JPH0215048A - ネオペンチルエステル誘導体、その製造法およびその医薬としての使用 - Google Patents

ネオペンチルエステル誘導体、その製造法およびその医薬としての使用

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JPH0215048A
JPH0215048A JP1076846A JP7684689A JPH0215048A JP H0215048 A JPH0215048 A JP H0215048A JP 1076846 A JP1076846 A JP 1076846A JP 7684689 A JP7684689 A JP 7684689A JP H0215048 A JPH0215048 A JP H0215048A
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ester
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ギュンター　メッツ
Kurt Rauchle
クルト　ロイヒレ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、一般式Ｉ： で示されるネオペンチルエステルに関する。
式中、Ａｒ　−Ｇｏは、 （ａ）　２−　［（２、６−ジクロロフェニル）アミノ
１−フェニル酢酸（ジクロツェナ・ンク）（ｂ）３−　
（４−クロロフェニル）−１−フェニル−ＩＨ−ピラゾ
ール−４−酢酸（ロナブランク） （ｃ）１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチル−ＩＨ−インドール−３−酢酸（インドメタ
シン） （ｄ）Ｎ−（、α、α、α−トリフルオル−戦−−プロ
ピオン酸（フルルビプロフェン）（ｆ）２−（４−イソ
ブチルフェニル）−プロピオン酸（イブプロフエン） （ｇ）２−（３−ベンゾイルフェニル）−プロピオン酸
（ケトプロフェン） （ｈ）２−　（６−メドキシー２−ナフチル）−プロピ
オン酸（ナプロキセン） （ｉ）　２−　［４−（２−テノイル）フェニル］プロ
ピオン酸（スプロフェン）から成る群より選ばれた、抗
すュウマチ作用を有する酸基を表わし； Ｘは、Ｃ１１，基またはＣＩＩＺＣＯＯ（ｉ、基を表わ
し：そして Ｒは、水素または水酸基を表す。
酸（ｅ）ないしくｉ）では、ラセミ体とともに光学的活
性な左旋性ならびに右旋性異性体も含まれる。
この発明のネオペンチルエステルは、−等式Ｈで示され
るアルコールＣ式中、ＲおよびＸは前記の通り）による
酸（ａ）ないしくｉ）の直接エステル化、または−等式
■： で示されるハロゲン誘導体（式中、Ｈａｔは、臭素、ヨ
ウ素もしくは塩素を表し、ＲおよびＸは前記の通り）と
酸（ａ）ないしくｉ）の金属塩との反応によって製造さ
れる。
ＸがＣＨｚＣＯＯＣＨｚで表される一般式Ｉの化合物は
、以下の構造を有する二重エステルである。
Ａｒ−ｃｏｏ−ＣＨ２（！−０−ＣＨ２−Ｃ−−ａ弐■
においてＸがＣ１ｌ、で表されるとき、アルコール（ネ
オペンチルアルコール、または２゜２−ジメチル−１，
３−プロパンジオール）ヲ用いた直接エステル化が好ま
しい製造法であるが、ＸがＣ１１ｚで表される一数式■
の対応するハロゲン化合物では合成に際して低い収率の
得られることがあって、より長い反応時間を要する。
ＸがＣＨ２Ｃ００ＣＨ，で表されるとき、−等式■のハ
ロゲン誘導体との反応が好ましい製造法であり、上記の
ハロゲン化合物は対応するアルコールより容易に入手可
能であって、反応時間がより短い。
Ｘ　＝ＣＩ（□ＣＯＯＣＨ２の場合、最初に酸（ａ）な
いしくｉ）をＡ　ｒ　　Ｃ００Ｃ１ｌｚＣＯＯ１ｌＴ：
示されるｘ　ス−５−／Ｌ／酸に転化してから、−等式
■のアルコールまたは一数式■のハロゲン誘導体の金属
塩と反応させることも可能である。対応するエステル−
酸としては、例えばアセメタシンないしインドメタシン
がよく知られている。この方法は、全エステル基を反応
させるこの発明が基礎となっているが、追加のそして合
成的無駄な工程を含むだけでなく、最初の酸（ａ）ない
しくｉ）に対する全収率を明らかに低下させる。
反応は、高温下で、場合によって不活性有機溶媒中にて
実施する。
驚くべきことに、酸（ａ）ないしくｉ）の直接エステル
化は、中程度の温度で反応水を除去しないで酸性触媒を
用いて行うことができる。酸性触媒は、酸ｌに対して触
媒０，１ないし１．０のモル比で、ルイス酸、塩化亜鉛
、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ベンゼンスルホン酸、パ
ラトルエンスルホン酸、またはリン酸／パラトルエンス
ルホン酸混合物が好ましい。このときの反応は、溶媒を
用いずに実施することもできる。−等式Ｈのアルコール
の添加量は、酸１モルに対して、好ましくは８ないし１
５モル、特に好ましくは１０．５ないし１２モルである
。溶媒は芳香族炭化水素が好ましく、反応温度は１ない
し５時間の反応で６０ないし１２０°Ｃ１特には８０な
いし１００°Ｃである。
さらに、対応する溶媒中における同様のエステル化は、
同じ触媒を用いた通常の方法、すなわち反応水の除去の
下で実施することもできる。
既知の方法に従って、酸（ａ）ないしくｉ）の金属塩は
、−Ｃ式Ｈのハロゲン誘導体を用いて一般式■で示され
るエステルに転化される。
過剰量のアルコールまたはハロゲン誘導体を、適当な溶
媒を用いた沈澱または真空中での蒸留によって除去した
後、得られた粗エステルは、結晶化を行うか、液体生成
物の場合、二段階真空簡易蒸留法による１留または通常
の吸着剤を充填した調製用中圧液体クロマトグラフィー
による精製を行う。
以下の実施例によって、この発明の製造法をより詳しく
記述する。温度は、すべて°Ｃで表示する。
方法Ａ：反応水非除去下で溶媒を使用しない直接エステ
ル化 実施例１゜ フルフェナミン酸（０，１モル）を、８０〜９０”Ｃで
パラトルエンスルホン酸とともに２，２−ジメチル−１
，３−プロパンジオール（０，２モル）中に懸濁し、１
２０°Ｃで撹拌しながら３時間加熱した。
約８０°Ｃに冷してから、トルエン２００ｍｆを添加し
、混合物を水槽中で冷却して、過剰量のアルコールを晶
出させた。濾過した後、トルエン層を、水１５０　ｍｆ
ｌに溶解した炭酸ナトリウム３ｇと共に撹拌した。この
トルエン層を、炭酸ナトリウム溶液の分離後、水で洗浄
（１５０ｄ２回）して、乾燥および蒸発濃縮を行った。
この粗エステルを１５０°Ｃ及び１　、３３Ｐａで二段
階真空簡易蒸留法によって蒸留すると、６８％の収率で
、はぼ無色の粘稠な油状物が得られた。得られたフルフ
ェナミン酸ネオペンチルグリコールモノエステルは、薄
層クロマトグラフィーによれば純粋であって、そのＩＲ
およびＮＭＲスペクトルは、予想通りのシグナルを示し
た。
Ｊ　Ｒ（ＫＢｒ）　　：３３２０．１６８０ｃｍ−’　
・ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　：１、Ｏｐｐｍ　（Ｓ、６
Ｈ，Ｃ（Ｃｔｈ）ｚ）　、３．３７ｐｐｍ　（ｓ、２１
１゜Ｃｌ１ｚＯＨ）　、　４．１６ｐｐｍ　（ｓ　、　
２Ｈ、Ｃ００ＣＩＩｚ）方法Ｂ：反応水非除去下で溶媒
を使用する直接エステル化 １ｉｔ！ｄ殊λ インドメタシン（０，０５モル）および２．２−ジメチ
ル−１，３−プロパンジオール（０，４モル）をトルエ
ン（１５０ｍｆ）中に懸濁し、パラトルエンスルホン酸
−水和物０．８７ｇおよびオルトリン酸０．６７ｇ（８
５％）を添加した後、８０″Ｃで撹拌しながら１．５時
間加熱した。この混合物を水槽中で冷却して、沈澱した
過剰のアルコールを濾過した。トルエン層を、最初に６
％の炭酸すｌ・リウム溶液（２００ｍＮ）と共に撹拌し
、水洗して硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、蒸発濃縮
した。残渣を水／イソプロパツール溶液で再結晶したと
ころ、Ｆｐ９３〜９４°Ｃの純エステルが収率６９％で
得られた。
方法Ｃ：反応水除去下で溶媒を使用する直接エステル化 実画〇紺本 ロナゾラック（０，１モル）および１，１−ジメチルプ
ロパツール（０，２モル）をトルエン（１００ｍｌ）に
］ヒ濁し、パラトルエンスルホン酸−水和物２ｇを添加
した後、還流しながら水分離器で１時間加熱した。トル
エン層を１０％の苛性ソーダ溶液（１００ｍｆ）で抽出
し、水洗してから、乾燥および蒸発濃縮した。残渣を２
００°Ｃ及び１．３３Ｐａで真空簡易蒸留法によって蒸
留した。収率７７％でロナブランクネオペンチルエステ
ルが得られ、静置して結晶化した（Ｆｐ４８°Ｃ）。
方法Ｄ＝ハロゲン誘導体Ｃｆｆ１ＣｔｌｚＣＯＯＣＩＩ
ｚ（Ｃ１ｈ）３による転化 実１」８エ ナトリウムフルルビプロフェン（０，０５モル）をジメ
チルホルムアミド（１００ｍｆ）に懸濁し、クロル酢酸
ネオペンチルエステル（０，０５モル）を滴下して加え
た。この混合物を８０°Ｃで３時間加熱してから、溶媒
を真空留去した。残渣を３％の苛性ソーダ溶液（２００
ｍｌ）に懸濁し、水槽中で再結晶した粗エステルを濾別
した。イソプロパツール（６０ｄ）から結晶化したとこ
ろ、Ｆｐ５８〜５９°Ｃの純エステルが収率５３％で得
られた。
これらの方法に従って、以下の第１表および第２表に総
括したエステルが得られた。
ｔｌａｌ−Ｘ Ｃ（ＣＨ３）２ 第　　　２　　　表 Ｃ）Ｉ２Ｒとの反応によるエステル ケトプロフェン ナプロキセン ａナゾランタ フルルビプロフェ スプロフェン ジクロフェナック イブプロフェン インドメタシン フルフェナミン酸 ン Ｂ （ａ）ないしく＋）から成る群の酸を含む、非ステロイ
ド系抗炎効果を有する酸はエステル化によっていわゆる
薬剤前駆体転化されて、このものは酸そのものよりも優
れた特質の有することが知られている。これは、適合性
に関連しており、特に、胃腸管における潰瘍発生作用を
低下させる性質を指している（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、３２．７９５．１９８０）　。
メチルおよびエチルエステルで高められる上記の好まし
い所見とは裏腹に、これらのエステルはそのＭｌ酸より
抗炎症効果が劣るという好ましくない所見がある。ナプ
ロキセンのエステル（Ｊ、Ｍｅｄ。
Ｃｈｅｍ、１３．２０３．１９７０）またはフエンブフ
エンのエステル（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、６６．４６
６、１９７７）では明らかに有効性の低下が見られ、こ
れらは体内への吸収後の活性酸の不十分な遊離に起因す
る。
現実に、８０％のヒト血漿中に存在するナプロキセンの
エチルエステル、またはケトプロフェン及びインドメタ
シンのメチルエステルは、２０ないし１５０時間で５０
％に加水分解されることがインビトロで示された（Ｊ、
Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、３０．４５Ｌ　１９８７）。
漸く明らかになったことではあるが、予想とうりこの発
明のエステルは、潰瘍発生を低下させるが、抗炎症効果
が著しく、その効果はそれらの酸の効果より優れている
。上記の知見によれば、活性の高いエステルは期待でき
ない。
エステル型の特定の化合物の抗炎症効果を、従来からの
ラット前足の浮腫試験を用いて各種標準物質と比較する
ことによって調べた。結果を第３表に総括する。さらに
、若干の化合物については、皮膚塗布後の抗炎症効果を
ラットのカオリン誘導性前足浮腫試験で調べた。この試
験では、これらの化合物は、エタノール／アセトン／ジ
メチルアセタミドの混合物中に溶解し、カオリンの注射
（水に対して１０％の懸濁液０．１　ｍｌ　）の前３０
分および注射後１５０分に一定量を塗布した。前足の容
積を、カオリンの注射後２．４および６時間して測定し
た。その結果を第４表に総括する。
経口投与後の結果（第３表）に示されるように、エステ
ルは、効果の点で各標準物質より優れ、エステル／薬剤
前駆体に含まれる活性酸の量に比較して少ない用量で有
効である。この優れた効果は、局所的適用（第４表）に
も現れている。
この発明のエステルは、経口投与、直腸投与ならびに皮
膚塗布用の薬剤に添加される。適当な経口投与用製剤に
は、錠剤、糖衣錠、軟質・硬質ゼラチンカプセルが挙げ
られ、これらは、通常の助剤を使用して既知の方法で製
造される。直腸投与には、座薬または直腸カプセルがふ
されしく、担体に溶解したこの発明のエステルがそれら
に含まれる。皮膚塗布には、−船釣な軟膏基剤および助
剤を用いて、水中油型（０／Ｗ）または油中水型（Ｗｌ
ｏ）の軟膏またはクリーム製剤が適している。上記の基
剤および助剤として、脂質成分、乳化剤ならびに安定剤
、その他のゲル（チロースを使用した場合）、カルボキ
シメチルセルロース、ポリアクリル酸もしくはアクリル
酸−アクリルアミド共重合体の炎（水性もしくはアルコ
ール／水性調剤の賦形剤）、およびアルコール、アルコ
ール／水混合物もしくは高級アルコールならびに高級ア
ルコールエステルなどの皮膚塗布溶媒用溶液が挙げられ
る。さらに、皮Ｈ塗布には、濃度が１０ないし４０重世
％のジメチルスルホオキシド浸透圧調節剤、または５な
いし１０重量％の尿素などの角質拡張剤を添加した製剤
も適している。
この発明の医薬には、新しいネオペンチレンエステルが
、皮膚塗布用製剤において濃度ｌないし１０％、経口な
らびに直腸投与製剤に２５ないし５００■含まれている
。
この発明のネオペンチレンエステルは、特にリュウマチ
の各種病態の予防に適用される。その１日用量は、対応
する酸の場合と同程度であるか、有効性が高いために若
干低い。一般に、１回投与匿は２５ないし５００ｍｇで
あり、基礎となる標準酸の活性に従って決められ、１日
３回まで投与できる。
第３表：マウスに対して行った、経口投与後の前足浮腫
試験における抗炎症効果 １）抗炎症効果は、誘発剤のカラギーナン投与後３時間
して測定した。薬剤の投与は、カラギーナン投与の１時
間前に行った。
２）Ｓ／Ｔ＝各エスチエステル用量有量に対する標準酸
の比（ｍｇ／ｋｇ） 第　　　４　　　表 １）用量は、標準酸の量（１０■／ｋｇ）に相当する。
対照群に対する有意差：　　＊Ｐ＜０．０５　　＊本Ｐ
　＜０．０１本本＊Ｐ＜０．００１

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａｒ−ＣＯは、ジクロフェナック、ロナゾラッ
    ク、インドメタシン、フルフェナミン酸、フルルビプロ
    フェン、並びにイブプロフェン、ケトプロフェン、ナプ
    ロキセン及びスプロフェンのラセミ体及び光学活性体か
    ら成る群より選ばれた抗リューマチ効果を有する酸残基
    を表わし；Ｘは、ＣＨ＿２基またはＣＨ＿２ＣＯＯＣＨ
    ＿２基を表わし；そしてＲは、水素または水酸基を表す
    ）で示されるネオペンチルエステル。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるジクロフェナックのネオペンチルエステル。 ３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるナプロキセンのネオペンチルエステル。 ４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるフルフェナミン酸のネオペンチルエステル。 ５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるロナゾラックのネオペンチルエステル。 ６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるインドメタシンのネオペンチルエステル。 ７、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるスプロフェンのネオペンチルエステル。 ８、ａ）請求項１記載の酸を、一般式IIのアルコール ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ＸおよびＲは、請求項１記載の通り）を用いて
    高温で、場合によっては不活性有機溶媒中にて酸性触媒
    存在下で反応水を分離しながらエステル化するか、また
    は ｂ）請求項１記載の酸の金属塩を、一般式IIIのハロゲ
    ン誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｈａｌは、塩素、ヨウ素又は臭素を表し、Ｒ及
    びＸは請求項１記載の通り）と高温で適当な有機溶媒中
    で反応せしめる； ことを特徴とする、請求項１記載のネオペンチルエステ
    ルの製造法。 ９、ａ）の方法において、請求項１記載の酸の１つを、
    ８０ないし１２０°の温度で反応水の共沸除去を行わず
    に一般式IIのアルコールでエステル化し、過剰量のアル
    コールを不活性有機溶媒の添加による沈澱又は真空蒸留
    によって除去し、得られた粗エステルの再結晶もしくは
    簡易真空蒸留装置での蒸留（液体産物の場合）、および
    ／または中圧液体クロマトグラフィーによって精製する
    ことを特徴とする、請求項８記載の方法。 １０、酸とアルコールを、１：８〜１５のモル比で添加
    することを特徴とする、請求項９記載の方法。 １１、請求項１ないし７のいずれかに記載のネオペンチ
    ルエステル、および通常の助剤を含む医薬。 １２、さらにジメチルスルホオキシド１０〜４０重量％
    、および場合によっては尿素５〜１０％を含む皮膚塗布
    用の請求項１１記載の医薬。 １３、各種病態のリューマチ発作を予防する経口投与、
    直腸投与および皮膚塗布薬を製造するための、請求項１
    ないし７のいずれかに記載のネオペンチルエステルの使
    用法。
JP1076846A 1988-03-31 1989-03-30 ネオペンチルエステル誘導体、その製造法およびその医薬としての使用 Pending JPH0215048A (ja)

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DE3811120A DE3811120A1 (de) 1988-03-31 1988-03-31 Neopentylesterderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

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