JPH02160780A - アルコキシチオフェンカルボキシアミド誘導体、その製造方法及び該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は有機化合物、それらの調製及び医薬としての用
途に関する。

本発明の化合物は、 式 （式中、Ｒ１は−ＣＨ０ｌ−ＣＴｏＯＨ、−ＣＨｚＯＣ
＋−４アルキル、−ＧＯＣＩ−３アルキル、−ＣＨ（Ｏ
Ｂ）Ｃｌ−ｓアルキルまたは−ＣＯＯＨテあり、Ｒ１は
Ｃｌ−４７）Ｌ／キル、−ＣＨＯｌ−ＣＨｚＯＨ１−Ｃ
ＨｚＯＣ＋−４アルキル、−ＧＯＣＩ−３アルキル、−
ＣＨ（ＯＨ）Ｃｌ−ｉアルキルまたは−ＣＯＯＨであり
、Ｒ３はＣ３−４アルキルであり、且つＸはピロリジニ
ルまたはピロリジニルメチルである）の式の化合物並び
にそれらの塩及びエステルである。

本発明の化合物並びにそれらの製薬的に許容し得る塩及
びエステルは中枢神経系に有効な作用を有し、本発明は
製薬として使用するための式（Ｉ）の化合物、更に特別
には製薬的に許容し得る形態の式（１）の化合物を含む
。

Ｘがピロリジニルである場合には、それは式ｃｘ−ｎア
ルケニル、または必要により置換されたＣＪｓＣＨｔ−
である）のＮ−置換基であることが好ましい、Ｘがピロ
リジニルメチルである場合には、アルキル、Ｃ８−４フ
ルケニルまたは必要により置換されたｃａｏｓｃｏｇ−
である）のＮ−置換基であることが好ましい　Ｒ４はＣ
ｌ−４アルキル、特にエチルであることが好ましい。

Ｃ３−４アルキルに関して言及すると、これは例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチルを
含む、　Ｃ２−ａアルケニル基はビニルまたはプロペニ
ルであることが好ましい、必要により置換されたフェニ
ルは、フェニルまたは例えばハロゲン、ｃ、−４アルキ
ル、ＣＩ−ａアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ
、アミノ、カルボキシ、及びカルボキサミドから選ばれ
た１個以上、好ましくは１〜３個の置換基で置換された
フェニル核であることが好ましい。

化合物の好ましい群は、 式 （式中、Ｒ１は−ＣＨＯ５−ＣＨ２ＯＨまたは一〇〇〇
〇であり、Ｒ′はメチル、−ＣＨｏｌ−Ｃ１）□ＯＨま
たは−ＣＯＯＨであり、Ｒ３はＣ１−４アルキルであり
、且つＲ４はエチルである）の化合物並びにその塩及び
エステルである。

本発明の新規化合物は、遊離化合物として、または塩、
例えば無毒性無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸
、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び亜リン酸から誘導され
る塩並びに脂肪族モノ−及びジカルボン酸、特にフマル
酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、
ヒドロキシアルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸
及び芳香族スルホン酸の如き無毒性有機酸から誘導され
る塩の如き製薬的に許容し得る酸付加塩として両方で有
用である。製薬的に許容し得る塩の他に、例えばピクリ
ン酸または蓚酸との塩の如き、その他の塩が含まれる。

それらは化合物の精製またはその他の、例えば製薬的に
許容し得る酸付加塩の調製の中間体として役に立つこと
があり、あるいは塩基の同定、特性決定もしくは精製に
有用である。

チオフェン核の−ＣＯＯＨの如き酸基は、塩基との塩の
生成を可能にする。このような塩の例は、水酸化アンモ
ニウム並びにアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸
化物、炭酸塩及び重炭酸塩から　　　　□誘導される塩
、並びに脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン
及びヒドロキシアルキルアミンから誘導される塩である
。このような塩の調製に特に有用な塩基は、水酸化アン
モニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カ
ルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジ
アミン、シクロヘキシルアミン及びエタノールアミンを
含む、カリウム塩形態及びナトリウム塩形態が特に好ま
しい。塩は製薬的に許容し得ることが好ましいが、上記
の如くその他の塩がまた本発明に含まれる。エステルに
関し、これらは通常のアルコールによりカルボキシル基
から生成し得る。このようなアルコールの例は、式Ｒ’
ＯＨ（式中、Ｒ４はアルキル、好ましくはＣ３−８アル
キルである）のアルカノール、特にメタノール及びエタ
ノールを含む、かくして最も好ましいエステル誘導体は
、式（Ｉ）の化合物のメチルエステル及びエチルエステ
ルである。

本発明の化合物は、異性体を生じる１個以上の不斉炭素
原子を含み得ることが認められる。これらの化合物は通
常ラセミ混合物として調製され、そのまま便利に使用し
得るが、所望により個々の異性体が通常の技術により単
離されてもよい、このようなラセミ混合物及び個々の光
学異性体は本発明の一部を形成し、鏡像異性的に純粋な
形態を使用することが好ましい、このような純粋な形態
はラセミ混合物から分離することができ、あるいは鏡像
異性体が化合物の調製に際し光学活性アミンを使用する
ことにより調製し得る。好ましい鏡像異性体は左旋性（
−）形態である。

また、本発明は、 （ａ）　　Ｒ’またはＲ２がＣｌ−４アルキル、−ＣＨ
ｏまたは−ＣＨ！ＯＨである式（りの化合物を酸化する
か、山）Ｒ′またはＲ：が−ＣＨｏまたは−ＣＯＣ＋−
ｉアルキルである式（１）の化合物を還元するか、（Ｃ
Ｉ　　Ｒ’及びＲ８の一つ以上が−ｃｔｔｚｏｏである
式（１）の化合物をアルキル化剤と反応させるか、ある
いは （ｄ）式 （式中、Ｒ１，Ｒ１及びＲ３は式（ｉ）で定義された意
味を有し、−ＣＯＯＨはエステル基により適当に保護さ
れ、且つＺはハロ、−ＯＨまたは−ＯＲ（式中、ＲはＣ
ｌ−４アルキルの如き離脱基（ｌｅａｖｉｎｇ　ｇｒｏ
ｕｐ）である）である）の化合物を弐ＸＮＨ！　　（Ｉ
［［）　　（式中、Ｘは式（１）で定義された意味を有
する）のアミンと反応させ、必要によりその後エステル
基を除去することを特徴とする、上記式（Ｉ　）の化合
物の製造方法を含む。

上記の酸化工程（ａ）は、例えば硫酸水溶液の如き好適
な溶媒中で一２０℃〜６０℃、更に好ましくはθ℃〜２
５℃の温度で行なわれることが好ましい、使用し得る酸
化剤の例は、例えば硝酸セリウムアンモニウム及び硫酸
セリウムの如きＣｅＩＶ酸化剤を含む、所望の生成物の
生成を検出するため、その反応はクロマトグラフィーに
より監視し得る。

例えば、基Ｒ１及びＲ１の一方または他方が充分酸化さ
れない生成物を得ること、及び例えばＲ１またはＲ１が
−ＣＨ０である化合物を単離することが所望されること
がある。

還元工程中）に関して、これは例えばエタノールの如き
好適な溶媒中で一２０℃〜６０℃、更に好ましくはＯ℃
〜２５℃の温度で行なわれることが好ましい、この反応
に好適な還元剤の例は、水素化ホウ素ナトリウムまたは
水素化リチウムアルミニウムを含む、酸化反応の場合の
ように、所望の生成物が得られる時を測定するため反応
の進行を監視することが必要なことがある０例えば、Ｒ
１基及びＲｔ１５の一つのみが充分に還元される化合物
を調製すすることが望まれることがある。これは還元剤
の量を注意して調節することにより行ない得る。

上記のアルキル化反応（Ｃ）は、通常の反応条件下で行
なわれる通常の工程である０例えば、その反応は例えば
水酸化ナトリウムの如き塩基の存在下でヨウ化アルキル
をアルキル化剤として使用して０℃〜１００℃の温度で
行なわれることが好ましい、またトリアルキルオキソニ
ウムテトラフルオロボレートが有効であることがわかっ
た。

上記の反応（ｄ）に関して、それは例えばハロアルカン
、例えばジクロロメタンの如き不活性有機溶媒中で０℃
〜２００℃の温度で行なうことが好ましい、Ｚが−ＯＨ
である場合には、ペプチド合成に普通使用されるカップ
リング剤、例えばカルボニルジイミダゾールの如きカッ
プリング剤が使用されることが好ましい、ＺがＯＲであ
る場合には、−層高い温度、例えば１００℃〜２００℃
で反応を行なうことがしばしば望ましい、好ましい反応
は、反応体が２がハロまたは−ＯＨである式（ｎ）の反
応体である反応である。

本発明の化合物の合成のための一つの出発点は、Ｒ′基
及びＲ１基の両方がＣｌ−４アルキルである式（１）の
化合物である。このような化合物は、既知のアミンと通
常の方法により合成された２−カルボキシルチオフェン
とから、上記の（ｄｌに記載された縮合反応と同様の経
路により調製し得る。

また、式（■）の中間体は、Ｂｅｒ、　４３巻９０１〜
９０６頁及びＢｅｒ、　４５巻２４１３〜２４１８真に
記載されたような文献方法に従って合成し得る。

上記の如く、遊離塩基及び製薬的に許容し得る塩及びエ
ステル形態の本発明の化合物は、有益な中枢神経系活性
を有する。また、それらは低毒性である。それらの活性
は、良く確立された操作を使用して動物モデルの試験に
より実証された。更に詳細には、これらの化合物は、コ
スクール（Ｃｏｓｔａｌｌ）、ナイラー（Ｎａｙｌｏｒ
）及びノーリア（Ｎｏｈｒｉａ）の方法（ｔ！ｕｒｏｐ
ｅａｎ　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　５０巻、３９頁
、１９７８年）に従ってネズミのアポモルヒネ（ａｐｏ
ｗｏｒｐｈｉｎｅ）誘発クライミング（ｃｌｉｍｂｉｎ
ｇ）を阻止し、及び／または腹腔内投与される時に５０
■／　１ｇ以下の投薬量で、ジャコブセンＵａｃｏｂｓ
ｅｎ）及びゾンネ（Ｓｏｎｎｅ）の方法（Ａｃｔａ　Ｐ
ｈａｒ−ｍａｃｏｌ、　ｅｔ　Ｔｏｘａｃｏｌ　　１）
巻、３５頁、１９５５年）に従ってネズミの条件回避反
応を阻止することが示された。

これらの試験は、本発明の化合物がシナプス後ドーパミ
ンレセプターを■止し、それ故嘔吐、うつ病、不安、並
びに精神分裂症及び急性そう病の如き精神病的症状の治
療に指示されることを示す。

これらの化合物は広い投薬量範囲で有効であり、投与さ
れる実際の投薬量は使用される特別な化合物、治療され
る症状、並びに治療される哺乳類の種類及び大きさの如
き因子に依存する。しかしながら、必要とされる投薬量
は通常毎日０．０５〜１０■／ｋｇの範囲内にあり、例
えば成人の治療の場合には０．２〜５■／　ｋｇの投薬
量が使用し得る。

本発明の化合物及び製薬的に許容し得る塩及びエステル
は、通常経口的に投与され、あるいは注射により投与さ
れ、この目的のため、これらの化合物は通常製薬組成物
の形態で使用される。このような組成物は製薬業界で公
知の方法で調製され、通常製薬的に許容し得る希釈剤ま
たは担体と共に少なくとも一種の活性化合物または製薬
的に許容し得る塩を含む、このような組成物は本発明の
一部を形成する。

このような組成物をつくる際に、活性成分は通常担体ま
たは希釈剤と混合される。付加的に、または別法として
、それはカプセル、サツシェ、祇またはその他の容器の
形態であり得る担体内に包まれてもよい、担体が希釈剤
として役立つ場合には、それは活性成分のビヒクル、賦
形剤または媒体として作用する、固体、半固体もしくは
液体の材料であってもよい、好適な担体の幾つかの例は
、ラクトース、デキストロース、蔗糖、ソルビトール、
マンニトール、スターゲッシェ（ｓｔａｒｇｅｓｈ）、
アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラ
ガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メ
チルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベン
ゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたは鉱
油である。当業界で公知の如く、本発明の組成物は患者
への投与後に活性成分の迅速放出、持続放出または遅延
放出を与えるように製剤化し得る。

投与経路に応じて、上記の組成物は経口用に錠剤、カプ
セルまたは懸濁液として製剤化でき、あるいは非経口用
に注射溶液として製剤化し得る。

組成物は投薬単位形態で製剤化されることが好ましく、
各投薬量は１〜２００■、更に通常５〜１００■の活性
成分を含む。

本発明は、以下の実施例により説明される。

乾燥塩化水素ガスを、エチル２−メチル−３−オキソブ
タノエート（７，６ｇ、５０ミリモル）とメチル２−メ
ルカプトアセテート（１），２ｇ。

１００ミリモル）との混合物中に一１θ℃で飽和するま
で吹き込んだ。この油を室温で３時間放置し、ジクロロ
メタンで希釈し、ついで食塩水で洗浄した硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を蒸発させた後、油をメタノール（１
０ｄ）に溶解し、メタノール性水酸化カリウム（２Ｎ　
；　７５ｗｄ）に滴下して添加し、室温で１時間攪拌し
た。その溶液を氷水（１２５＋＋ｄ）で希釈し、ついで
−３℃〜θ℃で３Ｎの塩酸でｐＨ１に酸性にした。沈殿
を濾過し、水洗した。（５，５ｇ、融点５０〜５１’Ｃ
、メタノール）。

無水アセトン（５００ｄ）中のメチル３−ヒドロキシ−
４，５−ジメチルチオフェン−２−カルボキシレート（
調製１）（２９，７ｇ、ｉ６０ミリモル）の溶液に無水
炭酸カリウム（２４，５ｇ、１７８ミリモル）を添加し
、この混合物を室温で１時間攪拌した。ジメチル硫酸（
２２，４ｇ、　１７８ミリモル）を添加し、この混合物
を還流下で２．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発し
、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗
生成物を得、これを下記の調製に使用した。

二立上木Ｚ筐 メチル４，５−ジメチル−３−メトキシチオフェン−２
−カルボキシレート（３４ｇ）をＩＭの水酸化ナトリウ
ム溶液（５００ｄ）中で還流下に１時間加熱した。冷却
後、この混合物を濃塩酸でｐｉ！４に酸性にした。固体
を濾過し、水洗し乾燥した。融点１４２〜１４３℃。

の分割 水（１５０ｄ）中のしく＋）酒石酸（８０ｇ）の溶液に
（±）２−アミノメチル−１−エチル−ピロリジンを、
温度を２０℃以下に保って滴下して添加した。この溶液
を室温で１時間攪拌し、エタノール（１５０ｇ）で希釈
し、ついで５℃で一夜冷却した。この塩を濾過し、沸騰
メタノール中で３回懸濁し、温めながら濾過して（＋）
酒石酸塩（２９ｇ）を得た。融点ｉｅｔ〜１６２℃。

水（４５ｍ）中の上記の酒石酸塩（２９ｇ）に、温度を
２０℃以下に保って、３０％の水酸化ナトリウム溶液（
２４ｄ）及び水酸化ナトリウムペレット（４，５ｇ）を
添加した。この溶液を３×５０−のクロロホルムで抽出
した。乾燥し、溶媒を蒸発させて油を得、これを蒸留し
たｅ　ｂＩｓ約６０＠ルム）。

分割剤としてＤ（−）酒石酸を使用して（−）２−アミ
ノメチル−１−エチルとロリジンを同様に調製したｅｌ
）Ｉｓ約６２°　（９，４ｇ）　　（α）　”−−１５
１°　（５０％クロロホルム）。

乾燥ジクロロメタン（２５０ｄ）中の３−メトキシ−４
，５−ジメチルチオフェン−２−カルボン酸（１８，６
ｇ、０．１モル）の溶液に、窒素雰囲気下で、１．１′
−カルボニルジイミダゾール（１６，２ｇ、０．１モル
）を添加した。１時間攪拌した後、（±）２−アミノ−
メチル−１−エチルピロリジン（１２，８ｇ、０．１モ
ル）を添加し、その溶液を室温で２４時間攪拌した。反
応混合物を３×４０−の３Ｍの塩酸、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液ついで食塩水で連続して洗浄した。乾燥（硫酸
ナトリウム）し溶媒を蒸発させた後、残渣の油を熱酢酸
エチル（７５０ｄ）に溶解し、フマル酸（９，３ｇ）を
添加した。フマル酸塩を冷却溶液から結晶化し、濾過し
た。融点１２３〜１２５℃。

調製６ 乾燥トルエン＜３０１）及び二滴のジメチルホルムアミ
ド中の３−メトキシ−４，５−ジメチルチオフェン−２
−カルボン酸（１，８６ｇ　、　０．０１０モル）の？
Ａ濁液に、塩化チオニル（１，２ｇ、０．０１０モル）
を滴下して添加した。その溶液を１５分間攪拌し、溶媒
を減圧下で蒸発させ、固体を得た。乾燥ジクロロメタン
（５０ｄ）中のこの固体の溶液に、窒素雰囲気下で、（
±）２−アミノメチル−１−エチルピロリジン（１，２
，８ｇ。

ｏ、ｏｉｏモル）を添加した。その溶液を３時間攪拌し
、混合物を希塩酸とジクロロメタンとの間に分配した。

有機層を、重炭酸ナトリウム溶液ついで食塩水で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。

残渣を沸騰酢酸エチルに溶解し、フマル酸（０，０８８
モル）を添加した。結晶化の後、固体を濾過した。

融点１２１〜１２３℃。

希硫酸（水５０〇−中の濃硫酸ＩＱＯＩＩｉ）中のく±
’）Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）−メチル
〕−３−メトキシー４，５−ジメチルチオフェン−２−
カルボキサミド、フマレート（３ｇ）の溶液に、硝酸ア
ンモニウムセリウム（１７，５６ｇ）を−度に添加した
。室温で０．５時間攪拌し、ついで０℃に冷却した後、
０．８８Ｍのアンモニア溶液（２３５＋ｄ）を滴下して
添加して中性溶液を得た。これをジクロロメタンで数回
抽出し、有機抽出液を合わせ、水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧で除去して淡褐色の油を得た。

シリカでカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメ
タン中の１０％メタノールで溶出して、標題の化合物の
純粋な遊離塩基を得た。フマル酸塩の融点１２２〜１２
３℃（再結晶溶媒として、例えば酢酸エチル−エタノー
ル）。

エタノール（３０ｄ）中の（±）Ｎ−（（１−エチル−
２−ピロリジニル）メチルツー５−ホルミル−３−メト
キシ−４−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（１
，１５ｇ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０，１５
４ｇ）を−度に添加した。

その溶液を室温で２時間攪拌し、ついで水（５０Ｍ１）
を添加した。酢酸エチルで°抽出し、有機抽出液を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減
圧で除去し、金色の油として標題の化合物を得た。フマ
ル酸塩の融点１）８〜１）９℃（再結晶溶媒として、例
えば酢酸エチル−エタノールエーテル） 実施例１に記載された方法と同様にして、上記の化合物
を（−）４．５−ジメチルＮ−（（１−エチル−２−ピ
ロリジニル）メチルツー３−メトキシチオフェン−２−
カルボキサミドから合成した。

実施例２に記載された方法と同様にして上記の化合物を
（−）Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル
ツー５−ホルミル−３−メトキシ−４−メチルチオフェ
ン−２−カルボキサミドから合成した。

メタノール（１００ｄ）中のナトリウム（５，４ｇ）か
らのナトリウムメトキシドの溶液に、メタノール（５０
ｄ）中のピルビン酸メチル（２４ｇ）及びジメチルチオ
ジアセテート（４１，８３ｇ）の溶液を添加した。その
反応を室温で２日間攪拌し、ついで氷水（５００ｍ）に
添加した。５ＮのＨＣＪで中和し、クロロホルムで抽出
した後、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて固体を得た。融
点９５〜９７℃（例えばメタノールで再結晶）。

調製７と同様にして、上記の化合物をジメチルケトマロ
ネートとジメチルチオジアセテートから調製した。

無水炭酸カリウム（２，３４ｇ）を含むアセトン（１０
（ｌｄ）中のジメチル４−ヒドロキシ−３−メチル−２
，５−チオフェンジカルボキシレート（４，２６ｇ）の
溶液を室温で１時間攪拌した。ジメチル硫酸（１，６２
ｍ）を添加し、その溶液を２時間還流させた。ついで、
その溶媒を減圧下に除去し、残渣を水−酢酸エチルで処
理した後、酢酸エチルで数回抽出した。有機抽出液を集
め、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して
、溶媒を蒸発させて固体を得た。融点６１〜６４℃（例
えばメタノールで再結晶）。

調製９と同様にして、上記の化合物をトリメチル３−ヒ
ドロキシ−２，４，５−チオフエントリカルボキシレー
トから調製した。

窒素雰囲気下でジメチル−３−メトキシ−４−メチル−
２，５−チオフェンジカルボキシレート及び（±）２−
（アミノメチル）−１−エチル−ピロリジンを１７０℃
で加熱することにより上記の化合物を調製した。カラム
クロマトグラフィーの後、標題の化合物をそのフマル酸
塩として得た。

融点１５５〜１５６℃（例えば酢酸エチルで再結晶）。

実施例５と同様にして、上記の化合物をトリメチル３−
メトキシ−２，４，５−チオフェントリカルボキシレー
トと（±）２−（アミノメチル）−１−エチル−ピロリ
ジンから調製した。

実施例５と同様にして、上記の化合物をジメチル３−メ
トキシ−４−メチル−２，５−チオフェンジカルボキシ
レートと（−）２−（アミノメチル）−１−エチル−ピ
ロリジンから調製した。

実施例５と同様にして、上記の化合物をトリメチル３−
メトキシ−２，４，５−チオフェンカルボキシレートと
（−）２−　（アミノメチル）−１−エチルビロリジン
から調製した。

以下の実施例は、本発明の活性成分を含む典型的な製剤
の調製を示す。

大庫五主 亘ｌ亙旦±ヱユ１皇土 各カプセルは、活性成分１０■、ＰＥＧ　４０００２５
０■を含む。

ＰＥＧ　４０００を融解し、活性成分と混合する。溶融
シテイル間ニ、混合物をカプセルシェルニ詰メ、冷却す
る。

叉施班１工 豊Ｍ 各錠剤は、以下の成分を含む。

活性成分　　　　　　　　　　　　　　１０■炭酸カル
シウム　　　　　　　　　　　ＳＯＯ■ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　１０■澱粉　　　　　　　　
　　　　　　　　　３０■ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース　１０■酸化鉄　　　　　　　　　　　　　　
　　４．ｇ活性成分を炭酸カルシウム及び澱粉と共にグ
ラニユール化する。乾燥グラニユールを滑剤及び崩壊剤
とブレンドし、必要とされる投薬強度を錠剤に圧縮する
。ついで錠剤を被覆し得る。

大施■土工 並■ 活性成分　　　　　　　　　　　　　　１０　Ｎ水　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１　■活
性成分を水に溶解し、適当な装置を用いてバイアル、ア
ンプルまたはプレバックシリンジに分配する。生成物を
滅菌する。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は−ＣＨＯ、−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿
   ２ＯＣ＿１＿−＿４アルキル、−ＣＯＣ＿１＿−＿３ア
   ルキル、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ＿１＿−＿３アルキルまたは
   −ＣＯＯＨであり、Ｒ＾２はＣ＿１＿−＿４アルキル、
   −ＣＨＯ、−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２ＯＣ＿１＿−＿
   ４アルキル、−ＣＯＣ＿１＿−＿３アルキル、−ＣＨ（
   ＯＨ）Ｃ＿１＿−＿３アルキルまたは−ＣＯＯＨであり
   、Ｒ＾３はＣ＿１＿−＿４アルキルであり、且つＸはピ
   ロリジニルまたはピロリジニルメチルである）の化合物
   並びにその塩及びエステル。
2. （２）Ｘが式▲数式、化学式、表等があります▼（式中
   、Ｒ＾４は Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿２＿−＿４アルケニルま
   たは必要により置換されたＣ＿６Ｈ＿５ＣＨ＿２−であ
   る）の基である請求項１記載の化合物。
3. （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は−ＣＨＯ、−ＣＨ＿２ＯＨまたは−Ｃ
   ＯＯＨであり、Ｒ＾２はメチル、−ＣＨＯ、−ＣＨ＿２
   ＯＨまたは−ＣＯＯＨであり、且つＲ＾４はエチルであ
   る）の請求項２記載の化合物。
4. （４）製薬的に許容し得る希釈剤または担体と一緒に請
   求項１〜３のいずれか記載の化合物またはその製薬的に
   許容し得る塩もしくはエステルを含む医薬組成物。
5. （５）（ａ）Ｒ＾１またはＲ＾２がＣ＿１＿−＿４アル
   キルまたは−ＣＨＯである式（ I ）の化合物を酸化す
   るか、 （ｂ）Ｒ＾１またはＲ＾２が−ＣＨＯまたは−ＣＯＣ＿
   １＿−＿３アルキルである式（ I ）の化合物を還元す
   るか、 （ｃ）Ｒ＾１及びＲ＾２の一つ以上が−ＣＨ＿２ＯＨで
   ある式（ I ）の化合物をアルキル化剤と反応させるか
   、あるいは （ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は式（ I ）で定義
   された意味を有し、−ＣＯＯＨはエステル基により適当
   に保護され、且つＺはハロ、−ＯＨまたは−ＯＲ（式中
   、ＲはＣ＿１＿−＿４アルキルの如き離脱基である）で
   ある）の化合物を式ＸＮＨ＿２（III）（式中、Ｘは式
   （ I ）で定義された意味を有する）のアミンと反応さ
   せ、必要によりその後エステル基を除去することを特徴
   とする請求項１記載の化合物の製造方法。