性形の式■の化合
物から得られる、例えば式■の化合物の誘導体化、即も
遊離形または保護形および／または活性形の式■の化合
物の化学反応を経て製造される、〔ＬＳ、２Ｒ，３Ｒ］
−またはｒｌＲ，２ｓ、３５）−１−二トリロ−１−カ
ルボニル−３−メチル−２−オキシ−ヘプタンまたは−
ヘプト−５−エン、および、特に、Ｅ）（Ｉｓ、２Ｒ，
３Ｒ）−または［ＩＲ，２ｓ、３ｓ）−１−ニトリロ−
１−カルボニル−３−メチル−２−オキシ−ヘプタンま
たは−ヘプト−５−エンを含み、少なくとも１つの合成
的に形成されたペプチド結合、　　　　例えば上記基の
１ニトリロ官能基の自由原子価および／または】−カル
ボニル官能基の自由原子価を満たす゛結合を有する、遊
離形または保護形のペプチド、をも提供する。 なお更に他の観点では、本発明は、 Ｆ）ＥＬＳ、２Ｒ，３Ｒ）−または（ＩＲ，２ｓ、３ｓ
）−１−ニトリロ−１−カルボニル−３−メチル−２−
オキシ−ヘプタンまたは−ヘプト−５−エンを含み、遊
離形または保護形であり実質的純粋体である線状ペプチ
ド、 Ｇ）　　１−ニトリロ官能基の自由原子価がペプチド結
合によって満たされている遊離形またはＮ−保護形の（
１５，２Ｒ，３Ｒ）−または〔ｌＲ１２５，３５）−１
−ニトリロ−１−カルボキシ−３−メチル−２−オキシ
−ヘプタンまたは−ヘプト−５−エン、および Ｈ）　　１−カルボニル官能基の自由原子価がペプチド
結合によって満たされている遊離形またはＮ−保護形の
ＣＩ　Ｓ　、２Ｒ，３Ｒ）−または（ＩＲ２２Ｓ、３５
）−１−アミノ−または１−メチルアミノ−１−カルボ
ニル−３−メチル−２−オキシ−ヘプタンまたは−ヘプ
ト−５−エン をも提供する。 上記定義ＧおよびＨは、ヘプタンまたはヘプト−５−エ
ン部分がそれぞれペプチド配列Ｃ−およびＮ−末端であ
る、ペプチド、例えば定義Ｆによるペプチドに特に関係
することが理解される。上記り、Ｈで定義される化合物
において、２−オキシ基　　　は例えば２−ヒドロキシ
であってよい。 上記Ｄ〜Ｇで定義される化合物において、１−ニトリロ
基　　　は１−イミノまたは】−メチルイミノ括　　で
あってよい。Ｄ、Ｅ、ＧおよびＨで定義される化合物は
線状であってよい。これらは要すれば、純粋体または実
質的純粋体で、例えば他のペプチド汚染物質を実質的に
含まない形態で単離され得る。 〔ここで使用する語句「線状ペプチド」は、Ｎ−および
Ｃ−末端を有し、これらが結合していない、即らこれら
が環状系を完成していないペプチドを意味する。従って
、この語句は基本アミノ酸配列が環状であるペプチドを
除外する。アミノ酸配列内でより少さな内部環状系を含
み、非ペプチド結合によって完成されているペプチドは
包含される。好ましくは、かかる「線状ペプチド」は非
環状である。勿論、線状ペプチドおよび非環状ペプチド
の両者は、基本ペプチド鎖の長さに沿って１つまたはそ
れ以上の球状置換基を有していてよい。〕 上述の化合物の多くは塩形態で存在し得る。 例えば式■の遊離アミノ酸は、卵塊形態のみならず酸塩
（例、アルカリ金属塩）および酸付加塩（例、塩酸塩）
で存在する。同様に、本発明ペプチドは、塩形態または
重金属錯体で存在してよい。 かかる形態は当該分野でよく知られており、通常の方法
で、例えば適当な塩基（例、アルカリ金属水酸化物）ま
たは酸（例、塩酸）との反応によ・つて卵塊形態から（
即ち、式■の遊離アミノ酸の場合において、等電点の上
下にｐＨを調整することによって）得られる。一般に、
かかる形態は、対応する非塩体または非錯体に均等であ
る。従って、本発明にあっては、１１１１記定義化合物
は非塩体と非錯体の両者のみならず、適当な場合には塩
体および／または錯体を包含するものとして解釈される
べきである。 フローチャート■の式Ｘ■〜■　の中間体も新規であり
、同様に本発明の一部である。これらの化合物において
、式■１および■ｂ〜■のものは特に興味あるものであ
る。 次の実施例は本発明方法の具体例である。 実施例１：サイクロスボリンＡの合成 次の例の合成経路はフローチャート■に示されているも
のである。次の略語を使用する。 ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシ−カルボニルＢｚｌ＝ベンジ
ルオキシ Ｈ−ｄ−Ａｂｕ−ＯＨ＝α−アミノ酪酸Ｈ−５ａｒ−Ｏ
Ｈ＝サルコシン Ｈ−Ｃ９Ａ−ＯＨ：　（２Ｓ　、３技、４に、ａＥ）−
３−ヒドロキシ−４−メチル−２−メチルアミノ−オク
ト−６−エン酸（実施例２．１参照）Ｏｘ　ａ　ｚ　Ｃ
９Ａ−Ｑ）ｌ＝＝　（４Ｋ　、５　Ｓ　）　　４−（ヘ
キサ−２Ｅ−エン−５１（−イル）−１，２−トリメチ
ル−オキサゾリン−５−カルボン酸（実施例７参照〕 標準命名法によれば、すべてのアミノ酸残基（例：　−
Ａｂｕ＋、　−Ｌｅｕ−、−Ａｌａ、−Ｖａｌ等）は、
特に示さない限りＬ型である。Ｍｅ　　によって先導さ
れる残基（例ニーＭｃｌｅｕ−の如き）は対応するＮ−
メチル−残基を表わす。 ａ）Ｂｏｃ　−ｃｔ−Ａｂｕ−５ａｒ−Ｂｚ　１　：塩
化ピバロイル１０．３Ｔｎｌ（１０，１８９＝８４．８
ｍモル）とＮ−メチル−モルホリン１６．４Ｆ（１６２
ｍモル）をｎｏｃ−α−Ａｂｕ　−ＯＨ１５，６６９（
１７，１７７Ｌモル）ノクロロホルム５ｏ　ｏｍｚｓｉ
ｌｃ加え、混合物を３時間室温で窒素雰囲気下撹拌する
。 次いでｌ−１−５ａｔ−ｎｚｘ　　１６．５９　（９２
，５ｍモル）れる溶液をＩＮのｌ−１ｃ１３ＱＱ−で洗
い、水相を塩化メチレン２００　ｍｌで抽出し、有機相
を合し、これを飽和炭酸カリウム溶液２００．ｎｌで２
回洗う。 水相を塩化メチレン２００−で抽出し、有機相を合し、
これを炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。溶離
剤としてメタノール１チを含む塩化メチレンを使用し、
シリカゲル６０（０，０６３〜０、２４　ｖｅｘ　）　
Ｉ　Ｋ？でもって残渣をクロマトグラフィ−に付して、
標記化合物を得る。　　　〔σ〕９　＝−４２°（Ｃ＝
１．０、クロロホルム中）。 ｂ）ＢＯＣ−ｃｌ　−Ａ　ｂ　ｕ　−Ｓ　ａ　ｒ　−Ｏ
Ｈ：１０チパラジウム／木炭２ｖを含むエタノール５０
０−中（７）Ｂｏｃ−α−Ａｂｕ−５ａｒ−Ｂｚ　ｌ　
　１０．７ＰＣ２９，４ｙｒＬモル）を２時間室温で水
素化することにより脱ベンジル化する。生成物をタルク
を通じて濾過し、蒸発させ、乾燥して、標記化合物を得
る。　　〔α：１Ｄ＝−５，３°（Ｃ＝１．０、クロロ
ホルム中〕。 ｃ）ＢＯＧ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌ　ａ−Ｂｚ　１　：塩化
ピバロイル２３．３−ｊ（１８，９９＝　１５７ｍモル
）とトリエチルアミン４８．Ｊ（２８，９）＝２８６ｍ
モル〕をＢＯＣ−にイｅＬｅｕ　−ＯＨ３５ｙ（１４３
１モル）のクロロホルム５０〇−溶液に加え、混合物を
２時間室温で窒素雰囲気下撹拌する。次いでクロロホル
ム３００ｒｎｌに溶解したＨ−Ａｌａ−Ｂｚｌ　３０．
７Ｐ（１７１ｍモル）を加え、反応混合物を更に２時間
室温で再度窒素雰囲気下撹拌する。生成物を実施例１ａ
の技術に従って精製して、標記化合物を得る。　　　〔
α）　Ｄ＝’−５９，４°（ｃ　＝　ｌ。 Ｏ，クロロホルム中）。 ｄ％−ＭｅＬｅｕ−Ａｌ　ａ−Ｂｚ　ｌ　：ＢＯＣ−Ｍ
ｅＬｅｕ−Ａｌ　ａ−Ｂｚ　１４５．８ｐ（１１５Ｔｒ
Ｌ％ル）を００Ｃに予冷したトリフルオロ酢酸１００．
ｚに溶触し、０°Ｃで１時間そして室温で０１５時間放
置する。得られる溶液を減圧濃縮し、塩化メチレン５０
０ｒｎＩで希釈し、氷に注ぎ、飽和炭酸カリウｌＪ液ａ
ｏ□−で洗う。水相を塩化メチレン２０〇−で抽出し、
有機相を合し、これを炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、
濃縮する。溶離剤としてメタノニル５チを含む塩化メチ
レンを使用し、シリカゲル６０’（０，０６３〜０．２
４０）２に２でもって残渣をクロマトグラフィーに付し
て、標記化合物を得る。　　〔α）Ｄ＝−４４，５°（
ｃ＝１．Ｑ、クロロホルム中）。 ｅ）ＢＯＣ−Ｖａ　１−λｌｅ　Ｌｅｕ−Ａｌ　ａ　−
Ｂ　ｚ　ｌ　：塩化ピバロイル１２．９ｉ（１２，７９
＝１０６ｍモル）とＮ−エチル−ジイソプロピルアミン
２３グ（２１２ｍモル）をＢＯＣ−Ｌ−Ｖａ　１−ＯＨ
２３，２ｐ（１０６ｍモル）のクロロホルム４００−溶
［に加え、混合物を２時間室温で窒素雰囲気下撹拌する
。次いでクロロホルム１００ｒｎｌに溶解したＨ−Ｍｅ
Ｌｅｕ−Ａｌａ−、Ｂｚｌ　　２７．３７９（８９ｍモ
ル）を加え、反応混合物を更に１８時間６０６Ｃで再度
窒素雰囲気下撹拌する。得られる溶液をＩＮのＨＣｌ３
００−で洗い、水相を塩化メチレン２００−で抽出し、
有機相を合し、これを飽和炭酸カリウム溶液２００．ｎ
ｌで２回洗う。水相を塩化メチレン２００−で抽出し、
有機相を合し、これを炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、
濃縮する。残渣を溶離剤としてのメタノール１％を含む
塩化メチレンでもってシリカゲル６０　（０，０６５〜
０．２ｍ　）　２に９でクロマトグラフィーに付して、
標記化合物を無色オイルとして得る。　　　〔α）Ｄ＝
−９７，２°（ｃ　＝　１゜０、クロロホルム中）。 ｆ）Ｈ−Ｖａｌ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｂｚｌニトリフ
ルオロ酢酸１００−に溶解したＢＯＣ−ｖｌｌ−ＭｅＬ
ｅｕ−Ａｌ　ａ−Ｂｚｌ　３０．７　Ｓ’　（６０，８
ｍモル〕を２時間室温で撹拌する。得られる溶液を減圧
濃縮し、残渣を塩化メチレン５００−で希釈する。 該溶液を飽和炭酸カリウム溶液２００ｒｎｌで３回洗し
・、氷を加え、水相を塩化メチレン２００−で抽出し、
有機相を合し、これを炭酸カリウムで乾燥する。史に濾
過、濃范して、標記化合物を淡黄色オイルとして得る。 　　　〔α）Ｄ＝−８７，１°（Ｃ＝１．Ｏ、クロロホ
ルム中）。 ｇ）ＩＢＯｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｖａ　ｌ　−Ｍｅ　Ｌｅ　
ｕ−Ａｌ　ａ　−Ｂ　ｚ　ｌ　：塩化ピバロイル８．５
＋ｎ／（８，３９＝６９．５？ルモル）とＮ−メチルモ
ルホリン１２．７ｒｎｌ（１１５，８？７Ｌモル〕をＢ
ＯＣ−ＪａｅＬｃｕ　−ＯＨ１５，６！ｉ’（６３，７
ｍモル）のクロロホルム５００＋＋ＪＪ液に加え、混合
物を２時間室温で窒素雰囲気下撹拌する。次いでクロロ
ホルム１００ｒｎｌに溶［したＨ−Ｖａ　１−Ｍｅ　Ｌ
　ｅ　ｕ　−Ａｌａ−Ｂｚｌ　２３．４５Ｓ７（５７，
９ｍモル）を力０え、反応混合物を更に２時間室温で再
度窒素雰囲気下撹拌する。実施例１ａの方法に従って精
製して、標記化合物を淡黄色オイルとして得る。　　　
〔α）０＝−１２６，７°（Ｃ＝１．０、クロロホルム
中）。 ｈ）Ｉ−１−ＭｅＬｅｕ−Ｖａ　］−ＭｅＬｅｕ−Ａｌ
　ａ−Ｂｚ　Ｉ　ニトリフルオロ酢酸１００ｒｎｔに溶
解したＢＯＣ−ＭｃＬｅｕ−Ｖａｌ−ＭｃＬｅｕ−Ａｌ
ａ−ＢｚＩ　　３１．２７！２（４９，５ｍモル）を２
．５時間室温で撹拌し、生底溶液を減圧濃縮する。残渣
を炭酸メチレン溶液５００ｄで希釈し、氷を加え、水相
を塩化メチレン２００ｍ１で抽出する。有機相を合し、
これを炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記
化合物を得る。　　　〔α）Ｄ＝−１１４，４°（Ｃ＝
１．０、クロロホルム中）、エーテル／　石浦　　エー
テルから再結晶してｍ、ｐ、６６〜６７６Ｃ０ ｉ）ＢＯＣ−ｃｔ−Ａｂｕ−５ａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｖａ
Ｉ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｂｚｌ： 塩化ピバロイル３．５．７　（３，３７＝　２７．７　
ｒｎモル）とＮ−メチルモルホリン５．４Ｆ（５２，９
ｙｒＬモル）をＢＯＣ−ａ−Ａｂｕ−５ａｒ　−ＯＨ（
実施例１ｂ）６．９ＳＪ（２５，２７ｒＬモル〕のクロ
ロホルム２５０ｒｎ！溶液に加え、混合物を１時間室温
で窒素雰囲気下撹拌する。次いでクロロホルム１００−
に溶解したＨ−ＭｅＬｅｕ−Ｖａｌ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌ
ａ−Ｂｚｌ　　１２．０Ｐ（２２，７ｙｒＬモル〕を加
え、反応混合物を更に１５時間室温で再度窒素雰囲気下
撹拌する。得られる生成物を実施例１ａの方法に従って
精製して、標記化合物を無色泡状物として得る。　　〔
σ〕２Ｄ５＝−１３７．９°（Ｃ＝１．０、クロロホル
ム中）。 ｊ）Ｈ−ｒｔ　−ＡＩ＞　ｕ−５ａ　ｒ−Ｍｅ　Ｌｅ　
ｕ−Ｖａ　１−Ｍｅ　Ｌｅ　ｕ−Ａｌ　ａ−Ｂｚ　ｌ　
ニトリフルオロ酢酸５０−に溶解したＢＯＣ−α−Ａｂ
ｕ−５ａｒ−ＡＩｅＬｅｕ−Ｖａｌ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌ
ａ−Ｂｚｌ　　１５．７５Ｆ（１９゜９ｍモル〕を４時
間室温で撹拌する。溶媒を減圧蒸発させ、残渣を塩化メ
チレン３００−に溶解し、得られる溶液を飽邪炭酸す）
　ＩＪウム溶液２０〇−で３回洗い、氷を加える。水相
を塩化メチレン２００ｍ／で抽出し、有機相を合し、こ
れを炭酸カリウムで乾燥し、Ｐ退し、濃縮して、標記化
合物を得る。　　　〔α〕Ｄ　＝−１２７，３°（ｃ＝
１．Ｑ、クロロホルム中）。 ｋ）Ｏｘａ　ｚ−Ｃ９Ａ−ｒｔ−Ａｂｕ−５ａ　ｒ−Ｍ
ｅＬｅｕ−Ｖａ　１−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｂｚｌ： 分〒Ｌｅ’Ｊ４　ノＯｘａ　ｚ−ｃｇＡ−ＯＨ１，５Ｓ
’　（６，２１ｍモル〕をテトラヒドロフラン５　Ｑ　
ｔｒｉにＥ　解し、Ｎ−メチル−モルホリン０．７　’
：ｌ　（６，９３乳モル）ＦｎＸチ１’ｌ−加える。１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．６８ｆＩ（１２，
４ｙｒＬモル）をトルエン５０．ｒＬｔで２回振とう６
縮して脱水し、次いでＨ−ａ−Ａｂ　ｕ　−Ｓ　ａ　ｒ
　−ｈｔＬｅｕ−Ｖａｌ　−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｂｚ
ｌ　　４．２８９　（６，２２ｍモノリと一緒に上記溶
液に加える。全体を００Ｃに冷却し、ジシクロへキシル
カルボジイミド１．３４９　（６，５ｍモル）を加える
。得られる反応混合物を室温に加温し、次いで１５時間
室温で撹拌する。得られる溶液を塩化メチレン３００−
で希訳し、ＩＮの重炭酸ナトリウム溶液２００−で振と
うする。水相を塩化メチレン２００−で再度抽出し、有
機相を合し、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
蒸発させる。溶離剤としてメタノール３％を含む塩化メ
チレンを使用し、シリカゲル（０，０６３〜０．２４ｒ
ｘ）５００９で残渣をクロマトグラフィーに付して、標
記化合物を得る。　　〔α〕Ｄ　　＝−１１７°（Ｃ＝
１．０、クロロホルム中）。 １）Ｈ−Ｃ９Ａ−α−Ａｂｕ−５ａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｖ
ａｌ　−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｂｚｌ： メタ／−ル１６ｍＺＩＣ溶解したＱ　ｘ　ａ　ｚ−Ｃ９
Ａ−ａ−Ａｂｕ−５ａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｖａｌ−ＭｅＬ
ｅｕ−Ａｌａ−Ｂｚｌ　１．５ｙ（１，６ｍモル）を１
５時間室温でＩＮのＨＣｌ１．６−の存在下撹拌する。 次いでインプロピリデン保護基の解離はＮ層りロマトグ
ラフィーによって追跡し得る。反応媒体中の酸を重炭酸
ナトリウム１り（１２１ＴＬモル）の添加によって中和
し、メタノールを注意深く充分に蒸発除去し、温度を最
高３０６Ｃに保つ。 残渣ヲメタノール５％含有塩化メチレン１０−に取り、
溶離剤としてメタノール５％を含む塩化メチレンを使用
し、シリカゲル（０，０６〜０．２４　ｍ）１００ノで
クロマトグラフィーに付す。旋光度−１３８°（Ｃ＝１
．０、クロロホルム中〕を有する標記化合物を得る。 ｍ）ＢＯＣ−（Ｄ）−Ａｌ　ａ−ＭｃＬｅｕ−Ｂｚ　１
　：Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ａｌａ−ＯＨ１８，９ＰＣ１００
ｍモル）をクロロホルム２５０ｆｆ＋７に溶解し、撹拌
しながら一２０°Ｃに冷却する。次いでＮ−メチルモル
ホリン２３．１ｉ（２１，２Ｆ＝２１０ｍモル）と塩化
ピバロイル１２．２ｍ１（１２，０９＝１００ｍモル）
を加え、全体をなお一２０°Ｃで２時間撹拌する。無水
物形成をＩＲシコンロールによって追跡する。 無水物形成が完了すると、クロロホルム５０ｒｄに溶解
したＩ−Ｉ−ＭｅＬｅｕ−Ｂｚｌ　　２３．５　Ｐ　（
１００ｍモル）を得られる反応混合物に一２００Ｇで５
分間にわたつて滴下する。ジペプチド形成を薄層クロマ
トグラフィーとＩＲスペクトロメトリイを使用して追跡
する。１９時間後無水物は検出できない。得られる反応
溶液を水３００−に注ぎ、クロロホルム３００ｒｎｔで
希釈する。有機相を分別し、水１０〇−で洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を最大４０６Ｃで注意
深く蒸発除去する。得られる残渣をヘキサンから再結晶
して、標記化合物を得る。　　〔α〕１）　　＝−３５
，３°（ｃ＝１．０５、りｏロホルム中）、ｍ、Ｐ、　
８１６Ｃ０ｎ）ＢＯＣニー（Ｄ）　−Ａｌ　ａ−ＭｅＬ
ｅｕ−ＯＨ：１０％パラジウム／木炭１．６ｙを含むエ
タ／−ル８００１ｎｌに溶解したＢＯＣ：　−（Ｄ）−
Ａｌ　ａ−ＭｅＬｅｕ−Ｂｚｌ　３２．４５　’！　（
７９，９２ｍモル）を２時間室温で水素化することによ
って脱ベンジル化する。 計算量の水素を吸収し　た後懸濁液をタルクを通じて濾
過し、溶媒を蒸発除去し、残渣をヘキサンから結晶化し
て、〔α：１Ｄ＝−３６，７°（Ｃ＝０．８、クロロホ
ルム中）の旋光度を有する標記化合物を得る。 ｏ）ＢＯＣ−（Ｄ）−Ａｌ　ａ−ＭｅＬｅｕ−ＭｅＬｅ
ｕ−Ｂｚ　ｌ　：Ｎ−メチルモルホリン１７．９ｄ（１
６，４７＝１６２．４７７Ｌモル〕をＢＯＣ−（Ｄ）−
Ａｌ　ａ−ＭｅＬｅｕ−ＯＨ２４，５９（７７，３ｍモ
ル）のクロロホルム２０〇−溶液に加え、全体を一２０
°Ｃに冷却する。次いで塩化ピバロイル９．５ｒｎｌ（
９，２７９＝７７．３ｍモル）を５分間で加え、反応混
合物を９０分間なお一２００Ｃで撹拌する。無水物形成
をＩＲシコンロールによって続いて行い、完了するとＨ
−Ｍ　ｅ　Ｌ　ｅ　ｕ　−Ｂｚｌｌ　８．２　ｆ！　（
７７，３ｍモル）のクロロホルム５０ｔｎｌ溶液を一２
０°Ｃで５分間以内で滴下する。もはや無水物が存在し
なくなるまで一２０°Ｃで１８時間の反応時間が必要で
ある。得られる溶液を水３０〇−に注ぎ、更にクロロホ
ルム３００−でまず希釈した後に分別漏斗中で抽出する
。水相をクロロホルム３００ｔｎｌで抽出し、有機相を
合し、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発す
る。残渣を溶離剤として２％メタノール含有塩化メチレ
ンを使用してシリカゲル（０，０６３〜０．２４ツ）１
即でクロマトグラフィーに付して、標記化合物を得る。 　　　Ｃ”）Ｄ　　＝−１０１，３°（Ｃ＝０．９、ク
ロロホルム中〕。 ｐ）ＢＯＣ−（Ｄ）−Ａｌ　ａ−ＭｅＬｃｕ−ＭｅＬｅ
ｕ−ＯＨ：１０係パラジウム／木炭１．５ｇ！を含むエ
タノール８０〇−中のＢＯＣ−（Ｌ））−Ａｌ　ａ−Ｍ
ｅＬｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ｂｚ１２９．３９Ｃ５４，９７
ｍモル）を２時間室温で水素化することによって脱ベン
ジル化する。計算量の水素を吸収し　た後得られる懸濁
液をタルクを通じて濾過し、蒸発し、残渣をヘキサンか
ら結晶化して、標記化合物を得る。　　　〔α）ｐ＝＝
−１１２，６°（ｃ＝０゜８５、クロロホルム中）。 ｑ）ＢＯＣ−（Ｄ）−Ａｌ　ａ−ＭｅＬｅｕ−λＩｃＬ
ｅｕ−ＭｅＶａｌ−Ｂｚ　１　：Ｎ−メチルモルホリン
３．４８ｒｎｌ（３，１８ｙ＝３１．５７７１モル〕と
塩化ピバロイル１．８６ｍＺ（１，Ｅｌ＝１５．０ｍモ
ル）を−２０°Ｃに予冷したＢＯＣ−（１））−Ａｌ　
ａ−ＭｅＬｅｕ−ＭｅＬｅｕ−ＯＨ６，６５９（１５，
Ｏｍモル）のクロロホルム６〇−溶液に加える。２時間
−２０°Ｃで撹拌（ＩＲシコンロール）後無水物への転
化を完了する。次いでクロロホルム５ｏｒｎｌ中（７）
Ｈ−ＭｅＶａｌ−Ｂｚｌ　３，３５９　（１５，０ｍモ
ル）を反発温合物に一２０６Ｃで滴下する。続いて薄層
クロマトグラフィーとＩＲスペクトロメトリイによって
反応を追跡し　、４．５日間後に完了する。得られる溶
液を振とう機のＩＮの重炭酸す）　ＩＪつ１％　２００
ｒｒＪに注ぎ、クロロホルム３００ｄで希釈する。 有機相を分別後水相を更にクロロホルム１００．ｎｌで
抽出し、クロロホルム相を合し、これを硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、蒸発する。残滓を溶離剤として２チ
メタノール含有塩化メチレンを使用してシリカゲル（０
，０６３〜０．２ｍ）　６００　！でクロマトグラフィ
ーに付して、標記化合物を得る。　　〔α’：］Ｄ＝−
１４３．７°（Ｃ＝０．９、クロロホルム中）。 ｒ）ＢＯＣ−（Ｄ）−Ａｌ　ａ−ＭｅＬｃｕ−ＭｅＬｅ
ｕ−ＭｅＶａｌ−ＯＨ：１０％パラジウム／木炭ｏ、ｓ
Ｐを含むエタノール５００ｒｎｔに溶解したＢＯＣ−（
Ｄ）−Ａ１２Ｌ−ＭｅＬｅｕ−ＭｅＬｅｕ−ＭｅＶａｌ
−Ｂｚｌ　５．５３９　（１０，０ｍモル）を１時間室
温で水素化することによって脱ベンジル化する。得られ
る懸濁・液をタルクを通じて濾過し、蒸発し、残渣を硫
酸ナトリウムで乾燥して、〔αヤ＝−１８７°（Ｃ＝ｏ
、ｓｓ、クロロホルム中）の旋光度を有する標記化合物
を得る。 ５）ＢＯＣ−（Ｄ）−Ａｌ　ａ−ＭｅＬｅ　ｕ−ＭｅＬ
、ｅｕ−Ｍｅｇａ　１−Ｃ９Ａ−ａ−Ａｂｕ−５ａｒ−
ＭｅＬｅｕ−Ｖａｌ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｂｚｌ　：
ＢＯＣ−（Ｄ）−Ａｌ　ａ−ＭｅＬｅｕ−ＭｅＬｅｕ−
ＭｅＶａ　ｌ−０Ｈ２７８ｉ（０，５ｍモル〕続いてＩ
（−Ｃ９Ａ−α−Ａｂｕ−５ａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｖａｌ
−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｂｚｌ　　（実施例１１参照）
を塩化メチレン１０−に室温で溶解する。 次いで塩化メチレン１−で希釈したＮ−メチルモルホリ
ン０．５５−７（５０，５１１１ｙ＝０．５ｍモル）と
ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルア
ミノ〕ホルホニウムへキサフルオロホスフェ−）　２２
．１１Ｒ９（０，５ｍモル）を該溶液に加え、全体を２
２時間室温で撹拌し、反応が完結するまで薄層クロマト
グラフィーによって追跡する。生成溶液を塩化メチレン
２００−で希釈し、水１００ｒｒＬｔで洗い、水相を塩
化メチレン１００−で抽出する。 有機相を合し、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、蒸発する。残渣を溶離剤として５％メタノール含有塩
化メチレンを使用してシリカゲル（０，０６３〜０．２
４ｍ）２００Ｐでクロマトグラフィーに付して、標記化
合物を得る。　　　〔α〕七＝−１７５．６°（ｃ＝０
．８６、クロロホルム中）。 ｔ）ＢＯＣ−（Ｄ）−ＡＳ　ａ−ｒｓ４ｅＬｅｕ−Ｍｅ
Ｌｅｕ−Ｐｌ［ｅＶａ　１−Ｃ９Ａ−α−Ａｂｕ−５ａ
　ｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｖａ　ｌ−λ１ｃＬｅｕ−Ａｌ　ａ
−ｈ’）ＩＮＨ２：１１０Ｃ−（Ｄ）−Ａｌ　ａ−Ｍｅ
Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−ｈｆｅＶａ　ｌ　−Ｃ９Ａ−ａ　
−Ａｂｕ−５ａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｖａｌ−ＭｅＬｅｕ−
Ａｌａ−Ｂｚｌ　　Ｑ、８４９（０，５９７７Ｌモル）
を４時間室温でジメチルホルムアミド３ｄ中のヒドラジ
ン水和物３　ｍｌと共に撹拌し、その後ジメチルホルム
アミドと過剰のヒドラジン水和物を室温で高減圧下蒸発
除去する。残渣ヲ酢酸エチル２５０−に溶解し、飽和Ｎ
ａＣ１溶液５０ｒｄで２回振とうする。有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、残渣を溶離剤とし
て５％メタノール含有塩化メチレンを使用してシリカゲ
ル（０，６６３〜０．２４藤）１００Ｐでクロマトグラ
フィーに付して、標記化合物を得る。 〔α’）Ｄ　＝−１７０，２°（ｃ＝１．Ｑ、クロロホ
ルム中〕。 ｕ）Ｉ−１−（Ｄ）−Ａｌ　ａ−ＭｃＬｅｕ−λｆｃＬ
ｅｕ−ＭｅＶａ　ｌ　−Ｃ９Ａ−ａ−Ａｂｕ−５ａ　ｒ
−ＭｅＬｅｕ−Ｖａ　１−ＭｅＬｅｕ−Ａｌ　ａ−Ｎ漕
釘２　：ＢＯＣ−（Ｄ）−Ａｌ　ａ−λ１ｅＬｅｕ−Ｍ
ｅＬｅｕ−ＭｅＶａ　１−Ｃ９Ａ−ａ−Ａｂｕ−５ａｒ
−ＭｅＬｅｕ−Ｖａｌ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ　−ｆ’ｓ
％ＩＮＩ（２０，７３９（０，５５ｍモル）を１時間室
温でトリフルオロ酢酸３ｒｎｌ中で無水条件下撹拌し、
次いでトリフルオロ酢酸を室温で水ｉｄＥ減圧下充分蒸
発除去する。 残渣を塩化メチレン２００−に溶消し、直ちに飽和重炭
酸ナトリウム溶液１００ｒｎｌで振とつする。 有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、得
られる残渣を溶離剤として１０チメタノール含有塩化メ
チレンを使用してシリカゲル１００２でクロマトグラフ
ィーに付して、ね配化合物を得る。　　　〔α）Ｄ　　
＝−１８９，２°（Ｃ＝０．８７、クロロホルム中）。 ■）サイクロスポリンＡ： ２ＭのＨ（１：ｌ／ジオキサン０．２−と亜？ｉｉ！４
酸１−ブチル２２．８”ｙ（０，２２ｍモル）をジメチ
ルホルムアミド５ｒｎｌに溶解した）ｌ−（Ｄ）−Ａｌ
　ａ−ＭｃＬｃｕ−ＭｅＬｃｕ−ＭｅＶａ　１−Ｃ９Ａ
１−Ｃ９Ａ−ａ−Ａｂｕ−５ａｒ−−Ｖａ　１−ＭｅＬ
ｅｕ−Ａｌ　ａ−ＭＮ（２１３６”ｌ　（０，１１ｍモ
ル）に−２００Ｃで加え、全体を４５分間−２０°Ｃで
撹拌する。 次いで更に亜硝にり（−ブチル２２．８　ｎｌ）（０，
２２１モル）を加え、反応混合物を更に２時間−２０°
Ｃで撹拌し、次いでジメチルホルムアミド２０−で希釈
する。次いでエチルジイソプロピルアミン０゜０５１り
（０，４７７！モル）を加え、混合物を更に２時間−２
０９Ｃで撹拌する。生成溶液をｌ−ｌＣｌ　　の１００
艷にｐＨ３で注ぎ、ジエチルエーテル２００ｄで振とう
する。エーテル相を水５０−で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、蒸発し、残渣を溶離剤として２嘱メタ
ノール含有塩化メチレンを使用してシリカゲル（０，０
６３〜０．２４票）５０ノでクロマトグラフィーに付す
。薄層クロマトグラフィーによって伊イクロスボリンＡ
として認められるフラクションを収集し、アセトンから
再結晶する。得られる生成物はｍ、Ｐ、　　１５０’Ｃ
と〔α〕１）　＝−２４５°　（Ｃ＝０．８、クロロホ
ルム中）を有する。天然生成化合物サイクロスポリンＡ
との同一性は、ＮＰ１１Ｒ分光によって確認される。 実施例２．ｌ　：　（２８，３Ｒ，４１（，６Ｅ）−３
−ヒドロキシ−４−メチル−２−メチルアミノ−オクト
−６−エン改の甘酸、フローチャート■、式ＩＩＣＫよ
−Ｃ）Ｉ３、−Ｘ−Ｙ、−＝　）　５７　ス−Ｃ：Ｈ＝
Ｃ）１−）、方法工程、Ｓ （４に、５Ｓ）−４−（ヘキサ−２Ｅ−エン−５に一イ
ル）−１−メチル−２−オキソ−オキサゾリン−５−カ
ルボン酸（実施例２ｒの生成物）１７２”！　（０，７
６ｍモル）を２ＮのＫＯＩ−１２，０ｉに溶解する。 溶液を３時間８０℃で加温し、冷却し、ＩＮのＨＣＩの
添加によってｐ）ｌ　５に調整し、ロータリーエバポレ
ータで濃縮する。残はをメタノールに取り、５ｅｐｈａ
ｄｅｘ　ＬＨ２０（７）　５０　ｆ’　ｆ通じテ濾過し
、蒸発する。桟面をエタノールから再結晶して、標記化
合物を純粋体で得る。ｒｕ、ｐ、　２４０〜２４１℃、
〔α）２２−＋　１３．０６（Ｃ−０，４６、水中）。 実施例２．２　：　＜２５，３に、４ｋ）−３−ヒドロ
キシ−４−メチル−２−メチルアミノ−オクタン酸の舌
成、フローチャート■、式ｌ［［Ｒ１にＣＨａ、−Ｘ−
Ｙ−、、、−ＣＨ２−Ｃ）１２−）、方法工程Ｓ（１，
５５）−４−（２に一ヘキシル）−１−メチル−２−オ
キソ−オキサゾリン−５−カルボン酸（実施例２ｒ′の
生ｆｃ＠）１１０’ｉ（０，４８ｍモル）を２　Ｎ　（
７）　ＫＯＨ１，４ｒｎｌ　ｌｃ溶解する。溶液を２時
間８０℃で加温し、冷却し、ＩＮのＲＣＩの添加によっ
てｐＨ４に調整し、溶媒としてメタノールを使用して５
ｅｐｈａｄｅｘ　ＬＨ２０の５０ｙを通じて濾過する。 ｐ液を蒸発し、桟面を水２５−に取り、アニオン交換樹
脂（Ｂｉｏｒａｄ　ＡＧ　３−ｘ４　（１００〜２００
メツシユン〕３ノを通過させて汚染ＲＣ■を除去し、蒸
発し、エタノールから再結晶して、標記化合物を純粋体
で得る。ｍ、ｐ、２４８〜２４９℃、　　（ａ）　Ｄ−
＋１７１１　’（Ｃ”０．４４％水中）。 上記実施例２．１および２．２で使用する出発物質は、
次の如く製造する。 実施例２ａ　：　（４５，５Ｓ）−４，５−ジベンジル
オキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソラン、
フローチャート■、式ｘＶｎ（ｘ’およびＸ“−φＨ２
−Ｊ Ｃ４５，５Ｓ）−４，５−ジヒドロキシメチル−２−フ
ェニル−１，３−ジオキソラン１５ノ（７１，４ｍモル
）をトルエン３００ｄで２回蒸発させることにより先金
に無水物にし、反応容器に残る油状物をトルエン１５０
−に溶解する。粉末ＫＯ）ｌ　３０　ｙ（５３５ｍモル
）と臭化ベンジル７１．５９　（４１８ｍモル）を加え
、反応混合物を１５時間８０℃で楕拌する。混合物を冷
却し、残留トルエン相をデカントし、トルエン２００ｍ
／で２回ｔ（Ｊ拌しデカントすることによって残留相か
ら無機成分を除去する。トルエン相を付し、これをタル
クを通じて濾過し、詠兄し、残留油状物を溶媒として塩
化メチレンを使用してシリカゲル６０の２に９を通じて
分別濾過する。臭化ベンジルを含むフラクションを処分
する。標記化合物を〔α）、＝＋１０．１（±１）０（
（ｅ＝　１．４　、クロロホルム中）の旋光度を有する
険黄色液悴として得る。 実施例２Ｆ）：（２Ｓ、３に）・−２−ベンゾイルオキ
シ−１，４−ジベンジルオキシ−３−ブロモブタン、フ
ローチャート■、式ＸＶＩ（ＸおよびＸ″；φ−ＣＨ２
−〕 ヘーブロモスクシンイミドｌ　Ｏ，９Ｐ　Ｃ６１，２７
７１モル）をテトラクロロメタン１５０ｉに！ｅｇし、
懸濁液を４　’Ｃに冷却し、テトラクロロメタン２５０
４に溶解した（４５．５Ｓ）−４，５−ジベンジルオキ
シメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソラン２３．
９９　（６１，２７７１モル）を同温反で５０分間にわ
たって滴下する。冷却浴を除き、反応フラスコをアルミ
ニウム箔で包み、反応混合物を３日間呈温で１ｈ拌する
。得られるオレンジ看色懸濁液を塩化メチレン１ノで希
釈し、飽和血炭設ナトリウム（８に１．２００ｍ１で振
とうする。水相を塩化メチレン３００．、Ｊで抽出し、
有機相を付し、これを硫取ナトリウムで乾燥し、タルク
層を通じて濾過し、減圧蒸発する。残はをシリカゲル６
０の１今と溶離剤としての塩化メチレンを使用してクロ
マトグラフィーに付す。標記化合物を無色オイルとして
得る。　　〔α）、−＋１８．７°（Ｃ−＝１．３、ク
ロロホルム中）。 実施例２Ｃ：（２Ｓ、３Ｓ）−ジベンジルオキシメチル
−オキシラン、フローチャート■、式ＸＶ〔ＸおよびＸ
−φ−ＣＨ２−〕 ＩＯＮ水服化カリウム水ｇｍ１６．５ｍｚを（２Ｓ。 ３Ｋ）−２−ベンゾイルオキシ−１，４−ジベンジルオ
キシ−３−プロモーブタン２５．７１５４．８ｍモル）
のエタノール３３０＋ｎｌｉ？液に加：Ｌ、実’Ｒ的に
同時に住する沈殿物ＫＢｒを得る。反応混合物を３０分
間室温で橙拌し、次いでＩＯＮの）ＩＣＩの添加によっ
てＰＨ５に謔整する。水−エタノール性混合物を識圧蒸
党し、残はを塩化メチレン５０〇艷に取り、水２００ｄ
で洗い、水相を塩化メチレン２００ｍｔで２回抽出する
。ｎ機相を甘し、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、タル
ク層を通じて濾過し、蒸発し、残漬を減圧蒸留して、標
記化合物を得る。ｂ、ｐ、１６４〜１６８℃（０，２）
ル）、〔α））　Ｄｅ−８，７’　　（Ｃ”’１１、ク
ロロホルム中）。生成物をエーテル／ベトロエーテルで
結晶化する。ｍ。 Ｐ、２４℃。 実施例２ｄ　：　（２１Ｌ、３Ｊ−１，４−ジベンジル
オキシ−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン、フロー
チャート■、弐又■〔ｘ′およびＸ“＝φ−ＣＨ２−〕
真空乾燥ヨウ化第−銅４．６４ＰＣ２４，３８鶏モル）
を無水ジエチルエーテル１００−に乾燥窒素＼ ガスを通じながら懸濁する。メチルリチウムの４゜４％
エーテル溶欣２３．６ｍ７（４７，５２ｍモル）を０℃
で速かに加え、得られる透明なオレンジ色−褐色溶成を
ドライアイス冷却浴を使用して直ちに一６０℃に冷却す
る。次いで無水エーテル２５イｆこ溶解した（２ｓ、３
ｓ）−ジベンジルオキシメチル−オキシラン３．０ノ（
Ｎｏ、５６ｍモル）を加え、反応混合物を１時間更に一
６０℃で撹拌する。 次いで過剰のメチルリチウムを分解するためにメタノー
ル５−を加える。次いで冷却浴を除き、反応混合物をＭ
温に加温し、水５−を加える。反応混合物を塩化メチレ
ン３００−で希釈し、水２００ｄで３回洗い、水性鋼着
色沈殿吻を塩化メチレン２００−で更に３回抽出する。 有機相を甘し、これを硫敗ナトリウムで乾燥し、タルク
ｊ（至）を通じて濾過し、減圧蒸発し、残漬を溶離剤と
して塩化メチレンを使用するシリカゲル６０の９０ノに
よるクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物
を淡ベージュ色オイルとして得る。　　　〔α〕Ｗ＝−
４，４°（ＣＷｌ、５、りｏａホルム中）。 実施例２ｅ：（２良、３に）　−１，２，４−トリヒド
ロキシ−３−メチル−ブタン、フローチャート■、大正 （２ＬＬ、３１Ｌ）　−１，４−ジベンジルオキシ−２
−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン４．５Ｓ’（１５ｍ
モル）を１０チパラジウム／木炭０．５９を含むエタノ
ール１２０ｒｎｌ中で２時間室温で水素化すること１ζ
より脱ベンジル化する。生成物をタルク層を通じて濾過
し、ｇ発し、溶順剤としての塩化メチレン／メタノール
（８：２）でもってシリカゲル６０の１２０ｙでクロマ
トグラフィーに付す。 標記化合物を無色粘稠油状物として得る。 実施例２ｔ：（４ｆｔ）−４−（１−ヒドロキシ−２に
一プロピル）−２−ジメチル−１，３−ジオキンラン、
フローチャート■、弐亘 ベンゼン１８０ｍ／に溶解した（２Ｒ，３Ｋ）−１，２
，４−）ジヒドロキシ−３−メチル−ブタン３０．５ノ
（０，２５４モル）を２＃ｆ間２．２−ジメトキシプロ
パン３９．８７（０，３８１モル）とｐ−トルエンスル
ホン殴・−水和ｆ７１１８０■で還流する。 溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残留油状物ヲ
アセトン６００ｄに取り、Ｐ−トルエンスルホンｍ−−
水和物０．６２を加え゛、得られる溶液を１６時間還流
沸騰する。得られる黄色溶液をロータリーエバポレータ
で１００−に濃縮し、溶離剤として２％メタノール性塩
化メチレンを使用し、中性Ａｌｏｘ（活性＆Ｉ［）ＩＫ
Ｆでクロマトグラフィーに付す。標記化合物を油状物と
して得る。 〔α）、　ａ＝−１９，８’（Ｃ−１，０、クロロホル
ム中ン、ｂ、ｐ、５６℃　（０，１）ル）。 実施例２ｇ：　（４Ｒ）−４−（１−ｐ−１−シルオキ
シ−２に一プロピル）−２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソラン、フローチャート■、式ＭＰ−トルエンスルホニ
ルクロ！ＪＩ’１４．３Ｆ（７５ｍモル）を葺温で（４
Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−２Ｒ−プロピル）−２−
ジメチル−１，３−ジオキソラン１０．０グ（６２，５
ｍモル）のクロロホルム６５ｍ７１８？［に加える。無
水ピリジン１０．１−を加える。その結果温度は３１℃
に上昇する。 温度が低下を開始する以前に発熱反応を更に４５分曲続
行する。それに続いて反応混合物を更に３時間３５℃で
攪拌して、反応を完結させる。得られる溶液を塩化メチ
レン３００ｙ＋７で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液１
５０−で１回、砲和硫散第−銅溶液１５０ｒｎ！で２回
洗う。水相を塩化メチレン２００−で抽出し、有機相を
合し、これを値数ナトリウムで乾燥し、タルクを通じて
濾過し、蒸発する。溶離剤として塩化メチレンを使用し
、中性Ａｌｏｚ　（活性度ＩＩ）４０（ｌで桟面をクロ
マトグラフィーに付す。ベトロールエーテルから結晶化
後、　　〔α〕智吐１４．２°（Ｃ＝１．０、クロロホ
ルム中）を有する標記化合物を得る。ｍ、ｐ、３９〜４
０℃。 実施例２ｈ：　（４Ｒ）−４−（１−シアノ−２に−７
”ロピル）−２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、フ
ローチャート■、式Ｘ 実施例２ｙｌこ従って得られる（４Ｋ）−４−（１−ｐ
−）シルオキシ−２艮−プロピル）−２−ジメチル−１
，３−ジオキソラン（１７，（ｌζ５４゜ｌｒＩ′Ｌモ
ル）結晶は吸湿性であるので、これを直ちにジメチルス
ルホキシド９０ｔｎｌｌＣ溶解し、ＫＣＮ４．３８　Ｙ
　（７０，４ｍモル）を加え、得られる反応混合物を３
日間室温で窒素雰囲気下撹拌する。得られる溶液をトル
エン２５０−で希釈し、水１２５１ｎ！で振とうし、水
相を塩化メチレン３００．ｎｔで２回抽出し、蒸発し、
残ｉを水１００ｍ／ｉｃ取る。 トルエン２００−で２口振とう後−ｆｌｒ機相を最初の
トルエン相と合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
蟲縮し、高減圧下蒸留して、標記化合物を無色泪１状物
として得る。ｂ、ｐ、６０〜６３℃（０，０３トル）、
　　〔α〕Ｄ＝＝＋１１．２°（Ｃ＝＝１．０％クロロ
ホルム中）。 実施例２　ｉ　：　（３Ｋ）−３−（ｔＲ−２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソランル）−ブチルアルデヒド、フ
ローチャート■、式■ （４１Ｌ　）　−４−（１−シアノ−２に一プロピル）
−２−ジメチル−１，３−ジオキソラン４１ノ（２４３
ｍモル）をヘキサン１ノに溶解し、ｌ６液を一７８℃に
冷却する。水素化ジイソブチルアルミニウム２０５．７
（２０％へ牛サン１容液）を窒素雰囲気下３０分間で温
度が−７，０’Ｃを越えないように滴下する。その後反
応混合物を更に１．５１Ｆ：ｆ間−７８℃で撹拌する。 次いで水１５ｒｒＬｌを含むテトラヒドロフラン６０，
７を一７０℃で望索雰囲気下添加して、過剰の還元剤を
分解する。得られる反応混合物を水１ノに注ぎ、振とう
する。リチウムアルミニウム沈殿物を吸引濾過器で除去
する。ｐ液を分別漏斗で水相から分け、塩化メチレン３
００ｄで２口振とうする。有機相を甘し、これを値数ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、減圧下口−タリーエバポレ
ータで濃縮し、溶離剤として２チメタノール性塩化メチ
レンを使用し、シリカゲル６０の３鞭でクロマトグラフ
ィーに付す。窒素雰囲気工高減圧蒸留によって、標記化
合物を無色油状物として得る。ｂ、ｐ、４５〜５０℃（
０，０３）ル〕。 実施例２ｊ：（４艮）−４−（ヘキサ−２Ｅ−エン−５
ａ−イル）−２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、フ
ローチャート■、式■ 臭化エチルトリフェニルホスホニウム１９．Ｃ１（５１
，１ｍモル）を高減圧下１１０°Ｃで一夜乾燥し、窒素
雰囲気下テトラヒドロフラン２５０Ｍｔとエーテル２５
０ｍ？の溶液にする。次いでｎ−ブチル−リチウム１．
１モル当量（１５％へキサン溶液３１．２ｍ１）を窒素
ガスを通じながら２０分間以内で温度が３０゛Ｃを越え
ないように加える。反応混合物は濃赤仏者色を呈し、こ
れを更に３０分間室温で攪拌し、次いで一７８゛Ｃに冷
却する。次いで無水ジエチルエーテル５０ｇ？に溶解し
た（３Ｒ）−３−（４Ｒ−２−ジメチル−１，３−ジオ
キソランル）−ブチルアルデヒド８．０ｙ（４６，５ｍ
モル）を温度が−７３”Ｃを越えないように滴下する。 次いで反応混合物を更に３０分間攪拌する。該混合物は
淡黄色に着色する。次いでヘキサンに溶解したｎ−ブチ
ルリチウム３１．２ｍ１（５１，１ｍモル）を−７８”
Ｃで更に加え、反応混合物を３０分間再度攪拌する。反
応混合物を一３０°Ｃに加温し、【−ブタノール６．５
ｍ１（６９，７ｍモル）を１０分間以内で滴下する。反
応混合物を更に１０分間−３０゛Ｃで攪拌し、次いでｔ
−醋酸カリウム７．８ノ（６９，７Ｅ１モル）を−気に
加える。今や黄色である反応溶液を室温に加温し、１．
５時間攪拌し、水１ｇに注ぐ。水相を分別漏斗で除去し
、エーテル２０Ｃ）＋Ｊで４回振とうする。有機相を合
し、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、戸別し、減圧下口
−タリーエバポレータで濃縮して、標記化合物を得る。 これは中間精製することなく次の反応に直接使用する。 実ｍ例２に：　（２Ｒ，３ｒ（，５Ｅ）−２−ヒｔ’ロ
キシー３−メチル−５−へブテン−１−オール、フロー
チャート■、式■ａ（Ｚ＝）ランスＣＨ３−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ２−） 水４（ＪｔｌとＩＮのＨＣｌ４０ｙｔを（４艮）−４−
（ヘキサ−２Ｅ−エン−５Ｒ−イル）−２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン６．５９（３５ｍモル）のテトラ
ヒドロフラン３００＋７溶液に加え、反応混合物を２日
間室温で放置する。次いで反応混合物を飽和重炭酸ナト
リウム溶液の添加によってｐＨ６〜７に調整し、ロータ
リーエバポレータでテトラヒドロフランを蒸発除去し、
ジオール類存在試験を行ったときに陰性反応するまで水
相を塩化メチレンで抽出する。有機相を合し、これを硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレー
タで濃縮し、溶離剤として１０％メタノール性塩化メチ
レンを使用し、シリカゲル６０の５００ｇを通じて濾過
して、標記化合物を熱色油状物として得る。　　　〔α
）２２　＝　ｓ、７°（Ｃ＝１．０、クロロホルム中）
、トランス二重結合の特徴である９７ＱＣ１ｆ″で強い
ＩＲ吸収を示す。 実施例２１：（２Ｒ，３Ｒ，５Ｅ）−２−Ｃ（１−エト
キシエチル）−１）オキシ−３−メチル−５−へブテン
−１−オール、フローチャート■、式１式％ 塩化ベンゾイル６．８１ｍｌ　（５Ｓ，６２ｍモル）を
０’Ｃに予冷した（　２Ｒ，３ｒｔ、５Ｅ）−２−ヒド
ロキシ−３−メチル−５−へブテン−１−オール９．０
ｇ（５５，８ｍモル）のピリジン９０ｙｔｔＢ液ニ１０
分曲にわたって加える。反応混合物を４０分間室温で攪
拌し、塩化メチレン６００ｄで希釈し、硫酸第一銅２０
０　ｍｌで３回洗う。水相を塩化メチレン２００Ｍ１で
抽出し、有機相を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、蒸発し、溶離剤として１％メタノール性塩化メチレ
ンを使用し、シリカゲル６０の５００２でクロマトグラ
フィーに付す。 得られる（２Ｒ，３Ｒ，５Ｅ）−１−ベンジルオキシ−
２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ヘプテンを塩化メチ
レン２００　ｍｌに溶解する。エチルビニルエーテル１
４．４ｙと触媒量のトリフルオロ酢酸を加え、反応混合
物を３日間室温で攪拌する。得られる溶液を溶離剤とし
て１％メタノール性塩化メチレンを使用して塩基性Ａｌ
ｏｘ　（活性度■）８００ｙでクロマトグラフィーに付
し、得られる（２Ｒ，３Ｒ，５Ｅ）−２−（（１−エト
キシエチル）−１〕オキシ−１−ベンゾイルオキシ−３
−メチル−５−ヘプテンをエタノール１５０＋ｌに溶解
スル。次いでＩＯＮの水酸化カリウム溶液３０ｙｔｌを
加え、反応混合物を９０分間室温で撹拌する。得られる
溶液を塩化メチレン１ｇで希釈し、水４００肩ｌで洗い
、水相を塩化メチレン４００ｍ１で抽出する。有機相を
合し、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し
て、標記化合物を無色曲状物として得る。これは精製す
ることなく次の反応に使用する。 実施例２ｎｌ’：　（２Ｒ，３Ｒ，５Ｅ）−２−（（１
−エトキシエチル）−１〕オキシ−３−メチル−５−へ
ブテン−１−アルデヒド、フローチャート■、式■ｂＣ
Ｚ＝トランスＣＨ３−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｘ３＝Ｃ２
Ｈ５０−Ｃ［１（ＣＩ］３）−〕ジメチルスルホキシド
／ベンゼン（１：１）１２０ｄに溶解した（２Ｒ，Ｂｉ
ｔ、５Ｅ）−２−（（１−エトキシエチル）−１）オキ
シ−３−メチル−５−ヘプテン−１−オール６．３９　
（２１，３ｍモル）を２時間室温でトリフルオロ酢酸０
．８肩／（１０゜６５ｘ１モル）とジシクロへキシルカ
ルボジイミド１８．５ｙ（８９，６７ｍモル）と共に撹
拌する。得られる懸濁液を吸引濾過器で濾過し、Ｆ液を
エーテル５００ｍ１に取り、水２５０　ｗｔで洗う。水
相をエーテル３０ＯＮｌで抽出し、有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、蒸発する。残渣を溶離剤として
０．５％メタノール性塩化メチレンを使用してシリカゲ
ル６０でクロマトグラフィーに付して、標記化合物を無
色油状物として得る。 実施例２１’：　（２Ｒ，３Ｒ，５Ｅ）−２−ヒドロキ
シ−３−メチル−５−へブテン−１−アルデヒド、フロ
ーチャート■、式Ｖｌａ（Ｚ＝）ランス０ち−ｃｉ−ｔ
＝ｃＨ−ｃＨ２＋　） ＩＮの）ＩＣ１１，Ｑ　１１ｔを（２に、３Ｒ，５Ｅ）
−２−（（１−エトキシエチル）−１〕オキシ−３−メ
チル−５−ヘプテン−１−アルデヒド１．７Ｆ（７，９
ｍモル）のテトラヒドロフラン２０ｘ１ｍ液に加え、反
応混合物を１．５時間室温で放置する。得られる溶液を
水１００　ｙｘｌと塩化メチレン２００　ｍｌで振とう
し、有機相を分別し、再度水１００ｍ？で洗う。水相を
塩化メチレン２００　ＷＥで抽出し、有機相を合し、こ
れを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発して、標記
化合物を無色曲状物として得る。生成物は次の反応に直
ちに使用する。 実施例２ｎ：　（ＩＲ５，２Ｒ，３Ｒ，５Ｅ）−１−シ
アノ−２−ヒドロキシ−３−メチル−１−メチルアミノ
−５−ヘプテン、フローチャート■、式ｖａ〔Ｚ＝トラ
ンスＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ，、Ｒ１＝ＣＨ３）ＫＣＮ
ｏ、５２　９　（７，９ｍ−Ｅニル）とメチルアミン塩
酸塩０．５４９　（７，９ｍ−ｖ−ル）をメタノ−／Ｌ
７５０　ｍｌに溶解した（　２　Ｒ，３Ｒ，５Ｅ　）　
−２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ヘプテン−１−ア
ルデヒド１．１ｙ（７，７ｍモル）に４に拌しながら２
０℃で加える。水７．５　ｔｔｔ添加後反応混合物を更
に２時間室温で攪拌し、次いで最大４０゛Ｃの水浴温度
でロータリーエバポレータで０．５容に濃縮する。得ら
れる溶液を塩化メチレン３００　ｍｌと水２００ｎｔで
振とうし、分別有機相を更に水１００ｍ１で振とうする
。 水相を塩化メチレン２Ｘ１００ｍｌを使用して交互に抽
出し、塩化メチレンフラクションを最初の有機抽出液と
合し、全体を硫酸ナトリウムで乾燥し、Ｇ３フリットを
通じて濾過し、蒸発して、標記化合物をジアステレオマ
ー混合物として得る。これは更に精製することなく直接
使用する。 実施例２ｎ’：　（１）ＬＳ、２１Ｌ、３１（，５Ｅ）
−２−（（１−エトキシエチル）−１）オキシ−１−シ
アノ−３−メチル−１−メチルアミノ−５−ヘプテン、
フローチャート■、式Ｖｂ（Ｚ＝トランスＣＨ３＋　Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ２＋、Ｘ３＝Ｃ２Ｈ５０−ＣＨ（ＣＨ３
）−１Ｒ１＝ＣＨ３） ＫＣＮ３３．１１１１＆　（４，８１ｍモル）とメチル
アミン塩酸塩３２２　ｆ　（４，７６ｍモル）を（２Ｒ
，３Ｒ，５Ｅ）−２−（（１−エトキシエチル）−１〕
オキシ−３−メチル−５−へブテン−１−アルデヒド１
、Ｏｆ　（４，６７ｍモル）のメタノール４０ｍ１溶液
に加える。水６ｙｌ添加後反応混合物を２時間室温で攪
拌し、２Ｃ）ｔｌに蒸発し、残渣を塩化メチレン２００
ｘｌと水５００＋ｔで振とうする。水相を塩化メチレン
５０ｙｌで抽出し、有機相を合し、これを硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、蒸発して、標記化合物をジアステ
レオマー混合物として得る。 これは更に精製することなく直接使用する。 実施例２１”：　（ｒＲ５，２Ｒ，３１支、５Ｅ）−１
−シアノ−２−ヒドロキシ−３−メチル−１−メチルア
ミノ−５−ヘプテン、フローチャート■、式■ａ〔ｌζ
□−ＣＨ３〕 ジオキサン２０ｔｎｌに溶解した（ＩＲ５・２　Ｒ・３
１（。 ５Ｅ）−２−（：（１−エトキシエチル）−１〕オキシ
−１，−シアノ−３−メチル−１−メチルアミノ−５−
ヘプテン１．７９　（６，７ｍモル）を２０時間室温で
窒素雰囲気下２ＮのＨ２ＳＯ４３ｒｔと共に攪拌する。 次いで反応混合物を水１００ゴに注ぎ、塩化メチレン２
００Ｍｔで抽出する。水相をＩＮのＮａＯＨ６Ｍｌの添
加によってアルカリ性にし、塩化メチレン２００１１ｔ
で２回振とうし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸
発して、標記化合物を得る。これは更に精製することな
く次の反応に使用する。 実施例２０　：　（４Ｒ，５Ｒ５）　−５−シアノ−４
−（ヘキサ−２Ｅ−エン−５Ｒ−イル）−１−メチル−
２−オキソ−オキサゾリン、フローチャート■、式■〔
ｚニドランスＣＨ３−ＣＨ＝Ｃ１ｌ−ＣＨ２−（Ｘ２＋
Ｘ３）＝’）Ｃ＝Ｏ１ｌ（１＝ＣＨ３〕力ルボニルジイ
ミダゾール８４０Ｍｙ（５，２ｍモル）を（１１ｔｓ、
２１ｔ、３　ＦＬ、５　Ｅ　）　−１−シアノ−３−メ
チル−１−メチルアミノ−２−ヒドロキシ−５−ヘプテ
ン（実施例２ｎと２１“参照）６３０＃（３，４６ｍモ
ル）の塩化メチレン３０ｘ１ｍ液に加え、反応混合物を
一夜室温で攪拌する。得られる溶液を塩化メチレン１０
０ｓｒｌで希釈し、水５０ｍ１で振とうする。水相を塩
化メチレン１００　ｘｉで抽出し、有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、蒸発する。残渣を溶離剤として
１％メタノール性塩化メチレンを使用してシリカゲル６
０の１１０ｆでクロマトグラフィーに付して、標記化合
物をジアステレオマー混合物として得る。 実施例２ｐｌ：　（４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヘキサ−２Ｅ
−エン−５に一イル）−１−メチル−２−オキソ−オキ
サゾリン−５−カルボン酸エチルエステル、７ｏ−チャ
ート■、式■ａ〔（Ｘ２＋Ｘ３）＝〉Ｃ工Ｏ，Ｒ１工Ｃ
Ｈ３、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５−〕ＫＯＩ−１８００ｆｌ！ｙ（
２モル当ｆｆ１）を（４Ｒ，５Ｒ５）−５−シアノ−４
−（ヘキサ−２Ｅ−エン−５Ｒ−イル）−１−メチル−
２−オキソ−オキサゾリン６００！Ｉｍ２．８８ｍモル
）の９５％エタノール溶液に加え、混合物を６時間室温
で攪拌する。得られる懸濁液を塩化メチレン３００ｍ１
と水１００ｙｐｔｌで振とうし、水相を塩化メチレン１
００．ｗ？で抽出する。有機相を合し、これを硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、蒸発する。残渣を９５％エタ
ノール５Ｓ１ｔに溶解し、ＩＮのＨＣＩ　２．９　ｍｌ
と共に１゜５時間型温で攪拌する。得られる溶液のｐＨ
をＩＮ重炭酸ナトリウムの添加によって７にλＩＡＩ整
し、塩化メチレンで抽出する。賽機相を合し、これを硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発して、標記化合物
を得る。　　　〔α’）、−十２９．５°（Ｃ＝１．０
、クロロホルム中）。 実施例２９：　（４Ｒ，５５）−４−（２１ζ−ヘキシ
ル）−１−メチル−２−オキソ−オキサゾリン−５−カ
ルボン酸エチルエステル、フローチャート■、式■２　
〔（Ｘ２＋Ｘ３）＝〉Ｃ＝０、Ｒ１＝ＣＨ３，１（２＝
Ｃ２Ｈ５〕 １０％パラジウム／木炭２３　Ｗを窒素雰囲気下（４１
ζ、５Ｓ）−４−（ヘキサ−２−エン−５１（−イル）
−１−メチル−２−オキソ−オキサゾリン−５−カルボ
ン酸エチルエステル２１０ｇ！／（０，８２ｍモル）の
無水エタノール１（Ｊｒｔｒａ液に加える。水素雰囲気
上反応時間３時間で水素化を行う。 得られる溶液をタルクを通じて濾過し、蒸発し、溶離剤
として２％メタノール性塩化メチレンを使用してシリカ
ゲル６０の６０９でクロマトグラフィーに付して、標記
化合物を無色油状物として得る。　　〔α）Ｄ＝＋３２
．５°（Ｃ＝０．９３、クロロホルム中〕。 実施例２ｒ、１　：　（４Ｒ，５５）−４−（ヘキサ−
２Ｅ−エン−５に一イル）−１−メチル−２−オキソ−
オキサゾリン−５−カルボン酸、フローチャート■、式
Ｉｌｌ　ｂＣ（ｘ２　＋Ｘ３　）　＝　＞　Ｃ＝０、ｋ
０＝ＣＨ３’） 実施例２ｐ’に従って得られる（４に、５５）−４−（
ヘキサ−２Ｅ−エン−５に一イル）−１−メチル−２−
オキソ−オキサゾリン−５−カルボン酸エチルエステル
をジオキサン１８ｍ１に溶解し、１　時間ｍｔｌ　テ０
．　ｌ　Ｎ　（１）　Ｎａｐ）４５０　ｍｌと共に４に
拌する。得られる浴液をＩＮのｌｌＣｌの添加によって
ｐＨ２に調整し、塩化メチレン３００　ｙｔで２回抽出
する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸つ
とし、得られる残渣をエーテルから再結晶して、標記化
合物を純粋なエナンチオマ一体で得る。 ｍ、ｐ、８１〜８２”Ｃ，Ｃα）Ｄ＝＋３３．５“　（
Ｃ＝１．０、クロロホルム中）。 実施例２ｒ、２　：　（４Ｒ，５５）−４−（２Ｒ−ヘ
キシル）−１−メチル−２−オキソ−オキサシリシー５
−カルボン酸、フローチャート■、式■ｂ〔（Ｘ２＋Ｘ
３）＝〉Ｃ−０、ｋ□＝Ｃｌ−１３）０、　Ｉ　ＮノＮ
ａＯＨ１７ｍｌを（４ｔｔ、５ｓ）−４−（２に一ヘキ
シル）−１−メチル−２−オキソ−オキサゾリン−５−
カルボン酸エチルエステル１３０仄９（０，５Ｏｎ１モ
ル）のジオキサン７ｒｘｌ溶液に加え、反応混合物を１
時間室温で攪拌する。得られる溶液を塩化メチレン１５
０肩ｌで希釈し、ＩＮのＩ−ｉ　Ｃｌ添加によってＰＨ
２に調整し、水相を塩化メチレン１００ｍ？で抽出する
。有機相を合し、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、蒸発する。エーテルから再結晶して標記化合物を得
る。ｍ、ｐ、１０９”Ｃ０ 実施＠３ 実施例２と同様にし、相当する（　４　Ｓ、５　Ｓ　）
　＋異性体（実施例２ａ参魚）に代えて（４Ｒ，５Ｒ）
−４，５−ジヒドロキシメチル−２−フェニル−１゜３
−ジオキソランから出発し、次のものを得る。 ａｌ）工程Ｐ′で、（４５，５Ｒ）−４−（ヘキサ−２
Ｅ−エン−５Ｓ−イル）−１−メチル−２−オキソ−オ
キサゾリン−５−カルボン酸エチルエステル、　　〔α
）Ｄ＝−２９，５°（Ｃ＝１．０、クロロホルム中）。 ｂｌ）工程９′で、（４５，５ｌ−４−（２５−ヘキシ
ル）−１−メチル−２−オキソ−オキサシリシー５−カ
ルボン酸エチルエステル、（α〕Ｄ＝−３２，５°（Ｃ
冨０．９３、クロロホルム中）。 ａ２）工程ｒで、（４５，５１Ｌ）−４−（ヘキサ−２
Ｅ−エン−５Ｓ−イル）−１−メチル−２−オキソ−オ
キサゾリン−５−カルボン酸、〔α〕ゎ＝−３３，５°
（Ｃ＝１．Ｏ１水中）。 ｂ２）工程ｒ′で、（４５，５１ｔ）−４−（２５−ヘ
キシル）−１−メチル−２−オキソ−オキサゾリン−５
−カルボン酸、ａｔ、ｐ、１１０“Ｃ０従って、 ａ３）（２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ、６Ｅ）−３−ヒドロキシ−
４−メチル−２−メチルアミノ−オクト−６−エン酸、
ｍ、ｐ、２４０〜２４１”Ｃ，（α）、＝−１３，０°
（ｃ＝Ｑ、４６、水中）。 ｂ３）（２Ｒ，３５，４５）−３−ヒドロキシ−４−メ
チル−２−メチルアミノ−オクタン酸、ｍ、２．２４９
’Ｃ，Ｃα）、＝−１７°（Ｃ＝０．４４、水中）。 実施例４ 工程ｎまたはｎ′でメチルアミン塩酸塩の代わりに塩化
アンモニウムを用いる以外は実施例２および実施例３と
同様にして、次のものを得る。 工程ｐ／で、 ａｌ）（４Ｒ，５５）−４−（ヘキサ−２Ｅ　−ｘ　７
−５１（−イル）−２−オキソ−オキサゾリン−５−カ
ルボン酸エチルエステル。 ｂｌ）（４ｓ、５Ｒ）−４−（ヘキサ−２Ｉ！、−エン
−５５−イル）−２−オキソ−オキサゾリン−５−カル
ボン酸エチルエステル。 工程ｒで、 ａ２）（４Ｒ，５Ｓ　）　−４−（ヘキサ−２Ｅ−ｘン
−５Ｒ−イル）−２−オキソ−オキサゾリン−５−カル
ボン酸。 ｂ２）　（４Ｓ、５　Ｒ）　−４−（ヘキサ−２Ｅ−エ
ン−５Ｓ−イル）−２−オキソ−オキサゾリン−５−刀
ルボン酸。 従って、 ａ３）（２５，３Ｒ，４Ｒ，６Ｅ）−３−１＝Ｆｏ＋シ
ー４−メチル−２−アミノ−オクト−６−エン酸、ｍ、
ｐ、ｌ　８８〜１９２’Ｃ，（α）ｏ＝＋２２．６°（
ｃ＝０．２６５．０．ＩＮのＰｉｃｌ中）。 ｂ３）　（２Ｒ，３Ｓ、４　Ｓ、６　Ｅ　）　−３−ヒ
ドロキシ−４−メチル−２−アミノ−オクト−６−エン
酸、ｍ、ｐ、ｌ　８９〜１９１　’Ｃ１（”）Ｄ−２２
，６°（ｃ＝０．２６５．０．ＩＮのｌｌＣｌ中）。 実施例５　：　（２Ｓ、３１に、４１（，６Ｚ）−３−
ヒドロキシ−４−メチル−２−メチルアミノーオクトー
６−エン酸の合成 上記と同一化合物を実施例２と同様にし、下記工程ｓｊ
、ｓｒおよび５を実施例２ｊ、２ｒおよび２．１とそれ
ぞれ置換して製造する。 ５ｊ：（４Ｒ）−４−（ヘキｆ−２２−工７−５に一イ
ル）−２−ジメチル−１，３−ジオキンランフェニル−
リチウム４０ｍ１を室温で攪拌しながら１２分間で臭化
トリフェニルホスホニウム３０゜Ｏｆの無水テトラヒド
ロフラン２７０ｍ１とジエチルエーテル７０　ｗｔ＠濁
液に加える。このとき温度は２７゛Ｃに上昇Ｔる。得ら
れる赤色青色懸濁液を１．５時間室温で攪拌し、次いで
（３Ｒ）−３−Ｃ４ｒｃ　＋　（２−ジメチル）−１，
３−ジオキソラニル〕−ブチルアルデヒド６．９２Ｆ（
４０，２ｍモル）のジメチルエーテル１３０ｍ１溶液を
室温で加える。そうすると反応媒体の色は赤色からオレ
ンジ色に変化する。更に５時間室温で授拌後、反応混合
物を水１０００ｇ／に注ぎ、塩化メチレン７５０ｇ／で
２回抽出する。有機相を合し、これをｖＬ酸ナトリウム
で乾燥し、ガラスフリットを通じて濾過し、低減圧下蒸
発する。得られる沈殿物をｐ過除去し、濃縮溶液を溶離
剤として１％メタノール性塩化メチレンを使用してシリ
カゲル６０の２５０ｆでクロマトグラフィーに付して、
標記化合物を得る。これはシスニ重結合の特徴である９
７ＱｃＩ１１−１で低ＩＲ吸収を示す。 ５ｒ：（４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヘキサ−２Ｚ−エン−５
１（−イル）−１−メチル−２−オキソ−オキサゾリン
−５−カルボン酸： （４Ｒ，５Ｓ　）　−４−（ヘキサ−２Ｚ−エン−５１
（−イル）−１−メチル−２−オキソ−オキサゾリン−
５−カルボン酸エチルエステル１８５ｆＩ（０，８１ｍ
モル）をジオキサ：／　９　ｘｚｌ中の０．ＩＮのＮａ
ＯＨ２５Ｍｔに加え、反応混合物を２時間室温で攪拌す
る。反応生成物を水１００Ｍｔに注ぎ、ＩＮのＨＣＩの
添加によってｐＨ２に調整する。酸性水相を塩化メチレ
ン１５０ｘｔで２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、蒸発して、標記化合物を得る。 ５　：　（２５，３Ｒ，４Ｒ，６Ｚ）−３−ヒドロキシ
−４−メチル−２−メチルアミノ−オクト−６−エン酸
： （４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヘキサ−２Ｚ−エン−５に一イ
ル）−１−メチル−２−オキソ−オキサゾリン−５−カ
ルボン酸６７〜（Ｑ、　３１１１モル）を７０゛Ｃで８
時間２ＮのＫＯＨ２，０ｇｌ中で加熱する。得られる反
応混合物を冷却し、ＩＮのＨＣＩの添加によってＰＨ６
に調整し、ジクロロメタン５０ｍ１で２回抽出し−Ｃ１
非反応出発物質を回収する。水溶液をロータリーエバポ
レータで蒸発乾固し、結晶残渣をメタノール５０ｒｘｌ
に取る。非溶解部分を濾過して除去し、メタノール性７
８液を１０肩ｔに濃縮し、溶廃剤としてメタノールを使
用して５ｅｐｈａｄｅｘＬＨ２０の４０ｙでクロマトグ
ラフィーに付す。 溶離液を８ｍｌフラクションで収集し、ＩＮのＨＣｌ３
滴の添加によってフラクション９から１５を通じて結晶
化して（ｐＨ５）、標記化合物を回収する。ｎｌ、ｐ、
２２８〜２３３’Ｃ，（α）Ｄ＝＋８°（Ｃ＝　０．３
８、水中）。 実施例６： 実ｍ＠５と同様にし、実施例２ａの対応する（４　ｓ、
５　ｓ　）−異性体に代えて（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−
ジヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソ
ランから出発し、次のものを得る。 ａｌ）（４Ｓ、５Ｒ）−４−（ヘキサ−２Ｚ−エン−５
ｓ−イル）−１−メチル−２−オキソ−オキサゾリン−
５−カルボン酸エチルエステル。 ａ２）（４５，５Ｒ）−４−（ヘキサ−２Ｚ−エン−５
ｓ−イル）−１−メチル−２−オキソ−オキサゾリン−
５−カルボン酸。 ａ３）（２Ｒ，３５，４Ｓ、６Ｚ）−３−ヒドロキシー
ー４−　メチル−２−メチルアミノ−オクト−６−エン
酸、　　　〔α〕、＝−８°（ｃ＝０．４２、水中）。 実施例７：　（４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヘキサ−２Ｅ−エ
ン−５Ｒ−イル）−１，２−トリメチル−オキサゾリン
−５−カルボン酸の製造〔式■、ｘ１＝ＯＨ１（”２　
＋Ｘ３　）　＝　＞　Ｃ（ＣＨ３）２、Ｒ１＝　ＣＦｌ
ｓ、−ｘ−ｙ−＝）う７　ス−ＣＨ＝ＣＨ−）ブ１！支
水アセトン８０　ｍ１ｌｃＱ、’／１７６した（　２　
Ｓ、３　Ｒ，４Ｋ。 ６Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−メチルアミ
ノ−オクト−６−エン酸２０１ｆｆｇ（１ｍモル）を透
明浴液が得られるまで４８時間加熱遠流する。アセトン
を減圧上完全に蒸発し、残留オイルを塩化メチレン１０
０ｍ１に取り、水３０ｍ１で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥し、室温で蒸発する。 得られる標記化合物は更に精製することなく合成目的、
例えはペプチド合成に直接便用することができる。 実施＠８　：　（２５，３１ｔ、４Ｒ，６Ｅ　）−２−
（Ｎ−【−ブチルオキシ−カルボニル）−メチルアミノ
−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクト−６−エン酸の
製造〔式■、Ｘ０＝ＯＨ１Ｘ２＝（ＣＨ３）３−ＣＯ１
ｘ３＝ｈ、艮１＝ＣＦ１３、−ｘ−ｙ−＝トランス−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−） （２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ，６Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メ
チル−２−メチルアミノ−オクト−６−エン酸２　Ｑ　
ｌ　１１９　（ｌ　ｍモル）をＩＮのＮａＯＨ２，２ｍ
ｌ　トｔ’スー（ｔ−ブチル）−ジカーボネート０．３
３１１．５ｍモル）を含むジオキサン５ａｌとから成る
溶液に溶解し、反応混合物を２日間室温で撹拌する。得
られる溶液を塩化メチレン２００ｇ？に取り、水相を２
ＮのＨ２ＳＯ４添加によってｐＨ３に調整し、抽出する
。有機相を水３０ｍ１で２回洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、蒸発する。得られる無色オイルを溶離剤
として２％メタノール性塩化メチレンを使用してシリカ
ゲル６０の１５ｙでクロマトグラフィーに付して、標記
化合物を得る。 〔α）Ｄ＝＋７．２°（±２°）（Ｃ＝１．０、クロロ
ホルム中）。この化合物は合成目的、例えばペプチド合
成に直接使用することができる。 実施例９： 実施例７および８と同様にし、出発物質として対応する
（　２　Ｒ，３Ｓ、４　Ｓ　）−オクテン酸異性体から
出発し、次のものを得る。 ａｌ）　（４Ｓ、５　Ｒ）　＋　４−　（ヘキサ−２Ｅ
　−エアー５ｓ−イル）−１，２−１−ジメチル−オキ
サゾリン−５−カルボン酸。 ａ２）（２Ｒ，３５，４５，５Ｅ）　−２−（Ｎ−ｔ−
ブチルオキシ−カルボニル）−メチルアミノ−３−ヒド
ロキシ−４−メチル−オクト−６−エン酸、回転〔α）
、＝−７，２°（±２°）（Ｃ＝１．０、クロロホルム
中）。 実施例１０： （２Ｓ、３　Ｒ，４Ｋ、（３Ｅ　）−および（２に、３
　Ｓ、４　Ｓ。 ６Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−アミノ−オ
クト−６−エン酸から出発する以外は実施例７および実
施例８と同様にし、次のものを得る。 ａ）（２５，３Ｒ，４Ｒ，５Ｅ）−２−（Ｎ−１−ブチ
ルオキシ−カルボニル）−アミノ−３−ヒドロキシ−４
−メチル−オクト−６−エン酸、回転〔α）　、　＝　
＋２．２°（Ｃ＝１．０、クロロホルム中）。 ｂ）（２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ、６Ｅ）−２−（Ｎ−ｔ−ブチ
ルオキシ−カルボニル〕−アミノー３−ヒドロキシ−４
−メチル−オクト−６−エン酸、回転〔α〕２０＝−２
，２°（Ｃ＝１．０、クロロホルム中）。 （ＸＶ） （ＸＩＶ） ↓ｄ （ＸＶＩ） （ＸＩＩＩ） Ｉ−１０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、カルボキシル基について遊離形、 またはペプチド合成用に適する保護形もしくは活性形で
   ある〔１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ〕−または〔１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ
   〕−１−ニトリロ−１−カルボキシ−３−メチル−２−
   オキシ−ヘプタンもしくは−ヘプト−５−エン、または
   遊離形またはペプチド合成用に適するＮ−保護形の〔１
   Ｓ，２Ｒ，３Ｒ〕−または〔１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ〕−１−
   アミノ−または−１−メチルアミノ−１−カルボニル−
   ３−メチル−２−オキシ−ヘプタンもしくは−ヘプト−
   ５−エン。 ２　遊離形またはペプチド合成用に適する保護形および
   ／または活性形の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１は水素またはメチルであり、−ｘ−ｙ−
   は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり
   、２−，３−および４−位はそれぞれＳ，ＲおよびＲま
   たはＲ、ＳおよびＳ配位をとる。〕 で表される化合物である、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３、Ｒ＿１および−ｘ−ｙ−が特許請求の範囲第２項記
   載の意味をもつが、但しＲ＿１がメチル、−ｘ−ｙ−が
   −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−また は−ＣＨ＝ＣＨ−であるとき、２−、３−および４−位
   がそれぞれＲ、ＳおよびＳ配位である 特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、遊離形である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５、次の群から選択された特許請求の範囲第４項記載の
   化合物： （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｅ）−８−ヒドロキシ−４−メ
   チル−２−メチルアミノオクト−６−エン酸、（２Ｒ，
   ３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−８−ヒドロキシ−４−メチル−２
   −メチルアミノオクト−６−エン酸、（２Ｓ，３Ｒ，４
   Ｒ，６Ｚ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−メチル
   アミノオクト−６−エン酸、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｚ
   ）−８−ヒドロキシ−４−メチル−２−メチルアミノオ
   クト−６−エン酸、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−８−ヒドロ
   キシ−４−メチル−２−メチルアミノオクタン酸、 （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−
   ２−メチルアミノオクタン酸、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｅ）−８−ヒドロキシ−４−メ
   チル−２−アミノオクト−６−エン酸、 （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−８−ヒドロキシ−４−メ
   チル−２−アミノオクト−６−エン酸。 ６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、−ｘ−ｙ−は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−
   ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ＿１は水素またはメチルであり
   、Ｘ＿１はヒドロキシまたはペプチド合成用に適したカ
   ルボキシ保護基またはペプチド合成用に適したカルボキ
   シ活性基であり、Ｘ＿２は水素またはペプチド合成用に
   適したＮ−保護基であり、Ｘ＿３は水素またはペプチド
   合成用に適したＯ−保護基であるか、（Ｘ＿２＋Ｘ＿３
   ）はペプチド合成用に適した２−Ｎ官能基と３−Ｏ官能
   基間の架橋保護基であるかまたは（Ｘ＿２＋Ｒ＿１）は
   ペプチド合成用に適した２価Ｎ−保護基であり、少くと
   も１個の保護基が存在するものとし、２−、３−および
   ４−位はそれぞれＳ、ＲおよびＲまたはＲ、ＳおよびＳ
   配位をとる。〕で表される特許請求の範囲第２項記載の
   化合物。 ７　Ｘ＿１がヒドロキシまたはカルボキシ活性基であつ
   て２−Ｎ官能基がＮ−保護形であるか、またはＸ＿１が
   カルボキシ保護基であつて２−Ｎ官能基が遊離形である
   特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ８、次の群から選択された特許請求の範囲第７項記載の
   化合物： （４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヘキサ−２Ｒ−エン−５Ｒ−イ
   ル）−１−メチル−２−オキソ−オキサゾリン−５−カ
   ルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ）−４−（ヘキサ−２Ｒ−エン−５５−イ
   ル）−１−メチル−２−オキソ−オキサゾリン−５−カ
   ルボン酸、 （４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヘキサ−２Ｚ−エン−５Ｒ−イ
   ル）−１−メチル−２−オキソ−オキサゾリン−５−カ
   ルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ）−４−（ヘキサ−２Ｚ−エン−５Ｓ−イ
   ル）−１−メチル−２−オキソ−オキサゾリン−５−カ
   ルボン酸、 （４Ｒ，５Ｓ）−４−（２Ｒ−ヘキシル）−１−メチル
   −２−オキソ−オキサゾリン−５−カルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ）−４−（２Ｓ−ヘキシル）−１−メチル
   −２−オキソ−オキサゾリン−５−カルボン酸、 （４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヘキサ−２Ｅ−エン−５Ｒ−イ
   ル）−２−オキソ−オキサゾリン−５−カルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ）−４−（ヘキサ−２Ｅ−エン−５Ｓ−イ
   ル）−２−オキソ−オキサゾリン−５−カルボン酸、 （４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヘキサ−２Ｅ−エン−５Ｒ−イ
   ル）−１，２−トリメチル−オキサゾリン−５−カルボ
   ン酸、 （４Ｓ，５Ｒ）−４−（ヘキサ−２Ｅ−エン−５５−イ
   ル）−１，２−トリメチル−オキサゾリン−５−カルボ
   ン酸、 （４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヘキサ−２Ｅ−エン−５Ｒ−イ
   ル）−２−ジメチル−オキサゾリン−５−カルボン酸、 （４Ｓ，５Ｒ）−４−（ヘキサ−２Ｅ−エン−５Ｓ−イ
   ル）−２−ジメチル−オキサゾリン−５−カルボン酸、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｅ）−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオ
   キシ−カルボニル）メチルアミノ−３−ヒドロキシ−４
   −メチル−オクト−６−エン酸、 （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｅ）−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオ
   キシ−カルボニル）メチルアミノ−３−ヒドロキシ−４
   −メチル−オクト−６−エン酸、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｅ）−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオ
   キシ−カルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチ
   ル−オクト−６−エン酸および （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｅ）−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオ
   キシ−カルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチ
   ル−オクト−６−エン酸。 ９、〔１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ〕−または〔１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ
   〕−１−ニトリロ−１−カルボニル−３−メチル−２−
   オキシ−ヘプタンまたは−ヘプト−５−エン残基を含み
   、遊離形またはペプチド合成用に適した保護形の実質的
   に純粋状態にある線状ペプチド。 １０、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔式中、Ｒ＿１は水素またはメチルであり、−ｘ−ｙ−
   は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり
   、２−、３−および４−位はそれぞれＳ、ＲおよびＲま
   たはＲ、ＳおよびＳ配位をとる。〕 で表わされる基を含有する、特許請求の範囲第９項記載
   の、遊離形または保護形のペプチド。 １１、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） 〔式中、Ａは式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＿１は水素またはメチルであり、−ｘ−ｙ−
   は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２　−または−ＣＨ＝ＣＨ−であ
   り、２−、３−および４−位はそれぞれＳ、ＲおよびＲ
   またはＲ、ＳおよびＳ配置をとる。） で表わされる基、Ｂはエチル、１−ヒドロキシエチル、
   イソプロピルまたはｎ−プロピルである。 但し、Ｒがメチル、−ｘ−ｙ−が−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２
   −またはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であるとき、２−、３
   −および４−位はそれぞれＲ、ＳおよびＳ配置をとる］
   で示される化合物。