JPH02157224A - １―ジフェニルメチル―４―［（２―（４―メチルフェニル）―５―メチル―１ｈ―イミダゾール―４―イル）メチル］ピペラジン非経口製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、医薬的に許容され得る塩としてのＩジフェニ
ルメチル−４−［（２−（４−メチルフェニル）−５−
メチル−Ｉ　Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピ
ペラジンの非口経的製剤、特に、その酒石酸塩を含【ｆ
する静脈注射用製剤に関４′る。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明は、本発明の製剤の非経］］的投与により、また
この製剤の製法および次のような疾病を含む種々の疾病
状態にあろｌｌ＋ｌｉ乳動物の処置をら［ｊ的とする 病巣および全身性虚＋ｆｎ、ｒＦ髄損傷、頭部外傷およ
びアルツハイマー性およびハンティングトノ舞踏病など
神経学的疾病などを含む、ナトリウムイオン阻害によっ
て、および／または３型特巽的カルシウムチヤネル拮抗
剤によって直接の神経保護により処置される疾病 尿？＋１症性および低ナトリウム面症性脳障害などの直
接ナトリウムイオン抑制により処置される疾病、および
、 次のような疾病を含むカルノウムチャネル拮抗剤で処置
し得る疾病： 片頭痛、発作、クモ膜下出血による血管痙章、てんかん
、またはてんかん性精神病的症状、およびコカイン乱用
による脳血管虚血などの脳血管痙塁および脳血管拡張の
防御によって処置される疾病：および 高血圧、アンギナ、安定および不安定アンギナ、プリン
ズメタル・アンギナ、不整脈、血栓症、塞栓症および慢
性および急性心不全のようなうっ血性心不全などの心臓
血管疾病；および 抹消血管疾病による下枝虚血、例えば、間欠性波付： 尿管、ぼう胱、子宮痙雫および過敏腸症候群などの平滑
筋痙雫 バイパス移植、血管造影、血管形成、移植中の臓器保護
、高血圧発作、または術後高血圧などの手術中の使用。

逢」Ｗ板 １−ジフェニルメチル−４−［（２−（４−メチルフェ
ニル）−５−メヂルーＩ　Ｈ−イミダゾール４−イル）
メチル］ピペラジンは効果的なカルンウムヂャネル拮抗
剤であり、哺乳動物の種々の疾病状態の処置に効果を何
する。このような活性をらつ薬剤は非経口的投与が好ま
しい場合か多い。

最初、静脈投与に適した製剤が製造が試みられたが、こ
の化合物は、製剤製造過程および被験化合物の投与の両
方の場合に、溶解度、特に生理的ｐ１−１における溶解
度に重大な問題があることか判明し　ノこ。

従って、注射剤または他の非経口的ヂャネルに適した、
および広範な種類の輸液と併用し得る、１−ジフェニル
メチル−４−［（２−（４−メチルフェニル）−５−メ
ヂルーＩ　Ｈ−イミダゾール４−イル）−メチルコピペ
ラジンを含む安定かつ可溶性の、生理的および臨床的に
許容され得る溶液の開発が望まれていた。

水酸化ナトリウムで、およそｐＨ１ａ−３，ｓに調整し
た１−ジフェニルメチル−４−［（２−（４−メチルフ
ェニル）〜５−メヂルーＩ　Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）メヂル〕ピペラジン三塩酸塩溶液８ＪＩ９／ｍｌを
用いた動物試験において、注射直後に、ラット尾静脈中
に沈澱物が認められた。これは静脈の損傷、尾の硬化お
よび注射時の刺激その他の徴候によって証明された。こ
の現象は注射製剤のおよそＩ＋＆をｐＨ７、４のＯ，１
Ｍりん酸緩衝液５０ｚＱ中にゆっくりと滴下すると、す
ぐに二液間の界面に白色沈澱が見られることによって証
明された。

非経口的物質の溶解性を改善するために種々の通常用い
られる水と混合可能な共存溶媒［例えば、ポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ３００）、プロピレングリコール（
ＰＧ）およびエタノールの種々の混合物］を用いた実験
は限られたものではあるが、有効成分の溶解度の増大を
示した。しかし得られた溶液はすべて、ラットの尾静脈
注射の際に過度の刺激を示した。

酒石酸塩は潮解性化合物であり、これは製剤の調製に化
合物の塩それ自体を用いることを最適でないものとする
。

他の塩について、生理学的に許容され得るｐｌ−（にお
いて十分な溶解度を生しさせ、投与の際に刺激を減少さ
せろことを目的として検討した。アスパラギン酸、フマ
ール酸、りん酸およびグルタミン酸塩は性質がわずかに
変化したが、製造が非常に困難であった。酢酸、マレイ
ン酸、マロン酸、ノユウ酸およびコハク酸塩は十分な溶
解度を示さなかった。アスコルビン酸塩ら比較的不溶性
であり、放置により溶液が急速に変色した。硫酸塩は試
験しなかったが、溶液中のｐＨが低い（ｐＨ１、７６）
ために生理学的に許容され得る塩としては不適当である
。

クエン酸およびメタンスルポン酸塩も試験し、より良い
溶解度を示す（およそ４ｘｇ／、ｘ＆より人）が、尾静
脈注射の際にわずか刺激がある。これらの製剤は、所望
の濃度で調製したとき、生理学的に適合した最適１）　
Ｉ−１からはずれている。クエン酸塩およびメタンスル
ポン酸塩は本発明の最ら好ましい濃度よりし低い濃度で
しか用い得ない。

［発明の記載］ 驚くべきことに、ｌ−ジフェニルメチル−４［（２−（
４−メチルフェニル）−５−メチル−１１４イミダゾー
ル−４−イル）メチルコピペラジンの酒石酸塩のみが、
このような非経口的製剤に適した十分な配合を生じるこ
とが見出だされた。この製剤はｐＨかおよそ３，０以上
であり、溶解度は４Ｑ　ｒｓ９／　ｚＱより大である。

溶液は、２５°Ｃにて少なくとも１２月間保存により、
物理的および化学的に安定であり、広範囲の市販の輸液
と併用し得る。ラットおよびヒヒの両方に対する１週間
に１回の尾静脈注射を２８日間にわたり継続投与した場
合に、許容し得る程度の刺激しか現れなかった。本発明
の課題はｌ−ノフェニルーメチル−４−［（２−（４−
メチルフェニル）−５〜メチル−Ｉ　Ｈ−イミダゾール
−４イル）メチルコピペラジンの酒石酸塩を含有し、ｐ
Ｈがおよそ３．０より大、溶解度が４　、０　ｘｇ／ｘ
Ｑより大、刺激の程度が低く、物理的および化学的に安
定である製剤を調製することである。

魚吸窄裂凱 本発明の目的の１つは、ｌ−ジフェニル−メチル−４−
［（２−（４−メチルフェニル）−５−メヂルーＩ　Ｈ
−イミダゾール−４−イル）メチル１ピペラノンの酒石
酸塩を含有し、ｐＩＩがおよそ３０より大、溶解度が４
．０ｘｙ７’ｔ（ｌより大、刺激の程度か低く、物理的
および化学的に安定である非経１］製剤を調製すること
である。

本発明の別の目的の１つは、ｉ−ジフェニルメチル−４
−［（２−（４−メチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ
−イミダゾール−４−イル）メチル」ピベラノン、酒石
酸、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）および水を混合
することによる、１〜ジフェニルメヂル５−メチル−１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル１ピペラノンの酒
石酸塩の非経口的製剤である。

ある。

もう１つの目的は、本発明の製剤の非経口的投与により
、またこの製剤の製法および次のような疾病を含む種々
の疾病状態にある哺乳動物の処置をら目的とする： 局部および全身性虚血、を髄損傷、頭部外傷およびアル
ツハイマー性およびハンティングトン舞踏病など神経学
的疾病などを含むナトリウムイオン阻害によって、およ
び／または３型−特異的カルノウムチャネル拮抗剤によ
って、直接の神経保護により処置される疾病 尿毒症性および低ナトリウム血症性脳障害などの直接ナ
トリウムイオン抑制により処置される疾病、および、 次のような疾病を含むカルンウムチャネル拮抗剤で処置
し得る疾病 片頭痛、発作、クモ膜下出血による血管庫室、てんかん
、またはてんかん性精神病的症状、およびコカイン乱用
による脳血管虚血などの脳血管前室および脳血管拡張の
防御によって処置される疾病；および 高血圧、アンギナ、安定および不安定アンギナ、プリン
ズメタル・アンギナ、不整脈、血栓症、塞栓症および慢
性および急性心不全のようなうっ血性心不全などの心臓
血管疾病；および 抹消血管疾病による下肢虚血、例えば、間欠性波行； 尿管、ぼう胱、子宮庫室および過敏腸症候群などの平滑
筋庫室 バイパス移植、血管造影、自答形成、移植中の臓２：４
保護、高血丁発作、または術後高血圧などの手術中の使
用。

特に、ｌ−ジフェニルメチル−４−［（２−（４メヂル
フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−
ピペラジン酒石酸塩の医薬的ｆ］′効量による虚血処置
の必要な哺乳動物に対する非経口的（特に、静脈）投与
による、哺乳動物の虚血処置方法に関する。

さらに、本発明のらう１つの目的は、非１￥［１的投与
に望ましいｐｒ−＋および溶解特性をｆ「する医薬的に
許容され得る塩の溶液中での生成による本発明の製剤の
調製方法に関する。

詳細な説明 定義および一般的パラメーター 次の定義は本発明の記載に用いた種々の言葉の色味およ
び範囲を説明し定義するために記述する。

ｌ−ジフェニルメチル４−［（２−（４−メチルフェニ
ル）−５−メチル−Ｉ　Ｈ−イミダゾール４−イル）メ
チル］ピペラジンは下記の式を有するここて使用される
「処置Ｊまたは「処置することＪは（１＋ｌｉ乳動物に
おけろ疾病の何らかの処置を意味し、つぎのようなこと
を含む （１）疾病の予防、すなイっち、疾病の臨床的症状を発
現させないこと； （＋１）疾病の抑制、すなわち、臨床的徴候の進行の抑
止：および／または （山）疾病の軽減、すなわち、臨床的症状の軽減を生じ
させること。

ここで用いられろＩｑ、　ｓ、　ｊはそこに述べた機能
の達成に十分な量、例えば溶液を所望の容量（ずなわし
、１００％）に４−るに十分な舟を添加することをいう
。

ここで用いられる「有効９」は処置されるべき疾病状態
に処置をもたらすに十分な量をいう。これはｔ↓＋、背
、疾病および行われるべき処置により変化１〜ろ。

製剤 本発明の製剤は、ｌ−ノフェニルメチルー・１Ｃ（２−
（４−メチルフェニル）−５−メチル−１Ｈイミダゾー
ル−４−イル）メチル］ピペラジンの有効徂およびｌ）
　Ｉ−１がおよそ３０であり、溶解度が４　、０　ｙｇ
／ｘ（ｌである医薬的に許容され得る塩を生成させるた
めの酸の適当爪を混合ずろことによってコ１Ｊ製される
、Ｉ−ノフェニルメチルー、１−４（２（４−メチルフ
ェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル
）メチル］ピペラジンのａ動量を含む。所望により非経
口的製剤は生理学的液体に等張にするための適当な等張
化剤を含む。所望により、他の医薬的に許容され得る成
分である安定剤、保存剤、緩衝液など（それらはすべて
、典型的には市販品であり、当業者に既知の方法で製造
できろ）し採用し得る。製剤は池の医学的および製薬的
試剤を含むことができる。製剤の調整は水を用いて行う
。

静脈投与の際には、所望により輸液を含むことかできろ
。輸液は、デキストロース５％、食塩０９％、デキスト
ロース５％＋食塩０．９％、食塩０９％→−塩化カリウ
ム０３％、デキストロース４形＋食塩０．１８％＋塩化
カリウム０３％、マー１１−−ル２０％、ハーフストレ
ングス・コンパウンド乳酸ナトリウム、リンゲル、ダロ
ーズ（ｄａｒｒ。

ｗｓ）、コンパウンド乳酸ナトリウム、ゲントラン４０
、ケントラン４０＋食塩０．９％、およびゲントランフ
０＋デキストロース５％からなる群から選択される。

非経口的製剤は、上記の成分をおよそ下記の範囲で処方
した溶液として調製する。

化合物　　０．１−１０．０ｍｇ／ｍｌ。

酸　　　　　０．０５−１５．０巧／ｉ＆等張化剤　０
、または生理学的液体と等張に４−るに適当な晴 水　　　　全晴１１１（！と１−ろに適当なｍ好ましい
注射用製剤においては、成分はおよそＦ記の範囲で処方
される： 化合物　　　　４　、０−８　、　Ｏ朽／肩Ｑ酒石酸　
　　　４．０３−８．０５ｉ？／ｘｉ２）ルヒトール３
５−５５　ｍ９／ｍｌ 水　　　　　　全！ｆｔ　ｌ　ｍｔ２とするに適当な４
１本発明の好ましい製剤例において、成分はＦ記のよう
に組み合わせられろ 化合物　　　　６０所／ｆｆ（ 酒石酸　　　　Ｇ　、　Ｉ　９　ｔｎ９／ｍｌソルヒト
ール　４０　、５　ａｙ／ｍ（１水　　　　　　全噴１
ｔｊ、とするに適当な噴什勿１罠分 ｌ−ジフェニルメチル４−［（２−（４−メチルフェニ
ル）−５−メチル−１１１−イミダゾール４−イル）メ
チル］−ビペラノノ（「化合物」）はアメリカ特許出願
第０４２１８１号、１９８７年４月２４日出願（対応ヨ
ーロッパ出願は公開番号第２８９２７７号として１９８
９年５月２日に公開された）、および同時に出願された
アメリカ特許出願第２６０９６９号の２つの未登録出願
に記載と同様に製造する。

贋 酒石酸、クエン酸、およびメタンスルホン酸はす−ζて
市販品として入手可能である。これらは化合物およそ１
部に対して、酸およそ３部のモル比で用い、製剤製造工
程で、医薬的に許容されうる塩を液中に生成する。

諮長幼 本発明の製剤中に所望によりＧｍな等張化剤は、例えば
、デキストロース、塩化カリウム、食塩、ソルビトール
およびマニトール、好ましくはソルビトールを含む。

その他の処方可能成分 製剤は水を基剤とする溶液であり、他の通常使用される
医薬的担体、または賦形剤、補助剤、緩衝液、およびＩ
）Ｈ調整剤（例えばＮａ０Ｈ）、さらに、他の医学的お
よび製薬的試剤などを含むことができる。例えば、発作
の処置、特に急性虚血性発作において活性化合物は、発
作の危険性を緩和する作用をｆｒする１種またはそれ以
１−の試剤、例えばアスピリンまたはチクロピジン（好
ましくは、チクロピジンてあり、これは第二の虚血性発
作の危険性の緩和作用を示す）などとらに投与４゛るこ
とかできる。

調製 本発明の製剤は、適切な容器中に所望のｐＨおよび溶解
特性を有する医薬的に許容されｉ−する塩を生じさせる
ように酸の量を入れ、これを水に溶解し、所望の濃度に
達ずろに十分な化合物の呈を添加し、生理学的液体との
等張化をらたら４−製剤にする等張化剤の所定ｍを添加
し、全９１が所望の濃度をもたらすように水の必要量を
添＋１旧〜成分を組み合わせて調製する。調製工程は、
およそ１５℃からおよそ５０℃で行う。得られた製剤を
使用前に単位用量容器に移す（ビンまたはアンプルまた
はブレフィルド・フリンジなど）。

製剤は、使用時に調製し、または例えば溶解、分散など
の、医薬的に投与し得る液体組成物、例えば、輸液など
の担体中の製剤（上記のように調製した）として調製後
投与することら可能である。

本発明の製剤とともに使用するのに適し、これと相溶性
のある輸液は、つぎのようなしのを含む：デキストロー
ス５％、食塩０．９％、デキストロース５％＋食塩０．
９％、食塩０９％＋基塩化カリウム０．３、デキストロ
ース４％＋食塩０．１８％＋塩化カリウム０．３％、マ
ニトール２０％、ハーフストレングス・コンパウンド（
ｈａｌｆｓｔｒｅｎｇｔｈ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　ｓｏｄ
ｉｕｍ　１ａｃｔａｔｅ）乳酸ナトリウム、リンゲル、
ダローズ（ｄａｒｒｏｗｓ）、コンパウンド乳酸ナトリ
ウム、ゲントラン４０、ケントラン４０＋食塩０．９％
、およびゲントラン７０％＋デキストロース５％。

このような投与形態の実際的な製造方法は当業者に周知
または自明である；例えば、レミントンズ・ファーマン
ユウティカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）、
フック９ノくブリヅノング・カノパニイ、イーストン、
ベノノルバニア、第１６版（１９８０年）参照。投；チ
組成物は、いずれにしてら本発明の開示によって処置さ
れる特定の状態の軽紘のための医薬的ｆ１りｂ　ｌｉｔ
を含む。

関ケ ｌ　ジフェニルメチル−４−［（２−（４メチルフェニ
ル）−５−メチル−１■１−イミグブール４−イル）メ
チル１−ピペラジンは治療的イ「効投与量、すなイつち
、前記の疾病状態の処１ｙｉをしたらすに１−分な投与
量で投与される。本発明の製〜ｊの投与は非経口投与、
好ましくは、静脈注射である。

静脈注射の際には、好ましくは製剤を許容され得る輸液
中に分散させるのがよい。

投与量 般に、毎日の投ｌ）屯は、１［］当たり化合物００２−
５０ｍｇ／ｋｇ体重である。多くの症状は、１日当たり
０　、　　ｌ　−４ｍｇ／ｋｇ体重のオーダーの投ｔ３
−量を含む処置に応答４−る。ずなわら、体重７０ｋｇ
の人の場合は、投与量の範囲は１日当たりおよそ１．４
−３５００ｍｇであり、好ましくは、１日当たり、およ
そ７．０−２８０ｍｇである。本発明の製剤において、
投与される医薬的に許容され得る塩の爪は、上記のおよ
そ１日当たりの化合物の投与量をらたらすのに十分であ
る。

用途、試験および投与 二股的用逸 本発明の製剤はつぎのような種々の疾病状態を存する哺
乳動物の処置にａ用である・ 局部および全身性虚血、を肺損傷、頭部外傷およびアル
ツハイマー性およびハンティングトン舞踏病など神経学
的疾病などを含むナトリウムイオン阻害によって、およ
び／または３型−特異的カルシウムチャネル拮抗剤によ
って直接の神経保護により処置される疾病： 尿毒症性および低ナトリウム血症性脳障害などの直接ナ
トリウムイオン抑制により処置される疾病：および、 次のような疾病を含むカルンウムチャネル拮抗剤で処置
し得る疾病： 片頭痛、発作、クモ膜下出血による血管痙章、てんかん
、またはてんかん性精神病的症状、およびコカイン乱用
による脳血管虚血などの脳血管庫室および脳血管拡張の
防御によって処置される疾病；および 高血圧、アンギナ、安定および不安定アンギナ、プリン
ズメタル・アンギナ、不整脈、血栓症、塞栓症および慢
性および急性心不全のようなう・っ血性心不全などの心
臓血管疾病；および 抹消血管疾病による下肢虚血、例えば、間欠性波付。

尿管、ぼう胱、子宮庫室および過敏腸症候群などの平滑
筋庫室 バイパス移植、血管造影、血管形成、移植中の臓器保護
、高血圧発作、または術後高血圧なとの手術中の使用。

試験 同時出願のアメリカ合衆国特許出願第０４２１８１号、
１９８７年４月２４日出願（１９８９年５月２日公開、
公開番号第２８９２２７号であるヨーロッパ対応特許出
願）およびアメリカ合衆国特許出願第２６０９６９号、
出願日同じ、において開示されているように、化合物の
効果は公知である。

製剤の安定性試験は、例えば、レミントンズ・ファーマ
ソユウティカル・ザイエンス（Ｒｅｍ　ｉ　ｎｇｔｏｎ
ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ
）、ｒスタビリテイ’ファーマンユウティカル・プロダ
クツ」第８１章、マッグ・パブリッシング・カンパニイ
、イーストン、ペンシルバニア、第１５版（１９７５年
）記載と同様に行う。製剤を調製し、適当な容器に入れ
、これを２５℃にて貯蔵し、定期的にサンプルの外観を
観察し、濃度およびｐ　Ｈを試験するために一部を取り
出す。

輸液との相溶性は、本発明の製剤を輸液に添加し、得ら
れた混合物の沈澱物の生成、変色またはその他の物理的
性質の変化の出現を検査し、溶液有効成分濃度を観察し
て有効性を減少させ得る力価の低下のないことを確かめ
ることによって行っインビボ許容性はラットまたは他の
適当な種、例えば、イクスペリメンタル・アンド・サー
ノカル−テクニークφイン拳ザゆう・ソト（Ｅｘｓｐｅ
ｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｓｕｇｉｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕ
ｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｒａｔ）第２章第４２−４５頁（ア
カデミツク・プレス、１９８０年）に記載、の尾静脈に
少量の製剤を注射して行った。

［実施例］ 下記の製剤および実施例は当１８に本発明をより明確な
理解、および実施を可能にするために記載するしのであ
る。これらは単に説明し、代表例に４”ぎす、本発明の
範囲を制限するしのでないとを理解すべきである。

実施例１ この実施例は、１−ジフェニルメチル−１−［（２（４
−メチル−フェニル）−５−メヂルー１Ｈイミダゾール
−４−イル）メチル］−ピペラノンの医薬的に許容し得
る塩を含む代表的な医薬製剤の調製を説明する乙のであ
る。

注射用製剤はつぎのような組成を有する。

成分　　　　　量 化合物　　　　４．０ｍｇ　　　　４．０ｍｇ　　　４
．０ｍｇ酒石酸　　　　４．１３ｍｇ クエン酸　　　　　　　　　　５．７８ｍｇゝメタンス
ルポン酸　　　　　　　　　　　２．６４ｍｇソルビト
ール　４５．１ｍｇ　　　　４５．１ｍｇ　　　４５．
１ｍｇ水　　　　Ｊａ量を加え　適量を加え　適量を加
え１ｍｌとする　１ｍｌとする　１ｍｌとする酸を容器
に入れ、水に溶解し、ついで化合物、ソルビト−ル、全
欧をＬｍｌにするに十分な水を添加ケる。

４月１ この実施例は、有効成分として、ｌ−ジフェニルメチル
−４−［（２−（４−メチル−フェニル）５−メチルー
ＩＨ−イミダゾールー４−イル）メチル］−ピペラジン
の医薬的に許容し得る塩を含む好ましい医薬製剤の調製
を説明する。

注射用製剤はつぎのような組成を有する。

成分　　　　　　　　量 化合物　　　　　　６．０ｍｇ／ｍｌ 酒石酸　　　　　　６．　１９ｍｇ／ｍｌノルヒトール
　　　４０　、　５　ｍｇ／ｍｌ水　　　　　　　　ｆ
ｉ債を加え全！ｉｔ１ｍｌとする酸を容器に入れ、水に
溶解し、ついで化合物、ソルビト−ル、全…を１ｍｌに
する十分な水を添加する。

注射用製剤は酒石酸を、クエン酸またはメタンスルポン
酸に置き換えてより低い濃度の化合物のらのを調製する
ことができる。

夫廊−例良− に定性試験 この操作は当業者に周知の操作を修正したしのであり、
例えば、レミントンズ・ファーマノユウティカル拳サイ
エンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ　ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
Ｌｉｃａｔ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）、ｉ−スタヒ′リテイ
・ファーマノコラティカル・プログクツ４第８１章、マ
ッグ・ハフリソノング・カンパニイ、イーストン、ベン
ノルバニア、第１５版（１９７５年）記載と同様である
。

実施例２の開示によって調製した製剤を１ｍｌのガラス
製アンプルに移し、２５℃のインキュベーター中に入れ
ろ。定期的に、サンプルの外観を調へ、一部を取り出し
、化合物濃度およびｐ＋−ｒを測定する。結果はつぎの
ようである： 化合物含有量 期間　　（％１．−Ｓ）　　　ｐｌｒ　　　　　　外観
０　　　９７．３　　３．００　　無色透明溶液９７．
０　　３．０１　　不変 ２　　　９７．４　　３．００　　不変３　　　９８．
５　　２．９５　　不変６　　　９６．７　　２．９４
　　不変１２　　９６．７　　２．９８　　不変本発明
の製剤は、この方法により試験した場合は許容され得る
安定性を示した。

及鼻鰺士 ラット尾静脈注射による刺激の測定 この操作は、ウニインフォース、イクスペリメンタル・
アンド・サージカル・テクニーク・イン０ザ０ラツト（
Ｅｘｓｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｓｕｇｉｃａｌ’Ｔｅｃ
ｈｎｉｑｕｅｉｎ　ｔｈｅ　Ｒａｔ）第２へ第４２−４
５頁（アカデミツク・プレス、１９８０年）に記載の方
法を修正したものである。固定装置にラットを固定し、
注射中熱源を十分近付けてラットの尾を暖め、尾静脈を
暖めて膨張さけて、２５Ｇの注射針を使用して、注射に
より被験化合物を投与する。明らかに外側に膨れ、損傷
、腫脹のｑ在、弾力性のなさ、こぶ、投６．後の動物の
苦痛の表情などの刺激の症状について観察する。

本発明の製剤は、下記の表に示すように、この方法によ
り試験したとき、許容し得る刺激の程度を示ｖ０ 製剤中に用いた 三基酸塩　　　　　　　　〈２ メタンスルホン酸塩　　　〈３ クエン酸塩　　　　　　　く５ 酒石酸塩　　　　　　　　＜２８” ＊化合物はｌ−ジフェニルメチル−４−［（２−（４メ
ヂルーフエニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダシ−ルー
４−イル）メチル］＝ピペラジノである。

＊＊試験は２８日で終了した。

本発明をその特定の具体例に関して記載したが、本発明
の真の構成および範囲から外れることなく、種々の変更
がなされ、均等物により置換可能であることが当業番に
理解される。さらに、多くの修正が、本発明の、特定の
状態、物質、条件の組み合わけ、方法、工程、目的、構
成、範囲に適合さ什ろことが可能である。これらすべて
の変更はここに添付の請求の範囲内にあることを意図４
−るらのである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、１−ジフェニルメチル−４−［（２−（４−メチル
   フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
   ル）メチル］ピペラジン、酒石酸、等張化剤および水を
   含有する非経口投与に適した医薬製剤。 ２、上記等張化剤がソルビトールである、 請求項１記載の製剤。 ３、発作の危険軽減活性を有する第２の化 合物の治療的有効量を含む請求項１記載の製剤。 ４、上記第２の化合物がアスピリンまたは チクロピジンである、請求項３記載の製剤。 ５、上記第２の化合物がチクロピジンであ る、請求項４記載の製剤。 ６、１−ジフェニルメチル−４−［（２−（４−メチル
   フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
   ル）メチル］ピペラジンの有効量、酒石酸、クエン酸、
   またはメタンスルホン酸から選択される酸の、ｐＨおよ
   そ３．０より大であり、溶解度およそ４．０ｍｇ／ｍｌ
   より大である医薬的に許容し得る塩を生成し得るに適当
   な量、水、および 所望により、体液との等張化に十分な量の等張化剤、 を含む、非経口投与に適した医薬製剤。 ７、上記酸が酒石酸である、請求項６記載 の製剤。 ８、上記等張化剤がソルビトールである、 請求項６記載の製剤。 ９、上記等張化剤がソルビトールである、 請求項７記載の製剤。 １０、 化合物　０．１−１０．０ｍｇ／ｍｌ 酸　０．０５−１５．０ｍｇ／ｍｌ 等張化剤　０、または生理学的液体を等張化するに適当
   な量 水　全量１ｍｌとするに適当な量 を含む、請求項６記載の製剤。 １１、 化合物　４．０−８．０ｍｇ／ｍｌ 酒石酸　４．０３−８．０５ｍｇ／ｍｌ ソルビトール　３５−５５ｍｇ／ｍｌ 水　全量１ｍｌとするに適当な量 を含む、請求項６記載の製剤。 １２、 化合物　６．０ｍｇ／ｍｌ 酒石酸　６．１９ｍｇ／ｍｌ ソルビトール　４０．５１／ｍｌ 水　全量１ｍｌとするに適当な量 を含む、請求項６記載の製剤。 １３、静脈投与に適した輸液を含む、請求 項６記載の製剤。 １４、上記輸液が、デキストロース５％、 食塩０．９％、デキストロース５％＋食塩０．９％、食
   塩０．９％＋塩化カリウム０．３％、デキストロース４
   ％＋食塩０．１８％＋塩化カリウム０．３％、マニトー
   ル２０％、ハーフストレングス・コンパウンド乳酸ナト
   リウム、リンゲル、ダローズ（ｄａｒｒｏｗｓ）、コン
   パウンド乳酸ナトリウム、ゲントラン４０、ゲントラン
   ４０＋食塩０．９％、およびゲントラン７０＋デキスト
   ロース５％からなる群から選択される、請求項１３記載
   の製剤。 １５、１−ジフェニルメチル−４−［（２−（４−メチ
   ルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
   イル）メチル］ピペラジンの医薬的に許容し得る塩の有
   効量、等張化剤および水を含む非経口的投与に適した医
   薬製剤。 １６、上記製剤のｐＨがおよそ３より大で ある、請求項１５記載の製剤。 １７、上記１−ジフェニルメチル−４−［（２−（４−
   メチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
   ４−イル）メチル］ピペラジンの医薬的に許容し得る塩
   の溶解度が、およそ４ｍｇ／ｍｌより大である、請求項
   １５記載の製剤。 １８、上記製剤が、非経口投与の際に低刺 激性を示すものである、請求項１５記載の製剤。 １９、上記１−ジフェニルメチル−４−［（２−（４−
   メチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
   ４−イル）メチル］ピペラジンの医薬的に許容し得る塩
   が、１−ジフェニルメチル−４−１−（２−（４−メチ
   ルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
   イル）メチル］ピペラジンおよび適当な酸との混合によ
   る製剤調製過程で生成するものである、請求項１５記載
   の製剤。 ２０、上記医薬的に許容し得る塩が、酒石 酸塩、クエン酸塩、またはメタンスルホン酸塩から選択
   されるものである、請求項１５記載の製剤。 ２１、上記等張化剤が、デキストロース、 塩化カリウム、食塩、ソルビトール、およびマンニトー
   ルから選択されるものである、請求項１５記載の製剤。 ２２、上記等張化剤がソルビトールである、請求項２１
   記載の製剤。 ２３、上記酸が酒石酸、クエン酸およびメ タンスルホン酸から選択されるものである、請求項１９
   記載の製剤。 ２４、静脈投与に適した輸液を含む、請求 項１５記載の製剤。 ２５、上記輸液が、デキストロース５％、 食塩０．９％、デキストロース５％＋食塩０．９％、食
   塩０．９％＋塩化カリウム０．３％、デキストロース４
   ％＋食塩０．１８％＋塩化カリウム０．３％、マニトー
   ル２０％、ハーフストレングス・コンパウンド乳酸ナト
   リウム、リンゲル、ダローズ（ｄａｒｒｏｗｓ）、コン
   パウンド乳酸ナトリウム、ゲントラン４０、ゲントラン
   ４０＋食塩０．９％、およびゲントラン７０＋デキスト
   ロース５％からなる群から選択されるものである、請求
   項２４記載の製剤。 ２６、ナトリウムイオン阻害および／また は３型特異的カルシウムチャネル拮抗剤による直接神経
   保護による疾病処置のための１−ジフェニルメチル−４
   −［（２−（４−メチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ
   −イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジンの医薬
   的に許容し得る塩の使用。 ２７、要処置哺乳動物に対する、請求項６ 記載の製剤の非経口投与を含む、発作処置方法。 ２８、上記非経口投与が、静脈注射による ものである、請求項２７記載の方法。 ２９、要処置哺乳動物に対する、請求項１ ２記載の製剤の非経口投与を含む、発作処置方法。 ３０、上記非経口投与が、静脈注射による ものである、請求項２９記載の方法。 ３１、要処置哺乳動物に対する、第２の化 合物の治療的有効量を含む請求項６記載の製剤の非経口
   投与を含む発作処置方法において、上記第２化合物が発
   作の危険性の軽減に有効なものである方法。 ３２、上記第２の化合物がアスピリンまた はチクロピジンである、請求項３１記載の方法。 ３３、上記第２の化合物がチクロピジンで ある、請求項３２記載の方法。 ３４、要処置哺乳動物に対する、第２の化 合物の治療的有効量を含む請求項１２記載の製剤の静脈
   投与を含む発作処置方法において、上記第２化合物が発
   作の危険性の軽減に有効なものである方法。 ３５、上記第２の化合物がアスピリンまた はチクロピジンである、請求項３４記載の方法。 ３６、上記第２の化合物がチクロピジンで ある、請求項３５記載の方法。 ３７、非経口投与に適した、１−ジフェニ ルメチル−４−［（２−（４−メチルフェニル）−５−
   メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペ
   ラジンの安定な可溶性の、生理的および臨床的に許容さ
   れ得る溶液の製造方法において、過剰項の酒石酸を容器
   に入れ、これを水に溶解し； 容器に所望の濃度になるように計算した量の１−ジフェ
   ニルメチル−４−［（２−（４−メチルフェニル）−５
   −メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピ
   ペラジンを添加し； 所望により、得られた溶液が生理学的液体と等張になる
   に適した量の等張化剤を添加し； 所望の濃度にするに十分量の水を添加し； これにより、容器中で１−ジフェニルメチル−４−［（
   ２−（４−メチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミ
   ダゾール−４−イル）メチル］ピペラジンの酒石酸塩を
   生成させることを特徴とする方法。 ３８、上記酒石酸を、１−ジフェニルメチ ル−４−［（２−（４−メチルフェニル）−５−メチル
   −１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン
   の濃度に対し、１−３モル過剰量使用するものである、
   請求項３７記載の方法。 ３９、製造された上記酒石酸塩が二酒石酸 塩である、請求項３７記載の方法。 ４０、製造された上記酒石酸塩が三酒石酸 塩である、請求項３７記載の方法。