JPH02138272A - １，２，５‐ベンゾチアジアゼピン誘導体，その製造法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は骨吸収抑制活性を有する！、２．５−ベンゾチ
アジアゼピン誘導体、その製造法および用途に関する。

Ｗ來例弦苅 骨粗県庁は、骨の量的減少がある程度以上になって、そ
のために何らかの症状または危険を起こしている病的状
態あるいは疾患である。その主要症状はを椎の後彎、腹
背骨ならびに椎体、大腿骨頚部、撓骨下端、肋骨、上腕
骨上端等の骨折である。

その原因は内分泌及び栄養の障害等多様である。

従来、治療薬としてはエストロゲン剤、カルシトニン、
ビタミンＤ及びカルシウム剤等が投与されでいる。

発明が解決しようとする課題 しかしながら、上記の治療薬を投与する場合、投与対象
が限定されたり、効果が不確実である場合もあり十分な
効果が得られていない。

課題を解決するための手段 本発明者らは、骨に直接作用して骨吸収を抑制する、よ
り一般的な薬剤の開発を目的として鋭意研究を行った結
果、下記一般式（ｒ）および（Ｉ［［）で表される１、
２．５−ベンゾチアジアゼピン誘導体が骨に直接作用し
てすぐれた骨吸収抑制作用を示すことを見いだし本発明
を完成した。

すなわち本発明は、（１）一般式（Ｉ）［式中、Ｒ’お
よびＲ”は同一または異なって水素、ハロゲン、置換さ
れていてもよいアルキル、置換されていてもよい水酸基
あるいはアシルを示すか、または隣接するＲ１とＲ１と
が互いに連結して式−（ＣＨ，）−［式中、ｍは３〜５
の整数を示す］あ膳 るいは式−’０−（Ｃ）！、）−０−［式中、ｎは１〜
３の整数を示す］で表わされる環を形成することを示し
、Ｒｓは水素、アルキルあるいはアラルキルを、Ｒ４は
水素または置換されていてもよい炭化水素残基を、Ｒ＠
は水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残
基あるいは複素環基を示すか、またはＲ４およびＲ１１
とは互いに連結して式−（ＣＨｆｆ１）、−［式中、ｋ
は３〜５の整数を示す］で表わされる環を形成していて
もよい］で表わされる化合物またはその塩、 （２）一般式（ＩＩ） ［式中、Ｒ１，Ｒ’、Ｒ’、Ｒ番およびＲＩ′は前記と
同意義を有する。］で表わされる化合物を縮合閉環反応
に付すことを特徴とする化合物（１）またはその塩の製
造法、 （３）化合物（１）またはその塩を含有してなる骨粗鬆
症予防治療剤、および （４）一般式 ［式中　Ｒ１およびＲ寓は同一または異なって水素、ハ
ロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されてい
てもよい水酸基あるいはアシルを示すか、または隣接す
るＲＩとＲ１とが互いに連結して式−（ＣＨ，）−［式
中、鵬は３〜５の整数を示す］あ鳳 るいは式−０−（ＣＨｌ）−０−［式中、ｎは１〜３の
整数を示す］で表わされる環を形成することを示し、Ｒ
３は水素、アルキルあるいはアラルキルを　ｌ（４は水
素または置換されていてもよい炭化水素残基を、Ｒ８は
水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基
あるいは複素環基を示すか、またはＲ４およびＲもとは
互いに連結して式（ｃｕｔ）ｈ　　［式中、翫は３〜５
の整数を示す］で表わされる環を形成していてもよい。

ｅは１または２を示す。］で表わされる化合物またはそ
の塩を含有してなる骨粗鬆症予防治療剤に関する。

前記式（１）、（ｎ）および（ＩＩＩ）中、ＲＩまたは
Ｒ倉で示されるハロゲンの例としてはフッ素、塩素、臭
素およびヨウ素があげられ、とりわけフッ素および塩素
が好ましい。

ＲＩまたはＲ１で示される置換されていてもよいアルキ
ルにおけるアルキルとしては炭素数ｌ〜６のものが好ま
しく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ペンチル、インペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ルなどがあげられる。

Ｒ１またはＲ嘗で示される置換されていてもよい水酸基
としては、水酸基およびこの水酸基に適宜の置換基、特
に水酸基の保護基として用いられるものを有した、例え
ばアルコキシ、アラルキルオキシ、アシルオキシなどが
あげられる。該アルコキシとしては、炭素数１〜６のア
ルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、′イ
ソプロポキシ、ブトキシ、インブトキシ、５ｅｃ−ブト
キシ、ｊｅｒｋ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキ
シ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシなど）が好ましい
。該アラル牛ルオキシとしては、例えば７エ二ルーＣ１
−４アルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチル
オキシなど）が挙げられる。該アシルオキシとしては、
炭素数２〜４のアルカノイルオキシ（例、アセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ、ｎ〜ブチリルオキシ、１ｓｏ
−ブチリルオキシなど）が挙げられる。

Ｒ１またはＲ１で示されるアシルとしては、ホルミルま
たは前記Ｒ自およびＲ倉について記した炭素数１〜６の
アルキルとカルボニル基の結合したちの（例、アセチル
、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、
インバレリル、ピバロイル等）があげられる。

Ｒ１とＲカとが互いに隣接しているときは、Ｒ１とＲ１
とが連結して、　（ＣＨＩ）−または−Ｏ−（ＣＨｓ）
　−〇−で示される環を形成していてもよく、かかる環
は、ベンゼン環の炭素原子とともに形成される５〜７員
環を含む。これらの環の中ではｌが３または４０５〜６
員環、およびｎが１または２の５〜６員環が好ましい。

Ｒ３で示されるアルキルとしては、前記Ｒ１およびＲ３
について記した炭素数１〜６のものが好ましい。Ｒ３で
示されるアラルキルとしては、例えばベンジル、フェネ
チル等のフェニル−Ｃ’ｌ−４アルキルが好ましい。

Ｒ４で示される置換されていてもよい炭化水素残基にお
ける炭化水素残基としては、アルキルまたはアラルキル
が挙げられる。該アルキルとしては炭素数１−１ｏの直
鎖状、分枝状、環状いずれでもよく、その例としては、
Ｒ−およびＲ８について記したＣ１−、アルキルに加え
て、例えばヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル等があげられる。

該アラルキルとしては　Ｒ３で示されるアラルキルと同
様のものがあげられる。

Ｒ６で示される置換されていてもよい炭化水素残基にお
ける炭化水素残基としては、アルキル。

アラルキル、アルケニル、芳香族基等が挙げられ、該ア
ルキル、アラルキルとしてはＲ４について記したものと
同様のものがあげられる。

該アルケニルとしては炭素数２〜６のものが好ましく、
例としてはアリル（ａｌｌｙｌ）、ビニル、クロチル、
２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、２
−ヘキセン−１−イル、３−ヘキセン−１−イル、２−
シクロへキセニル、２−シクロペンテニル、２−メチル
−２−プロペン−１−イル、３−メチル−２−ブテン−
１−イル等があげられる。

該芳香族基としては、例えばフェニル、ナフチル、アン
トリルおよびフェナントリル等の０８□６アリールがあ
げられる。

Ｒ６で示される置換されていてもよい複素環における複
素環としては、たとえば１個の硫黄原子、窒素原子また
は酸素原子を含む５〜７員複素環、２〜４個の窒素原子
を含む５〜６員複素環、１〜２個の窒素原子および１個
の硫黄原子または酸素原子を含む５〜６員複素環があげ
られ、これらの複素環は２個以下の窒素原子を含む６員
環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環と縮
合していてもよい。

上記の複素環の具体例としては、たとえば、２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チア
ゾリル、インチアゾリル、オキサシリル、インオキサシ
リル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジル、ベンゾピラニ
ル、１．８−ナフチリジル、ｌ、５−ナフチリジル、１
．６−ナフチリジル、１７−ナフチリジル、キノリル、
チェノ［２，３−ｂ］ピリミジルテトラゾリル、チアジ
アゾリル、オ牛サジアゾリル、トリアジニル、トリアゾ
リル；チエニル、ピロリル、ピロリニル、フリル、ピロ
リジニル、ベンゾチエニル、インドリル、イミダゾリジ
ニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホ
リニル、モルホリノなどがあげられる。

Ｒ４とＲ５とは互イニ連結して、−（ＣＨｔ）、−（ｋ
は３〜５の整数を示す）で示される環を形成していても
よく、かかる環は、チアジアゼピン環の炭素原子および
窒素原子とともに形成される５〜７員環を含む。これら
の環の中ではｋが３または４の５〜６員環が好ましい。

上記Ｒ１またはＲ１で示される置換されていてもよいア
ルキルにおける置換基としては、たとえばハロゲン（例
、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、水酸基、炭素数１
〜６のアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、インプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシ等）などがあげられ、置換基の数は１〜３個
が好ましい。

Ｒ１およびＲ′について置換されたアルキルの具体例と
しては、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチ
ル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、ヒドロキシ
メチル、ｌ−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル
、メトキシエチル、エトキシエチル、ｌ−メトキシエチ
ル、２−メトキシエチル、２，２−ジメトキシエチル、
２，２−ジェトキシエチルなどがあげられる。

Ｒ４で示される置換されていてもよい炭化水素残基とし
て例示した置換されていてもよいアルキルにおける置換
基としては、たとえばハロゲン（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ、
炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜１０のアシル
で置換されていてもよいアミノ（例、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、アセチルアミノ、
プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、炭素数１
〜６のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル（
例、ジメチルカルバモイル、エトキシカルバモイル、ジ
プロピルカルバモイル等）、炭素数１〜６のアルコキシ
カルボニル（例、メトキシカルボニル、°エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル等）、ジアルコキシホス
ホリル（例、ジェトキシホスホリル、ジメトキシホスホ
リル等）、前記した複素環などがあげられる。Ｒ４につ
いて、置換されたアルキルの具体例としては、たとえば
トリフルオロメチルＪトリフルオロエチル、ジフルオロ
メチル、トリクロロメチル、２−ヒドロキシエチル、２
−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２．２−ジメ
トキシエチル、２，２−ジェトキシエチル、２−ピリジ
ルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、
２−（２−チエニル）エチル、３−（３−フリル）プロ
ピル、２−モルホリノエチル、３−ピロリルブチル、２
−ピペリジノエチル、２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）
エチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチル
、２−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチル、５−
（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ペンチル、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルエチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル
ペンチル、エトキシカルボニルメチル、インプロポキシ
カルボニルエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロ
ピル、ジェトキシホスホリルエチル、ジメトキシホスホ
リルプロピルなどがあげられる。

Ｒ４について、置換されたアラルキルの具体例としては
、例えば、４−クロロベンジル、３−（２−フルオロフ
ェニル）プロピル、３−メトキシベンジル、３．４−ジ
メトキシフェネチル、４−エチルベンジル、４−（３−
１リフルオロフエニル）ブチル、４−アセチルアミノベ
ンジル、４−ジメチルアミノフェネチル、４−ジェトキ
シホスホリルベンジル、４−ジェトキシホスホリルメチ
ルベンジル等があげられる。

Ｒ１１で示される置換されていてもよい炭化水素残基と
して例示した置換されていてもよいアルキルにおける置
換基としては、たとえばハロゲン（例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素等）、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ
、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜ｌＯのアシ
ルで置換されていてもよいアミン（例、ジメチルアミノ
、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、アセチルアミノ
、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、炭素数
１〜６のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル
Ｕｌｌ、ジメチルカルバモイル、エトキシカルバモイル
、ジプロピルカルバモイル等）、炭素数１〜６のアルフ
キジカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル等）、ジアルコキシホ
スホリル（例、ジェトキシホスホリル、ジイソプロポキ
シホスホリル等）、前記した複素環などがあげられる。

ＲＳについて、置換されたアルキルの具体例としては、
たとえばトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジ
フルオロメチル、トリクロロメチル、２−ヒドロキシエ
チル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２．
２−ジメトキシエチル、２．２−ジェトキシエチル、２
−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ビリ□ジ
ルメチル、２−（２−チエニル）エチル、３−（３−フ
リル）プロピル、２−モルホリノエチル、３−ピロリル
ブチル、２−ピペリジノエチル、２−（Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノ）エチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミ
ノ）エチル、２−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エ
チル、５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ペンチル、Ｎ、
Ｎ−ジメチルカルバモイルエチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルカ
ルバ上１ルペンチル、エトキシカルボニルメチル、イン
プロポキシカルボニルエチル、ｔａｒｔ↑ブトキシカル
ボニルプロビル、３−ジェトキシホスホリルプロピル、
２−ジメトキシホスホリルエチルなどがあげられる。

Ｒ１１で示される置換されていてもよい炭化水素残基と
して例示した置換されていてもよいアラルキル、芳香族
基、複素環における置換基としては、例えばハロゲン（
例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、炭素数１〜６の
アルコキシ、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン化Ｃ１
−、アルキル（Ｌ　　トリフルオロメチル、ジフルオロ
メチル、２．２．２−トリフルオロエチル、２，２．２
４リクロロエチル等）、炭素数１〜６のアルキルまたは
炭素数１〜１０のアシルで置換されていてもよいアミノ
（例、メチルアミン、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
、ジブチルアミノ、プロピオニルアミノ、アセチルアミ
ノ、ベンゾイルアミ７等）、ジアルコキシホスホリル（
例、ジメトキシホスホリル、ジェトキシホスホリル等）
、ジアルコキシホスホリルメチル、２−ジアルコキシホ
スホリルエチル、前記したものと同様の芳香族基（ただ
しハロゲン置換されていてもよい）などがあげられる。

Ｒ′について、置換されたアラルキルの具体例としでは
、例えば、４−クロロベンジル、３−（２−フルオロフ
ェニル）プロピル、３−メトキシベンジル、３．４−ジ
メトキシフェネチル、４−エチルベンジル、４〜（３−
トリフルオロフェニル）ブチル、４−アセチルアミノベ
ンジル、４−ジメチルアミノフェネチル、４−ジェトキ
シホスホリルベンジル、４−ジメトキシホスホリルメチ
ルベンジル等があげられる。

Ｒ６について、置換された芳香族基の具体例としては、
たとえば４−クロロフェニル、２．４−ジフルオロフェ
ニル、６−メドキシー２−ナフチル、３，４−ジェトキ
シフェニル、３．４−ジメチルフェニル、３−トリフル
オロフェニル、４−シクロへキシルフェニル、４−アセ
チルアミノフェニル、２−ベンゾイルアミノフェニル、
４−ジェトキシホスホリルフェニル、４−ジェトキシホ
スホリルメチルフェニル、４−（２−ジイソプロポキシ
エチル）フェニル等があげられる。

Ｒ１１について、置換された複素環の具体例としては、
たとえば５−クロロ−２−ピリジル、３−メトキシ−２
−ピリジル、５−メチル−２−ベンゾチアゾリル、５−
メチル−４−フェニル−２−チアゾリル、３−フェニル
−５−インオキサシリル、４−（４−クロロフェニル）
−５−メチル−２＝オキサシリル、４−ブチル−１−ピ
ペラジニル、３−フェニル−１，２，４−チアジアゾー
ル−５−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル、５−アセチルアミノ−２−ピリミジル、
３−メチル−２，−チエニル、４．５−ジメチル−２−
フラニル、４−メチル−２−モルホリニル等があげられ
る。

さらに詳述すると、化合物（１）、（ＩＩ）および（Ｉ
ＩＩ）の置換基Ｒ’−Ｒ’について、Ｒ１およびＲ”は
塩素、フッ素、水素＋Ｃｌ−３アルキル、水酸基。

Ｃ３−、アルコキシ、フェニル−〇ｔ−ｔアルキルオキ
シまたはＣＩ−４アシルが、Ｒりは水素、Ｃ，−、アル
キルまたはフェニルＣ＋−ｔアルキルが　Ｒ４は水素。

Ｃｌ＋ｌｌアルキルまたはフェニルＣ７−４アルキル、
Ｒ’＋；！水ｉ、Ｃ，−。アルキルまたはフェニルＣ１
−４アル牛ルであることが特に好ましい。

上記化合物（１）は例えば次の様にして製造できる。す
なわち Ａ法 化合物（ＩＩ）を適当な溶媒中、あるいは溶媒なしで加
熱することにより得ることができる。かかる溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール、プロパツール、２
−プロパツール、ブタノール、２−メトキシエタノール
などのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トル
エン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチル、
アセトニトリル、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロ
メタン、１．２−ジクロロエタン、ｌ、ｌ。

２．２−テトラクロロエタンあるいはこれらの混合溶媒
などがあげられる。本反応においては適宜の塩基、例え
ば炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン、４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアニリンなどの存在下に行う事もできる。

塩基の使用量は化合物（■）１モルに対し０．１−１０
モル程度が好ましい。反応温度はいずれの場合も約り℃
〜約２００℃、好ましくは約り０℃〜約１５０℃であり
、反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは約
２〜３０時間である。

旦迭 本性ではＡ法において、化合物（ＩＩ）のうちＲ３が水
素である化合物（ＩＩ−１）を用いて得られた下式化合
物（Ｉ′） ［式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’およびＲ’は前記と同意義を
有する］と式 ％式％（） ［式中、Ｒ３′はアルキルまたはアラルキルを示し、Ｘ
は脱離基を示す］で表わされる化合物（ＥＶ）とを反応
させることにより得ることができる。Ｒ３／で示される
アルキル及びアラルキルは前記Ｒ３で示されるそれらと
同様のものがあげられる。またＸで示される脱離基とし
ては、例えばハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨ
ウ素、エステル化することにより活性化されたヒドロキ
シル基、例えば有機スルホン酸の残基（例、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ基）、炭素数１〜４のアル牛ルスル
ホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ基）また
は有機リン酸の残基であるジフェニルフオスフオリルオ
キシ基、ジベンジルフオスフオリルオキシ基、ジメチル
フオスフォリルオキシ基などがあげられる。本反応は有
機溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより行われ
る。溶媒としては用いる塩基の種類によっても異なるが
、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、
ジエチルエーテルなどのエーテル類、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを適宜用いる
ことができる。塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウムＬｅｒｔ、　−ブトキシド、水素化ナト
リウム、水素化カリウム、ナトリウムアミドなどが用い
られる。本反応ではまず化合物（１′）と塩基とを溶媒
中で反応させてアニオンを形成させ、ついで化合物（Ｉ
Ｖ）を反応させるのが好ましい。反応温度は通常約−１
０℃〜約ＩＯθ℃、好ましくは約り℃〜約５０℃、反応
時間は通常０．５〜１０時間、好ましくは約１〜５時間
である。

このようにして得られる１、２．５−ベンゾチアジアゼ
ピン誘導体（１）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減
圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラ
フィーなどにより単離精製することができる。

化合物（Ｉｌｌ）はＡ法およびＢ法により得られる化合
物（１）を酸化反応に付すことにより製造できる。

Ｃ法 （ＩＩＩ） ［式中、Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ’および
Ｑは前記と同意義を有する。］ 本酸化反応は常法に従い、酸化剤、例えばｆｆｉ　−ク
ロロ過安息香酸、過酸化水素、過エステル（ｐｅｒｅｓ
ｔｅｒｓ）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム等を用いて行わ
れる。この酸化は反応条件下で不活性である有機溶媒、
たとえばハロゲン化された炭化水素（例、塩化メチレン
、クロロホルム、ジクロロエタン等）、または炭化水素
（例、ベンゼン、トルエン等）、アルコール類（メタノ
ール、エタノール、プロパツール等）にて有利に行われ
る。酸化剤の使用量は、Ｑが１の化合物（Ｉｌｌ−■）
の製造には化合物（１）に対して当モル量もしくはやや
過剰に、ａが２の化合物（ＩＩＩ−２）の製造には化合
物（Ｉ）に対して２〜３モル量用いられる。酸化剤を化
合物（１）に対して１〜２当量使用した場合、（ＩＩＩ
−１）と（Ｉ［ｌ−２）が混合物として得ることができ
る。本反応は室温またはこれ以下、好ましくは約−５０
℃〜−２０℃の温度で通常０．５〜１０時間かけて行わ
れる。このようにして得られる化合物（１）は公知の分
離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再
結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製す
ることができる。

本発明の原料化合物（Ｉｆ）は例えば次のような方法で
製造することができる。

Ｄ法 ［式中、Ｒ’、Ｒ倉Ｉ　　Ｒ’ｌ　　Ｒ’ｌ　およびＲ
Ｓは前記と同意義を有し、ＹおよびＺは脱離基を示す］
上記式（Ｖｌ）中、Ｙ及びＺで表される脱離基としては
、前記したＸと同様のものがあげられる。

本性ではまず（Ｖ）をアシル化して（■）とし、ついで
アミン類（■）と反応させて（ＩＸ）とした後、酸化し
て（ｎ）を製造する。（Ｖ）と（Ｖｌ）の反応は適宜の
溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香ｇＲ化水素、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル
類、メタノール、エタノール、プロパツールなどのアル
コール類、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
クロロホルム、ジクロロメタン、１．２−ジクロロエタ
ン、１，１，２．２−テトラクロロエタンあるいは水、
及びこれらの混合溶媒があげられる。

（Ｖ）と（Ｖｌ）の反応は水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリエチルア
ミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類などの適
宜の塩基の存在下に行うこともできる。本反応は通常−
２０°Ｃ−１５０℃、好ましくは約−１０℃〜６０°Ｃ
で行われる。

（■）とアミン類（■）との反応は適宜の溶媒中で行わ
れる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタンなどノエーテル類、メタノー
ル、エタノール、フロパノールなどのアルコール類、酢
酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム
、ジクロロメタン、１．２−ジクロロエタン、１，１゜
２．２−テトラ、クロロエタンあるいは水、及びこれら
の混合溶媒があげられる。アミン類（■）は化合物（■
）にたいして過剰（約２〜６当量）に用いることが好ま
しい。本反応は通常−２０’Ｃ−１５０℃、好ましくは
約−１０℃〜１００℃で行われる。

さらに（ＩＸ）を酸化して化合物（ｎ）を製造する。

本酸化反応は常法に従い、酸化剤、例えば−−クロロ過
安息香酸、過酸化水素、過エステル（ｐｅｒｅｓｔｅｒ
ｓ）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム等を用いて行われる。

この酸化は反応条件下で不活性である有機溶媒、例えば
ハロゲン化された炭化水素（（Ｌ　塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジクロロエタン等）、または炭化水素（例、
ベンゼン、トルエン等）、アルコール類（メタノール、
エタノール、プロパツール等）にて有利に行われる。酸
化剤は化合物（ＩＸ）に対して当モル量、もしくは、や
や過剰に用いられる。本反応は室温またはこれ以下、好
ましくは約−５０°Ｃ〜２０°Ｃの温度で通常０゜５〜
１０時間かけて行われる。このようにして得られる化合
物（ＩＩ）は単離精製することなくチアジアゼピン誘導
体（＋）への縮合閉環反応に用いられることもできる。

化合物（■）は、また次の方法で得ることもできる。

Ｅ法 （Ｖ） （■） ［式中Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３，Ｒ’およびＺは前記と同意義
を有する］ 本法の（Ｖ）と（Ｘ）の縮合反応は通常のペプチド合成
手段と同様に行われる。該ペプチド合成手段は、任意の
公知の方法に従えばよく、例えばＭ。

ＢｏｄａｎｓｋｙおよびＭ、　Ａ、　０ｎｄｅｔｔｉ著
、ペプチド・シンセシス（Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ）、　インターサイエンス、ニューヨーク、１
９６６年；Ｐ、　Ｍ、　Ｆｉｎｎ及びに、　Ｉｌｏｒｍ
ａｎｎ著ザ・プロテインズ（Ｔｈｅ　Ｐｒｏ　−ｔｅｉ
ｎｓ）、第２巻、１１．　Ｎｅｎｒａｔｈ、　Ｒ，Ｌ、
　ｌ１１１１ｍ集、アカデミツク　プレス　インク９、
ニューヨーク、■９７６年；泉屋信夫他著“ペプチド合
成の基礎と実験”、丸善（株）、１９８５年などに記載
された方法、例えば、酸無水物法、混酸無水物法、ＤＣ
Ｃ法、活性ニステール法、ウッドワード試薬Ｋを用いる
方法、カルボニルジイミダゾール法、酸化還元法、ＤＣ
Ｃ／ＨＯＮＢ法などがあげられる。

本縮合反応は溶媒中で行うことができる。溶媒としては
、例えば無水または含水のジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ピリジン、クロロホルム、ジクロロ
メタン、テトラハイドロフラン、アセトニトリルあるい
はこれらの適宜の混合物があげられる。反応温度は、通
常約−２０℃〜約５０℃、好ましくは一１Ｏ℃〜３０℃
である。

反応時間は１−１００時間、好ましくは２〜４０時間で
ある。

アミノ化合物（ＩＸ）は、また次の方法で得ることもで
きる。

Ｆ法 （Ｖ） （ＸＩ） ［式中、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’及びＲ’ｇ、を前記と
同意義を有し、Ａは通常のペプチド合成反応におけるア
ミ７基の保護基を示す。］ 本法では（Ｖ）に保護されたアミノ酸銹導体（刈）を反
応させアミド誘導体（Ｘ［）とし、次いで脱保護反応に
付しくＩＸ）を合成する。

Ａで表される保護基としては、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ　−アミ
ルオ牛ジカルボニル、インボルニルオキシカルボニル、
クロルまたはニトロ置換ベンジルオキシカルボニル、パ
ラメトキシベンジルオキシカルボニル、トリチル、ジフ
ェニルホスフィノチオイル、２，３．６−ドリメチルベ
ンゼンスルホニル等があげられる。

（Ｖ）と（ＸＩ）の縮合反応は前記り法と同様のペプチ
ド合成手段２灰応条件により行われる。

化合物（Ｘｌｌ）のアミ７基の保護基脱離方法としては
、例えば、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフ
ルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、あるいは
これらの混合液等による酸処理があげられるが、このほ
かに液体アンモニア中、ナトリウムによる還元等もあげ
られる。上記酸処理による脱保護基反応は、一般に一２
０℃〜５０℃の適温で０．５〜１０時間行われる。

本発明の化合物（ｆ）および（ＩＩＩ）がその分子内に
塩基性官能２！（アミ７基、ピリジル基、オキサシリル
基、チアゾリル基、ピリミジル基等）を含む時、化合物
（１）および（Ｉ［［）は、通常用いられる手段により
薬理学的に許容され得る塩にしてもよい。該塩としては
、たとえば塩酸塩、臭素酸塩、沃素酸塩、リン酸塩、硝
酸塩、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩などが挙げられる。

つぎに化合物（１）および（ＩＩＩ）の骨吸収抑制作用
の測定法および結果を示す。

［骨吸収抑制作用］ 骨吸収作用の測定はロイスの方法［シト−ナル・オブ・
クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ。

Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、）４４巻、１０３頁〜ｌ１
６頁、１９６５年］によった。すなわち、妊娠１９日口
のＳｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ系ラット１匹に４Ｓ
Ｃａ（カルシウムの同位元素、ＣａＣ１ｍ溶液）を５０
μＣｉ皮下注射し、翌日開腹し、無菌的に胎児ラットを
取り出し、解剖顕微鏡下で胎児ラットの左右の前腕骨（
撓骨、尺骨）を躯幹より切り離し、さらに可能な限り結
合織、軟骨を除いて骨培養サンプルとした。

骨を一片ずつ０．６メのＢＧＪ、メディウム（Ｆｉｔｔ
ｏｎ−Ｊａｃｋｓｏｎ　ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ、　
［Ｇ　Ｉ　Ｂ　Ｃ０Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（米国）
］に牛血清アルブミンｒ２ｔｘｇ／ｄを含む）中で３７
°Ｃで２４時間培養した後、化合物を１０μｇ／ｄとな
るように加えた上記メディウムでさらに２日間培養を続
けた後、メディウム中の”Ｃａの放射活性と骨中のＳＣ
ａの放射活性を測定し、次式に従って骨からメディウム
中へ放出した”Ｃａの比率（％）を求めた。

骨からメディウム中へ放出した４６Ｃａの比率（％）＝
メディウム中の”Ｃａのカウント　Ｘ１００メデイウム
中の”Ｃａのカウント士 骨中の４６Ｃａのカウント 同腹の胎児から得た骨を化合物を加えないで同様に２日
間培養したものを対象群とした。各群５個の骨から得ら
れた値の平均値上標準偏差を求め、この値の対象群の値
に対する比率（％）を求め第１表に示した。

化合物 骨吸収抑制作用 Ｏ ６４，５ ８４，４ ７５，３ ７１，１ ６２，５ ６６，５ ６６，９ ６３，７ ６２，４ ６６，３ ４５，０ ４８，５ ６６，９ ７３，７ ６９，４ ６６，８ ６６，３ ７６，０ ８３，０ つづく 化合物　　　　　　　骨吸収抑制作用 ７０．４ ７７．８ ８９．０ ６１．０ また、化合物（１）および（ＩＩＩ）の毒性については
、例えば実施例２０および３８で得られた化合物を３０
０　ｍｇ／　ｋｇの割合でマウスに経口投与しても死亡
例は認められなかった。

上記したように、本発明における化合物（１）および（
ＩＩＩ）は、すぐれた骨吸収抑制作用を有し、かつ毒性
が低い。

したがって、本発明の化合物（１）および（ＩＩＩ）は
、吐乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、
牛、豚、ヒト等）の骨粗■症の予防または治療に用いる
ことができる。

本化合物を人に投与する場合、投与方法は経口的、非経
口的いずれのルートによってもよい。経口投与のための
組成物としては、固体または液体の剤形、具体的には錠
剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、乳剤、
顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）
、シロップ剤、乳剤、ｐ　７７１ｉ剤などがあげられる
。かかる組成物は自体公知の方法によって製造され製剤
分野において通常用いられる担体もしくは賦形剤を含、
有するものである。例えば、錠剤用の担体、賦形剤とし
ては乳糖、でんぷん、蔗糖、ステアリン酸マグネシウム
などがあげられる。

非経口投与のための組成物としては、たとえば注射剤、
坐剤などがあげられ、注射剤は皮下注射剤、皮肉注射剤
、筋肉注射剤などの剤形を包含する。かかる注射剤は自
体公知の方法、すなわち化合物（１）および（ＩＩＩ）
を通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは油性液に
懸濁または乳化することによって調製される。注射用の
水性液としては生理食塩水、等張液などがあげられ、必
要により適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤などど併用
してもよい。油性液としてはゴマ油、大豆油などがあげ
られ、溶解補助剤としては安息香酸ベンジル、ベンジル
アルコールなどを併用してもよい。調製された注射液は
通常適当なアンプルに充填される。

本化合物（１）および（ＩＩＩ）またはその塩を骨粗黙
症予防治療剤として使用する場合、成人１日当たりの投
与量は、経口投与の場合１−５００ｓ＋ｇ、好ましくは
ｌＯ〜１５０　ｍｇ、非経口投与の場合０゜１〜ｌｏｏ
ａｇ、好ましくは０．１〜２０ｍｇである。

大嵐舅 つぎに参考例および実施例をあげて本発明をさらに具体
的に説明する。なお、融点はすべて熱板法で測定し未補
正である。

参考例１ ２−アリルチオアニリン（３，３ｇ）、トリエチルアミ
ン（２，２ｇ）及びジクロロメタン（３０ｄ）の混合物
に水冷下、２−クロロプロピオニルクロリド（２，８ｇ
）のジクロロメタン（５ｄ）溶液を滴下した。

室温で２，５時間かきまぜたのち反応液を水洗、乾ｔｌ
Ａ　（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、た。溶媒を留去し残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル７０ｇ）に付した
。

酢酸エチル−へ牛サン（に１０．ｖ／ｖ）で溶出しＮ−
（２−アリルチオフェニル）−２−クロロプロピオンア
ミドを油状物（４，２ｇ、収率：８２％）として得た。

ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ　Ｃ１２ｓ）：　１．８
３（３１１，ｄ、　Ｊ＝７１１ｚ）。

３．３４（２１１，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　４．５６
（ｌ１１．ｑ、Ｊ＝７１１ｚ）、　４゜７５−５．０５
（２１１，ｍ）、　５．５５−６．０５（ＩＩＩ、　ｍ
）、　７．０６（ＩＩＩ。

ｄｏｕｂｌｅ　ｔ、Ｊ＝７．５　ａｎｄ　２Ｈｚ）、　
７．３５（ＩＩＩ、ｄｏｕｂｌｅ　Ｌ。

Ｊ＝７．５　ａｎｄ　２１１ｚ）、　７．５２（ＩＩＩ
、ｄｏｕｂｌｅ　ｄ、Ｊ＝７．５ａｎｄ　２１１ｚ）、
　８．４０（ｌＩｌ、ｄｏｕｂｌｅ　ｄ、Ｊ＝１．５　
ａｎｄ　２）。

９．７３（ＩＩｌ、　　ｂｒｏａｄ　ｓ）。

Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）：　３３２Ｇ、　　１６９０．　１
５８０．　１５２５．１４４０゜１３５０ｃｍ−’ Ｃ、、Ｈ、、ＣＱＮ　ＯＳとしテノ 計算値：　Ｃ，５６，３５：　ｔｉ、　５．５２．　Ｎ
、　５．４ｇ。

分析値：、Ｃ，５６，５３；　Ｈ，５，５２；　Ｎ、　
５．５３゜参考例２〜１２ 参考例１と同様にして第２表の化合物を得た。

参考例１３ Ｎ−（２−アリルチオフェニル）クロロアセトアミド（
１、２ｇ）、シクロヘキサンメチルアミン（ｌ。

７ｇ）及びメタノール（２０〆）の混合物を室温で１８
時間かきまぜた。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，）後溶
媒を留去した。残留油状物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル６０ｇ）で精製した。酢Ｍエチルーヘキサ
ン（１：３．ｖ／ｖ）で溶出する部分よりＮ−（２−ア
リルチオフェニル）−２−（シクロへキシルアミノ）ア
セトアミドを油状物（１，４ｇ、８８．０％）として得
た。

ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ　ＣＱｓ＞：　０．７５
−２．０（１２１１，ｍ）。

２．５４（２１１，ｄ、Ｊ＝６１１ｚ）、　３．３５（
２１１，ｄ、Ｊ＝６１１ｚ）、　３．４１（２１１，ｓ
）、　　　４．８−５．１（２１１，ｍ）、　　　５．
５５−６．０５（ｉｌｌ、ｍ）。

６．９９（ｉｌｌ、ｄｏｕｂｌｅ　ｔ、Ｊ＝８　ａｎｄ
　２１１ｚ）、　７．３１（ｌｉｔ。

ｄｏｕｂｌｅ　ｔ、Ｊ＝８　ａｎｄ　１．５１１ｚ）、
　７．４６（ｌＩｌ、ｄｏｕｂｌｅ　ｄ。

Ｊ＝８　ａｎｄ　２１１ｚ）、　８．４５（ｌＩｌ、ｄ
ｏｕｂｌｅ　ｄ、Ｊ＝８　ａｎｄｌ、５１１ｚ）、　　
１０．３７（ＩＩＩ、ｂｒｏａｄ　ｓ）。

Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　、ＯＳとしての 計算値：Ｃ，６？。８８；　Ｈ，８，２３；　Ｎ、　８
．８０゜分析値：　Ｃ，６７，９０，Ｈ，８，１３；　
Ｎ、　８．８１゜参考例１４ ２−クロロブタン酸（１，１ｇ）のジクロロメタン（２
０ｄ）溶液にＮ、Ｎ’−カルポニルジイミタゾール（１
，６ｇ）を加え２０分かきまぜた後、２−アリルチオア
ニリン（１、７ｇ）のジクロロメタン（ｌＯｄ”）溶液
を加え室温で２２時間かきまぜた。反応液をＩＮ塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム、水の順に洗浄し乾燥（ＭｇＳ
Ｏ，）　した。溶媒を留去し残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（Ｓｉ０゜１００ｇ）に付した。酢
酸エチル−ヘキサン（１：１０）で溶出する部分よりＮ
−（２−アリルチオフェニル）−２−クロロプチラマイ
ド（１，５ｇ、収率５５％）を無色油状物として得た。

ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ　Ｃ１２３）：　１．１
１（３１１，ｔ、　Ｊ＝　７）。

１．９−２．４（２１１，ｍ）、　３．３５（２１１，
ｄ、Ｊ＝７）、　４．４６（ＩＩＩ。

ｄｏｕｂｌｅ　ｄ、　Ｊ＝　５．５　ａｎｄ　７）、　
４．７〜５．１（２１，ｍ）。

５．５−６．１（ＩＩＩ、ｍ）、　７．０４（ＩＩＩ、
ｄｏｕｂｌｅ　ｔ、Ｊ＝８　ａｎｄｌ、５）、　８．３
９（ｉｌｌ、ｄｏｕｂｌｅ　ｄ、Ｊ＝８　ａｎｄ　１．
５）、　９．７０（ＩＨ，ｂｒ、　ｓ）。

参考例１５ 参考例１４と同様に、２−ブロモカプロン酸と２−アリ
ルチオアニリンよりＮ−（２−アリルチオフェニル）−
２−ブロモヘキサマイトを油状物として得た。収率５０
％。

ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣＩ２ｓ）：　０．９２
（３１１，ｔ、Ｊ＝５．５）。

１、１−１．７（４Ｈ，ｍ）、　２．０−２．３（２１
１，ａ）、　３．３５（２１１，ｄ。

Ｊ＝７．５）、　４．４４（ＩＩＩ、ｄｏｕｂｌｅ　ｄ
、Ｊ＝７．５　ａｎｄ　６）。

４．７５−５．１（２１１，ｍ）、　５．５−６．１（
ｌＩｌ、ｍ）、　７．０５（ＩＩＩ。

ｄｏｕｂｌｅ　ｔ、Ｊ＝８　ａｎｄ　１．５）、　７．
３３（ＩＩＩ、ｄｏｕｂｌｅ　ｔ、Ｊ＝７．５　ａｎｄ
　２）、　７．５１（ｌｉｔ、ｄｏｕｂｌｅ　ｄ、Ｊ＝
７．５　ａｎｄｌ、５）、　８．３８（ｉｌｌ、ｄｏｕ
ｂｌｅ　ｄ、Ｊ−８ａｎｄ　２）、　９．５０（ｌｉｔ
、　ｂｒｏａｄ　ｓ）。

Ｃ＋ｓＨｔｏＢ　ｒＮ　ＯＳとしての 計算値：　Ｃ，５２，６３；　Ｈ，５，８９：　Ｎ、　
４．０９゜分析値：　Ｃ，５２，８ｇ、　Ｈ，ｓ、ｇｇ
；　Ｎ、　４．１７゜参考例１６ ２−アリルチオアニリンと２−ブロモバレリルプロミド
を参考例１と同様に処理し、Ｎ−（２−アリルチオフェ
ニル）−２−７’ロモペンタマイドを油状物として得た
。収率８８％。

ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ　Ｃ１２３）：　ｏ、　
９７（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝　８）。

１、４−１．８（２１１，ａ）、　２．０−２．４（２
１１，ｓ）、　３．３３（２１１，ｔ。

Ｊ＝７）、　　４．４４（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝＝　７）、　
　４．７−５．１（２Ｈ，ａ）。

５．３−６．１（ＩＨ，ｍ）、　７．０５（ｌＩｌ、ｄ
ｏｕｂｌｅ　ｔ、Ｊ＝８　ａｎｄｌ、ｓ）、　７．３５
（ＬＨ，ｄｏｕｂｌｅ　Ｌ、Ｊ＝８　ａｎｄ　１．５）
、　８．３７（ｌＩｌ、ｄｏｕｂｌａ　ｄ、Ｊ＝８　ａ
ｎｄ　１．ｓ）、　９．４５（１１１，ｂｒ、ｓ）。

Ｃ１４ＨＩＩＢ　ｒＮ　ＯＳとしての 計算値：　Ｃ，５１，２２，Ｈ，５，５３：　Ｎ、　４
．２７゜分析値：　Ｃ，５１，１５；　Ｈ，５，５３：
　Ｎ、　４．２３゜参考例１７ ２−アリルチオアニリンと２−ブロモイソバレリルクロ
リドを参考例１と同様に処理してＮ−（２−アリルチオ
フェニル）−２−ブロモイソペンタマイトを油状物とし
て得た。収率７９％。

ＮＭＲ（δｐｐｙａ　ｉｎ　ＣＤ　ＣＱ３）：　１．０
５（３１１，ｄ、Ｊ＝７）。

１．０９（３１１，ｄ、Ｊ＝７）、　　２．２−２．６
（ｉｌｌ、鵬）、　　ａ、：（２（２１１，ｄ。

Ｊ＝７）、　４．３９（ｌＩｌ、ｄ、Ｊ＝５）、　４．
７−５．０（２１１，い。

ｓ、　５−６．１（ＩＩＩ、　ｍ）、　７．０２（ＩＨ
，ｄｏｕｂｌｅ　ｄ、　Ｊ＝　８　ａｎｄ２）、　　７
．３１（ＩＩＩ、ｄｏｕｂｌｅ　ｄ、Ｊ＝８　ａｎｄ　
１．５）、　　７．４８（１１１，ｄｏｕｂｌｅ　ｄｉ
＝８　ａｎｄ　２）＋　　８．３６（ｌ１１．ｄｏｕｂ
ｌｅ　ｄ。

Ｊ＝８　ａｎｄ　１．５）、　　９．５５（１１，ｂｒ
、ｓ）。

Ｃ＋ａＨｔｓＢｒＮＯ３としての 計算値：　Ｃ，５１，２２：　Ｈ，５，５３；　Ｎ、　
４．２７゜分析値：　Ｃ，ｓｔ、ｔｏ；　Ｈ，５，５５
；　Ｎ、　４．２４゜参考例１８ ２−アリルチオアニリンと２−ブロモオクタノイルクロ
リドを参考例１と同様に処理してＮ−（２−アリルチオ
フェニル）−２−プロモオクタナマイドを油状物として
得た。収率７３％。

ＮＭＲ（δｐｐｍ　　ｉｎ　　ＣＤ　Ｃ１２ｓ）：　　
Ｏ，，８７（３１１，ｔ、Ｊ＝　６）。

１．１−１．７（８１１，ｓ）、　１．８−２．４（２
１１，ｓ）、　３．３６（２１１，ｄ。

ｊ＝７）、　４．３−４．６（１１１，ｍ）、　　４．
７−５．１（２１１，ｓ＋）、　　５．５−６．１（１
１１，ｓ）、　　７．０５（ＩＩＩ、ｄｏｕｂｌｅ　　
ｔ、Ｊ−７ａｎｄ　　１．５）、　７．３３（ＩＨ，ｄ
ｏｕｂｌｅ　　ｔ、Ｊ＝８　　ａｎｄ　　１．５）、　
　７．５０（Ｉｌｌ。

ｄｏｕｂｌｅ　ｄ、Ｊ＝７．５　ａｎｄ　１．ｓ）、　
８．３８（ｆｉｌ、ｄｏｕｂｌｅ　ｔ。

Ｊ＝８　ａｎｄ　１）、　９．４４（０，５Ｈ，ｂｒ、
ｇ）、　９．６９（０，５１１，ｂｒ、１１）。

参考例１９ Ｎ−（２−アリルチオフェニル）クロロアセトアミド（
１、２ｇ）、シクロヘキサンメチルアミン（１゜７ｇ）
及びメタノール（２０ｄ）の混合物を室温で１８時間か
きまぜた。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出した。

酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）後溶媒を留
去した。残留油状物をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル６０ｇ）に付した。

酢酸エチル−へ牛サン（１：３．　Ｖ／Ｖ）で溶出すれ
る画分よりＮ−（２−アリルチオフェニル）−２（シク
ロへキシルアミノ）アセトアミドを油状物（１，４ｇ、
収率８８．０％）として得た。

ＮＭＲ（δｐｐａ＋　ｉｎ　ＣＤＣＱｓ＞：　０．７５
−２．０（１２１１，ｍ）。

２．５４（２１１，ｄ、Ｊ−６１１ｚ）、　３．３５（
２１１，ｄ、Ｊ＝６１１ｚ）、　３．４１（２１＋、　
ｓ）、　４．８−５．１（２１１，ｓ＋）、　５．５５
−６．０５（ＩＩｌ、　ｍ）。

６．９９（ＩＩＩ、ｄｏｕｂｌｅ　ｔ、Ｊ＝８　ａｎｄ
　２１１ｚ）、　７．３１（ｉｌｌ。

ｄｏｕｂｌｅ　ｔ、Ｊ＝８　ａｎｄ　１．５１１ｚ）、
　７．４６（ＩＩＩ、ｄｏｕｂｌｅ　ｄ。

Ｊ＝８　ａｎｄ　２１１ｚ）、　８．４５（１！Ｉ、ｄ
ｏｕｂｌｅ　ｄ、Ｊ＝８　ａｎｄ　ｌ。

５１１ｚ）、　１０．３７（ＩＩＩ、ｂｒｏａｄ　ｓ）
。

ＣＩＩＩＨ□Ｎ、ＯＳとしての 計算値：Ｃ，６７，８８：　Ｈ，８，２３；　Ｎ、　８
．８０゜分析値：　Ｃ，６７，９０：　Ｈ，８，１３；
　Ｎ、　８．８１゜参考例２０〜４９ 参考例１３と同様にして第３表の化合物を得た。

（以下余白） 参考例５Ｏ Ｎ−（２−アリルチオフェニル）−２−クロロブチルア
ミド（１、７ｇ）のメタノール（３０ｄｌ）溶液にベン
ジルアミン（２，０ｇ）、　　ヨウ化カリウム（１，７
ｇ）を加えて７日間還流下に加熱した。反応混合物を水
に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗乾
燥（ＭｇＳＯ，）後溶媒を留去し残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ＝　６０　ｇ）に付し
た。酢酸エチル−へ牛サン（１：ｌ　Ｏ）で溶出する部
分からＮ−（２−アリルチオフェニル）−２−ベンジル
アミノブチルアミド（１，２ｇ、収１５５％）を油状物
として得た。

ＮＭＲ（δｐｐｍ＋　ｉｎ　ＣＤ　Ｃｆｆ５）：　１．
００（３１１，ｔ、Ｊ＝６）。

１．５−２．１（３１Ｌｏ＋）、　３．１５−３．４（
３１１，ｍ）、　３．７（１（ｉｌｌ、ｄ。

Ｊ＝１３）、　３．９６（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝１３）、　
４．７−５．０（２１１，ａ）。

５、５−６．０（ＩＩｌ、　ｍ）、　７．０１（ＩＩｌ
、　ｄｏｕｂｌｅ　ｔ、　Ｊ＝７．５ａｎｄ　２）、　
７．２−７．６（７１１，ｍ）、　８．５１（ＩＩＩ、
ｄｏｕｂｌｅ　ｄ。

Ｊ＝８　ａｎｄ　２）、　１０．５（ＩＩＩ、ｂｒ、ｓ
）。

Ｃ、，１−Ｉ　、、Ｎ　、ＯＳとしテノ計算値：　Ｃ，
？０．５５：　Ｈ，７，１０；　Ｎ、　８．２３゜分析
値：　Ｃ，７０，５９；　Ｈ，７，０６；　Ｎ、　８．
１３゜参考例５１〜５４ 参考例５０と同様にして第４表の化合物を油状物として
得た。

第４表 ＮＩＩＲ’ ５１　　（Ｃ１１３）ＩＣＩ＋−１１３，５日０．９５
（３１１，ｄ、Ｊ＝７）、１．０１（３１１，ｄ、Ｊ＝
７．５）、２．０−２゜４（ｌｉｔ、　ｍ）、　３．１
２（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝４．５）、３．３１（２＋１
．ｄ、Ｊ＝７）。

３、６５（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝　１５）、　３．９６
（ｉｌｌ、　ｄ、　ｊ　＝　１５）、　４．７−５．０
（２Ｈ，ｍ）、　５．５−６．０（ＩＩＩ、　ｍ）。

７、００（ＩＩＩ、　ｄｏｕｂｌｅ　ｔ、　Ｊ＝ｇａｎ
ｄ　１．５）、　７．２−７．６（７１１゜１１１）＋
　ｇ、　５１　（ｌＩＩ＋　ｄｏｕｂｌｅ　ｄ＊Ｊ＝’
１．５　ａｎｄ　１．５）、　１０．４９（ＩＩＩ、　
ｂｒ、　ｓ）。

つづく ２、０（４１１，ｍ）、　３．３０（ＩＩｌ、　ｔ。

Ｊ＝６）、３．３２（２１１，ｄ、Ｊ＝７）。

３、７１（Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝　１３．５）、　３゜
９６（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝　１３．５）、　４．７５
−５．０（２１１，ｓ）、　５．５−６．０（ＩＩＩ、
　ｍ）、　７．００（ＩＩＩ、　ｄｏｕｂｌｅｔ、Ｊ＝
８　　ａｎｄ　　１．５）、７．２−７、６（７１１，
ｓ）、　８．４９（１１１゜ｄｏｕｂｌｅ　ｄ＋　Ｊ＝
８　ａｎｄ　１．５）５４　ＣＩ＋３（Ｃ１１り５−　
３８　５．５日０、８５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝５）、　１
．１−２、０（１０１１，ｍ）、　３．２−３．４（３
１１，ｍ）、３．７２（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝３）、　３．
９７（１１，ｄ、　Ｊ＝　１３）、　４．７−５．１（
２＋１１）、　５．５−６．０（１１１，ｍ）、　７．
０（ｌｉｔ、　ｄｏｕｂｌｅｔ、　Ｊ＝１．５　ａｎｄ
　２）、　７．２−７、６（７１１，ｍ）、　８．５０
（ｉｌｌ。

ｄｏｕｂｌｅ　ｄ、　Ｊ＝８　ａｎｄ　２）＋２、０（
６１１，ｍ）、　３．２−３．４（３１１゜ｓ）、３．
７１（１１１，ｄ、Ｊ＝１３）、４゜７−５．１（２１
１，ｍ）、５．５−６．０（ＩＩＩ、　１ｌｌ）、　７
．０（ＩＩＩ、　ｄｏｕｂｌｅｔ、Ｊ−７，５ａｎｄ　
１．５）、　７．２−７．６（７１１，ｍ）、　８．４
９（ＩＩＩ。

ｄｏｕｂｌｅ　ｄ、　Ｊ＝８　ａｎｄ　１．５）つづく 参考例５５ Ｄ、　　Ｌ−Ｎ−ｔｅｒｔ、　ブトキシカルボニルアラ
ニン（３，３ｇ）のジクロロメタン（３０ｄ）溶液にト
リエチルアミン（１、８ｇ）及びクロロギ酸エチル（１
゜８ｇ）をこの順で加え室温で３０分かきまぜた後、２
−アリルチオアラニン（２，８ｇ）のジクロロメタン（
５ｄ）溶液を加えた。混合物を室温で２時間かきまぜた
後水洗、乾燥（ＭｇＳ０４）シた。溶媒を留去し、残留
物をジクロロメタン（ｌＯｄ）に溶かし工タンチオール
（０，２５ＪＥ１２）及びトリフルオロ酢酸（２０ｍ１
２）を加え室温で１時間かきまぜた。反応液を濃縮し飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出
した。クロロホルム層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ＊）後、
溶媒を留去し残留物をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、１００ｇ）に付した。クロロホルム−メタノー
ル（ｉｏｌｌ、　ｖ／ｖ）で溶出しＮ−（２−アリルチ
オフェニル）−２−アミノプロピオンアミドの油状物（
１，７３ｇ、収率４２％）を得た。

ＮＭＲ（６９９ｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ２５）：　１．４５
（３１１，ｄ、Ｊ＝７．５）。

１．６３（２１１，ｂｒｏａｄ　ｓ）、　　３．３７（
２１１，ｄ、Ｊ＝　）、　３．６７（ＩＩＩ。

９、」＝７．５）、　　４．８−５．０２（２１１，ｍ
）、　　５．６−６．０６（ｌ１１．ａｔ）、　７．０
０（ｌＩｌ、ｄｏｕｂｌｅ　Ｌ、Ｊ＝’１．５　ａｎｄ
　１．５）、　７−３２（ＩＩＩ、ｄｏｕｂｌｅ　Ｌ、
Ｊ＝８　ａｎｄ　１．５）、　　７．４８（ｌｌＬｄｏ
ｕｂ、ｌｅ　ｄ。

Ｊ＝７．５　ａｎｄ　１．５）、　８．４７（ｆＨ，ｄ
ｏｕｂｌｅ　ｄ、Ｊ＝８　ａｎｄｌ、　５）、　１０．
４７（１１１，ｂｒｏａｄ　ｓ）。

Ｃ０Ｈ＊ｊＮｍＳとしての 計算値、　Ｃ，６０，９９：　Ｈ，６，８２：　Ｎ、　
１１．８５゜分析値：　Ｃ，ａｔ、ｏａ：　Ｈ，６，８
２；　Ｎ、　１１．５８゜参考例５６ 参考例５５と同様にしてＮ−（２−アリルチオフェニル
）−２−アミノ−３−フェニルプロピオンアミドの油状
物を得た。収率７５％。

ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣＩ２ａ）：　１．５４
（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）。

２、８４（ＩＩｌ、　ｄｏｕｂｌｅ　ｄ、　Ｊ＝　１４
　ａｎｄ　９）、　３．２−３．５（：（ＩＩ。

ｍ）、　３．７９（ＩＩＩ、ｄｏｕｂｌｅ　ｄ、Ｊ＝９
　ａｎｄ　４．５）、　４．７５−５、０５（２Ｈ，ａ
）、　５．５３−６．０（ＩＩＩ、　ａ）、　７．０１
（Ｉｌｌ。

ｄｏｕｂｌｅ　Ｌ、Ｊ＝８　ａｎｄ　２）、　７．１５
−７．５５（７１１，ａ）、　８゜５１（１１１，ｄｏ
ｕｂｌｅ　ｄ、ｊ＝８　ａｎｄ　１．５）、　１０．１
５（Ｉｌｌ。

ｂｒｏａｄ　ｓ）。

参考例５７ 参考例５５と同様にしてＮ−（２−アリルチオ−５−ク
ロロフェニル）−２−ピペリジンアミドを得た。５ｐ７
１−７２°Ｃ（イソプロピルエーテルヘキサン）。

Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　、ＯＳとしての 計算値：Ｃ，５７，９６；　Ｈ，６，１６；　Ｎ、　９
．０１゜分析値：　Ｃ，５ｇ、２３：　Ｈ，６，２３；
　Ｎ、　９．０３゜参考例５８ Ｎ−（２−アリルチオフェニル）メチルアミノアセトア
ミド（１，１６ｇ）のクロロホルム（１５１１１）溶液
に水冷下色−クロロ過安息香酸く８０％、１．１ｇ）の
クロロホルム（Ｉｏｊ！Ｉ２）溶液を滴下した。反応液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄後乾燥（
ＭｇＳＯ□）した。溶媒を留去し残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（Ｓｉｎｓ、５０　ｇ）に付し
クロロホルム−メタノール（３０：１）で溶出する部分
よりＮ−（２−アリルスルフィニルフェニル）メチルア
ミノアセトアミドの油状物（０，１８ｇ、収率１５％）
を得た。

ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣＩ２ｓ）：　２．５０
（３１１，ｓ）、　３．３９（２Ｉｆ、ｓ）、　３．７
１（２１１，ｄ、Ｊ＝７．５）、　５．１−６．０（３
１１，ｍ）、　７゜０−７．７（４Ｈ，ａ）、　８．４
７（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ−８）。

Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）：　１６ｇＧ、　１５７５．１５０
０．１４３５．１２９５゜１０３１０３Ｏ’ 参考例５９ 参考例５８と同様にしてＮ−（２−アリルスルフィニル
フェニル）アミノアセトアミドを油状物として得た。収
率８９％。

ＮＭＲ（δｐｐｔａ　ｉｎ　ＣＤＣｆｆａ）：　２．０
３（２！（、ｂｒ、ｓ）、　　３゜１９（２１１，ｓ）
、　　３．７４（２１１，ｄ、Ｊ＝７）、　　５．１　
５．９（３１１，ａ）。

７．０−７．６（３１１，ｓ）、　　８．４４（Ｉｎ、
ｄ、Ｊ＝８）、　　１０．９（ＩＩＩ。

ｂｒ、　ｓ）。

Ｉ　　Ｒ（ｎｅａｔ）　二　３２５０．　１６ｇ５．　
１５８０．　１５１０．　１４３５゜１２９０、　１０
３１０３Ｏ’ 参考例６０ 参考例５８と同様にしてＮ−（２−アリルスルフィニル
フェニル）ベンジルアミノアセトアミドを油状物として
得た。収率６８％。

ＮＭＲ（δｐｐ＋ｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１２３）＋　２．２
（１１（、ｂｒ、ｓ）、　３．４５（２！１．ｓ）、　
３．７１（２１１，ｄ、Ｊ＝７）、　：（，８６（２１
１，ｓ）、　５．０−５．９（３１１，ｏ、）、　７．
０−７．６（８１１，ｓ）、　８．４３（ｌＩｌ、ｄ、
Ｊ＝８）。

Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）：　１６９Ｇ、　１５８Ｇ、　１５
１０．１４３５．１２９５゜１０２５ｅｓ−息 実施例Ｉ Ｎ−（２−アリルチオフェニル）−２−アミノプロピオ
ンアミド（１，７３ｇ）、ｃｏｎｅ、　ＨＣＱ　（０，
７ｄ）およびメタノール（１５ｄ）の混合物に水冷下鵬
−クロロ過安息香酸（８０％、１．５８ｇ）のメタノー
ル（１０ｄ）溶液を滴下した。室温で１時間かきまぜた
後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｄ）に注いで
クロロホルムで抽出した。クロロホルム層は水洗、乾燥
（ＭｇＳＯｎ）後溶媒を留去し残留物をｏＭｒ（２０ｄ
）にとかし６０℃〜７０°Ｃで３時間かきまぜた。反応
液を酢酸エチル（１５０ｘ１２）に注ぎ、水洗後乾燥（
ＭｇＳ０４）シた。溶媒を留去し残留物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル７０ｇ）で精製した。クロロ
ホルム−メタノール（４０：１）で溶出する部分より３
−メチル−２，３゜４．５−テトラヒドロ−１，２，５
−ベンゾチアジアゼピン−４−オンの結晶（５５２ｍｇ
、　　３８．９％）ヲ得り。クロロホルム−イソプロピ
ルエーテルより再結晶した。無色プリズム品、ｍｐ１６
６１６７°Ｃ９ Ｃ，Ｈ，。Ｎ、ＯＳとしての 計算値：　Ｃ，５５，６５；　Ｈ，５，１９；　Ｎ、　
１４．４２゜分析値：　Ｃ，５５，５０：　Ｈ，５，２
６，Ｎ、　＋４．４３゜実施例２〜３５ 実施例１と同様にして第５表の化合物を得た。

実施例３６ Ｎ−（２−アリルスルフィニルフェニル）メチルアミノ
アセトアミド（０，１８ｇ）のクロロホルム（５１１２
）溶液を３時間、還流下に加熱した。溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しく５
ｉｎｓ　２５　ｇ）、酢酸エチル−ヘキサン（１：ｌ）
で溶出する部分より２−メチル−２，３，４゜５−テト
ラハイドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−４−
オン（２９ｍｇ、収率２１％）を得た。

酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム品
、５ｐ１４５−１４６℃。

Ｃ，Ｈ，。Ｎ、ＯＳとしての ３１算値：　Ｃ，５５，６５；　Ｈ，５，１９：　Ｎ、
　１４．４２゜分析値：　Ｃ，５５，５７；　Ｈ，５，
２１；　Ｎ、　１４．３７゜実施例３７ Ｎ−（２−アリルスルフィニルフェニル）アミ／アセト
アミド（３，２ｇ）のＤＭＦ（２５３！＋２）溶液を６
０℃で５時間かきまぜた。反応液を水に注いで酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４
）後溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（Ｓｉｄｅ　　１００　ｇ）に付した。

酢酸エチル−ヘキサン（２：１）で溶出し、２，３゜４
．５−テトラハイドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼ
ピン−４−オン（３０３ｍｇ、収率Ｉ３％）を得た。酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶、ａｐ
１７８−１７９℃。

Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｏ３としての 計算値：　Ｃ，５３，３１；　Ｈ，４，４７；　Ｎ、　
１５．５４゜分析値：　Ｃ，５３，３４；　Ｈ，４，３
４：　Ｎ、　１５．４１゜実施例３８ 実施例３７と同様にして２−ベンジル−２，３゜４．５
−テトラハイドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
−４−オンを得た。収率４６％、酢酸エチルから再結晶
した。無色プリズム品、ｍｐ１５９−１６０°Ｃ１ ＣｒｓＨｌ−Ｎ　ｔｏ　Ｓとしての 計算値：　Ｃ，６６，６４；　Ｈ，５，２２；　Ｎ、　
１０．３６゜分析値：　Ｃ，６６，４３；　Ｈ，５，２
１，Ｎ、　１０゜３２゜実施例３９ Ｎ−（２−アリルチオフェニル）フェニルアミノアセト
アミド（４，４４ｇ）のメタ／−ル（５（１り溶液にｃ
ｏｎｃ、　ＨＣｉ２（１、５ｄ）を加え、ついで水冷下
動−クロロ過安息香Ｍ（８０％、　　３．２ｇ＞（１）
）夕／−ル（ｌＯＪＥＩ２）溶液を滴下した。反応液を
飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍ）に注ぎ酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，）
後溶媒を留去した。残留物をＤＭＦ（２５１１１）に溶
かしＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０，３６ｇ）を
加え６０℃で５時間かきまぜた。水を加え酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ｌｊｇｓＱＪ後
溶媒を留後溶媒残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（Ｓｉｎｓ　８０ｇ）に付した。インプロピルエ
ーテルで溶出する部分より２−フェニル−２，３，４，
５−テトラハイドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピ
ン−４−オン（６２ｇｇ、収率１．６％）を得た。酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム品、ｍ
ｐ１８４−１８７°Ｃ１Ｃ、、Ｈ、ｔＮ　、ＯＳとして
の 計算値：　Ｃ，ａｓ、ａｏ；　Ｈ，４，７２；　Ｎ、　
１０．９３゜分析値：　Ｃ，６５，７１：　Ｈ，４，６
７；　Ｎ、　１１．２３゜実施例４０ ２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２
，５−ベンゾチアジアゼピン（５００＋＋ｇ）のジメチ
ルホルムアミド（５ｄ）溶液へ水冷下、油性水素化ナト
リウム（６０％、８１ｍｇ）を加え２０分かきまぜた後
ヨウ化メチル（０，２８ｇ）を加え室温でさらに３時間
かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，）後溶媒を
留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、２０ｇ）に付した。

クロロホルムで溶出し２−ベンジル−５−メチル２．３
，４．５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジア
ゼピンの結晶（３２９ａ＋ｇ、６２．５％）を得た。酢
酸上チル−へ牛サンから再結晶した。

無色針状晶、叶１４０−１４１℃。

Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　、ＯＳとしテノ 計算値：　Ｃ，６７，５８；　Ｈ，５，６７；　Ｎ、　
９．８５、分析値：　Ｃ，６７，５７，Ｈ，ｓ、ａａ；
　Ｎ、　９．６４゜実施例４１ 実施例４０と同様にして５−ベンジル−２−プロピル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチ
アジアゼピン−４−オンを得た。収率６２．０％、イソ
プロピルエーテル−へ牛サンから再結晶、　ｍｐ１０３
　１０４°Ｃ 実施例４２ ２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２
，５−ベンゾチアジアゼピン−４−オン（１゜０ｇ）の
クロロホルム（２０ｄ）溶液にメタクロロ過安息香酸（
８０％、１．６ｇ）のクロロホルム（２０ｄ）溶液を水
冷下に滴下した。室温で５時間かきまぜた後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ
，）　した。溶媒を留去し、残留物はシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１
：２）で溶出する部分より２−ベンジル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
−４−オン−１，１−ジオキシド（０，８２６ｇ、　　
７４％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。

無色針状晶、５ｐ１４２　１４３°Ｃ０ＣｌｓＨ１４Ｎ
　ｔｏ　３Ｓとしての 計算値：　Ｃ，５９，５９；　Ｈ，４，６７；　Ｎ、　
９．２７゜分析値：　Ｃ，！ｉｆ１．ａｇ；　）Ｉ、　
４．６７：　Ｎ、　９．２２゜実施例４３〜４８ 実施例４２と同様にして第６表の化合物を得た。

く以下余白） 実施例４９ ２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２
，５−ベンゾチア゛ジアゼピンー４−オン（０゜４ｇ）
のクロロホルム（１５ｄ）溶液にメタクロロ過安息香酸
（８０％、０．３２ｇ）のクロロホルム（５〆）溶液を
水冷下に滴下した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水の順に洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、た。溶
媒を留去し、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：　２）で溶出
する部分より２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−４−オン−
１−オキシド（０，３７ｇ、８６％）を得た。酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶。

無色針状晶、ｍｐ１６７−１６８℃。

Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　、Ｏ、Ｓとしての 計算値：　Ｃ，６２，９２；　Ｈ，４，９３；　Ｎ、　
９．７ｇ。

分析値：　Ｃ，６２，９１，Ｈ，４，９３，Ｎ、　９．
６８゜実施例５０〜５４ 実施例４９と同様にして第７表の化合物を得た。

製剤例１ 錠剤 １錠中の組成 （１）化合物（実施例２０で得られた化合物）５０Ｂ（
２）コーンスターチ　　　　　　　　　　　３０　　Ｂ
（３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　１１３．
４ｍｇ（４）ヒドロキシプロピルセルロース　　　　６
　　Ｂ（５）水　　　　　　　　　　　　　　　　（０
゜０３　ｄ）（６）ステアリン酸マグネシウム　　　　
　　　０．６ｍ計　　　　　　　　　　２００　　Ｂ 上記の組成のうち、（１）、　（２）、　（３）及び（
４）を混合し、それに水を加え練合を行った後、４０℃
。

１６時間真空乾燥し、乳鉢で粉砕し、１６メツシユの篩
を通して顆粒とした。この顆粒に（６）を加え混合し、
ロータリー弐打錠機（菊水製作所１２）で１錠あたり２
００＋ｇの錠剤を製造した。

製剤例２ （１）化合物（実施例２２で得られた化合物）５０ｍｇ
（２）コーンスターチ　　　　　　　　　　　３０　　
ｍｇ（３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　１１
３．４１１８（４）ヒドロキシセルロース　　　　　　
　　　６１１１ｇ（５）水　　　　　　　　　　　　　
　　（Ｑ、０３　　ｘｆｔ＞（６）ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　０．６ｍｇ（７）セルロースアセテ
ートフタレート　　　１０　　ｍｇ（８）アセトン　　
　　　　　　　　　　　（０，２ｄ＞計　　　　　　　
　　　２１０　　ｍｇ上記組成のうち、（１）、（２）
、（３）、（４）、（５）及び（６）を用い製剤例１と
同様にして錠剤を製造した。この錠剤に（７）のアセト
ン溶液をノ＼−フーター（フロイント社製）でフィルム
コ−）Ｌ、、１錠あたり２１０ｍｇの腸溶錠を製造した
。

製剤例３ カプセル中の組成 （１）化合物Ｃ（実施例３８で得られた化合物）　３０
　Ｂ（２）コーンスターチ　　　　　　　　　　　４０
゜ｇ（３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　７４
　Ｂ（４）ヒドロキシプロピルセルロース　　　　６　
ｍｇ（５）水　　　　　　　　　　　　　　　　０，０
２〆計　　　　　　　　　　１５０　ｍｇ 上記の組成のうち、（１）、　（２）、　　（３）及び
（４）を混合し、それに水を加え練合を行った後４０℃
、１６時間真空乾燥し乳鉢で粉砕し、１６メツシユの篩
を通して顆粒とした。この顆粒をカプセル充填機（イタ
リア、ザナシー社製）でゼラチン３号カプセルに充填し
、カプセル剤を製造した。

製剤例４ （１）化合物（実施例１６で得られた化合物）５ｍｇ（
２）サリチル酸ナトリウム　　　　　　　　５０　ｍｇ
（３）塩化ナトリウム　　　　　　　　　　１８０　ｍ
ｇ（４）メタ重亜硫酸ナトリウム　　　　　　　２０　
ｍｇ（５）メチル−パラベン　　　　　　　　　３６　
ｍｇ（６）プロピフレーパラペン　　　　　　　　　４
　ｓｇ（７）注射用蒸留水　　　　　　　　　　　　（
２ｄ）計　　　　　　　　　　２９５　ｍｇ 上記の組成のうち、（２）、（３）、（４）、（５）及
び（６）を撹拌しながら８０°Ｃで上記の約半分の蒸留
水に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発
明化合物をその溶液中に溶解する。次にその溶液に注射
用蒸留水を加えて最終の容量に調整し、適当なフィルタ
ーペーパーを用いて滅菌濾過することにより滅菌して、
注射剤を調整した。

久服ｐ遁逮 本発明の化合物（１）は、すぐれた骨吸収抑制作用を有
するので、哺乳動物の骨組転症予防治療に有用である。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なって水素
   、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換され
   ていてもよい水酸基あるいはアシルを示すか、または隣
   接するＲ＾１とＲ＾２とが互いに連結して式−（ＣＨ＿
   ２）＿ｍ−［式中、ｍは３〜５の整数を示す］あるいは
   式−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ−［式中、ｎは１〜３の
   整数を示す］で表わされる環を形成することを示し、Ｒ
   ＾３は水素、アルキルあるいはアラルキルを、Ｒ＾４は
   水素または置換されていてもよい炭化水素残基を、Ｒ＾
   ５は水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素
   残基あるいは複素環基を示すか、またはＲ＾４およびＲ
   ＾５とは互いに連結して式−（ＣＨ＿２）＿ｋ−［式中
   、ｋは３〜５の整数を示す］で表わされる環を形成して
   いてもよい］で表わされる化合物またはその塩。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なって水素
   、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換され
   ていてもよい水酸基あるいはアシルを示すか、または隣
   接するＲ＾１とＲ＾２とが互いに連結して式−（ＣＨ＿
   ２）＿ｍ−［式中、ｍは３〜５の整数を示す］あるいは
   式−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ−［式中、ｎは１〜３の
   整数を示す］で表わされる環を形成することを示し、Ｒ
   ＾３は水素、アルキルあるいはアラルキルを、Ｒ＾４は
   水素または置換されていてもよい炭化水素残基を、Ｒ＾
   ５は水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素
   残基あるいは複素環基を示すか、またはＲ＾４およびＲ
   ＾５とは互いに連結して式−（ＣＨ＿２）＿ｋ−［式中
   、ｋは３〜５の整数を示す］で表わされる環を形成して
   いてもよい］で表わされる化合物を縮合閉環反応に付す
   ことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５
   は前記と同意義を有する。］で表わされる化合物または
   その塩の製造法。
3. （３）請求項１の化合物またはその塩を含有してなる骨
   粗鬆症予防治療剤。
4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なって水素
   、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換され
   ていてもよい水酸基あるいはアシルを示すか、または隣
   接するＲ＾１とＲ＾２とが互いに連結して式−（ＣＨ＿
   ２）＿ｍ−［式中、ｍは３〜５の整数を示す］あるいは
   式−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ−［式中、ｎは１〜３の
   整数を示す］で表わされる環を形成することを示し、Ｒ
   ＾３は水素、アルキルあるいはアラルキルを、Ｒ＾４は
   水素または置換されていてもよい炭化水素残基を、Ｒ＾
   ５は水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素
   残基あるいは複素環基を示すか、またはＲ＾４およびＲ
   ＾５とは互いに連結して式−（ＣＨ＿２）＿ｋ−［式中
   、ｋは３〜５の整数を示す］で表わされる環を形成して
   いてもよい。ｌは１または２を示す。］で表わされる化
   合物またはその塩を含有してなる骨粗鬆症予防治療剤。