JPH0215524B2 - - Google Patents
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- JPH0215524B2 JPH0215524B2 JP61504539A JP50453986A JPH0215524B2 JP H0215524 B2 JPH0215524 B2 JP H0215524B2 JP 61504539 A JP61504539 A JP 61504539A JP 50453986 A JP50453986 A JP 50453986A JP H0215524 B2 JPH0215524 B2 JP H0215524B2
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- cells
- lav
- virus
- cell
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明は2′，3′−ジデオキシピリミジンヌクレ
オシド、特に2′，3′−ジデオキシシチジンによる
HTLV−／LAVの感染性および細胞変性効果
の抑制に関し、そして2′，3′−ジデオキシシチジ
ンを含有する抗HTLV−／LAV剤に関するも
のである。 1983年以来、ウイルスHTLV−は後天性免
疫不全症候群〔エイズ（AIDS）〕および関連す
る病気の原因であることが解明されてきた。最近
の医学では該病気の猛威を阻止する薬剤の発見に
努力が払われている。これに関連して、ロバート
シー．ガロ（Rcbert C.Gallo）を共同書願人
とする多数の特許出願がなされてきた。一つの特
許が米国特許第4520113号として発行され、それ
は主にエイズ患者と前エイズ患者の血清中におけ
る抗体の検出に係るものである。 しかしながら本発明は、ウイルスをある種のピ
リミジン塩基のヌクレオシドすなわち2′，3′−ジ
デオキシシチジンおよびこのヌクレオシドの関連
をするモノ−およびトリ−ホスフエートと接触さ
せることによりHTLV−の影響を軽減できる
ことに基づいた次式： で表わされる2′，3′−ジデオキシシチジンまたは
そのホスフエートを含有する抗HTLV−／
LAV剤に関するものである。 先行技術 フルマンスキ（Furmanski）等“マウスおよ
びヒト細胞のレトロウイルス感染の2′，3′−ジデ
オキシチミジンによる抑制”「キヤンサー レタ
ーズ（Cancer Letters）」第８巻：第307−315
頁、1980年。 ウエーガー（Wagar）等、“哺乳動物細胞とウ
イルスにおける2′，3′−ジデオキシヌクレオシド
の効果”「ジヤーナル オブ セルラー フイジ
オロジー（Journal of Cellular Physiology）」
第121巻：第402−408頁（1984年）。 ローゼン（Rosen）等、“ヒトＴリンパ球指向
性ウイルス型（HTLV−／LAV）のLTRに
おいてシスに働く制御配列の位置”「セル
（Cell）」第41巻：第813−823頁、1985年７月。 「タイム（Time）」1985年８月12日、第42頁
（コラム３）。 ナカタウガワ（Nakataugawa）に与えられた
米国特許第4434788号は、抗癌剤としての3′−デ
オキシグアノシンおよび3′−デオキシウリジンの
利用を示している。 エリオン（Elion）等に与えられた米国特許第
4081534号はHSVに対して役立つ種々のプリン誘
導体を示している。 HTLV−ウイルスおよびその公知抗ウイル
ス剤療法への耐性についての特異な点が、タイム
（Time）誌に次のように述べられている：“ハー
バードのハセルチン（Haseltine）によつて指導
され、そして雑誌セルの７月号〔Cell、第41巻：
第813−823頁、1985年〕で公表された研究は、そ
のウイルスが如何なる他種のウイルスの1000倍も
速くそれ自身を再生産するユニークな遺伝的成分
を有していることを明らかにしている。この再生
産のメカニズムは「私が今まで見た生物学上の最
大の効果の一つ」であり、そして「そのことは、
なぜエイズが壊滅的な病気であり、またなぜそれ
がそんなに急速に広がるのかをうまく説明してい
る」とハセルチンは言う。激しい複製の過程で、
エイズウイルスはその宿主のＴ細胞を破壊する。
このように、その進行につれてヘルパーＴ細胞が
消失し、またウイルスもそうなるということがこ
の病気の特徴である。しかしながら、それにより
患者は常に回復から遠ざかる。” 本発明の総括説明 慢性感染およびそのウイルスの脳感染傾向は新
種の治療ならびに経口投与と血液脳関門通過の潜
在力を有する薬物の関発を必要としているという
ことが言われてきた。この研究においては試験管
内でのHTLV−／LAVの感染および細胞変性
効果に対するプリンおよびピリミジンヌクレオシ
ド誘導体の抑制能力が探究された。分子のリボー
ス部分が2′，3′−ジデオキシ配置をなしたピリミ
ジン（シチジンおよびチミジン）ヌクレオシドは
ウイルスを抑制することが確かめられたが、チミ
ジン誘導体は、実質的に低い有効性を有するよう
に思われた。一般的に、試験管内で標的Ｔ細胞の
増殖と正常Ｔ細胞の免疫反応性を阻止するのに必
要な投与量よりも10ないし20倍低い投与量でウイ
ルスは完全に抑制されることが観察された。糖部
分のみを異にする５種のアデノシン同族体の分析
により、リボースの2′−位および3′−位の２つの
炭素原子における還元（ヒドロキシル決定基の不
存在）が抗ウイルス効果のためには必要であり、
そして5′−位炭素原子における更なる還元は抗ウ
イルス効果を無効にすることが明らかとなつた。 従つて、2′，3′−ジデオキシピリミジンヌクレ
オシドは抗HTLV−／LAV剤として有効であ
り、その薬剤としての事項、例えば有効量、投与
方法、毒性データ等は後記する。 本発明はピリミジン塩基のヌクレオシド、特に
2′，3′−ジデオキシシチジンに関するものである
が、しかしそのヌクレオチド特にモノ−およびト
リホスフエートも本発明は包含する。 図面の詳細な説明 HTLV−／LAVにさらされた場合の2′，
3′−ジデオキシヌクレオシドの存在下でのATH8
細胞の生存および成長を示している第１図におい
ては、２×105個のATH8細胞がポリブレンで処
理され、HTLV−B（2000ウイルス粒子／細
胞）にさらされ、培養チユーブ中に再懸濁され、
そして(a)不存在、もしくは(b)50μMの2′，3′−ジ
デオキシアデノシン〔カルビオケム−ベーリング
コーポレーシヨン，ラジヨラ，カリフオルニア
（Calbiochem−Behring Corp.，La Jolla，
CA）〕、(c)50μMの2′，3′−ジデオキシイノシン
（カルビオケム−ベーリング コーポレーシヨ
ン）、(d)1μMの2′，3′−ジデオキシシチジン（カ
ルビオケム−ベーリング コーポレーシヨン）、
および(e)500μMの2′，3′−ジデオキシチミジン
〔ピー．エル．バイオケミカルズ インコーポレ
ーテツド，ミルウオーキー ウイスコンシン（P.
L.Biochemicals Inc.，Milwaukee，Wis.）の存
在下で培養された（黒ヌリ符号）。対照細胞は同
様に処理されたがウイルスにはさらされなかつた
（白ヌキ符号）。さまざまな時点で実施例１に記し
たように生存細胞が計測された。 ATH8細胞に対するHTLV−／LAVの細胞
変性効果の2′，3′−ジデオキシヌクレオシドによ
る抑制を示している第２図においては、２×105
個のATH8細胞がポリブレンに前もつてさらさ
れ、種々の濃度の2′，3′−ジデオキシアデノシ
ン、2′，3′−ジデオキシイノシン、2′，3′−ジデ
オキシグアノシン（ピー．エル．バイオケミカル
ズ インコーポレーテツド）、2′，3′−ジデオキ
シシチジンまたは2′，3′−ジデオキシチミジンの
不存在もしくは存在下で培養チユーブ（黒ヌリカ
ラム）中でHTLV−B（2000ウイルス粒子／細
胞）にさらされた。対照細胞（白ヌキカラム）は
同様に処理されたがウイルスにはさらされなかつ
た。５日目に、総生存細胞が実施例１に記した如
く計測された。 H9細胞中でのHTLV−／LAVの感染性と複
製の2′，3′−ジデオキシヌクレオシドによる抑制
を示している第３図においては、105個のH9細胞
が種々の濃度の2′，3′−ジデオキシヌクレオシド
に４時間、次いで2μｇ／mlのポリブレンに30分
間さらされ、ペレツト化され、そしてHTLV−
B（3000ウイルス粒子／細胞）1.5時間さらされ
た。細胞は新鮮な完全培地中に再懸濁され、そし
て５％CO2含有加湿空気中、37℃でチユーブ中で
培養された。その細胞は連続して2′，3′−ジデオ
キシヌクレオシドにさらされた。培養８日目
（左）、９日目（中央）、および10日目（右）に、
HTLV−／LAVのp24gagタンパクを発現して
いる標的H9細胞の百分率が間接免疫蛍光顕微鏡
分析法により抗HTLV−／LAVp24マウスモ
ノクローナル抗体〔エフ．デイー．ベロネセ（F.
D.Veronese）およびアール．シー．ガロ（R.C.
Gallo）両博士より提供されたM26〕を用いて測
定された。 HTLV−／LAVの細胞変性効果に対するア
デノシン同族体によるATH8細胞の保護を示し
ている第４図においては２×105個のATH8細胞
がポリブレンに前もつてさらされ、HTLV−B
（2000ウイルス粒子／細胞）にさらされ、種々の
量のアデノシン同族体：(a)2′，3′−ジデオキシア
デノシン、(b)2′−デオキシアデノシン（カルビオ
ケム−ベーリング コーポレーシヨン）、(c)3′−
デオキシアデノシン〔コルデイセピン
（cordycepin）；ベーリンガー−マンハム ゲー
エムベーハー（Behringer−Manheim GmbH）、
西ドイツ〕、(d)アデノシンアラビノシド、および
(e)2′，3′，5′−トリデオキシアデノシン〔両方と
もデイー．ジヨンス（Ｄ，Johns）、ジエー．ド
リスコル（J.Driscoll）およびジー．ミルネ（G.
Milne）各博士から提供された〕の存在下または
不存在下で培養チユーブ（黒ヌリカラム）で再懸
濁された。(a)中に付された数字は糖部分の位置を
指している。対照細胞（白ヌキカラム）はウイル
スにさらされなかつた。５日目に総生存細胞が実
施例１に記した如く計測された。 本発明の詳細な説明 系において、HTLV−／LAV（無細胞ウイ
ルスとして）は、培養中の４日目までには標的Ｔ
細胞に関し、大きな細胞変性効果を表す。10日目
までには、細胞の98％がウイルスにより殺される
（第１−ａ図）。細胞を殺すことは、ウイルスの始
めの量の関数として定量的に測定され得る（第２
表）。ATH8細胞が、７日目の分析に使用された
場合には、ウイルスの最低細胞変性効果量が５ウ
イルス粒子／細胞と表わされた。下記の実施例に
おいて、実質的にウイルス過剰の条件で、種々の
化合物を試験するために、2000または3000ウイル
ス粒子／細胞が使用された。 第１（ｂ−ｅ）図および第２図は、HTLV−
／LAVにさらされた場合のATH8細胞の生存
および成長に関する2′，3′−ジデオキシヌクレオ
シドの強力な保護効果を示している。2′，3′−ジ
デオキシシチジンの0.5μM以上の濃度が、完全に
ATH8細胞を保護し、そしてそれらが生き残る
ことおよび成長することを可能とした。この化合
物は、ウイルスが存在しない場合での標的細胞の
成長を抑制する量より10ないし20倍低い量で、強
い抗ウイルス効果を示した。本実施例の条件にお
いて、2′，3′−ジデオキシチミジンは、試験され
たその他の類似のジデオキシヌクレオシドと異な
り、保護効果を表わすために比較的高濃度を必要
とし、ウイルスの細胞変性効果を無効にする能力
は、培養の10日目に失なわれた（第１−ｅ図およ
び第２図の下）。 H9細胞内のHTLV−／LAVp24gagタンパ
クの発現を使用して、これらの抗ウイルス効果を
異なる系で確認した（第３図）。H9細胞は、
HTLV−／LAVの細胞変性効果に対し比較的
抵抗力があり、そしてHTLV−／LAVビリオ
ンにさらした後のp24gagタンパク発現は、試験
管内でのウイルス感染および複製の指標として使
用され得る。シチジンの2′，3′−ジデオキシ誘導
体は、系内でのウイルス複製の強い阻害剤だつた
が、一方2′，3′−ジデオキシチミジンは、抗ウイ
ルス効果を実現するために比較的高濃度を必要と
し、そして該化合物は培養の10日目までにはウイ
ルス複製を再開させた（第３図、下）。 試験管内で正常リンパ球の抗原特異性およびレ
クチン誘導反応性に関する種々の2′，3′−ジデオ
キシヌクレオシドの効果をも試験した（第３表）。
テタヌスートキソイド特異性ヘルパー／インデユ
ーサーＴ細胞の正常クローン（TM3）を、抗原
誘導活性化に関する化合物の効果を調べるために
使用し、そして正常な循環するリンパ球を、ポー
クウイードマイトジエンおよび植物凝集素誘導活
性化に関する効果を調べるために使用した。これ
らの化合物の濃度は、HTLV−／LAVの感染
および細胞変性効果を試験管内で阻害するために
必要な濃度の10ないし20倍高い濃度も含んで、正
常リンパ球の試験管内の免疫活性を、基本的にそ
のままに残した。 2′，3′−ジデオキシヌクレオシドが、HTLV−
／LAVの複製を阻止するメカニズムは知られ
ていない。2′，3′−ジデオキシシチジン、および
−ジデオキシチミジンの5′−トリホスフエート生
成物が、細胞のDNAポリメラーゼベータおよび
ガンマ、並びにウイルスの逆転写酵素を阻害し得
るが、しかし哺乳類のDNAポリメラーゼアルフ
アを阻害しないことは知られている。DNAポリ
メラーゼアルフアは、細胞分裂の間のDNA複製
のためのDNA合成酵素の鍵であるとされ、そし
てこの酵素はDNA修復における役割をも有する。
興味深いことに、単純性疱疹ウイルスＩ型DNA
ポリメラーゼは、細胞のDNAポリメラーゼアル
フアと同様に、2′，3′−ジデオキシチミジンに抵
抗力があると報告されている。非ホスホリル化ジ
デオキシヌクレオシドは、培養した哺乳類動物の
細胞の成長に関し、ほんのとるに足らない効果を
有する（ここではヒトＴ細胞で確認された事象）。
これは、DNAポリメラーゼアルフアの抵抗性と
連結された相当する5′−トリホスフエートへの効
果のない細胞内の変換のために、5′−トリホスフ
エートのレベルを低下させるためであると思われ
る。 抗HTLV−／LAV剤 上記したように、2′，3′−ジデオキシピリミジ
ンヌクレオシドはHTLV−／LAVの感染性お
よび細胞変性効果を抑制するものである。 従つて本発明は特に、2′，3′−ジデオキシシチ
ジンまたはそのホスフエート（以下活性成分とい
う）を含有する抗HTLV−／LAV剤に関す
る。該薬剤中に前記2′，3′−ジデオキシシチジン
は約0.05ないし1.0μMの濃度で存在することが好
ましい。また前記ホスフエートはモノ−またはト
リホスフエートであることが好ましい。さらに本
発明の抗HTLV−／LAV剤が薬学的に許容し
得る担体をさらに含有することも好ましい。 本発明の活性成分は単独で溶液状態で投与され
ることが可能である。しかしながら好ましい実施
態様において活性成分は医薬製剤で使用されるか
または投与されても良い。前記医薬製剤は少なく
とも１種の活性成分を１種またはそれ以上の薬学
的に許容し得る担体および／またはその他の治療
剤と共に含有するものを云う（以下、単に製剤と
表す）。 本明細書において「薬学的に許容し得る担体」
とは、製剤のその他の成分と適合しそして患者ま
たは宿主細胞に無害であるものと定義される。 上記担体は、経口、直腸、経鼻、局所、口腔、
舌下、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈
内、皮内など）投与に適当である当業者には十分
公知であるものを包含する。この中で本発明にお
ける使用に適当である特定の担体は、以下に示す
各々の投与方法の項に記載されている。 なお、本発明の場合、本発明の活性成分はウイ
ルス感染の処置および予防のための薬剤の製造に
も使用し得ることは認識されるであろう。 エイズ感染患者への活性成分の投与は、
HTLV−／LAVの活性を有効に妨害するかま
たは抑える条件下でそれ自体公知である１種また
はそれ以上の種々の投与手段で行われ得る。 好ましい実施態様において、たとえどの様な投
与方法が選択されても活性成分の循環血液濃度が
約0.5μMないし約1.0μMの範囲となるようにすべ
きである。４時間毎に与えられる活性成分約0.01
〜0.25mg／Kg（体重Kg当たりの投与量、以下同
様）の範囲は多くの哺乳類におけるウイルス静止
範囲と見なされている。上記投与範囲を得るため
に経口投与のための予備的投与範囲はわずかに広
く、例えば４時間毎の0.005〜0.25mg／Kgである。
病状を改善するため、または毒性の副作用を防ぐ
ために個々の患者において投与の変形がなされる
ことは容易に理解される。 本発明の薬剤は単位投与体で提供され得、そし
て製薬業界で公知のあらゆる方法で製造され得
る。そのような方法は医学的に活性な他の成分を
含有しても良い担体中での本発明の活性成分の製
造（即ち、製剤の製造）を包含する。 本発明の活性成分の経口投与においては、塩化
ナトリウム溶液、好ましくはオレンジジユース中
の0.9％塩化ナトリウム中に有効量の活性成分を
溶解した製剤を用いることが好ましい。活性成分
はまた錠剤の形で投与されても良く、そして以下
の群：ラクトース（水和性、高い流動性）、微細
結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ク
ロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸およびその他の賦形剤、
着色剤および薬学的に適合性の担体の１種または
それ以上を包含しても良い。経口投与する製剤は
食前または食後のいずれかに患者に投与されても
良い。 経口投与に適当である本発明の製剤（制御放出
製剤を含む）は予め所定量の活性成分を含有する
別個の単位例えばカプセル剤、カシエ剤または錠
剤として；粒末または顆粒として；水性液体中の
溶液または懸濁液、水中油液体エマルジヨンまた
は油中水液体エマルジヨンとして提供される。活
性成分はまた丸薬、舐剤またはペースト剤として
提供され得る。錠剤は所望により腸溶性被覆され
ても良い。 シチジンの類似体はシチジンデアミナーゼおよ
び関連酵素により胃腸系内でしばしば破壊される
から2′，3′−ジデオキシシチジンの生物学的利用
可能性は予期されなかつた。しかしながら本願特
許請求の範囲に示す2′，3′−ジデオキシシチジン
はシチジンデアミナーゼに感受性でないから、本
薬剤は経口投与に適している。 局所投与に適当である製剤はフレーバー通常シ
ヨ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴム
中に活性成分を含有するトローチ剤、不活性ベー
ス例えばゼラチンおよびグリセリンまたはシヨ糖
およびアラビアゴム中に活性成分を含有する舐
剤、および適当な液体担体中に活性成分を含有す
るうがい薬を包含する。 直腸投与のための製剤は活性成分を例えばカカ
オ脂またはサリチレートを含有する適当なベース
とともに含有する座薬として提供され得る。 経膣投与に適当である製剤は活性成分の他に例
えば適当であると当該分野で公知である担体を含
有するペツサリー、タンポン、クリーム、ゲル、
ペースト、フオームまたはスプレーとして提供さ
れ得る。 非経口投与に適当である製剤は酸化防止剤、緩
衝液、静菌剤および患者の血液と等張にする溶質
を含有しても良い水性および非水性の等張滅菌注
射液、沈殿防止剤および増粘剤を含有しても良い
水性および非水性滅菌懸濁液を包含する。この製
剤は単位投与量または複数回投与量含有密封容
器、例えばアンプルおよびバイアルとして提供さ
れても、そして使用直前に滅菌液状担体例えば注
射用水を添加するだけで使用できる凍結乾燥状態
で貯蔵されても良い。即時使用の注射液および懸
濁液は上記した滅菌粒末、顆粒および錠剤から調
製されても良い。 経口または静脈内のいずれかの経路が利用され
る場合、薬物治療は１日当たり３回ないし６回行
われる。経口の生物学的利用性を改善するために
通常の緩衝剤例えば酢酸ナトリウムを本発明の活
性成分含有の溶液に添加することはしばしば好ま
しい。 投与される成分はその他の抗ウイルス剤および
生化学的薬剤と組合せるか、または骨髄もしくは
白血球移植もしくは薬物治療と組合せて治療に使
用され得る。 活性成分のヒトに対する毒性を第１表にまとめ
る。１つの毒性は骨髄抑制（血小板減少）であ
る。軽い毒性は皮膚発疹およびアフタ性口内炎を
含む。ある患者は長期投与で痛みを伴う末梢神経
病を発症するかもしれない。
オシド、特に2′，3′−ジデオキシシチジンによる
HTLV−／LAVの感染性および細胞変性効果
の抑制に関し、そして2′，3′−ジデオキシシチジ
ンを含有する抗HTLV−／LAV剤に関するも
のである。 1983年以来、ウイルスHTLV−は後天性免
疫不全症候群〔エイズ（AIDS）〕および関連す
る病気の原因であることが解明されてきた。最近
の医学では該病気の猛威を阻止する薬剤の発見に
努力が払われている。これに関連して、ロバート
シー．ガロ（Rcbert C.Gallo）を共同書願人
とする多数の特許出願がなされてきた。一つの特
許が米国特許第4520113号として発行され、それ
は主にエイズ患者と前エイズ患者の血清中におけ
る抗体の検出に係るものである。 しかしながら本発明は、ウイルスをある種のピ
リミジン塩基のヌクレオシドすなわち2′，3′−ジ
デオキシシチジンおよびこのヌクレオシドの関連
をするモノ−およびトリ−ホスフエートと接触さ
せることによりHTLV−の影響を軽減できる
ことに基づいた次式： で表わされる2′，3′−ジデオキシシチジンまたは
そのホスフエートを含有する抗HTLV−／
LAV剤に関するものである。 先行技術 フルマンスキ（Furmanski）等“マウスおよ
びヒト細胞のレトロウイルス感染の2′，3′−ジデ
オキシチミジンによる抑制”「キヤンサー レタ
ーズ（Cancer Letters）」第８巻：第307−315
頁、1980年。 ウエーガー（Wagar）等、“哺乳動物細胞とウ
イルスにおける2′，3′−ジデオキシヌクレオシド
の効果”「ジヤーナル オブ セルラー フイジ
オロジー（Journal of Cellular Physiology）」
第121巻：第402−408頁（1984年）。 ローゼン（Rosen）等、“ヒトＴリンパ球指向
性ウイルス型（HTLV−／LAV）のLTRに
おいてシスに働く制御配列の位置”「セル
（Cell）」第41巻：第813−823頁、1985年７月。 「タイム（Time）」1985年８月12日、第42頁
（コラム３）。 ナカタウガワ（Nakataugawa）に与えられた
米国特許第4434788号は、抗癌剤としての3′−デ
オキシグアノシンおよび3′−デオキシウリジンの
利用を示している。 エリオン（Elion）等に与えられた米国特許第
4081534号はHSVに対して役立つ種々のプリン誘
導体を示している。 HTLV−ウイルスおよびその公知抗ウイル
ス剤療法への耐性についての特異な点が、タイム
（Time）誌に次のように述べられている：“ハー
バードのハセルチン（Haseltine）によつて指導
され、そして雑誌セルの７月号〔Cell、第41巻：
第813−823頁、1985年〕で公表された研究は、そ
のウイルスが如何なる他種のウイルスの1000倍も
速くそれ自身を再生産するユニークな遺伝的成分
を有していることを明らかにしている。この再生
産のメカニズムは「私が今まで見た生物学上の最
大の効果の一つ」であり、そして「そのことは、
なぜエイズが壊滅的な病気であり、またなぜそれ
がそんなに急速に広がるのかをうまく説明してい
る」とハセルチンは言う。激しい複製の過程で、
エイズウイルスはその宿主のＴ細胞を破壊する。
このように、その進行につれてヘルパーＴ細胞が
消失し、またウイルスもそうなるということがこ
の病気の特徴である。しかしながら、それにより
患者は常に回復から遠ざかる。” 本発明の総括説明 慢性感染およびそのウイルスの脳感染傾向は新
種の治療ならびに経口投与と血液脳関門通過の潜
在力を有する薬物の関発を必要としているという
ことが言われてきた。この研究においては試験管
内でのHTLV−／LAVの感染および細胞変性
効果に対するプリンおよびピリミジンヌクレオシ
ド誘導体の抑制能力が探究された。分子のリボー
ス部分が2′，3′−ジデオキシ配置をなしたピリミ
ジン（シチジンおよびチミジン）ヌクレオシドは
ウイルスを抑制することが確かめられたが、チミ
ジン誘導体は、実質的に低い有効性を有するよう
に思われた。一般的に、試験管内で標的Ｔ細胞の
増殖と正常Ｔ細胞の免疫反応性を阻止するのに必
要な投与量よりも10ないし20倍低い投与量でウイ
ルスは完全に抑制されることが観察された。糖部
分のみを異にする５種のアデノシン同族体の分析
により、リボースの2′−位および3′−位の２つの
炭素原子における還元（ヒドロキシル決定基の不
存在）が抗ウイルス効果のためには必要であり、
そして5′−位炭素原子における更なる還元は抗ウ
イルス効果を無効にすることが明らかとなつた。 従つて、2′，3′−ジデオキシピリミジンヌクレ
オシドは抗HTLV−／LAV剤として有効であ
り、その薬剤としての事項、例えば有効量、投与
方法、毒性データ等は後記する。 本発明はピリミジン塩基のヌクレオシド、特に
2′，3′−ジデオキシシチジンに関するものである
が、しかしそのヌクレオチド特にモノ−およびト
リホスフエートも本発明は包含する。 図面の詳細な説明 HTLV−／LAVにさらされた場合の2′，
3′−ジデオキシヌクレオシドの存在下でのATH8
細胞の生存および成長を示している第１図におい
ては、２×105個のATH8細胞がポリブレンで処
理され、HTLV−B（2000ウイルス粒子／細
胞）にさらされ、培養チユーブ中に再懸濁され、
そして(a)不存在、もしくは(b)50μMの2′，3′−ジ
デオキシアデノシン〔カルビオケム−ベーリング
コーポレーシヨン，ラジヨラ，カリフオルニア
（Calbiochem−Behring Corp.，La Jolla，
CA）〕、(c)50μMの2′，3′−ジデオキシイノシン
（カルビオケム−ベーリング コーポレーシヨ
ン）、(d)1μMの2′，3′−ジデオキシシチジン（カ
ルビオケム−ベーリング コーポレーシヨン）、
および(e)500μMの2′，3′−ジデオキシチミジン
〔ピー．エル．バイオケミカルズ インコーポレ
ーテツド，ミルウオーキー ウイスコンシン（P.
L.Biochemicals Inc.，Milwaukee，Wis.）の存
在下で培養された（黒ヌリ符号）。対照細胞は同
様に処理されたがウイルスにはさらされなかつた
（白ヌキ符号）。さまざまな時点で実施例１に記し
たように生存細胞が計測された。 ATH8細胞に対するHTLV−／LAVの細胞
変性効果の2′，3′−ジデオキシヌクレオシドによ
る抑制を示している第２図においては、２×105
個のATH8細胞がポリブレンに前もつてさらさ
れ、種々の濃度の2′，3′−ジデオキシアデノシ
ン、2′，3′−ジデオキシイノシン、2′，3′−ジデ
オキシグアノシン（ピー．エル．バイオケミカル
ズ インコーポレーテツド）、2′，3′−ジデオキ
シシチジンまたは2′，3′−ジデオキシチミジンの
不存在もしくは存在下で培養チユーブ（黒ヌリカ
ラム）中でHTLV−B（2000ウイルス粒子／細
胞）にさらされた。対照細胞（白ヌキカラム）は
同様に処理されたがウイルスにはさらされなかつ
た。５日目に、総生存細胞が実施例１に記した如
く計測された。 H9細胞中でのHTLV−／LAVの感染性と複
製の2′，3′−ジデオキシヌクレオシドによる抑制
を示している第３図においては、105個のH9細胞
が種々の濃度の2′，3′−ジデオキシヌクレオシド
に４時間、次いで2μｇ／mlのポリブレンに30分
間さらされ、ペレツト化され、そしてHTLV−
B（3000ウイルス粒子／細胞）1.5時間さらされ
た。細胞は新鮮な完全培地中に再懸濁され、そし
て５％CO2含有加湿空気中、37℃でチユーブ中で
培養された。その細胞は連続して2′，3′−ジデオ
キシヌクレオシドにさらされた。培養８日目
（左）、９日目（中央）、および10日目（右）に、
HTLV−／LAVのp24gagタンパクを発現して
いる標的H9細胞の百分率が間接免疫蛍光顕微鏡
分析法により抗HTLV−／LAVp24マウスモ
ノクローナル抗体〔エフ．デイー．ベロネセ（F.
D.Veronese）およびアール．シー．ガロ（R.C.
Gallo）両博士より提供されたM26〕を用いて測
定された。 HTLV−／LAVの細胞変性効果に対するア
デノシン同族体によるATH8細胞の保護を示し
ている第４図においては２×105個のATH8細胞
がポリブレンに前もつてさらされ、HTLV−B
（2000ウイルス粒子／細胞）にさらされ、種々の
量のアデノシン同族体：(a)2′，3′−ジデオキシア
デノシン、(b)2′−デオキシアデノシン（カルビオ
ケム−ベーリング コーポレーシヨン）、(c)3′−
デオキシアデノシン〔コルデイセピン
（cordycepin）；ベーリンガー−マンハム ゲー
エムベーハー（Behringer−Manheim GmbH）、
西ドイツ〕、(d)アデノシンアラビノシド、および
(e)2′，3′，5′−トリデオキシアデノシン〔両方と
もデイー．ジヨンス（Ｄ，Johns）、ジエー．ド
リスコル（J.Driscoll）およびジー．ミルネ（G.
Milne）各博士から提供された〕の存在下または
不存在下で培養チユーブ（黒ヌリカラム）で再懸
濁された。(a)中に付された数字は糖部分の位置を
指している。対照細胞（白ヌキカラム）はウイル
スにさらされなかつた。５日目に総生存細胞が実
施例１に記した如く計測された。 本発明の詳細な説明 系において、HTLV−／LAV（無細胞ウイ
ルスとして）は、培養中の４日目までには標的Ｔ
細胞に関し、大きな細胞変性効果を表す。10日目
までには、細胞の98％がウイルスにより殺される
（第１−ａ図）。細胞を殺すことは、ウイルスの始
めの量の関数として定量的に測定され得る（第２
表）。ATH8細胞が、７日目の分析に使用された
場合には、ウイルスの最低細胞変性効果量が５ウ
イルス粒子／細胞と表わされた。下記の実施例に
おいて、実質的にウイルス過剰の条件で、種々の
化合物を試験するために、2000または3000ウイル
ス粒子／細胞が使用された。 第１（ｂ−ｅ）図および第２図は、HTLV−
／LAVにさらされた場合のATH8細胞の生存
および成長に関する2′，3′−ジデオキシヌクレオ
シドの強力な保護効果を示している。2′，3′−ジ
デオキシシチジンの0.5μM以上の濃度が、完全に
ATH8細胞を保護し、そしてそれらが生き残る
ことおよび成長することを可能とした。この化合
物は、ウイルスが存在しない場合での標的細胞の
成長を抑制する量より10ないし20倍低い量で、強
い抗ウイルス効果を示した。本実施例の条件にお
いて、2′，3′−ジデオキシチミジンは、試験され
たその他の類似のジデオキシヌクレオシドと異な
り、保護効果を表わすために比較的高濃度を必要
とし、ウイルスの細胞変性効果を無効にする能力
は、培養の10日目に失なわれた（第１−ｅ図およ
び第２図の下）。 H9細胞内のHTLV−／LAVp24gagタンパ
クの発現を使用して、これらの抗ウイルス効果を
異なる系で確認した（第３図）。H9細胞は、
HTLV−／LAVの細胞変性効果に対し比較的
抵抗力があり、そしてHTLV−／LAVビリオ
ンにさらした後のp24gagタンパク発現は、試験
管内でのウイルス感染および複製の指標として使
用され得る。シチジンの2′，3′−ジデオキシ誘導
体は、系内でのウイルス複製の強い阻害剤だつた
が、一方2′，3′−ジデオキシチミジンは、抗ウイ
ルス効果を実現するために比較的高濃度を必要と
し、そして該化合物は培養の10日目までにはウイ
ルス複製を再開させた（第３図、下）。 試験管内で正常リンパ球の抗原特異性およびレ
クチン誘導反応性に関する種々の2′，3′−ジデオ
キシヌクレオシドの効果をも試験した（第３表）。
テタヌスートキソイド特異性ヘルパー／インデユ
ーサーＴ細胞の正常クローン（TM3）を、抗原
誘導活性化に関する化合物の効果を調べるために
使用し、そして正常な循環するリンパ球を、ポー
クウイードマイトジエンおよび植物凝集素誘導活
性化に関する効果を調べるために使用した。これ
らの化合物の濃度は、HTLV−／LAVの感染
および細胞変性効果を試験管内で阻害するために
必要な濃度の10ないし20倍高い濃度も含んで、正
常リンパ球の試験管内の免疫活性を、基本的にそ
のままに残した。 2′，3′−ジデオキシヌクレオシドが、HTLV−
／LAVの複製を阻止するメカニズムは知られ
ていない。2′，3′−ジデオキシシチジン、および
−ジデオキシチミジンの5′−トリホスフエート生
成物が、細胞のDNAポリメラーゼベータおよび
ガンマ、並びにウイルスの逆転写酵素を阻害し得
るが、しかし哺乳類のDNAポリメラーゼアルフ
アを阻害しないことは知られている。DNAポリ
メラーゼアルフアは、細胞分裂の間のDNA複製
のためのDNA合成酵素の鍵であるとされ、そし
てこの酵素はDNA修復における役割をも有する。
興味深いことに、単純性疱疹ウイルスＩ型DNA
ポリメラーゼは、細胞のDNAポリメラーゼアル
フアと同様に、2′，3′−ジデオキシチミジンに抵
抗力があると報告されている。非ホスホリル化ジ
デオキシヌクレオシドは、培養した哺乳類動物の
細胞の成長に関し、ほんのとるに足らない効果を
有する（ここではヒトＴ細胞で確認された事象）。
これは、DNAポリメラーゼアルフアの抵抗性と
連結された相当する5′−トリホスフエートへの効
果のない細胞内の変換のために、5′−トリホスフ
エートのレベルを低下させるためであると思われ
る。 抗HTLV−／LAV剤 上記したように、2′，3′−ジデオキシピリミジ
ンヌクレオシドはHTLV−／LAVの感染性お
よび細胞変性効果を抑制するものである。 従つて本発明は特に、2′，3′−ジデオキシシチ
ジンまたはそのホスフエート（以下活性成分とい
う）を含有する抗HTLV−／LAV剤に関す
る。該薬剤中に前記2′，3′−ジデオキシシチジン
は約0.05ないし1.0μMの濃度で存在することが好
ましい。また前記ホスフエートはモノ−またはト
リホスフエートであることが好ましい。さらに本
発明の抗HTLV−／LAV剤が薬学的に許容し
得る担体をさらに含有することも好ましい。 本発明の活性成分は単独で溶液状態で投与され
ることが可能である。しかしながら好ましい実施
態様において活性成分は医薬製剤で使用されるか
または投与されても良い。前記医薬製剤は少なく
とも１種の活性成分を１種またはそれ以上の薬学
的に許容し得る担体および／またはその他の治療
剤と共に含有するものを云う（以下、単に製剤と
表す）。 本明細書において「薬学的に許容し得る担体」
とは、製剤のその他の成分と適合しそして患者ま
たは宿主細胞に無害であるものと定義される。 上記担体は、経口、直腸、経鼻、局所、口腔、
舌下、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈
内、皮内など）投与に適当である当業者には十分
公知であるものを包含する。この中で本発明にお
ける使用に適当である特定の担体は、以下に示す
各々の投与方法の項に記載されている。 なお、本発明の場合、本発明の活性成分はウイ
ルス感染の処置および予防のための薬剤の製造に
も使用し得ることは認識されるであろう。 エイズ感染患者への活性成分の投与は、
HTLV−／LAVの活性を有効に妨害するかま
たは抑える条件下でそれ自体公知である１種また
はそれ以上の種々の投与手段で行われ得る。 好ましい実施態様において、たとえどの様な投
与方法が選択されても活性成分の循環血液濃度が
約0.5μMないし約1.0μMの範囲となるようにすべ
きである。４時間毎に与えられる活性成分約0.01
〜0.25mg／Kg（体重Kg当たりの投与量、以下同
様）の範囲は多くの哺乳類におけるウイルス静止
範囲と見なされている。上記投与範囲を得るため
に経口投与のための予備的投与範囲はわずかに広
く、例えば４時間毎の0.005〜0.25mg／Kgである。
病状を改善するため、または毒性の副作用を防ぐ
ために個々の患者において投与の変形がなされる
ことは容易に理解される。 本発明の薬剤は単位投与体で提供され得、そし
て製薬業界で公知のあらゆる方法で製造され得
る。そのような方法は医学的に活性な他の成分を
含有しても良い担体中での本発明の活性成分の製
造（即ち、製剤の製造）を包含する。 本発明の活性成分の経口投与においては、塩化
ナトリウム溶液、好ましくはオレンジジユース中
の0.9％塩化ナトリウム中に有効量の活性成分を
溶解した製剤を用いることが好ましい。活性成分
はまた錠剤の形で投与されても良く、そして以下
の群：ラクトース（水和性、高い流動性）、微細
結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ク
ロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸およびその他の賦形剤、
着色剤および薬学的に適合性の担体の１種または
それ以上を包含しても良い。経口投与する製剤は
食前または食後のいずれかに患者に投与されても
良い。 経口投与に適当である本発明の製剤（制御放出
製剤を含む）は予め所定量の活性成分を含有する
別個の単位例えばカプセル剤、カシエ剤または錠
剤として；粒末または顆粒として；水性液体中の
溶液または懸濁液、水中油液体エマルジヨンまた
は油中水液体エマルジヨンとして提供される。活
性成分はまた丸薬、舐剤またはペースト剤として
提供され得る。錠剤は所望により腸溶性被覆され
ても良い。 シチジンの類似体はシチジンデアミナーゼおよ
び関連酵素により胃腸系内でしばしば破壊される
から2′，3′−ジデオキシシチジンの生物学的利用
可能性は予期されなかつた。しかしながら本願特
許請求の範囲に示す2′，3′−ジデオキシシチジン
はシチジンデアミナーゼに感受性でないから、本
薬剤は経口投与に適している。 局所投与に適当である製剤はフレーバー通常シ
ヨ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴム
中に活性成分を含有するトローチ剤、不活性ベー
ス例えばゼラチンおよびグリセリンまたはシヨ糖
およびアラビアゴム中に活性成分を含有する舐
剤、および適当な液体担体中に活性成分を含有す
るうがい薬を包含する。 直腸投与のための製剤は活性成分を例えばカカ
オ脂またはサリチレートを含有する適当なベース
とともに含有する座薬として提供され得る。 経膣投与に適当である製剤は活性成分の他に例
えば適当であると当該分野で公知である担体を含
有するペツサリー、タンポン、クリーム、ゲル、
ペースト、フオームまたはスプレーとして提供さ
れ得る。 非経口投与に適当である製剤は酸化防止剤、緩
衝液、静菌剤および患者の血液と等張にする溶質
を含有しても良い水性および非水性の等張滅菌注
射液、沈殿防止剤および増粘剤を含有しても良い
水性および非水性滅菌懸濁液を包含する。この製
剤は単位投与量または複数回投与量含有密封容
器、例えばアンプルおよびバイアルとして提供さ
れても、そして使用直前に滅菌液状担体例えば注
射用水を添加するだけで使用できる凍結乾燥状態
で貯蔵されても良い。即時使用の注射液および懸
濁液は上記した滅菌粒末、顆粒および錠剤から調
製されても良い。 経口または静脈内のいずれかの経路が利用され
る場合、薬物治療は１日当たり３回ないし６回行
われる。経口の生物学的利用性を改善するために
通常の緩衝剤例えば酢酸ナトリウムを本発明の活
性成分含有の溶液に添加することはしばしば好ま
しい。 投与される成分はその他の抗ウイルス剤および
生化学的薬剤と組合せるか、または骨髄もしくは
白血球移植もしくは薬物治療と組合せて治療に使
用され得る。 活性成分のヒトに対する毒性を第１表にまとめ
る。１つの毒性は骨髄抑制（血小板減少）であ
る。軽い毒性は皮膚発疹およびアフタ性口内炎を
含む。ある患者は長期投与で痛みを伴う末梢神経
病を発症するかもしれない。
【表】
こり得る。
実施例 １ 第２表に関連して、ミツヤ（Mitsuya）等、サ
イエンス（Science）、第225巻：第1484−1486頁
（1984年）に記載された様に抗原での刺激の繰り
返しのサイクルにより確立されたテタヌストキソ
イド特異性Ｔ細胞系を、96−ウエルマイクロタイ
ター培養プレート〔コスター，ケンブリツジ，マ
サチユーセツツ（Costar，Cambridge，MA）〕
中の致死的に放射線照射された〔12000rad）ヒ
トＴリンパ球指向性ウイルスＩ型（HTLV−）
−産生MJ−腫瘍細胞の存在中でクローン化した。
クローンATH8（１ウエルにつき0.5細胞で置かれ
た培養から得られた）は、その速い成長に基づく
ドラツグスクリーニング（drugscreening）（イン
ターロイキン−２の存在下で）およびHTLV−
／LAVの細胞変性効果に対する鋭敏な感受性
で選択された。放射能標識したHTLV−
cDNAプローブを使用してサザンブロツト ハイ
ブリツド形成により試験した場合、ATH8クロ
ーンは、そのゲノム中にHTLV−の様々なは
つきりしたコピーを生じているが、HTLV−
p24 gagタンパクの検出可能な量を産生してい
ない。105個のATH8細胞を2μｇ／mlポリブレン
に30分間前もつてさらし、ペレツト化し、様々な
量のHTLV−Bにさらし、15％（容量／容量）
−インターロイキン２〔レクチン減損；セルラー
プロダクツ インコーポレーテツド，バツフア
ロー，ニユーヨーク（Cellular Products Inc.，
Buffalo，NY）〕を含有する完全培地（15％非透
析、加熱不活性化ウシ胎児血清，4mML−グル
タミン，５×10-52−メルカプトエタノール，
50U／mlペニシリンおよび50μｇ／mlストレプト
マイシンで補なわれたRPMI）２ml中に再懸濁
し、そして５％CO2含有加湿空気中37℃で培養チ
ユーブ〔3033，フアルコン，オツクスナード，カ
リフオルニア（Falcon，Oxnard，CA）〕中培養
する。７日目に、全体の生存可能な細胞を、トリ
パンブルー色素排除試験により計測した。第２表
は、ATH8細胞に関するHTLV−／LAVの細
胞変性効果を示す；結果は、二重測定での数学的
平均±１標準偏差として表した。
実施例 １ 第２表に関連して、ミツヤ（Mitsuya）等、サ
イエンス（Science）、第225巻：第1484−1486頁
（1984年）に記載された様に抗原での刺激の繰り
返しのサイクルにより確立されたテタヌストキソ
イド特異性Ｔ細胞系を、96−ウエルマイクロタイ
ター培養プレート〔コスター，ケンブリツジ，マ
サチユーセツツ（Costar，Cambridge，MA）〕
中の致死的に放射線照射された〔12000rad）ヒ
トＴリンパ球指向性ウイルスＩ型（HTLV−）
−産生MJ−腫瘍細胞の存在中でクローン化した。
クローンATH8（１ウエルにつき0.5細胞で置かれ
た培養から得られた）は、その速い成長に基づく
ドラツグスクリーニング（drugscreening）（イン
ターロイキン−２の存在下で）およびHTLV−
／LAVの細胞変性効果に対する鋭敏な感受性
で選択された。放射能標識したHTLV−
cDNAプローブを使用してサザンブロツト ハイ
ブリツド形成により試験した場合、ATH8クロ
ーンは、そのゲノム中にHTLV−の様々なは
つきりしたコピーを生じているが、HTLV−
p24 gagタンパクの検出可能な量を産生してい
ない。105個のATH8細胞を2μｇ／mlポリブレン
に30分間前もつてさらし、ペレツト化し、様々な
量のHTLV−Bにさらし、15％（容量／容量）
−インターロイキン２〔レクチン減損；セルラー
プロダクツ インコーポレーテツド，バツフア
ロー，ニユーヨーク（Cellular Products Inc.，
Buffalo，NY）〕を含有する完全培地（15％非透
析、加熱不活性化ウシ胎児血清，4mML−グル
タミン，５×10-52−メルカプトエタノール，
50U／mlペニシリンおよび50μｇ／mlストレプト
マイシンで補なわれたRPMI）２ml中に再懸濁
し、そして５％CO2含有加湿空気中37℃で培養チ
ユーブ〔3033，フアルコン，オツクスナード，カ
リフオルニア（Falcon，Oxnard，CA）〕中培養
する。７日目に、全体の生存可能な細胞を、トリ
パンブルー色素排除試験により計測した。第２表
は、ATH8細胞に関するHTLV−／LAVの細
胞変性効果を示す；結果は、二重測定での数学的
平均±１標準偏差として表した。
【表】
【表】
【表】
【表】
１ 試験した全てのヌクレオシドは、2′，3′−ジ
デオキシ配置からなる。各々の2′，3′−ジデオ
キシヌクレオシドの濃度（μM）は、HTLV−
／LAVの細胞変性効果のほぼ完全な阻害を
生じ（第１図および第２図）、そしてウイルス
のp24発現のほぼ完全な阻害を生じる（2′，
3′−ジデオキシチミジンを除く；第３図参照）。
示していない場合には、3H−チミジン混入物を
応答細胞の活性化指示薬として使用した。 ２ ５×104個の正常ヘルパー／インデユーサー
TM3細胞を、テタヌストキソイド（0.6限界凝
集単位／ml）と補助細胞源として105個の放射
線照射（4000rad）自己末梢血液単核細胞
（PBM）とで刺激し、そして2′，3′−ジデオキ
シヌクレオシドの存在下または不存在下で72時
間培養した。最後の５時間、0.5μCi3H−チミ
ジンまたは1μCi3H−ウリジンにさらした後、
細胞をガラス繊維上に集め、含有する放射能を
計測した。結果は１分間の数学的平均カウント
（×103）±１標準偏差三重測定として表した。 ３ 健常な個体からの106個のPBMを、植物凝集
素（PHA）またはポークウイードマイトジエ
ン（PWM）で刺激し、そして72時間培養し、
そして上記の様に処理した。 ４ 3H−ウリジン混入物を応答細胞の活性化の
指示薬として使用した。
デオキシ配置からなる。各々の2′，3′−ジデオ
キシヌクレオシドの濃度（μM）は、HTLV−
／LAVの細胞変性効果のほぼ完全な阻害を
生じ（第１図および第２図）、そしてウイルス
のp24発現のほぼ完全な阻害を生じる（2′，
3′−ジデオキシチミジンを除く；第３図参照）。
示していない場合には、3H−チミジン混入物を
応答細胞の活性化指示薬として使用した。 ２ ５×104個の正常ヘルパー／インデユーサー
TM3細胞を、テタヌストキソイド（0.6限界凝
集単位／ml）と補助細胞源として105個の放射
線照射（4000rad）自己末梢血液単核細胞
（PBM）とで刺激し、そして2′，3′−ジデオキ
シヌクレオシドの存在下または不存在下で72時
間培養した。最後の５時間、0.5μCi3H−チミ
ジンまたは1μCi3H−ウリジンにさらした後、
細胞をガラス繊維上に集め、含有する放射能を
計測した。結果は１分間の数学的平均カウント
（×103）±１標準偏差三重測定として表した。 ３ 健常な個体からの106個のPBMを、植物凝集
素（PHA）またはポークウイードマイトジエ
ン（PWM）で刺激し、そして72時間培養し、
そして上記の様に処理した。 ４ 3H−ウリジン混入物を応答細胞の活性化の
指示薬として使用した。
第１−ａ図は標的Ｔ細胞の細胞変性効果を示す
グラフである。第１−ｂ図ないし第１−ｅ図は、
HTLV−／LAVにさらされた場合のATH8細
胞の生存と成長に対する2′，3′−ジデオキシヌク
レオシドの強力な保護効果を示すグラフである。
第２図もまた、HTLV−／LAVにさらされた
場合のATH8細胞の生存と成長に対する2′，3′−
ジデオキシヌクレオシドの強力な保護効果を示す
グラフである。第３図は、H9細胞中のHTLV−
／LAVp24gagタンパクの発現を示すグラフで
ある。第４図は、HTLV−／LAVの細胞変性
効果に対するアデノシン同族体によるATH8細
胞の保護を示すグラフである。
グラフである。第１−ｂ図ないし第１−ｅ図は、
HTLV−／LAVにさらされた場合のATH8細
胞の生存と成長に対する2′，3′−ジデオキシヌク
レオシドの強力な保護効果を示すグラフである。
第２図もまた、HTLV−／LAVにさらされた
場合のATH8細胞の生存と成長に対する2′，3′−
ジデオキシヌクレオシドの強力な保護効果を示す
グラフである。第３図は、H9細胞中のHTLV−
／LAVp24gagタンパクの発現を示すグラフで
ある。第４図は、HTLV−／LAVの細胞変性
効果に対するアデノシン同族体によるATH8細
胞の保護を示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 2′，3′−ジデオキシシチジンまたはそのホス
フエートを含有することを特徴とする抗HTLV
−／LAV剤。 ２ 前記2′，3′−ジデオキシシチジンが約0.05な
いし1.0μMの濃度で存在する特許請求の範囲第１
項記載の抗HTLV−／LAV剤。 ３ 前記ホスフエートがモノホスフエートである
特許請求の範囲第１項記載の抗HTLV−／
LAV剤。 ４ 前記ホスフエートがトリホスフエートである
特許請求の範囲第１項記載の抗HTLV−／
LAV剤。 ５ 薬学的に許容し得る担体をさらに含有する特
許請求の範囲第１項記載の抗HTLV−／LAV
剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76901785A | 1985-08-26 | 1985-08-26 | |
| US769017 | 1985-08-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62501777A JPS62501777A (ja) | 1987-07-16 |
| JPH0215524B2 true JPH0215524B2 (ja) | 1990-04-12 |
Family
ID=25084170
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61504539A Granted JPS62501777A (ja) | 1985-08-26 | 1986-08-08 | ２′，３′―ジデオキシシチジンを含有する抗ｈｔｌｖ―３／ｌａｖ剤 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0216511B1 (ja) |
| JP (1) | JPS62501777A (ja) |
| AT (1) | ATE96326T1 (ja) |
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