JPH021406A - 細胞障害剤が有する神経障害作用の軽減のための医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、頭蓋内腫瘍を処置するための方法および組成
物に関する。

〔発明の背景〕

脳腫瘍の処置に対する癌化学療法は限定されている。血
液脳関門を通過する計画性のある輸送薬剤は少ない。さ
らに、正常な脳細胞を傷つけることなく脳内の腫瘍細胞
を殺す目的に適う量を供給することは、これらの殆んど
の薬剤が有する神経障害性のため困難である。

今のところ、ニトロソウレア類を除き血液脳関門を十分
に通過する生理化学的性質を有する抗癌剤は殆んどな（
、従って、全身投薬後脳内で感知できるような濃度に達
しない。脳腫瘍の化学療法のためにニトロソウレア類が
広く使用されているとは言え、患者の生存率に対するそ
れらの効果は、期待はずれであった。この効果の欠落は
、前記薬剤に対する腫瘍細胞の異質性および非感受性な
らびに無血管休止細胞への不十分な薬剤の到達性に帰因
する。

血液脳関門を通過する水溶性抗癌剤を投薬するための数
多くの手段が発明されてきた。これらの手段としては、
脳を髄液（Ｃ３Ｆ）化学療法、一過性および可逆的血液
脳関門変性ならびに血液脳関門における担体媒介輸送系
の利用が挙げられる。

−過性−可逆的血液脳関門変性手段には、浸透性開口法
およびメトラゾールまたはＸ線療法を使用する血液脳関
門開口法が含まれる。担体媒介輸送系は、Ｄ−グルコー
ス、Ｌ−アミノ酸、神経伝達物質前駆体およびイオンの
使用に基礎を置いてきた。

〔関連文献］ グレー（Ｇｒｅｉｇ）、Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅ
ｎｔ　Ｒｅｖｉｗｓ（１９８７）　１４７１〜２８ペー
ジは、脳腫瘍、そして特に第７ページには血液脳関門周
辺への薬剤輸送の効率を高めることについて記載する。

米国特許第４゜６１９．９１３号明細書は、細胞の病変
領域中に導入するための薬剤含有マトリックスを使用す
る療法について記載する。この特許は、引用することに
より本明細書の内容となる。

〔発明の要約〕

頭蓋内の異常固形細胞性塊、具体的には腫瘍または腫瘍
細胞を含む可能性のある隣接組織は、安定な流動性タン
パク質マトリックス中に分散されているビンカアルカロ
イド（Ｖｉｎｃａ　ａｌｋａｌｏｉｄ）を含んでなる細
胞障害剤の十分量を前記異常領域に投薬することによっ
て処置される。このマトリックスは、投薬部位から薬剤
の移動を実質的に抑制するので、薬剤の主な作用を投薬
領域内に維持する。移動は、細胞特性または注入部位に
おける薬剤の配置をさらに局所化するための生理学的な
応答を変性する生理学上許容され得る物質の使用により
さらに抑制することができる。

〔特定の態様の記述〕 ビンカアルカロイド類の細胞障害剤をペプチドおよびタ
ンパク質担体と共に投与する場合には、該細胞障害剤の
神経障害作用を相当減少させることができ、頭蓋内の化
学療法が可能になることが、ここに見い出された。詳細
には、固形異常腫瘍、細胞増殖または、特に異常腫瘍細
胞を含む可能性のある隣接組織を有する脳の化学療法に
関する新規な方法が提供される。この方法は、生理学上
許容され得るマトリックス、特に生理学上許容され得る
少量の水性媒体中に分散されるコラーゲン、フィブリノ
ーゲンまたはそれらの誘導体のようなタンパク質の濃厚
分散物中にビンカアルカロイド薬を実質的に均一に分散
させたものを使用する。

この得られた無定形の塊は、例えば、腫瘍または病変領
域（例えば、隣接組織もしくは腫瘍が摘出された状況下
では予め摘出された腫瘍に隣接する組織）内に注入され
ることにより投薬される。

タンパク質マトリックスは、腫瘍摘出後の病変領域内に
注入するかまたは充填することにより、投薬としては流
動性である−が、投薬された後は安定な配置を示す。す
なわち、タンパク質マトリックスは導入された場所に実
質的に残存し、殆んど移動しない。

さらに、前記マトリックス物質は、ビンカアルカロイド
を単独で有するかまたは１種以上の化学療法剤および前
記タンパク質組成物が分散される生理学上許容され得る
水性媒体との組合せ物として存在し、薬剤は前記水性媒
体中に溶解するかまたは分散することができる。他の物
質は、本発明の組成物に役立つ性質を増強する目的で供
給することが好ましい。

前記処置は、グリオーム、星状細胞腫、癌腫および肉腫
を包含する種々の固形腫瘍に使用することができる。投
薬後、ビンカアルカロイドは、隣接する周辺に徐々に放
出されるので、高い細胞局在性を持続することがわかる
。従って、薬剤の細胞障害作用が望まれない他の部位へ
の薬剤の実質的輸送が避けられる。薬剤の水準は、投薬
部位から離れた脳領域では低く保たれる。この方法では
、脳の他の部位には神経障害作用を極小化したまま腫瘍
領域にビンカアルカロイドの療法量を供給することがで
きる。

本発明の適用を見い出すことのできる多様な疾病状態ま
たは療法様式の具体的なものとしては、（１）局所的な
再発が特有であり、薬剤の生体学的利用化が低い頭蓋内
の新生物、（２）外科手術または放射線療法の志願者が
少ない頭蓋的腫瘍、（３）物理的または非化学的療法（
例えば、放射線および／または温熱療法）との組合せに
おける補助的腫瘍療法が挙げられる。

ビンブラスチンおよびビンクリスチンを包含するビンカ
アルカロイドは、スタスモキネシス作用を奏する。この
活性機構は、チュープリンへのパインディング、有糸分
裂、溶質の輸送および細胞運動を含む細胞の機能に伴う
二量体タンパク質へのパインディング、ならびにクエン
酸回路を介するグルタミン酸から尿素をもたらすアミノ
酸代謝経路の阻害を含む。ビンブラスチンおよびビンク
リスチンは、多くの非中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍の療法
に適用される。

ビンカアルカロイドは、それらの神経障害作用のために
ＣＮＳの療法では禁忌されてきた。一般に、ビンカアル
カロイドが有する投与量の限界を示す臨床上の毒性値は
、神経障害剤として明らかであった。長期間多量に使用
する場合、ビンカアルカロイドは、痙彎、苛酷で永続的
な中枢神経系の損傷をもたらし、死さえも招いた。特に
、ビンブラスチン硫酸塩は、麻痺、感覚異常、末梢神経
炎、金属低下、深部股反射の喪失、頭痛、痙ｆならびに
苛酷な中枢神経損傷および死をもたらす。

ビンクリスチン硫酸塩は、感覚異常、神経炎痛、深部股
反射の喪失、麻痺および痙ｆをもたらす。

前記ビンカアルカロイド類は、また、脳髄液中によく浸
透しないことが知られている。従って、ビンカアルカロ
イド類は、脳腫瘍の処置に適用できるとは思われていな
かった。

タンパク質組成物として投薬される場合には、腫瘍部位
から離れた部位に不都合な神経障害作用を伴うことなく
、ビンカアルカロイドの有効ｆｆｉを腫瘍部に到達させ
ることができることが、ここに明らかにされた。本発明
の組成物は、無定形で、注射することができそして粘性
であるため、投薬部位からの著しい流出を伴うことなく
局在化した部位に実質的に留まる。この組成物は、はど
よい加圧により流れ得るが、特定の部位に置かれた後は
ほとんど動かない。実際上の組成物の配合比は、目的の
組成物特性を与えるためのマトリックスを含んでなるも
のが好ましい。マトリックスは、コラーゲンおよびフィ
ブリノーゲンまたはそれらの誘導体のようなペプチドも
しくはタンパク質の個々のものかまたは組合せ物を含ん
でなることができる。タンパク質成分は、少なくとも約
５重量％、好ましくは少なくとも約１０重量％そして少
なくとも５０重量％まで含まれ、トロンビンまたはその
酵素的に等価なものとの組合せに特に興味がもたれる。

この方法では、フィブリノーゲンをフィブリンに変性す
ると同時に原線維のマトリックスを形成し組成物の非移
動特性をたかめると共に、さらに組成物を安定化する。

使用の直前または注入直後にフィブリノーゲンを含有す
るタンパク質組成物にトロンビンを混合することができ
る。約１〜１０００１Ｕ／ｍｇのトロンビンが、使用時
間、目的の固体マトリックス形成速度、他成分の量およ
びトロンビン活性に対する薬剤効果などに応じて、フィ
ブリノーゲン当り約０．１〜１０重量％の範囲で使用さ
れ得る。

使用されるコラーゲンまたはフィブリノーゲン含有物質
は、ウシ、ブタもしくはヒトのようないずれかの哺乳類
に由来するか、あるいは天然コラーゲンまたはトロポコ
ラーゲンもしくはアトロポコラーゲンのような変性され
たものであってもよい。コラーゲンは、非免疫原性、免
疫原性またはわずかに免疫原性を有していてもよい。哺
乳類宿主への投与用として精製した状態のコラーゲンま
たはその誘導体を調製するための種々の方法が、文献公
知である。これらの方法は、米国特許筒３゜９４９．０
７３号明細書のような特許文献およびそれに記載されて
いる引用文献中に見い出すことができる。好ましいのは
、若い牛または子牛から得られ、精製されているウシコ
ラーゲンである。精製方法は、通常、種々の媒体、例え
ば希酢酸からの分散法または沈澱法を含む。ある場合に
は、外因性コラーゲンを使用して注入領域における免疫
応答を高めるか、または免疫原性補助剤を使用すること
ができる。

相乗作用を薬理学上示すか否かに応じ、そして添加する
薬剤および腫瘍の性質に応じて、種々の化学ｊＷ法剤が
ビンカアルカロイドと共に使用され得る。化学療法にお
いて使用される薬剤は、アルキル化剤、酵素阻害剤、増
殖阻害剤、細胞溶解剤、ＤＮＡ合成阻害剤、膜透過性モ
ディファイア−１ＤＮＡ挿入剤または代謝拮抗剤として
作用し得るものである。具体的な薬剤としては、クロラ
ムブシル、メルフアラン、ブスルファン、カルムスチン
、ロムスチン、ストレプトシトシン、チオテパ、ジカル
バジン、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、シ
タラビン、アザリビンメルカブトプリン、チオグアニン
、アクチノマイシンＤ１アドリアマイシン、プレオマイ
シン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ，Ｌ−アスパ
ラギナーゼ、シスプラチン、プロカルバジン、プレドニ
ゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、テストステ
ロン、ニステロゲン、インシュリンおよびヒドロキシ尿
素が挙げられる〔カーター（Ｃａｒｔｅｒ）およびリビ
ングストン（Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ）　、叶ｕｇｓ　Ａ
ｖａｉｌａｂｌｅ　ｔ。

Ｔｒｅａｔ　Ｃａｎｃｅｒ、Ｉｎ　Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅ
ｓ　ｏｆ　　Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔ−ｍｅｎｔ　（
カーターら編）第１０章、１１１〜１４５ページ、１９
８２、ＭｃＧｒａｗＨｉｌｌ、　Ｉｎｃ、、　Ｎ、Ｙ、
を参照〕。これらの薬剤は、マトリックス物質とそれら
の療法効果の減少をもたらす非酵素学的に不安定な結合
を形成しないものでなければならない。

化学療法剤との組合せで使用するための他の薬剤として
は、さらに生理学上の損傷を減少しそして療法上の利益
を増大するように、化学療法剤の離れた部位への拡散を
減少する薬剤が挙げられる。

特に興味深いものとしては、腫瘍または局所的な血管系
における血液流を抑制する薬剤、例えば、血管収縮剤ま
たは交感神経作用剤が挙げられる。

これらの剤には、カテコールアミン（例えば、エピネフ
リンおよびノルエピネフリン）、麦角アルカロイド、プ
ロスタグランジンまたはアンジオテンシンなどが包含さ
れる。ベラパミルのようなカルシウムイオン作動薬また
はカルシウムイオン流阻害剤もまた、投薬領域からの化
学療法剤拡散の減少の目的でさらに使用できることが見
い出された。

なお、外因性コラーゲンの使用では、免疫応答（例えば
、マクロファージ、ヘルパーＴ細胞などの増殖および攻
撃）を高める他の物質を含めることができる。具体的な
アジュバントとしては、コリネバクテリウム・パルブム
（Ｃｏｒ　ｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ匣■叩）、バチルス
・カルメソドーグリーン（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　Ｃａｌｍ
ｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）の細胞壁または細胞壁骨格の
調製物、ミコバクテリウム・ボビス（ｈ９あ囚に吐ｕｍ
　ｂｏｖｉｓ）株などが挙げられる〔ミャタ（Ｍ　ｉ　
ｙａ　ｔａ）ら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　（１９８３
）　４３　：　４６７０〜４６７５ページ；ビール（Ｂ
ｉｅｒ）ら、八ｒｃｈ、　０ｔｏｒｈｉｎ（男］邦刀ユ
（１９８２）％坦：２４５〜２５５ページ；およびメハ
ンジャーリン（Ｍｅｈａｎｊｈｌｉｎ）ら、Ｃａｎｃｅ
ｒ　Ｒｅｓ。

（１９７８）ユニ　１３１１〜１３６１ページ、参照、
なおこれらの関連の記載は、引用することにより本明細
書の内容となる〕。

細胞障害活性を高めるには、種々の物質、例えば、放射
性活性ペレット（例えば、放射性核種テクニチウムまた
はイリジウム）、放射線増感剤（例えば、ミソニダゾー
ルおよびブロモデオキシウリジン）、修復阻害剤（例え
ば、メチル化キサンチン）、酸素圧低下細胞中でのみ活
性化される生体還元剤（例えば、マイトマイシンＣおよ
び５Ｒ−４２３３）、イムノモディファイア−（例えば
、インターフェロン）、リンホカイン（インターロイキ
ン−２）、腫瘍増殖阻害剤（腫瘍壊死因子）、腫瘍増殖
因子−βなど、ならびに／あるいは血管造影対照媒体を
マトリックスに取り込むことができる。

すでに示したごとく、組成物中の乾燥物の割合は非常に
多様である。しかしながら、タンパク質マトリックス物
質の量は、通常約３０〜９５重量％、好ましくは約４０
〜９０重量％、より好ましくは約５０〜９０重量％であ
る。このうち、好ましくは１０〜１００χがコラーゲン
および／またはフィブリノーゲンである。化学療法剤は
、固体または液体であるのが普通であり、固体状態では
タンパク質当り、一般に少なくとも約０．１重量％から
約５０重量％未満、好ましくは約１〜５０重量％、より
好ましくは約１〜４５重量％である。

その他の補助的な添加剤または薬剤は、総組酸物の乾燥
重量当り約０．００５〜１５重量％、好ましくは約０．
０１〜ＩＯ重量％の合計量内で変動し得る。

組成物は、生理学上許容され得る水性媒体、例えば生理
食塩水、リン酸緩衝溶液、蒸留水などに均一に分散され
る。水性媒体は、温和な加圧下で流動し得る無定形分散
物を提供するのに適するものである。一般に、流動性混
合物を提供するには、全成分当り、液体水性媒体が、少
な（とも９０重量％、より一般には少なくとも９５重四
％であって、かつ約９９．８重量％を超えず、一般には
９９．５重世％を超えないことである。この量は、薬剤
の性質、マトリックス物質の特性および他の物質の有無
により穴音く左右される。前記水性媒体中のタンパク質
濃度は、約２〜７５■／ｄである。

また、主要成分に加え数種の副成分も目的に応じて含め
ることができる。大まかに言って、これらの副成分は、
組成物の安定性を高めまたはｐＨを調節するなどの性質
を付与する。このような剤の具体的なものとしては、リ
ン酸もしくは酢酸緩衝剤、メチルもしくはプロピルパラ
ベン、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これ
らの剤は、総組成物当り約２重量％未満、好ましくは約
１重量％未満、より好ましくは約０．００１〜１重量％
で存在し得る。

本発明の組成物は、無菌条件下で種々の成分と組合せる
ことにより調製することができる。使用されるマトリッ
クスは、通常、全水性媒体の少なくとも１部と混合し都
合のよい形態で供給され得る。組成物は、他の剤を混合
する上で十分な加工性を有するので、均一な分散物を得
ることができる。コラーゲンまたはその誘導体が使用さ
れる場合、コラーゲン性物質は、通常、水性媒体中°ζ
コラーゲン原線維の均一分散物として供給される。

なおここでは、コラーゲン性物質は、約５■／ｄから１
００ｍｇ／ｍｆｆ１未満、好ましくは７５ｍｇ／ｍｌ！
までであり得る。次に、得られる混合物における薬剤の
均一な分散を確保するため、攪拌しながらコラーゲン性
分散物に薬剤を添加することができる。

該当する場合には、他の物質を同時にまたは続いて添加
することができる。混合物中における種々の成分の均一
な分散物を得た後に滅菌するか、または混合する前に混
合物の各成分を滅菌してもよい。無菌混合物は、適当な
容器中に密封される。

滅菌法は、一般に、無菌性条件を使用して実施される。

本発明の組成物は、病変がいろいろな起源の原発性腫瘍
または二次的腫瘍である場合の多種多様な頭蓋内折生物
病変の処置に使用することができる。

本発明の組成物は、細胞障害を示す量の薬剤を腫瘍部位
に供給する目的で頭蓋内に投薬する。腫瘍部位に投薬さ
れる細胞障害性薬剤量は、薬剤の性質、腫瘍の大きさお
よび他の考慮すべき事柄に応じて、宿主の１　ｋｇ当り
、一般に、約０．１〜５００■、好ましくは約０．１〜
５０ｍｇ、最も好ましくは０．５〜３０■の範囲内であ
る。ビンカアルカロイドが組成物中で唯一の化学療法剤
である場合、前記濃度は、宿主の１ｋｇ当り、通常約０
．０５〜１０ｍｇ、好ましくは約０．１〜５．０■、よ
り好ましくは０．５〜２．　Ｏｍｇの範囲内にある。前
記血管収縮剤は、前記療法剤当り、一般に１〜５０重量
％で存在し得る。腫瘍の種類や腫瘍の性質の広範な多様
性のため、他の剤と共に使用されるビンカアルカロイド
の有効量は、相対的に変動し、臨界的な範囲を特定する
ことができない。各腫瘍における各薬剤の組合せについ
ては、経験的に最適水準が定められるであろう。腫瘍部
位における薬剤の耐用時間および薬剤に対する腫瘍の応
答に応じて、１回以上の投薬を行うことができる。投薬
は、注射器、カテーテル、管状針または腫瘍の流動性組
成物を導入し得る他の都合のよい手段により、バー（＋
）ａｒｒ）の穴を通して切除不可能な腫瘍に対して直接
的に挿入するかまたはステロタクティカリイ　（ｓｔｅ
ｒ。

ｔａｃｔｉｃａｌｌｙ）に挿入することができる。投薬
は、３日もしくは１週問おきにか、または２週間もしく
は１力月おきのごとく頻度を落して行うことができる。

投薬には、診断上の推測およびステロタクチックフレー
ム（ｓｔｅｒｏｔａｃｔｉｃ　ｆｒａｍｅｓ）の使用が
、管状針またはカテーテルの配置の正確さを保証するた
めに必要とされる場合がある。

本発明の投薬方法の具体例は、ビンブラスチンの投薬方
法である。マトリックス中の薬剤濃度は、約０．０１〜
４■／ｒｄ、の範囲内で変動させ得る。摘出されていな
り腫瘍または隣接組織中への注入は、病変の大きさに応
じて１以上の部位であってもよい。直径約１〜２胴の管
状針が、内部操作するのに好都合である。腫瘍を摘出し
た場合には、組成物を得られた病変内に充填するか、ま
たは腫瘍が以前位置していた場所の隣接組織に適用する
ことができる。薬剤用量は、通常患者の１ｋｇ当り３　
ｍｇ未満であろう。

本発明の方法は、薬剤投与に基づ（局所的な炎症を減少
させることがわかった。従って、局所または隣接組織は
、薬剤によｌｌ、影響されることが少ないようである。

さらに、投与した部位からの薬剤の移動水準が低いので
、投与した部位から離れた正常組織に不利な影響をもた
らすことなく目的の部位に濃度の高い薬剤が投与され得
る。

以下の実施例は、具体的な説明のためのものであり、限
定を意図するものでない。

〔実施例〕

炎上 頭蓋内で増殖した実験的なネズミの腫瘍の増殖に対する
ビンブラスチン（ＶＢＬ）およびビンクリスチン（ＶＣ
）単独ならびにタンパク質担体との組合せについて調査
した。５Ｘ１０’ＫＨＴ線維肉腫細胞を含有するバンク
の平衡塩溶液（Ｈａｎｋ’　５ｂａｌａｎｃｅｄ　５ａ
ｌｔ　５ｏｌｕｔｉｏｎ）の総量１Ｏｕｌを、圧搾空気
駆動型ドリルを用いて露出した頭蓋に作られたバーホー
ルを通して、ハロタンで麻酔したＣ３Ｈマウス（１２〜
１６週令）の右前頭葉中に頭蓋的注入（ｉ、ｃ、）　し
た。注入後、頭蓋を骨ろうで塞栓し、余剰の皮膚を縫合
した。腫瘍移植の５日経過後、頭蓋内に投与された処置
液に基づいて無差別に以下の群に分けた。

生理食塩水対照 ビンブラスチン（０，２■／ｋｇ） ビンフ゛ラスチン＋エピネフリン（０，１ｍｇ／ｋｇ）
ビンブラスチン＋マトリックス（１：１ウシコラーゲン
、３６ｍｇ／ｋｇ） ビンブラスチン＋エピネフリン（０，１■／ｋｇ）　＋
マトリックス（１：１ウシコラーゲン、３６■／ｋｇ）
マトリックスを伴う試験溶液、マトリックスを伴わない
試験溶液および生理食塩水を、それぞれ注入量ｌＯμｌ
として、腫瘍細胞の移植に使用した同一のバーホールを
通過して頭蓋内導入（ｉ、ｃ、）した。すべてのマウス
を毎日観察した。

薬剤の急性毒性水準を、薬剤注入の７日後における生存
動物のパーセンテージによって決定した。

マトリックスを伴うＶＢＬ対水性ＶＢＬ（１０μｌ）注
入量による右前頭葉へのｉ、ｃ、処置マウスの急性毒性
（死）の比較を以下の第１表に示す。剖検におけるマウ
スの組織病理学的な評価は、ＫＨＴ脳腫瘍の形跡をまっ
たく示さなかったので、死は薬剤の毒性に帰結された。

メーーり−１゜ ＋マトリックス 第５群　生理食塩水　　２６　　０　　　　０試験され
た用量（０，２ｍｇ／ｋｇ）において、マトリックスを
伴うビンブラスチンは、低い毒性であることを明らかに
示した。特に、エピネフリンを有しマトリックスを伴う
ビンブラスチンおよ、びエピネフリンを有さないでマト
リックスを伴うビンブラスチン（それぞれ、第４群およ
び第２群）（死んだマウスの４〜８χ）は、ＶＢＬの水
性剤のｉ、ｃ、投与第１群および第３群（死んだマウス
約３０χ）に比し、高いパーセンテージのマウスが７日
目に生存していることを示した。腫瘍移植後の１６６日
目たは１８８日目各群に由来する生存しているマウスを
層殺した。脳に含まれる腫瘍の存在について、マウスの
脳全体の横断面を組織病理学的に調査した。その結果を
第１表に示す。

＋マトリックス ＋Ｉエピネフリ ン）大きい腫瘍：処置経過後１６６日目よび１８８日目
おける層殺したマウスから観察される脳全体のＣ３Ｈの
組織病理学的な顕微鏡の視界の横断面の３０％以上を含
んでなる腫瘍 ２）　小さい腫瘍：処置経過後１６６日目よび１８８日
目おける層殺したマウスから観察されるマウスの脳全体
のＣ３Ｈの組織病理学的な顕微鏡視界の横断面の５〜３
０％を含んでなる腫瘍３）Ｎｆ！Ｄ：疾患の痕跡が存在
しない。すなわち、処置経過後１６６日目よび１８８日
目おける層殺したマウスから観察される脳全体のＣ３Ｈ
の組織病理学的な顕微鏡視界の横断面中に全く腫瘍が観
察されない。

第■表で明らかなごと（、マトリックスを伴うＶＢＬで
処置したマウス（第２群および第４群）の約７１〜７８
％は観察できる腫瘍を有さない（ＮＥＤ）が、一方、水
性ＶＢＬで処置したマウス（第１群および第３群）は、
はんの２５〜３９％がＮＥＤであるにすぎなかった。生
理食塩水注入対照マウス（第５群）は、約１１％のＮＥ
Ｄであ第５群 生理食塩水 った。従って、マトリックスを伴うＶＢＬは、ＶＢＬ単
独よりもＫ　ＨＴ脳腫瘍に対してはるかに効果的であり
、Ｃ３Ｈマウスに対する毒性もより低減された。

ビンカアルカロイドの神経障害作用は、安定で流動性タ
ンパク質マトリックスを投薬することによって著しく減
少される。

本明細書で引用される全ての公知文、献および特許文献
は、本発明の属する当業者の技術水準を示す。それぞれ
の公知文献および特許文献は、引用することにより具体
的、かつ個々に示される内容で本明細書の内容となる。

前述した発明は、理解を容易にする目的で具体的、かつ
例示的にかなり詳細に記載されているが、一定の変更や
改良が本発明の範囲内で実施し得ることは自明であろう
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、生理学上許容され得る高分子タンパク質マトリック
   ス物の十分量を水性媒体に分散させて流動性組成物を調
   製することよりなる安定に配置され得るタンパク質組成
   物であって、ビンカアルカロイド（￥Ｖｉｎｃａ￥ａｌ
   ｋａｌｏｉｄ）薬を均一に分散させた前記組成物を腫瘍
   性病変部位に投薬することを特徴とする頭蓋内の腫瘍性
   病変または周辺組織の処置方法に使用するための組成物
   において、流動性組成物を調製するために水性媒体に分
   散させた生理学上許容され得る高分子タンパク質マトリ
   ックス物および前記病変または周辺組織を処置するため
   に十分量のビンカアルカロイドを含んでなる前記組成物
   。 ２、前記高分子マトリックスが、少なくともコラーゲン
   の一部である請求項１記載の組成物。 ３、前記高分子マトリックスが、少なくともフィブリノ
   ーゲンの一部である請求項１記載の組成物。 ４、前記ビンカアルカロイド薬が、ビンブラスチンであ
   る請求項１記載の組成物。 ５、前記ビンカアルカロイド薬が、ビンクリスチンであ
   る請求項１記載の組成物。 ６、前記組成物が、前記病変周辺における毛細管を収縮
   する血管収縮薬をさらに含んでなる請求項１記載の組成
   物。 ７、前記血管収縮薬が、エピネフリンまたはノルエピネ
   フリンである請求項６記載の組成物。 ８、前記組成物が、約２〜７５ｍｇ／ｍｌの濃度で水性
   媒体に分散されたコラーゲンおよび／またはフィブリノ
   ーゲンを約３０〜９５％ならびに前記ビンカアルカロイ
   ド薬をコラーゲン当り約０．１〜５０重量％含んでなる
   請求項５記載の組成物。 ９、約５〜７５ｍｇ／ｍｌの濃度で水性媒体に分散され
   たコラーゲンおよび／またはフィブリノーゲンを約３０
   〜９５％ならびにビンカアルカロイド薬をコラーゲン当
   り約０．１〜５０重量％含んでなる組成物を腫瘍性病変
   部位に投薬し、前記薬が隣接した周辺に徐々に放出され
   ることにより導入部位から離れた部位で該薬が有効レベ
   ルに達することを回避することを特徴とする頭蓋内の腫
   瘍性病変または周辺組織の処置方法に使用するための組
   成物であって、約５〜７５ｍｇ／ｍｌの濃度で水性媒体
   に分散されたコラーゲンおよび／またはフィブリノーゲ
   ンを約３０〜９５％ならびにビンカアルカロイド薬をコ
   ラーゲン当り約０．１〜５０重量％含んでなる前記組成
   物。 １０、前記ビンカアルカロイド薬が、ビンブラスチンま
   たはビンクリスチンである請求項９記載の組成物。 １１、前記組成物が、前記病変周辺における毛細管を収
   縮する血管収縮薬をさらに含んでなる請求項９記載の組
   成物。