JPH02145520A - 臓器拒絶反応の予防および治療用医薬の製造のためのホモピペラジンの使用 - Google Patents
臓器拒絶反応の予防および治療用医薬の製造のためのホモピペラジンの使用Info
- Publication number
- JPH02145520A JPH02145520A JP1262314A JP26231489A JPH02145520A JP H02145520 A JPH02145520 A JP H02145520A JP 1262314 A JP1262314 A JP 1262314A JP 26231489 A JP26231489 A JP 26231489A JP H02145520 A JPH02145520 A JP H02145520A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- homopiperazine
- formula
- prevention
- oco
- manufacture
- Prior art date
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式Ｉ
（式中 Ｒ１は水素原子、直鎖状もしくは分校状）（Ｃ
＋〜ｃｍ）−アルコキシカルボニル基好ましくはＣＨ，
０ＣＯ１Ｃ，Ｈ，ＯＣＯもしくはｔｅｒｔ −Ｃ，Ｈｌ
ｏＣＯ。
＋〜ｃｍ）−アルコキシカルボニル基好ましくはＣＨ，
０ＣＯ１Ｃ，Ｈ，ＯＣＯもしくはｔｅｒｔ −Ｃ，Ｈｌ
ｏＣＯ。
またはフェニル残基に置換基があってもよいベンジルオ
キシカルボニル基である）で示される化合物およびその
生理学的に耐容性のある塩の、臓器拒絶反応の予防およ
び治療用のヒトおよび動物用医薬の製造のための使用に
関する。
キシカルボニル基である）で示される化合物およびその
生理学的に耐容性のある塩の、臓器拒絶反応の予防およ
び治療用のヒトおよび動物用医薬の製造のための使用に
関する。
これらの化合物ならびにその製造方法およびその炎症性
疾患とくにリウマチ性疾患の治療のための使用は公開ド
イツ特許比＠Ｐ３，７０２，７５５に記載されている。
疾患とくにリウマチ性疾患の治療のための使用は公開ド
イツ特許比＠Ｐ３，７０２，７５５に記載されている。
生体に対して異質の組織を移植すると、異物として認識
される移植臓器に対して免疫反応が起こり、これが拒絶
反応を招来することになる。
される移植臓器に対して免疫反応が起こり、これが拒絶
反応を招来することになる。
したがって、移植片の生存を確実にするためには、臓器
受容者の免疫系を抑制することが必要である。
受容者の免疫系を抑制することが必要である。
驚くべきことに、式Ｉの化合物は、その抗炎症活性およ
び抗リウマチ活性のほかに、最適には体重１ｋｇあたり
１〜２０ｍｇの用量を経口的または非経口的に１回また
は多数回投与すると、以下に述べるように毒性による副
作用を生じることなく、温血動物において移植臓器の生
存を延長させる作用を示すことが明らかにされた。すな
わち、これらの化合物は、とくに移植に際しての治療薬
として適している。動物実験において、上述の製剤の投
与は、たとえばＦｉｓｃｈｅｒラットの皮膚移植片に好
影響を与えることが可能で、対照群では移植１７日目上
はすべての皮膚移植片が拒絶されてしまうのに対し１．
約３０日間生存する。
び抗リウマチ活性のほかに、最適には体重１ｋｇあたり
１〜２０ｍｇの用量を経口的または非経口的に１回また
は多数回投与すると、以下に述べるように毒性による副
作用を生じることなく、温血動物において移植臓器の生
存を延長させる作用を示すことが明らかにされた。すな
わち、これらの化合物は、とくに移植に際しての治療薬
として適している。動物実験において、上述の製剤の投
与は、たとえばＦｉｓｃｈｅｒラットの皮膚移植片に好
影響を与えることが可能で、対照群では移植１７日目上
はすべての皮膚移植片が拒絶されてしまうのに対し１．
約３０日間生存する。
したがって、本発明は、臓器拒絶反応の予防および治療
用の医薬の製造のだめの、式Ｉの化合物の使用に関する
。
用の医薬の製造のだめの、式Ｉの化合物の使用に関する
。
有効治療量は非経口（ｉｐ）および経口（ｐｏ）投与い
ずれの場合も体重Ｌｋｙあたり１〜５０ｍｇの範囲が好
ましいが、これに限定されるものではない。
ずれの場合も体重Ｌｋｙあたり１〜５０ｍｇの範囲が好
ましいが、これに限定されるものではない。
活性化合物は単独で投与することもできるが、また、移
植片に好影響を与える他の医薬と併用することもできる
。非経口投与とくに静脈内投与のためには、活性化合物
の医薬的に耐容性のある媒体中溶液または懸濁液が適し
ている。この場合の媒体としては、好ましくは落花生油
もしくは胡麻油のような植物油、またアルコール溶液た
とえばエタノール、プロパンジオールもしくはグリセロ
ールまたは上述の溶媒の混合物が使用される。水溶液を
調製するためには、活性化合物を水溶性の生理学的に耐
容性のある塩の形で用いるのが好ましい。製剤には慣用
の補助剤および賦形剤を含有させることもできる。
植片に好影響を与える他の医薬と併用することもできる
。非経口投与とくに静脈内投与のためには、活性化合物
の医薬的に耐容性のある媒体中溶液または懸濁液が適し
ている。この場合の媒体としては、好ましくは落花生油
もしくは胡麻油のような植物油、またアルコール溶液た
とえばエタノール、プロパンジオールもしくはグリセロ
ールまたは上述の溶媒の混合物が使用される。水溶液を
調製するためには、活性化合物を水溶性の生理学的に耐
容性のある塩の形で用いるのが好ましい。製剤には慣用
の補助剤および賦形剤を含有させることもできる。
たとえば、増量剤、乳化剤、滑沢剤および緩衝物質、さ
らには賦香剤の使用が可能である。
らには賦香剤の使用が可能である。
本発明に用いられる化合物は、本発明の目的における有
効濃度範囲内では毒性を示さず、局所性の肉芽腫形成を
招くことはない。
効濃度範囲内では毒性を示さず、局所性の肉芽腫形成を
招くことはない。
漂準試験法におけるこの物質の活性を以下の実施例に例
示する。使用した試験モデルは、よく知られているよう
に、治療性および移植片に対する活性の性質の評価にき
わめて適している。
示する。使用した試験モデルは、よく知られているよう
に、治療性および移植片に対する活性の性質の評価にき
わめて適している。
実施例：
移植ラット足部皮膚の生存時間に対するホモピペラジン
の影響 一実験法では、Ｌｅｗｉｓラットからの大きさ約０−５
Ｘ１．Ｏｃ＋＋の足部皮膚片をＦｉｓｃｈｅｒラットの
足部に移植した。他のモデルでは、ＤＡクラット地部皮
膚をＬｅｔ ｉ ｓラットに移植した。移植皮膚片は受
容動物の免疫系によって異物として認識され、拒絶され
る。第１表から明らかなように、溶媒のみで処置した対
照群のＬｅｗ ｉｓ −Ｆ １ｓｃｈｅｒラツトモデル
における移植片の生存時間は１−６〜１８日であった。
の影響 一実験法では、Ｌｅｗｉｓラットからの大きさ約０−５
Ｘ１．Ｏｃ＋＋の足部皮膚片をＦｉｓｃｈｅｒラットの
足部に移植した。他のモデルでは、ＤＡクラット地部皮
膚をＬｅｔ ｉ ｓラットに移植した。移植皮膚片は受
容動物の免疫系によって異物として認識され、拒絶され
る。第１表から明らかなように、溶媒のみで処置した対
照群のＬｅｗ ｉｓ −Ｆ １ｓｃｈｅｒラツトモデル
における移植片の生存時間は１−６〜１８日であった。
式１においてＲ１＝Ｈの化合物を移植の日から開始して
連続ｌＯ日日間様々な濃度（注射１回に体重１ｋｇあた
り１５．１Ｏ１２０および４０＋１１９）で経口または
腹腔内に投与した。この場合、移植片の生存時間を、１
５．８±２．４〜２６．８土１．３日または１８．４±
１．５〜２８．４±１．１日に用量依存性に増大できる
ことが明らかにされている。
連続ｌＯ日日間様々な濃度（注射１回に体重１ｋｇあた
り１５．１Ｏ１２０および４０＋１１９）で経口または
腹腔内に投与した。この場合、移植片の生存時間を、１
５．８±２．４〜２６．８土１．３日または１８．４±
１．５〜２８．４±１．１日に用量依存性に増大できる
ことが明らかにされている。
１０ｍｇ／ｈｇが至適有効用量と考えられる。
ＤＡクラット供与動物）とＬｅｗｉｓラット（受容動物
）を用いた他の移植モデルでも、ホモピペラジンの投与
によって移植片の生存時間の延長を生じる。この場合、
溶媒のみで処理した対照動物では、移植片はほぼ１２日
目上拒絶される。このモデルでも、移植臼に開始して連
続５日間、様々な濃度のホモピペラジン（注射１回につ
き、体重１ ｋｇあたり５〜５０ｍｇ）で処置（ｐ、ｏ
、またはｉ、ｐ、投与）することにより、移植片の生存
時間の用量依存性増大が起こる（第■表）。
）を用いた他の移植モデルでも、ホモピペラジンの投与
によって移植片の生存時間の延長を生じる。この場合、
溶媒のみで処理した対照動物では、移植片はほぼ１２日
目上拒絶される。このモデルでも、移植臼に開始して連
続５日間、様々な濃度のホモピペラジン（注射１回につ
き、体重１ ｋｇあたり５〜５０ｍｇ）で処置（ｐ、ｏ
、またはｉ、ｐ、投与）することにより、移植片の生存
時間の用量依存性増大が起こる（第■表）。
第
■
表
Ｆｉｓｃｈｅｒラットにおけるラット足部皮膚移植片に
対する式ＩにおいてＲ’−Ｈの化合物の作用１６．１３
．１９．１４． ２６．２２．２１ ２４． ２８．２７．２３．２３． ２８．２８．２６．２７． ２６．２７．２６．２４． ２１、２５．２１２０． １７ （１５，８±２．４） ２１ （２２，８±２．２） ２５ （２５，０±２，６） ２５ （２６，８±１．３） ２３ （２５，２±１．６） ２５ （２２，４±２．４） ２０．１６．１９．１８． ２３．２３．２１．２１ ２６．２６．２５．２４． ２８．２８．２７．２９． ２７．２７．２８．２６． ２６．２６．２６．２２． １９ （１８，４±１．５） ２０ （２１，６±１．３） ２５ （２５，２±０．８） ３０ （２８，４±１．１） ２６ （２６，８±０．８） ２３ （２４，６±２．０） 第 ■ 表 Ｌｅｗｉｓラットにおける皮膚移植片に対する式１にお
いてＲ’＝Ｈの化合物の影響 じることが明らかである。したがって、ホモピペラジン
は移植片拒絶反応の予防用の治療剤として使用できる。
対する式ＩにおいてＲ’−Ｈの化合物の作用１６．１３
．１９．１４． ２６．２２．２１ ２４． ２８．２７．２３．２３． ２８．２８．２６．２７． ２６．２７．２６．２４． ２１、２５．２１２０． １７ （１５，８±２．４） ２１ （２２，８±２．２） ２５ （２５，０±２，６） ２５ （２６，８±１．３） ２３ （２５，２±１．６） ２５ （２２，４±２．４） ２０．１６．１９．１８． ２３．２３．２１．２１ ２６．２６．２５．２４． ２８．２８．２７．２９． ２７．２７．２８．２６． ２６．２６．２６．２２． １９ （１８，４±１．５） ２０ （２１，６±１．３） ２５ （２５，２±０．８） ３０ （２８，４±１．１） ２６ （２６，８±０．８） ２３ （２４，６±２．０） 第 ■ 表 Ｌｅｗｉｓラットにおける皮膚移植片に対する式１にお
いてＲ’＝Ｈの化合物の影響 じることが明らかである。したがって、ホモピペラジン
は移植片拒絶反応の予防用の治療剤として使用できる。
１１ １２．
１７．１６．
１５．１９．
１７．１７．
２２．２１
１４ （１２，４±１．１）
１６ （１６，０±１．２）零
１５ （１６，６±１．８）本
１８ （１７，８±０．８）本
１８ （１９，６±１．８）本
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子、直鎖状もしくは分枝状の（
Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルコキシカルボニル基好ましくは
ＣＨ＿３ＯＣＯ、Ｃ＿２Ｈ＿３ＯＣＯもしくはｔｅｒｔ
−Ｃ＿４Ｈ＿９ＯＣＯ、またはフェニル残基に置換基が
あってもよいベンジルオキシカルボニル基である）で示
される化合物およびその生理学的に耐容性のある塩の、
臓器移植拒絶反応の予防および治療用薬剤の製造のため
の使用。 ２）式 I の化合物を体重１ｋｇあたり１〜５０ｍｇの
量使用する請求項１記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3834532.3 | 1988-10-11 | ||
| DE3834532A DE3834532A1 (de) | 1988-10-11 | 1988-10-11 | Verwendung von homopiperazinen zur herstellung eines arzneimittels fuer das vorbeugen gegen und die behandlung von organabstossungsreaktionen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02145520A true JPH02145520A (ja) | 1990-06-05 |
Family
ID=6364827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1262314A Pending JPH02145520A (ja) | 1988-10-11 | 1989-10-09 | 臓器拒絶反応の予防および治療用医薬の製造のためのホモピペラジンの使用 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0363836A3 (ja) |
| JP (1) | JPH02145520A (ja) |
| KR (1) | KR900005982A (ja) |
| AU (1) | AU4269089A (ja) |
| CA (1) | CA2000333A1 (ja) |
| DE (1) | DE3834532A1 (ja) |
| DK (1) | DK501789A (ja) |
| PT (1) | PT91943A (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3702755A1 (de) * | 1987-01-30 | 1988-08-11 | Hoechst Ag | 3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzoesaeureamid, verschiedene von dessen derivaten, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
-
1988
- 1988-10-11 DE DE3834532A patent/DE3834532A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-10-06 EP EP19890118566 patent/EP0363836A3/de not_active Withdrawn
- 1989-10-09 JP JP1262314A patent/JPH02145520A/ja active Pending
- 1989-10-10 CA CA002000333A patent/CA2000333A1/en not_active Abandoned
- 1989-10-10 DK DK501789A patent/DK501789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-10-10 AU AU42690/89A patent/AU4269089A/en not_active Abandoned
- 1989-10-10 PT PT91943A patent/PT91943A/pt unknown
- 1989-10-11 KR KR1019890014537A patent/KR900005982A/ko not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0363836A2 (de) | 1990-04-18 |
| AU4269089A (en) | 1990-04-26 |
| DK501789A (da) | 1990-04-12 |
| DK501789D0 (da) | 1989-10-10 |
| PT91943A (pt) | 1990-04-30 |
| EP0363836A3 (de) | 1991-10-09 |
| DE3834532A1 (de) | 1990-04-12 |
| KR900005982A (ko) | 1990-05-07 |
| CA2000333A1 (en) | 1990-04-11 |
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