JPH0216308B2 - - Google Patents

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JPH0216308B2
JPH0216308B2 JP57014266A JP1426682A JPH0216308B2 JP H0216308 B2 JPH0216308 B2 JP H0216308B2 JP 57014266 A JP57014266 A JP 57014266A JP 1426682 A JP1426682 A JP 1426682A JP H0216308 B2 JPH0216308 B2 JP H0216308B2
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dihydro
methyl
hydrochloride
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Ii Sandeiin Josefu
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ER Squibb and Sons LLC
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は置換クロマン類、更に詳しくは、下記
一般式で示される、血小板凝集の抑制のための抗
炎症剤、抗アルレギー剤および抗高血圧剤として
有用なクロマン誘導体、それらの塩類および水和
物に関する。 一般式： 〔式中、R1は水素、低級アルキルまたはフエニ
ル、 R2は
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】または R3は水素またはヒドロキシ、 R4は水素、 R5は水素、ヒドロキシ、アミノまたは―Ｏ―
低級アルキル、および R6は水素である〕 上記記号で表わされる各種の基は、以下に記載
の意義を有し、これらの定義は本明細書を通じて
維持される。 本明細書を通じて指称される上記低級アルキル
基は、炭素数１〜15、好ましくは炭素数１〜10を
有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を包含する。
この種の基の企図される具体例としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
ｔ―ブチル、ノニル等である。 式〔〕の化合物群は、式： 〔式中、Ｙは―OCH3または―OHである。〕 の化合物から形成されてよい。 Ｙが―OCH3である場合、式〔〕の化合物を
臭化水素酸および無水酢酸で処理して式〔〕の
化合物を形成する。 Ｙが―OHである場合、式〔〕の化合物を濃
塩化水素酸で処理および加熱して式〔〕の化合
物を形成する。 これら式〔〕生成物の加水分解によつて、追
加の式〔〕生成物が得られる。 これに代え、式〔〕の化合物群は式： の化合物から、即ち該化合物〔〕を式： R2−CH2＝CH2 〔〕 の化合物とメシチレン中で還流しながら反応させ
ることにより形成されてよい。 式〔〕の化合物群は、式： の化合物を式： R2MgCl（グリニヤル） 〔〕 の化合物と反応させることにより形成されてよ
い。 式〔〕の化合物は、式： の化合物を水素と触媒（例えば酸化プラチナ）の
存在下で反応させることにより形成されてよい。 式〔〕の化合物群は、式： の化合物から、即ち該化合物〔〕を式： の化合物で塩基中処理することにより形成されて
よい。 また上記に代えて、式〔〕の化合物群は式： の化合物を接触水素添加で反応させることにより
形成されてよい。 式〔〕の化合物群は、上記式〔〕の化合物
から、即ち該化合物〔〕を式： の化合物と反応させることにより形成されてよ
い。 R2が である式〔〕の化合物群は、R2が である式〔〕の化合物（これは上記化合物
〔〕および〔XI〕を用いる手順で得られる）を
式： の化合物と反応させ、式： の化合物を生成することにより形成されてよい。 式〔〕の化合物は、式〔〕の化合物を先
ずBH3で、次いで酸で、最後に希塩基（例えば
NH4OH）およびバツビツル酸で処理することに
より形成されてよい。 これに代えて、R2が である式〔〕の化合物群を、
【式】で、次いでZnおよび酢酸で処 理して、式： の化合物群を形成されてよい。 式〔XI〕の化合物群を
【式】で処理すると、式： の化合物が収得される。 式〔〕の化合物をテトラヒドロフラン中
BH3で、次いでHClで加熱しながら処理すること
により、R2が である式〔〕の化合物が得られる。 R3〜R6が水素である式〔〕の化合物群を無
水酢酸および硝酸で処理することにより、式： 〔式中、Ｒは―NO2または水素、およびR′は―
NO2または水素である。〕 の化合物群が形成される。 これらの化合物群を塩化水素酸および塩化第１
錫で処理することにより、R3およびR5がそれぞ
れ独立して―NH2または水素である式〔〕の
化合物群が形成される。 式〔〕の化合物群を形成する方法は、式： の化合物を、式〔〕：H2C＝CH―R2の化合物
で処理する前にジメチルアミンおよび水素で処理
する方法である。 式〔〕の化合物群、およびそれらの医薬的に
許容しうる塩類は、哺乳動物種（例えばマウス、
犬、猫、サル等）の炎症の治療に用いることがで
きる。本発明の化合物によつて、関節の圧痛およ
び硬直（リユーマチ関節炎などの状態の）は緩和
される。当該化合物の処方は許容医薬プラクテイ
スに従つて、経口剤形（例えば錠剤、カプセル
剤、エリキシル剤または粉末剤）で、または滅菌
ビヒクル中の注射形態で実施することができる。
本発明化合物は、約0.1〜2.0ｇ／動物体重70Kg／
日、好ましくは約0.1〜1.0ｇ／動物体重70Kg／日
の量で投与することができる。 また本発明化合物は抗アレルギー活性を有す
る。それらは一定の抗原―抗体反応の作用を抑制
し、特にヒスタミンなどの伝達物質の遊離を抑制
する。これら化合物の活性は、ネズミにおけるレ
アギン抗体誘発受動皮膚アナフイラキシー
（PCA）反応によつて証明される〔バーク、イミ
デイエート・ヒパセンシテイビテイ：ラボラトリ
イ・モデルズ・アンド・エクスペリメンタル・フ
アイデイングス、Ann.Rep.Med.Chem.7巻、238
〜248頁、（1972年）参照〕。またこれらの化合物
は、健康な（pithed）モルモツトにおけるヒスタ
ミン誘発気管痙攣に示される如く、著しい随伴性
心臓血管作用を有さず、抗気管支収縮活性を示
す。 従つて、式〔〕の化合物群は、これらを約
0.3〜約300mg／Kg／日の範囲の量で投与すると、
哺乳動物種（例えばマウス、猫、犬等）の各種ア
レルギー状態を治療するのに有用である。かかる
化合物は、各種アレルギー疾患を軽くしたりある
いは緩和するのに、また特にある種の喘息、枯草
熱、鼻炎および／または他の気管支収縮を伴なう
状態を治療するのに用いることができる。好まし
い用量決定は、単一用量または２〜４回分割用量
で投与される約３mg〜約100mg／Kg／日である。 式〔〕の化合物は、米国特許第3772336号に
記載の如きエアゾールまたは粉末の吸入（即ち微
粒子の活性成分の肺の中への通気）で、または経
口もしくは非経口的に投与することができる。か
かる粉末は、活性成分を同様に微粉砕した稀釈剤
（例えばスターチまたはラクトース）と微粉砕す
ることにより調製できる。経口投与に適当な形態
としてはカプセル剤、錠剤およびカプセル剤が包
含され、また非経口投与に適当な形態としては滅
菌注射剤である。かかる単位剤形は、通常のビヒ
クル、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定化剤、調味
剤または許容医薬プラクテイスで要求される類似
物と配合することにより調製される。経口投与の
場合、例えば活性物質は不活性稀釈剤もしくは同
化しうる食用キヤリヤーと併用することができ、
または硬質もしくは軟質ゼラチンカプセルに封入
もしくは錠剤に圧縮することができる。経口治療
適用の場合、本発明の活性化合物を賦形剤と混合
して、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシ
ル剤、懸濁液、シロツプ、ウエフアー、チユーイ
ンガム、その他の形態で使用されてよい。かかる
治療的有用な組成物もしくは製剤における活性化
合物の量は、上述の用量が得られるように設定さ
れる。 また錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等に
は、以下に示すものが含有されてよく、即ち結合
剤（例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、コ
ーンスターチまたはゼラチン）、賦形剤（例えば
リン酸ジカルシウム）、崩壊剤（例えばコーンス
ターチ、ポテトスターチ、アルギン酸、その他）、
滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）、甘味
剤（例えばサクロース、ラクトースまたはサツカ
リン）、および調味剤（例えばペバーミント、冬
緑油またはチエリーフレーバー）等が加えられて
よい。単位剤形がカプセル剤の場合、上記種類の
物質に加えて液体キヤリヤー（例えば脂肪油）が
含有されてよい。また他の各種物質をコーチング
として存在させてよく、あるいは用量単位の剤形
の物理的形態を他の方法で変性するため、例えば
錠剤、丸剤またはカプセル剤をセラツク、糖ある
いはこれらの両者で被覆されてもよい。シロツプ
またはエリキシル剤は、活性化合物、サクロース
（甘味剤として）、メチルおよびプロピルパラベン
（防腐剤として）、染料および調味料（例えばチエ
リーフレーバーまたはオレンジフレーバー）を含
有してよい。勿論、いずれの単位剤形を調製する
のに用いられる物質はいずれも、医薬的に純粋で
且つ使用量において実質的に非毒性のものでなけ
ればならない。 次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
るが、これらの実施例は本発明の好ましい実施態
様である。なお、全ての温度単位は℃で表示す
る。 実施例 １ ２―〔（３，４―ジヒドロ―２―メチル―2H―
ベンゾピラン―２―イル）―メチル〕ピペリジ
ン・オキサレート塩（２：１）の製造：― ａ） α―〔２―（２―メトキシフエニル）エチ
ル〕―α―メチル―２―ピペリジンエタノール
の製造：― エーテル500ml中の0.2モルのフエニルリチウ
ムに、0.2モルのα―ピコリン（18.6ｇ）を加
えて500mlのエーテル中の0.2モルのα―ピコイ
ルリチウムの溶液を調製し、25℃で15分間撹拌
する。この溶液をエーテル200ml中の35.6ｇ
（0.2モル）の４―（２―メトキシフエニル）―
２―ブタノンで処理する。粘稠凝乳状塊を２時
間還流し、冷却し、飽和塩化アンモニウムで処
理する。有機物（organics）を分離し、炭酸カ
リウムで乾燥し、蒸発させてケトンおよびα―
ピコリンを含有する油状物とする。これを５％
HClに溶解し、ヘキサン―エーテル混合物で抽
出する。水性相（the aqueous）を10％水酸化
ナトリウムでPH６に中和し、クロロホルムで抽
出する。有機物を10％水酸化ナトリウムで洗
い、乾燥（炭酸ナトリウム）し、蒸発させてα
―ピコリンまたはケトンを全く含有しない35ｇ
の油状物（65％）とする。 油状物は晶出しないので、それを油状塩酸塩
に変換（遊離塩基のエーテル溶液へのイソプロ
パノール中のHCl）し、200mlのメタノールに
吸収し、0.7ｇの塩化プラチナ上で50psiにて水
素添加する。触媒を去し、溶媒を蒸発させ
る。油状物を水酸化物で塩基化し、クロロホル
ムで抽出し、乾燥（炭酸カリウム）し、蒸発さ
せて油状遊離塩基とする。エーテル（約100ml）
を加えると、固体が晶出した（5.5ｇ、16％）。
母液はジアステレオマー混合物を含有している
と思われ、これを実施例１のパート(b)に使用す
る。 結晶固体（2.5ｇ）をジクロロメタンヘキサ
ンから再結晶して、α―〔２―（２―メトキシ
フエニル）エチル〕―α―メチル―２―ピペリ
ジンエタノール（mp115〜116℃）を得た。 元素分析（C17H29NO2として） 計算値：C73.60、H9.81、N5.05。 実測値：C73.35、H9.78、N4.96。 ｂ） ２―〔（３，４―ジヒドロ―２―メチル―
2H―ベンゾピラン―２―イル）―メチル〕ピ
ペリジン・オキサレート塩（２：１）の製造：
― 上記パート(a)で作つた母液を200mlの氷酢酸
に吸収し、100mlの48％HBrで処理する。窒素
下３時間還流後、混合物を蒸発させて油状物と
し、塩基化（水酸化ナトリウム）し、クロロホ
ルムで抽出し、乾燥（炭酸カリウム）し、蒸発
させて20ｇの油状物とする。これをクロロホル
ム中200ｇのアルミナにてクロマトグラフイー
（塩基性、活性）する。中間画分（500ml）は
12ｇ（57％）のシングルスポツト油状クロマン
を付与する。 イソプロピルエーテル中のクロマン遊離塩基
（2.5ｇ、0.01モル）をイソポプロパノール中の
修酸でPH８に処理して、白色固体の２―〔（３，
４―ジヒドロ―２―メチル―2H―ベンゾピラ
ン―２―イル）―メチル〕ピペリジン・オキサ
レート塩（２：１）1.4ｇ（47％）を得、これ
をP2O5上110℃にて減圧下で一晩乾燥する。 元素分析（C16H23NO・0.5C2H2O4・0.25H2O
として） 計算値：C69.24、H8.37、N4.75。 実測値：C69.23、H8.37、N5.17。 実施例 ２ ３，４―ジヒドロ―２―メチル―２―（２―ピ
ペリジニルメチル）―2H―１―ベンゾピラン
―６―オール・臭酸塩（１：１）の製造：― ａ） α―〔２―（２，５―ジメトキシフエニ
ル）エチル〕―α―メチル―２―ピペリジンエ
タノールの製造：― 47ｇ（0.3モル）のブロモベンゼンを１の
エーテル中の4.2ｇ（0.61ｇ原子）のリチウム
と反応させて、フエニルリチウムを生成する。
この試薬に33ｇ（0.36モル）のα―ピコリンを
加え、得られる混合物を0.5時間還流する。次
に41ｇ（0.2モル）の４―（２，５―ジメトキ
シフエニル）―２―ブタノンを加え、かかるス
ラリーを撹拌し、１時間加熱する。混合物を冷
却し、過剰の飽和塩化アンモニウムで処理す
る。有機物を分離し、水性相をエーテルで再抽
出する。有機物を過剰の５％HClと共に振とう
し、水性相をエーテルで抽出する。酸性水性相
を塩価化し、エーテルで抽出し、抽出物を乾燥
（炭酸カリウム）し、蒸発させてα―ピコリン
を含有する油状物とする。これを10％HClに溶
解し、次いでα―ピコリンが溶液から析出する
直前まで水酸化ナトリウム溶液で塩基化する。
エーテル抽出によつて40ｇ（66％）の油状物を
得る。 上記アダクトの80ｇ試料を600mlのメタノー
ルに吸収し、イソプロパノール中のHClで酸性
化する。酸化プラチナ（１ｇ）を加え、混合物
を50psiにて一晩水素添加する。触媒を去し、
溶媒を除去する。遊離塩基を水酸化物で遊離
し、エーテルで抽出し、炭酸カリウム上で乾燥
する。蒸発させて油状物を得、これをクロロホ
ルム中の500ｇの活性中性アルミナにてクロ
マトグラフイーし、６つの200ml画分を得る。
これらを蒸発させ、次いでヘキサンと共に煮沸
させ、溶媒をデカントし、冷却して粘着固体を
得る。母液をデカントし、固体をエーテルで洗
つて７ｇの固体、加えて上記デカントヘキサン
溶液からの第２クロツプ（crop）として別途
２ｇ、全量９ｇ（11％）のα―〔２―（２，５
―ジメトキシフエニル）エチル〕―α―メチル
―２―ピペリジンエタノール（第１異性体）を
得る。 ２ｇ試料をヘキサンから再結晶して、分析試
料（m.p.101〜103℃）を得る。 元素分析（C18H29NO3として） 計算値：C70.32、H9.51、N4.56。 実測値：C70.44、H9.66、N4.46。 第１異性体の単離からの母液の全てをエーテ
ル中に集め、500ｇの活然中性アルミナに適
用する。1.5のヘキサンで（３画分）および
１のクロロホルムで（１画分）、溶離を完了
する。第２ヘキサン画分は3.5ｇの白色固体を
付与し、クロロホルムの蒸発、ヘキサンとの煮
沸および得られる固体のエーテル作用で4.5ｇ
を得る。母液からの別途1.5ｇの固体によつて、
全量9.5ｇ（12％）の（第２異性体）が得られ
る。 ジクロロメタン―ヘキサン、次いでヘキサン
から再結晶して固体のα―〔２―（２，５―ジ
メトキシフエニル）エチル〕―α―メチル―２
―ピペリジンエタノール（m.p.85〜90℃）を得
る。 元素分析（C18H29NO3として） 計算値：C70.32、H9.51、N4.56。 実測値：C70.56、H9.60、N4.50。 ｂ） ３，４―ジヒドロ―２―メチル―２―（２
―ピペリジニルメチル）―2H―１―ベンゾピ
ラン―６―オール・臭酸塩（１：１）の製造：
― α―〔２―（２，５―ジメトキシフエニル）
エチル〕―α―メチル―２―ピペリジンエタノ
ールの７ｇ試料（0.23モル）を、100mlの酢酸
および50mlの48％HBrの混合物中で３時間還
流し、次いで完全に蒸発乾固し、最後にベンセ
ンでこん跡量の水を除去する。油状物を200ml
のアセトニトリルでカバーし、静置して0.8ｇ
の固体を得る。母液をストリツピングし
（stripped）、メタノール―アセトニトリル
（１：２）に吸収し、脱色カーボンで処理し、
過し、酢酸エチルで希釈して１ｇの固体を
得、全量1.8ｇ（23％）の結晶臭酸塩とする。 上記固体を少量のメタノールを含む40mlのア
セトニトリルに吸収し、次いで20mlまで煮沸
（全てのメタノールを除去）し、冷却して1.2ｇ
のオフホワイト結晶の３，４―ジヒドロ―２―
メチル―２―（２―ピペリジニルメチル）―
2H―１―ベンゾピラン―６―オール・臭酸塩
（１：１）（m.p.218〜221℃）を得る。 元素分析（C16H23NO2・HBrとして） 計算値：C56.15、H7.06、N4.09、 Br23.35。 実測値：C56.35、H6.92、N4.20、 Br23.13。 実施例 ３ α―〔３―（ジメチルアミノ）プロピル〕―α
―〔２―（２―ヒドロキシフエニル）エチル〕
―１―メチル―４―ピペリジンメタノール・塩
酸塩（１：２）の製造：― ａ） ３―（２―ヒドロキシフエニル）―１―
（１―メチル―４―ピペリジニル）―１―プロ
パノンの製造：― クマリン（30ｇ、0.205モル）をパール
（Parr）装置にて酢酸エチル200ml中、酸化プ
ラチナ１ｇにより40psiで還元する。吸収が終
了（約１時間）した時、過して触媒を除去
し、液を蒸発させて定量収量のジヒドロマリ
ンを得る。 実施例3Aと同様にして、４―クロロ―Ｎ―
メチルピペリジン（60ｇ、0.47モル）のグリニ
ヤル試薬を調製する。これに、テトラヒドロフ
ラン100ml中のジヒドロクマリン23ｇ（0.155モ
ル）の溶液を20分にわたつて添加する（還流反
応）。３・1/2時間還流する。フラスコを氷浴中
で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（200ml）
を加える。各層を分離し、水性相をテトラヒド
ロフランで抽出する。有機物を乾燥（硫酸マグ
ネシウム）し、蒸発させる。酸―塩基抽出後、
有機物から残渣13ｇを収得する。水性相に二酸
化炭素を吹込み、次いでジクロロメタンで抽出
する。これらの有機物を乾燥し、蒸発させて26
ｇを収得する。クロマトグラフイー（塩基性ア
ルミナ、活性、クロロホルム）して、17.7ｇ
（46％）の結晶ケト―フエノールを得る。 ジクロロメタン―ヘキサンから1.6ｇを再結
晶して、分析試料１ｇの３―（２―ヒドロキシ
フエニル）―１―（１―メチル―４―ピペリジ
ニル）―１―プロパノン（m.p.99〜101℃）を
得る。 元素分析（C15H21NO2として） 計算値：C72.84、H8.56、N5.66。 実測値：C72.67、H8.70、N5.53。 ｂ） α―〔３―（ジメチルアミノ）プロピル〕
―α―〔２―（２―ヒドロキシフエニル）エチ
ル〕―１―メチル―４―ピペリジンメタノー
ル・塩酸塩（１：２）の製造：― 窒素下０℃でテトラヒドロフラン75ml中に撹
拌したジメチルアミノプロピルクロリド（12.2
ｇ、0.1モル）のグリニヤ試薬の溶液に、テト
ラヒドロフラン50ml中の7.6ｇ（0.0308モル）
の３―（２―ヒドロキシフエニル）―１―（１
―メチル―４―ピペリジニル）―１―プロパノ
ンの溶液を加える。添加が終了した時、反応系
を室温まで加温せしめ、次いで３・1/2時間還
流する。反応系を氷浴中で冷却し、飽和塩化ア
ンモニウム溶液（60ml）を加える。これを酸性
化（10％塩酸）し、各層を分離する。水性相を
塩基化（10％水酸化ナトリウム）し、二酸化炭
素を吹込む。これをジクロロメタンで抽出す
る。有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸
発させる。残渣をクロマトグラフイー（クロロ
ホルム中の塩基性アルミナ250ｇ、活性およ
びクロロホルム中の５％メタノール）して、ジ
オールアグタト7.7ｇ（61％）を収得する。 １試料（3.4ｇ）をジ塩酸塩に変換し、熱メ
タノール―エーテルより再結晶して分析試料
2.2ｇのα―〔３―（ジメチルアミノ）プロピ
ル〕―α―〔２―（２―ヒドロキシフエニル）
エチル〕―１―メチル―４―ピペリジンメタノ
ール・塩酸塩（１：２）（m.p.205〜208℃）を
得る。 元素分析（C20H34N2O2・2HClとして） 計算値：C57.69、H8. ６、N6.73、 Cl17.02。 実測値：C57.48、H8.93、N7.07、 Cl17.14 ｃ） ３，４―ジヒドロ―Ｎ，Ｎ―ジメチル―２
―（１―メチル―４―ピペリジニル）―2H―
１―ベンゾピラン―２―プロパンアミン・塩酸
塩（１：２）の製造：― 濃塩酸150ml中の１試料のα―〔３―（ジメ
チルアミノ）プロピル〕―α―〔２―（２―ヒ
ドロキシフエニル）エチル〕―１―メチル―４
―ピペリジンメタノール・塩酸塩（１：２）
（4.3ｇ、0.013モル、遊離塩基）を、スチーム
コーン（steam cone）にて３時間加熱する。
水を加え、溶液を10％水酸化ナトリウムで塩基
化し、ジクロロメタンで抽出する。有機物を乾
燥し、蒸発させて環化化合物3.3ｇ（81％）を
収得する。 ジ塩酸塩を調製し、メタノール―酢酸エチル
より再結晶して分析試料2.8ｇ（66％）の３，
４―ジヒドロ―Ｎ，Ｎ―ジメチル―２―（１―
メチル―４―ピペリジニル）―2H―１―ベン
ゾピラン―２―プロパンアミン・塩酸塩（１：
２）（m.p.178〜180℃）を得る。 元素分析（C20H32N2O・2HCl・0.66H2Oとし
て） 計算値：C59.85、H8.92、N6.98、 Cl17.66。 実測値：C60.01、H9.23、N6.77、 Cl17.84。 実施例 3A ４―クロロ―Ｎ―メチルピペリジンのグリニヤ
ル試薬の製造：― ４―クロロ―Ｎ―メチルピペリジン・塩酸塩か
らの遊離塩基（希NaOH中の処理で形成）60ｇ
を、１のテトラヒドロフラン：エーテル（１：
１）混合物中のマグネシウム（0.38ｇ原子）でグ
リニヤル試薬に変換する。 実施例 ４ ３，４―ジヒドロ―２―メチル―２―（１―メ
チル―４―ピペリジニル）―2H―１―ベンゾ
ピラン―６―オール・アセテートエステル・塩
酸塩（１：１）の製造：― ２，５―ジメトキシベンズアルデヒド300ｇ
（1.8モル）、アセトン500mlおよび水200mlの混合
物を、25〜31℃に冷却しながら50mlの10％水酸化
ナトリウムで20分にわたつて処理する。25℃での
撹拌を２・1/2時間継続し、次いで混合物を10％
HClで酸性化し、１時間撹拌する。各層を分離
し、水性相をベンゼンで抽出する。集めた有機物
を水：飽和塩（１：１）で洗浄（スチームコーン
で加熱してエマルジヨン破壊）し、有機物をスチ
ームコーンにて１気圧で濃縮し、最後にマントル
ヒーターに付す。0.5mmHgで減圧蒸留して、270
ｇ（75％）を得る。b.p.105〜108℃。吸収が終了
した時、酢酸エチル700ml中の全試料および酸化
プラチナ２ｇを、H2で40psiにて1.5時間還元す
る。過および蒸発にて油状ケトンを得る。 実施例３のＡの手順に従い、0.15モルのＮ―メ
チル―４―クロロピペリジン・塩酸塩および0.2
モルのマグネシウムからグリニヤル試薬をテトラ
ヒドロフラン（THF）中で調製する。ベンゼン
の存在下THFを留去して、THFをベンゼンに置
換し、ベンゼン300ml中の冷却スラリーをベンゼ
ン100ml中のケトン20.8ｇ（0.1モル）で処理す
る。混合物を２時間還流し、冷却し、塩化アンモ
ニウム溶液で処理する。有機物を乾燥（炭酸カリ
ウム）し、蒸発させて40ｇの油状物とする。酸―
塩基処理にて粗アダクト７ｇ（23％）を得、これ
は赤外線分析においてカルボニルを全く有してい
なかつた。 ジエーテル（７ｇ、0.023モル）を窒素下、100
mlの48％HBrと共に２時間還流する。１の水
で希釈し、10％水酸化ナトリウムで塩基化する。
二酸化炭素を吹込んだ灰色固体を得る。これを
過し、液をクロロホルムで抽出する。抽出物を
乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させて油状物
とする。これをエーテルと共に粉砕し
（triturate）し、液を蒸発させ、無水酢酸と共
に２時間加熱してアセチル化し、次いで蒸発させ
て油状物とし、これをクロロホルムおよび重炭酸
塩で洗う。乾燥（硫酸マグネシウム）して、薄層
クロマトグラフイーで１つの極性スポツト
（spot）および１つの非極性スポツトを持つ物質
を得る。溶液を中性アルミナ（活性）のパツド
に通して極性スポツトを除去し、蒸発させて油状
物とし、これをヘキサン溶解画分および不溶画分
に分配する。ヘキサン溶解画分（1.5ｇ）を100ml
の酢酸エチルに吸収し、イソプロパノール中の
HClで塩酸塩に変換し、次いでエーテルで曇り点
まで処理する。白色結晶が形成する。更にエーテ
ルを加え、過して固体のアセテート・塩酸塩で
ある0.9ｇ（12％）の３，４―ジヒドロ―２―メ
チル―２―（１―メチル―４―ピペリジニル）―
2H―１―ベンゾピラン―６―オール・アセテー
トエステル・塩酸塩（１：１）（m.p.206〜208℃）
を得る。 元素分析（C18H25NO3・HClとして） 計算値：C63.62、H7.71、N4.12、 Cl10.43。 実測値：C63.47、H7.95、N4.02、 Cl10.67。 実施例 4A ３，４―ジヒドロ―２―メチル―２―（１―メ
チル―４―ピペリジニル）―2H―１―ベンゾ
ピラン―６―オール・塩酸塩（１：１）の製
造：― 実施例４で製造した３ｇ試料の粗３，４―ジヒ
ドロ―２―メチル―２―（１―メチル―４―ピペ
リジニル）―2H―１―ベンゾピラン―６―オー
ル・アセテートエステル・塩酸塩（１：１）
（0.009モル）を、100mlのメタノールに加え、イ
ソプロパノール中の２mlのHClを加え、混合物を
1.5時間還流する。蒸発させて褐色固体を得る。
これを少量のメタノールにスラリー化し、過し
て白色固体2.1ｇ（80％）を得る。 白色固体を20mlのメタノールより再結晶して、
1.5ｇの３，４―ジヒドロ―２―メチル―２―
（１―メチル―４―ピペリジニル）―2H―１―ベ
ンゾピラン―６―オール・塩酸塩（１：１）（m.
p.280〜281℃）を得る。 元素分析（C16H23NO2・HClとして） 計算値：C64.53、H8.13、N4.70、 Cl11.91。 実測値：C64.57、H8.40、N4.63、 Cl11.67。 実施例 ５ ２―〔３―（ジメチルアミノ）プロピル〕―
３，４―ジヒドロ―２―メチル―2H―１―ベ
ンゾピラン―６―オール・塩酸塩（１：１）の
製造：― 64ｇのジメチルアミノプロピルクロリド・塩酸
塩からの遊離塩基（42ｇ、0.35モル）を、１の
テトラヒドロフラン：エーテル（１：１）混合物
中の9.0ｇのマグネシウム（0.38ｇ原子）でグリ
ニヤル試薬に変換する。これに、エーテル中の45
ｇ（0.22モル）の４―（２，５―ジメトキシフエ
ニル）―２―ブタノンを室温で加え、次いで混合
物を２時間還流し、冷却し、過剰の塩化アンモニ
ウム水溶液で処理する。有機層を乾燥（炭酸カリ
ウム）し、蒸発させて油状物とし、油状物を酸―
塩基処理に付してケトンを含まない57ｇ（88％）
の黄色油状物を得る。 400mlの酢酸および200mlの48％HBr中の54ｇ
（0.18モル）のグリニヤルアダクトの溶液を3.5時
間還流し、次いでストリツピングして乾固し、
200mlの無水酢酸に吸収する。２日静置後、混合
物を蒸発させて油状物とし、次いでクロロホルム
および重炭酸塩水溶液と共に振とうする。乾燥
（硫酸マグネシウム）した有機物を200ｇの中性活
性アルミナに通し、蒸発させて15.0ｇ（29％）
の粗アセテートを得る。更に中性活性アルミナ
に２回通したが、TLCで極性スポツトを除去し
なかつた。１回通過の極性物質を５％メタノール
で溶離し、1.5ｇのアセテートをメタノール性
HClで0.5時間還流する時に得られる同じ塩酸塩
に変換し、蒸発させて固体とし、酢酸エチル：ア
セトニトリルより晶出して1.1ｇ（75％）のクロ
マノール塩酸塩を得る。 集めた固体（2.4ｇ）をメタノール：アセトニ
トリルに溶解し、ダルコ（Darco）で処理し、50
mlのアセトニトリルまで煮沸し、冷却および引掻
いて2.1ｇの２―〔３―（ジメチルアミノ）プロ
ピル〕―３，４―ジヒドロ―２―メチル―2H―
１―ベンゾピラン―６―オール・塩酸塩（１：
１）（m.p.182〜184℃）を得る。 元素分析（C15H23NO2・HClとして） 計算値：C63.04、N8.47、N4.90、 Cl12.41。 実測値：C62.74、N8.34、N5.06、 Cl12.25。 実施例 ６ ４―（３，４―ジヒドロ―２―メチル―2H―
ベンゾピラン―２―イル）―１―メチルピペリ
ジニル・塩酸塩・水和物（１：１：１）の製
造：― 7.7モルのアセトン、280mlの水および2.8モル
の０―アニスアルデヒドに温度を25〜31℃の範囲
に維持するため冷却しながら、70mlの10％水酸化
ナトリウム水溶液をゆつくりと添加して、０―ア
ニサルアルデヒドを調製する。別に２時間撹拌
後、酸性化、各層分離、ベンゼン中の酸による還
流脱水、および最後の減圧蒸留によつて粗０―ア
ニサルアセトンを得る。 粗０―アニサルアセトンを水素添加（100ｇ／
１の酢酸エチルおよび１ｇの酸化プラチナ）
し、次いで0.15mmHgで蒸留して1.25モル（45％）
の１―（０―メトキシフエニル）―３―ブタノン
（b.p.90〜110℃）を得る。 40ｇのＮ―メチル―４―クロロピペリジン・塩
酸塩から200mlのテトラヒドロフラン（THF）中
でグリニヤル試薬を調製する。これに還流下、21
ｇ（0.12モル）のブタノンを加え、混合物を更に
１／４時間還流し、次いで氷中で冷却し、300mlの飽
和塩化アンモニウムで処理する。各層を分離し、
水性相をTHFで再抽出する。乾燥（炭酸カリウ
ム）および蒸発で油状物を得、これをヘキサンに
吸収し、５％HClで抽出する。水性相をヘキサン
で洗い、次いで10％水酸化ナトリウムで塩基化
し、ジクロロメタンで抽出し、炭酸塩上で乾燥
し、蒸発させて14ｇ（43％）の粗アダクトとす
る。 粗グリニヤルアダクト（11ｇ、0.04モル）を
200mlの48％HBr中で３時間還流する。暗色混合
物を水希釈し、10％水酸化ナトリウムで塩基化
し、ジクロロメタンで抽出し、炭酸塩上で乾燥
し、蒸発させて、８ｇの油状物とする。ジクロロ
メタン中の活性、中性アルミナのカラムで濾過
して３ｇ（30％）の無色油状物を得る。これをイ
ソプロパノール中で塩酸塩に変換し、それはイソ
プロパノールから晶出する。エタノール―エーテ
ル、次いでメタノール―エーテルから再結晶して
1.4ｇの高結晶無水塩を得、これを１モルの水を
吸湿した湿潤空気にさらして、４―（３，４―ジ
ヒドロ―２―メチル―2H―ベンゾピラン―２―
イル）―１―メチルピペリジン・塩酸塩・水和物
（１：１：１）を得る。 元素分析（C16H23NO・HCl・H2Oとして） 計算値：C64.09、H8.74、N4.67、 Cl11.82。 実測値：C64.05、H8.59、N4.57、 Cl11.95。 実施例 ７ ２―〔３―（ジメチルアミノ）プロピル〕―
３，４―ジヒドロ―２―フエニル―2H―１―
ベンゾピラン―６―オール・塩酸塩（１：１）
の製造：― ａ） α―〔３―（ジメチルアミノ）プロピル〕
―２，５―ジメトキシ―α―フエニルベンゼン
プロパノール・塩酸塩（１：１）の製造：― 72mlの95％エタノールおよび114mlの水中の
12.7ｇ（0.32モル）の水酸化ナトリウムの冷却
溶液に、42ｇ（0.25モル）の２，５―ジメトキ
シベンズアルデヒドを加え、次いで30ml（0.25
モル）のアセトフエノンを加える（20℃以下も
しくはこれに等しい温度で）。混合物を25℃で
６時間撹拌し、次いで周囲温度で2.5日間貯蔵
する。この時水を加え、得られる油状物をエー
テルに抽出する。乾燥（硫酸マグネシウム）お
よび蒸発によつて69ｇの粗油状物を得る。 粗油状物を１の酢酸エチルに溶解し、0.5
ｇの酸化プラチナで46psiにて水素添加する。
１当量の水素が吸収されると、吸収は止まる。
触媒を濾去し、溶媒を蒸発して粗飽和ケトンを
得る。 10ｇ試料の粗ケトンを、５ｇのマグネシウム
から調製したグリニヤル試薬とテトラヒドロフ
ラン中で０℃に反応させ、20ｇのジメチルアミ
ノプロピルクロリド・塩酸塩から遊離塩基の全
量を遊離する。混合物を一晩中室温に至らし
め、３時間還流し、次いで氷中で冷却し、過剰
の水で処理する。水性スラリーを分離し、
THFで再抽出する。有機物を乾燥（炭酸塩）
し、蒸発させて15ｇの油状物とし、これはその
スペクトルにおいていかなるカルボニルも示さ
なかつた。クロロホルム中の200ｇの中性活性
アルミナのクロマトグラフイーによつて小極
性不純物を除去し、11.5ｇの均一アダクトを油
状物で得る。 1.5ｇ試料のグリニヤルアダクトをエーテル
中、イソプロパノール中のHClで塩酸塩に変換
してガム状物を得、これはエーテルとの粉砕処
理で固化する。この固体（0.8ｇ、m.p.150〜
154℃）を80mlの熱アセトニトリルに溶解し、
濾過し、曇るまでエーテルで希釈する。３日間
静置および濾過して、0.7ｇのα―〔３―（ジ
メチルアミノ）プロピル〕―２，５―ジメトキ
シ―α―フエニルベンゼンプロパノール・塩酸
塩（１：１）（m.p.180〜183℃）を得る。 元素分析（C22H31NO3・HClとして） 計算値：C60.07、H8.19、N3.56、 Cl9.00。 実測値：C66.95、H8.45、N3.69、 Cl9.25。 ｂ） ２―〔３―（ジメチルアミノ）プロピル〕
―３，４―ジヒドロ―２―フエニル―2H―１
―ベンゾピラン―６―オール・塩酸塩（１：
１）の製造：― α―〔３―（ジメチルアミノ）プロピル〕―
２，５―ジメトキシ―α―フエニルベンゼンプ
ロパノール・塩酸塩（１：１）の10ｇ試料の遊
離塩基（0.028モル）を、50mlの48％BHrおよ
び100mlの氷酢酸中で３時間還流し、次いで蒸
発させて油状物とする。次にこれを75mlの無水
酢酸に溶解し、25℃で４時間後ストリツピング
する。油状物を水とエーテル間に分配し、水性
相を分離し、過剰の重炭酸塩で処理する。クロ
ロホルム抽出、乾燥（硫酸マグネシウム）およ
び蒸発で12ｇの油状物を得る。これをエーテル
と共に粉砕し、濾液をイソプロパノール中の
HClで塩酸塩に変換する。得られるガム状物を
アセトニトリルに溶解し、DARCO（商品名）
で脱色し、エーテル希釈して暗色油状物を得
る。上澄みを蒸発せしめ、次いで酢酸エチルに
溶解し、エーテル希釈して一部固化した油状物
上に３ｇの固体を得る。油状物を酢酸エチルと
共に粉砕して1.5ｇの固体を得、全収量41％の
アセテート・塩酸塩とする。 上記塩（3.5ｇ、９ｍモル）をスチールバス
にてメタノール性HCl中で加水分解する。スト
リツピングして油状物を得、これはアセトン中
で晶出する。アセトニトリルより再結晶して、
1.0ｇの２―〔３―（ジメチルアミノ）プロピ
ル〕―３，４―ジヒドロ―２―フエニル―2H
―１―ベンゾピラン―６―オール・塩酸塩
（１：１）（m.p.192〜195℃）を得る。 元素分析（C20H25NO2・HClとして） 計算値：C69.05、H7.53、N4.03、 Cl10.19。 実測値：C68.85、H7.68、N4.01、 Cl10.04。 実施例 ８ ２―〔３―（ジメチルアミノ）プロピル〕―
３，４―ジヒドロ―２―メチル―2H―１―ベ
ンゾピラン―８―オール・アセテートエステ
ル・臭酸塩（１：１）の製造：― ２，３―ジメトキシベンズアルデヒド（150ｇ、
0.9モル）、250mlのアセトンおよび100mlの水の混
合物を25〜35℃に維持し、その間25mlの10％水酸
化ナトリウムを15分にわたつて添加する。塩基を
添加した後、混合物を25℃で２・1/2時間撹拌し、
次いで10％硫酸で酸性化する。混合物をベンゼン
で抽出し、有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、0.2mmHgで蒸留して120ｇ（68％）を得る。
b.p.143〜148℃。主要画分に対して、同一のIRス
ペクトルを持つ２つの高沸点画分（20ｇ）が得ら
れる（全収率79％）。 120ｇ画分を１の酢酸エチル中、１ｇの酸化
プラチナで室温にて還元する。蒸発によつてジヒ
ドロケトンを得る。 24ｇのジメチルアミノプロピルクロリド（遊離
塩基、0.2モル）および５ｇのマグネシウムから、
250mlのテトラヒドロフラン（THF）中でグリニ
ヤル試薬を調製する。グリニヤル試薬にケトン
（40ｇ、0.2モル）を０℃で加え、次いで混合物を
３時間還流する。次に混合物を冷却し、過剰の飽
和塩化アンモニウムで処理し、THF層を蒸発さ
せて油状物とする。 生成物をエーテル中で酸―塩基処理して、35ｇ
（60％）のケトン―遊離アダクトを得る。 グリニヤル生成物（35ｇ、0.12モル）を、300
mlの氷酢酸および150mlの48％HBrの混合物中で
４時間還流する。混合物を蒸発させて油状物と
し、次いで200mlの無水酢酸に吸収し、25℃で５
時間静置し、次いで蒸発させて油状物とする。こ
れをアセトニトリルに吸収し、次いで酢酸エチ
ル、最後にエーテルで希釈して28ｇ（68％）の臭
酸塩を得る。 ５ｇ試料をアセトニトリル―酢酸エチル―エー
テルより再結晶して、1.8ｇの白色２―〔３―
（ジメチルアミノ）プロピル〕―３，４―ジヒド
ロ―２―メチル―2H―１―ベンゾピラン―８―
オール・アセテートエステル・臭酸塩（１：１）
（m.p.127〜133℃）を得る。 元素分析（C17H25NO3・HBrとして） 計算値：C54.84、H7.04、N3.76、 Br21.46。 実測値：C54.71、H7.26、N3.60、 Br21.41。 実施例 ９ ２―〔３―（ジメチルアミノ）プロピル〕―
３，４―ジヒドロ―２―メチル―2H―１―ベ
ンゾピラン―８―オール・臭酸塩（１：１）の
製造：― 100mlのメタノール中の、実施例８の生成物で
ある４ｇの再結晶２―〔３―（ジメチルアミノ）
プロピル〕―３，４―ジヒドロ―２―メチル―
2H―１―ベンゾピラン―８―オール・アセテー
トエステル・臭酸塩（１：１）（0.012モル）を、
１mlの48％HBrで処理し、１時間還流する。溶
媒を蒸発せしめ、得られる油状物を50mlのアセト
ニトリルおよび50mlの酢酸エチルに溶解する。こ
れをDARCO（商品名）で処理し、次いでエーテ
ルで250mlに希釈してオフホワイト固体を得る。
同様に再結晶して1.7ｇ（47％）の２―〔３―ジ
メチルアミノ）プロピル〕―３，４―ジヒドロ―
２―メチル―2H―１―ベンゾピラン―８―オー
ル・臭酸塩（１：１）（m.p.132〜135℃）を得る。 元素分析（C15H23NO2・HBrとして） 計算値：C54.55、H7.32、N4.24、 Br24.20。 実測値：C54.79、H7.44、N4.17、 Br23.95。 実施例 10 ３，４―ジヒドロ―Ｎ，Ｎ―ジメチル―２―フ
エニル―2H―１―ベンゾピラン―２―プロパ
ンアミン・塩酸塩（１：１）の製造― ａ） α―〔３―（ジメチルアミノ）プロピル〕
―２―ヒドロキシ―α―フエニルベンゼンプロ
パノール・塩酸塩（１：１）の製造：― 文献手順（Ber.29、378頁、1896年参照）を
追行して、50ｇ（0.41モル）試料のサリシルア
ルデヒドを140mlの10％水酸化ナトリウムに溶
解し、次いで200mlの10％水酸化ナトリウム、
および100mlの95％エタノール中の50ｇ（0.42
モル）のアセトフエノンの溶液で同時に15分に
わたつて処理する。添加後、混合物をエタノー
ルおよび十分な水で２に希釈して、混合物を
ほとんど曇り点にもたらす。暗赤色均一混合物
を25℃で８日間貯蔵し、次いで6N―硫酸で酸
性化する。得られる粘着褐色塊から水性相をデ
カントする。粘着固体をベンゼンと共に粉砕し
て、明かるい黄色固体を得る。これを濾取し、
洗液が無色となるまでベンゼンで洗う。空気乾
燥して44ｇの粗生成物を得る。ベンゼンより再
結晶して30ｇ（33％）の乾燥結晶性黄色固体
（カルコン）を得る。 結晶カルコンを200mlの酢酸エチルでスラリ
ー化し、１ｇの酸化プラチナを加え、混合物を
40psiで水素添加する。理論量の1.5倍の水素が
吸収された後、触媒を濾去し、溶液を蒸発させ
る。先ず３の溶媒の蒸発において、得られる
油状物をクロロホルム中の600ｇの中性アル
ミナでクロマトグラフイーして、20ｇ（66％）
の白色結晶固体を得る。 200mlのテトラヒドロフラン（THF）中の８
ｇ（0.066モル）の乾燥ジメチルアミノプロピ
ルクロリドの溶液を、３ｇのマグネシウムでグ
リニヤル試薬に変換する。グリニヤル形成に続
いて1.5時間の還流後、混合物を25℃に冷却し、
80mlのテトラヒドロフラン中のケトン（7.5ｇ、
0.033モル）を0.5時間にわたつて加える。混合
物を25℃で一晩撹拌し、次いで２時間還流し、
冷却し、飽和塩化アンモニウムで処理する。水
性層をクロロホルムで再抽出し、集めた有機物
を乾燥（炭酸カリウム）し、ベンゼンを加え、
蒸発させて少量のケトンを含む油状物とする。
これを300mlのエーテルに溶解し、濾過し、エ
ーテル―イソプロパノール中の過剰HClで処理
する。固体をエーテルで洗い、減圧乾燥して６
ｇ（52％）の固体塩酸塩を得る。 ２ｇ試料の塩酸塩を30mlのアセトニトリルお
よび30mlのジクロロメタンに吸収し、100mlの
酢酸エチル、最後にエーテルで曇り点まで希釈
して1.1ｇの白色固体の、α―〔３―（ジメチ
ルアミノ）プロピル〕―２―ヒドロキシ―α―
フエニルベンゼンプロパノール・塩酸塩（１：
１）（m.p.145〜148℃）を得る。 元素分析（C20H27NO2・HClとして） 計算値：C68.65、H8.07、N4.00、 Cl10.13。 実測値：C68.65、H7.93、N4.02、 Cl10.00。 ｂ） ３，４―ジヒドロ―Ｎ，Ｎ―ジメチル―２
―フエニル―2H―１―ベンゾピラン―２―プ
ロパンアミン・塩酸塩（１：１）の製造：― 粗α―〔３―（ジメチルアミノ）プロピル〕
―２―ヒドロキシ―α―フエニルベンゼンプロ
パノール・塩酸塩（１：１）の試料（２ｇ、
0.017ｍモル）を100mlの希HCl中、100℃で２
時間加熱し、冷却し、エーテル抽出する。水性
相を10％水酸化ナトリウムで塩基化し、クロロ
ホルムで４回抽出する。有機物を乾燥（炭酸
塩）し、蒸発させて1.8ｇの油状物とし、これ
は静置すると一部晶出する。これをエーテルに
吸収し、塩酸塩に変換し、これはオイルアウト
する（oil out）。酢酸エチルと共粉砕して、0.6
ｇの白色固体（32％）を得る。これをジクロロ
メタンに溶解し、30mlの酢酸エチルを加え、20
mlまで煮沸して再結晶する。80℃で乾燥後、25
℃で静置して0.4ｇの３，４―ジヒドロ―Ｎ，
Ｎ―ジメチル―２―フエニル―2H―１―ベン
ゾピラン―２―プロパンアミン・塩酸塩（１：
１）（m.p.126〜128℃）を得る。 元素分析（C20H25NO・HClとして） 計算値：C72.38、H7.90、N4.22、 Cl10.68。 実測値：C72.41、H8.20、N4.16、 Cl10.61。 実施例 11 ４―（３，４―ジヒドロ―２―メチル―2H―
１―ベンゾピラン―２―イル―１―ノニルピペ
ラジン・塩酸塩（１：１）の製造：― 実施例６の生成物である、遊離塩基４―（３，
４―ジヒドロ―２―メチル―2H―ベンゾピラン
―２―イル）―１―メチルピペリジン・塩酸塩・
水和物（１：１：１）（10.0ｇ、0.04モル）を、
150mlのトルエンに５℃で溶解する。トリクロロ
エチルクロロホルムメート（14.3ｇ、0.07モル）
を滴下する。滴下後、反応混合物を６時間還流加
熱する。室温で一晩静置後、トルエン溶液を10％
NaOH、H2O、10％HClおよびH2Oで連続的に洗
浄する。次にトルエンをMgSO4で乾燥し、濾過
し、減圧濃縮して18.4ｇの粗物質を収得し、これ
を次の還元に用いる。 上記粗生成物を175mlの氷酢酸に溶解する。亜
鉛末（20.0ｇ）を室温で少量づつ加える。添加
後、反応混合物を５時間撹拌する。次にそれを濾
過し、濾液を減圧濃縮する。ポツト残渣を水に溶
解し、エーテルで洗う。水溶液を10％NaOHで
塩基性とし、スチームコーンにて30分間蒸解す
る。次にそれを冷却し、生成物をクロロホルムで
抽出する。クロロホルムをMgSO4で乾燥し、濾
過し、減圧濃縮して5.2ｇの第２級アミン生成物
を収得する。 上記第２級アミン生成物（5.2ｇ）を50mlのピ
リジンに溶解し、溶液を５℃に冷却する。塩化ノ
ナノイル（4.2ｇ）を20mlのトルエンに溶解し、
これを上記ピリジン溶液に滴下する。滴下後、そ
れを５℃で２日間貯蔵する。溶液を減圧濃縮し、
ポツト残渣をエーテルに溶解し、５％HCl、５％
NaOH、次いで水で２回連続的に洗浄する。エ
ーテルをMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し
て5.8ｇの極めて粘稠な油状物を収得する。 上記粘稠油状物を75mlの無水テトラヒドロフラ
ンに溶解し、５℃に冷却する。ジボラン（32mlの
１モル・テトラヒドロフラン溶液）を窒素下で滴
下する。滴下後反応混合物を２時間還流加熱し、
室温で一晩静置せしめる。溶液を５℃に冷却し、
60mlの6N―HClを滴下する。滴下後テトラヒド
ロフランを大気圧で蒸留する。酸性水溶液を10％
NaOHで中和し、生成物をエーテル抽出する。
エーテルをMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮
する。塩酸塩をイソプロパノール―HClで調製す
る。生成物はゆつくりと晶出し、それを濾過し、
酢酸エチルより再結晶して3.4ｇを収得する。 次に、５％エタノールを持つアセトンから再結
晶する。分析試料４―（３，４―ジヒドロ―２―
メチル―2H―１―ベンゾピラン―２―イル―１
―ノニルピペラジン・塩酸塩（１：１）（m.p.212
〜220℃）の収量1.4ｇ。 元素分析（C24H39NO・HClとして） 計算値：C73.16、H10.23、N3.55、 Cl9.00。 実測値：C72.93、Ｈ 9.99、N3.33、 Cl9.01。 実施例 12 ３，４―ジヒドロ―Ｎ，２―ジメチル―Ｎ―ノ
ニル―2H―１―ベンゾピラン―２―プロパン
アミン・バルビツル酸塩（１：２）の製造：― 115ｇ試料のジメチルアミノプロピルクロリ
ド・塩酸塩を89ｇ（0.74モル）の遊離塩基に変換
する（NaOH溶液、ペンタン抽出、MgSO4乾
燥）。これを１のテトラヒドロフラン中の17ｇ
（0.71ｇ原子）のマグネシウムでグリニヤル試薬
に変換する。これに冷却しながら、500mlのテト
ラヒドロフラン中の72ｇ（0.4モル）の４―（２
―メトキシフエニル）―ブタン―２―オン（実施
例６で調製したもの）を加える。２時間還流後、
反応系を冷却し、NH4Cl水溶液で処理する。有
機層を分離し、追加エーテル抽出物とコンバイン
する。乾燥（Na2SO4）および蒸発で89ｇ（83
％）の油状物を得る。粗アダクト（89ｇ、0.34モ
ル）を１の氷酢酸および300mlの48％HBrに吸
収し、一晩還流する。次に混合物をストリツピン
グして油状物とし、塩基化し、エーテル抽出し、
乾燥（K2CO3）し、油状物に蒸発させる。これ
を１mmHgで蒸留してベンゾピラン36ｇ（46％）
を得る。b.p.105〜115℃。 250mlのトルエン中の24ｇ（0.1モル）試料の蒸
留ベンゾピランを氷浴中で冷却し、30ｇ（0.14モ
ル）のトリクロロエチルクロロホルメートを滴下
して処理する。混合物を０℃で１時間撹拌し、次
いでN2下で一晩還流する。反応混合物を冷却し、
10％NaOH、次いで希HCl、最後にH2Oと共に十
分振とうする。有機物を乾燥（MgSO4）し、油
状物に蒸発させる。これを100mlの酢酸に吸収し、
20ｇの粉末亜鉛で少量づつ処理する。混合物を35
〜40℃で５時間撹拌し、濾過し、蒸発させる。残
渣を10％NaOHで強度に塩基化し、スチームコ
ーンにて３時間加熱する。冷却、エーテル抽出、
乾燥（K2CO3）および蒸発で油状物を得る。こ
れをエーテルに吸収し、イソプロパノール中の
HClで塩に変換する。得られる油状物を酢酸エチ
ルおよびエーテルと共粉砕して、19.4ｇ（76％）
の第２級アミンの白色塩酸塩を２つのクロツプ
（crop）で得る。 27.4ｇ試料の上記塩酸塩を23.5ｇ（0.107モル）
の遊離塩基に変換する。これを250mlのピリジン
に溶解し、20mlのトルエン中の20ｇ（0.114モル）
の塩化ノナノイルで０℃にて処理する。混合物を
25℃で一晩静置後、蒸発させてスラリーとし、こ
れに水、エーテルおよび希NaOHを加え、有機
物を分離し、3N―H2SO4で抽出する。有機層を
水洗し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させて29.8ｇ
（77％）の油状アミドとする。 粗アミド（29.8ｇ、0.083モル）を0゜のテトラヒ
ドロフラン400ml中で冷却し、テトラヒドロフラ
ン中の175mlの1M―BH3で処理し、３時間還流
し、次いで一晩25℃に冷却する。この混合物に
200mlの10％HClを用心深く添加する。b.p.が100
％に到達するまで、テトラヒドロフランを留去す
る。得られる混合物を冷却し、10％NaOHで塩
基化し、エーテル抽出し、乾燥（Na2CO3）し、
蒸発させる。ベンゼンを加え、蒸発させて油状物
27.7ｇ（90％）を得る。 1.4ｇ（４ｍモル）試料の粗ジボラン還元生成
物を0.9ｇ（７ｍモル）のバルビツル酸と共に、
150mlのメタノールに溶解する。溶液を固体に蒸
発させ、これをエーテルと共粉砕して2.2ｇの固
体を得る。メタノール―アセトニトリルから再結
晶して、1.5ｇ（71％）の淡黄色固体の、３，４
―ジヒドロ―Ｎ，２―ジメチル―Ｎ―ノニル―
2H―１―ベンゾピラン―２―プロパンアミン・
バルビツル酸塩（１：２）（m.p.177〜180℃）を
得る。 元素分析（C23H39NO・2C4H4N2O3として） 計算値：C61.87、H7.87、N11.64。 実測値：C61.60、H7.61、N11.48。 実施例 13 ６―アミノ―３，４―ジヒドロ―Ｎ，２―ジメ
チル―Ｎ―ノニル―2H―１―ベンゾピラン―
２―プロパンアミン・塩酸塩（１：２）の製
造：― 150mlの無水酢酸中の、実施例12の生成物（遊
離塩基）である22.2ｇ（0.064モル）の３，４―
ジヒドロ―Ｎ，２―ジメチル―Ｎ―ノニル―2H
―１―ベンゾピラン―２―プロパンアミン・バル
ビツル酸塩（１：２）を、２mlの濃H2SO4で処
理し、次いべ氷―アセトン浴中で−20℃に冷却す
る。150mlの無水酢酸中の6.5mlの濃HNO3の溶液
を冷却しながら調製し、これを冷アミン溶液に1/
２時間にわたつて添加する。反応混合物を冷凍機
に２・1/2日間貯蔵し、次いで300mlのメタノール
で希釈する。氷冷却してＴ＜40℃に維持しなが
ら、それ以上添加しても温度上昇が起こらず、ま
たPHが14となるまで少量の10％NaOHを加える。
水希釈、クロロホルム抽出、乾燥（Na2SO4）お
よび蒸発で、25ｇの粗ニトロ化合物を得る。この
物質はアルミナにおけるTlc（エーテル：ヘキサ
ン＝１：１）により３つの非極性成分を示す。粗
生成物の試料を中性アルミナ（活性）にて注意
してクロマトグラフイーし、最小極性スポツトの
出発物質（マイナー成分）中間極性の６―ニトロ
誘導体、および最大極性の８―ニトロ化合物を得
る。これらの追求（assignment）はNMRで行な
う。残りの物質をクロマトグラフイーして、総計
1.5ｇの出発物質、25ｇの正当に純粋な６―ニト
ロ化合物、および9.5ｇの６―ニトロおよび８―
ニトロ化合物の混合物を得、全量12ｇのモノニト
ロ物質（48％）とする。 2.5ｇの６―ニトロ誘導体を還元するに当り、
10mlの濃HClおよび５mlの無水エタノール中の該
化合物の溶液を、10mlの無水エタノール中の7.5
ｇの塩化第１錫・２水和物で処理し、次いでスチ
ームコーンにて１時間加熱することにより行な
う。混合物を10％NaOHで希釈し、エーテル抽
出し、乾燥（Na2SO4）し、蒸発し、ベンゼンを
加えて再度蒸発させる。酢酸エチル中の油状物
を、イソプロパノール中のHClで塩酸塩に変換す
る。少量のメタノールを加えると、晶出するガム
状物が得られる。9.5ｇ試料を同様な方法で、42
mlの濃HClおよび21mlの無水エタノールを用い、
45mlのアルコール中の34ｇの塩化第１錫・２水和
物の添加によつて還元した後、塩酸塩に変換する
と、結晶性６―アミノ・ジ塩酸塩が溶液から析出
し、一方他の異性体は母液に残留する。２試料の
塩酸塩は、IR並びにその遊離塩基のTlcにより同
一である。9.5ｇ調製の母液は６―アミノ化合物
より極性が小さく、IRスペクトルでニトロ吸収
を示さない化合物を付与し、これは多分８―アミ
ノ誘導体と思われる。集めた塩酸塩固体を酢酸エ
チル―メタノールから再結晶して、5.8ｇ（43％）
を得る。別途再結晶で固体の６―アミノ―３，４
―ジヒドロ―Ｎ，２―ジメチル―Ｎ―ノニル―
2H―１―ベンゾピラン―２―プロパンアミン・
塩酸塩（１：２）（m.p.165〜169℃）を得、これ
は1/2モル水の水和の存在が分析される。 元素分析（C23H40N2O・2HCl・１／2H2Oとし
て） 計算値：C62.42、H9.76、N6.33、 Cl16.02。 実測値：C62.47、H9.64、N6.10、 Cl16.11。 実施例 14 ２―〔（３，４―ジヒドロ―２―メチル―2H―
１―ベンゾピラン―２―イル）―メチル〕―１
―ノニルピペラジン・バルビツル酸塩（１：
２）の製造：― 70mlのピリジン中の実施例１の生成物（遊離塩
基）である、６ｇ（0.024モモル）の２―〔（３，
４―ジヒドロ―２―メチル―2H―ベンゾピラン
―２―イル）―メチル〕ピペリジン・オキサレー
ト塩（２：１）を、4.5ｇ（0.026モル５の塩化ノ
ナノイルで０℃にて処理し、一晩中25℃に加温せ
しめる。溶媒を除去し、残渣を水およびエーテル
に吸収する。希H2SO4による洗浄、乾燥
（Na2SO4）および蒸発で、7.8ｇ（84％）の油状
アミドを得る。 100mlのテトラヒドロフラン（THF）中のアミ
ド（7.8ｇ、0.02モル）を、テトラヒドロフラン
中の40mlの1M―BH3で０℃にて処理する。混合
物を冷却せずに２時間撹拌し、次いで２時間還流
する。次に混合物を冷却し、同量の10％HClで用
心深く処理する。この混合物をb.p.が100℃とな
るまで蒸留し、次いで冷却し、油状塩酸塩をクロ
ロホルムに抽出する。抽出物を希NH4OHと振と
うし、乾燥（Na2SO4）し、6.8ｇの油状物に蒸発
させる。2.7ｇ試料の油状物を1.63ｇのバルビツ
ル酸と共にメタノールに溶解し、濾過し、蒸発さ
せてフオームとする。エーテルと共粉砕して、
3.9ｇ（アミドから90％）のバルビツレート塩を
得る。酢酸エチルより再結晶して、2.5ｇの２―
〔（３，４―ジヒドロ―２―メチル―2H―１―ベ
ンゾピラン―２―イル）―メチル〕―１―ノニル
ピペリジン・バルビツル酸塩（１：２）（m.p.80
〜100℃）を得、これは１／２モル水の存在が分
析される。 元素分析（C25H41NO・2C4H4N2O3・１／2H2O
として） 計算値：C62.24、H7.91、N10.99。 実測値：C62.29、H7.53、N10.76。 実施例 15 ３，４―ジヒドロ―２―メチル―２―〔（メチ
ルノニルアミノ）―プロピル〕―2H―１―ベ
ンゾピラン―６―オール・バルビツル酸塩
（１：２）の組造：― 実施例13の生成物である1.1ｇ（2.5ｍモル）の
６―アミノ―３，４―ジヒドロ―Ｎ，２―ジメチ
ル―Ｎ―ノニル―2H―１―ベンゾピラン―２―
プロパンアミン・塩酸塩（１：２）を、重炭酸塩
水溶液およびエーテルと共に振とうし、有機物を
乾燥し、油状物に蒸発させる。残渣を20mlの3N
―H2SO4に吸収し、氷浴中で冷却し、N2下２ml
の水中の0.17ｇ（2.5ｍモル）の亜硫酸ナトリウ
ムで処理する。混合物を０℃で20分間撹拌し、次
いでこれを200mlの還流2N―H2SO4にゆつくりと
加える。更に1/2時間の還流後、混合物を冷却し、
水酸化アンモニウムで塩基化し、クロロホルム抽
出し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させて急速に黒
ずんでくる油状物とする。これをメタノールに吸
収し、0.64ｇ（５ｍモル）のバルビツル酸で処理
する。加熱して酸を溶解後、溶液をストリツピン
グしてガム状物とする。これは煮沸イソプロパノ
ールに一部溶解する。デカントおよび冷却してオ
レンジ色固体を得、これを濾取し、P2O5上で50
℃にて乾燥する。それは１／２モル水を持つジバ
ルビツル酸塩として分析される。３，４―ジヒド
ロ―２―メチル―２―〔（メチルノニルアミノ）
―プロピル〕―2H―１―ベンゾピラン―６―オ
ール・バルビツル酸塩（１：２）（m.p.120〜150
℃）の収量0.5ｇ（62％）。 元素分析（C23H39NO2・2C4H4N2O3・１／2H2O
として） 計算値：C59.40、H7.72、N11.17。 実測値：C59.46、H7.42、N11.54。 実施例 16 ３，４―ジヒドロ―２―メチル―２―〔（１ノ
ニル―２―ピペリジニル）―メチル〕―2H―
１―ベンゾピラン―６―オール・バルビツル酸
塩（１：１）の製造：― 80mlのピリジン中の実施例２の生成物である、
2.2ｇ（6.4ｍモル）の３，４―ジヒドロ―２―メ
チル―２―（２―ピペリジニルメチル）―2H―
１―ベンゾピラン―６―オール・臭酸塩（１：
１）を、2.3ｇ（13.1ｍモル）の塩化ノナノイル
で０℃にて処理し、次いで25℃で一晩静置せしめ
る。溶媒をストリツピングし、残渣をエーテルお
よび水に吸収する。有機層を希H2SO4で洗い、
乾燥（Na2SO4）し、蒸発させて3.5ｇの油状物と
する。CHCl3中アルミナに薄層クロマトグラフイ
ーすると、２つの主要成分が示された。クロロホ
ルム中中性アルミナ（活性）にてクロマトグラ
フイーして、1.3ｇのエステル―アミドおよび1.0
ｇの主としてアミノエステルを得、これはIRス
ペクトルで弱いアミド吸収のみを有していた。こ
の物質を上述の如くアシル化して、1.2ｇの純エ
ステル―アミドを得、全量2.5ｇ（72％）の油状
生成物とする。 40mlのテトラヒドロフラン（THF）中のエス
テル―アミド（2.5ｇ、4.6ｍモル）の溶液を、テ
トラヒドロフラン（THF）中の10mlの1M―BH3
で０℃にて処理する。混合物を25℃に２時間加温
し、２時間還流し、冷却し、同量の10％HClで用
心深く処理する。混合物をb.p.＝100℃まで１気
圧にて蒸留し、CHCl3で抽出し、抽出物を希
NH4OHと振とうし、乾燥（Na2SO4）し、蒸発
させて少量のエステルを含む（IRで）油状物と
する。これをメタノール性HClと共に２時間還流
し、次いで乾固する。酢酸エチル、次いでエチル
エーテルとの共粉砕で、IRスペクトルにおいて
カルボニルを持たない油状物を得る。わずかのイ
ソプロパノールを持つイソプロピルエーテルと共
に粉砕して、1.2ｇの固体塩酸塩を得、これは間
違つて分析され、再晶出しなかつた。これを重炭
酸塩およびエーテルと振とうし、乾燥し、有機物
を蒸発して、0.7ｇの油状物に変換する。この油
状物（1.8ｍモル）およびバルビツル酸（0.47ｇ、
3.7ｍモル）をメタノールに溶解し、蒸発させて
フオームとする。エーテルと共粉砕して1.1ｇ
（m.p.135〜160℃）を得、そのミクロ分析による
と塩基１モル当り３モル以上のバルビツル酸の存
在が示される。この物質は60mlの熱アセトニトリ
ルに部分溶解する。濾過および冷却して0.5ｇの
異質固体（m.p.187〜190℃）を得、これは塩基１
モル当り約1.5モルのバルビツル酸が分析される。
この物質を加熱し、40mlのアセトニトリルと撹拌
し、次いで濾過すると、0.3ｇ（32％）のベージ
ユ色固体の３，４―ジヒドロ―２―メチル―２―
〔（１―ノニル―２―ピペリジニル）―メチル〕―
2H―１―ベンゾピラン―６―オール・バルビツ
ル酸塩（１：１）（m.p.195〜203℃）が得られ、
これは１モルのバルビツル酸および１／２モルの
水の存在が分析される。 元素分析（C25H41NO2・C4H4N2O3・１／２ 計算値：C66.38、H8.83、N8.01。 実測値：C66.41、H8.65、N8.31。 実施例 17 ４―（３，４―ジヒドロ―６―メトキシ―2H
―１―ベンゾピラン―２―イル）ピリジンの製
造：― ２―ヒドロキシ―５―メトキシベンズアルデヒ
ド（11.6ｇ）および10mlのジメチルアミン（40％
水溶液）を、100mlの水に溶解する。一さじの10
％pd／Ｃを加え、オレンジ色が消えるまで反応
混合物をパール装置にて還元する（ボトルゲージ
のH2吸収量：68ポンド）。反応混合物を濾過し、
触媒をエタノールで洗う。次に濾液を50ml容量に
濃縮する。生成物をクロロホルムで抽出する。ク
ロロホルムをMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃
縮して13.2ｇの油状物を収得する。IRおよび
NMRは所望生成物（即ちマンニツヒ塩基）と矛
盾せず一致する。 ビニルピリジンをエーテルに溶解し、木炭
（charcoal）で２時間処理して精製する。この溶
液をセライトで濾過し、減圧濃縮して淡黄色油状
物を得る。ビニルピリジン（14ｇ）および上記マ
ンニツヒ塩基（9.6ｇ）を100mlのメシチレンに溶
解する。この反応混合物を48時間還流する。溶媒
を冷却し、濾過し、減圧濃縮する。ポツト残渣を
エーテルに溶解し、10％NaOH、次いで水で連
続洗浄する。最終生成物を10％HCl水溶液で抽出
し、次いで10％NaOHで逆中和する。生成物を
酢酸エチルで再抽出して9.6ｇの油状物を収得す
る。この油状物は静置すると晶出する。更にこれ
を100ｇの中性アルミナ（活性）におけるクロ
マトグラフイーで精製する。生成物をヘキサン―
ベンゼン（１：１）で溶離して7.0ｇを収得する。
イソプロピルエーテル―酢酸エチル（10％）から
再結晶して、４―（３，４―ジヒドロ―６―メト
キシ―2H―１―ベンゾピラン―２―イル）ピリ
ジン（m.p.88〜91℃）を得る。 元素分析（C15H15NO2として） 計算値：C74.66、H6.27、N5.81。 実測値：C74.59、H6.12、N5.76。 実施例 18 ４―（３，４―ジヒドロ―６―メトキシ―2H
―１―ベンゾピラン―２―イル）―１，２，
３，６―テトラヒドロ―１―メチルピリジン・
Ｐ―トルエンスルホネート塩（１：１）の製
造：― 実施例17で調製した４―（３，４―ジヒドロ―
６―メトキシ―2H―１―ベンゾピラン―２―イ
ル）ピリジンを25mlのアセトニトリルに溶解し、
４mlのヨウ化メチルを滴下する。滴下後、反応混
合物を35℃で2.5時間加熱し、次いで室温で一晩
撹拌する。それを減圧濃縮し、残渣をエーテルで
洗つて2.9ｇの粗生成物を褐色油状物で収得する。 上記粗生成物を30mlのエタノールおよび水30ml
に溶解する。硼水素化ナトリウム（3.0ｇ）を少
量づつ加える。添加後温度を35℃で１時間維持す
る。次に反応混合物を100mlの水で希釈する。生
成物をベンゼンで抽出し、ベンゼンを減圧濃縮す
る。このポツト残渣を20mlの10％HCl水溶液に溶
解する。それをエーテル洗浄し、次いで10％
NaOHで中和する。生成物をエーテル抽出し、
MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して1.1ｇを
取得し、これは静置すると晶出する。遊離塩基を
0.8ｇのＰ―トルエンスルホン酸と共にアセトニ
トリルに溶解して、分析試料を調製する。この溶
液を減圧濃縮し、酢酸エチルより再結晶して、４
―（３，４―ジヒドロ―６―メトキシ―2H―１
―ベンゾピラン―２―イル）―１，２，３，６―
テトラヒドロ―１―メチルピリジン・Ｐ―トルエ
ンスルホネート塩（１：１）（m.p.134〜137℃）
を得る。 元素分析（C23H39NSO5として） 計算値：C64.01、H6.77、N3.25、 S7.43。 実測値：C63.93、H6.90、N3.12、 S7.14。 実施例 19 ３，４―ジヒドロ―２―メチル―２―〔（メチ
ルノニルアミノ）―プロピル〕―2H―１―ベ
ンゾピラン―８―オール・塩酸塩（１：１）の
製造：― 実施例８の生成物（遊離塩基）である16ｇ
（0.055モル）の２―〔３―（ジメチルアミノ）プ
ロピル〕―３，４―ジヒドロ―２―メチル―2H
―１―ベンゾピラン―８―オール・アセテートエ
ステル・臭酸塩（１：１）を、氷中で冷却した
300mlのトルエンに溶解し、10.5ｇ（0.05モル）
のトリクロロエチルクロロホルメートを滴下して
処理する。25℃で１時間撹拌後、混合物を５時間
還流加熱し、冷却し、希HClおよび飽和重炭酸塩
と共に振とうし、乾燥（Na2SO4）し、油状物に
蒸発させる。これを300mlの酢酸に溶解し、60℃
に加熱する。15ｇ部の亜鉛を加え、混合物を20分
間還流する。別途15ｇの亜鉛を加え、1/2時間還
流し、最後に10ｇの亜鉛を加える。20分間の最終
還流後、混合物を冷却し、濾過する。溶液を蒸発
させ、残渣を水および酢酸エチルと共に振とうす
る。水性相を過剰の重炭酸塩で処理し、クロロホ
ルムで抽出する。乾燥（Na2SO4）および蒸発に
よつて、16.2ｇの油状第２級アミンを得る。200
mlのピリジン中の全試料を冷却し、10.3ｇ
（0.058モル）の塩化ノナノイルで処理する。一晩
25℃に到達した後、混合物をストリツピングし、
残渣をエーテルに吸収し、10％HClおよび重炭酸
塩で連続洗浄する。乾燥（Na2SO4）および蒸発
で、20ｇ（96％）の油状物を得る。 このアミド（0.05モル）を300mlの乾燥テトラ
ヒドロフランに溶解し、85mlの1M―BH3で０℃
にて処理する。次に混合物を２時間還流し、冷却
し、過剰のHCl水溶液で処理する。蒸発させて不
溶油状物および水の混合物を得る。これをクロロ
ホルム抽出し、有機物を蒸発させて油状物とす
る。エーテルを添加して極めて少量の暗色油状物
を得る。エーテルをデカントし、重炭酸塩で洗
い、乾燥（Na2SO4）し、蒸発させる。クロロホ
ルムを用いるシリカでのクロマトグラフイーによ
り、３スポツトが示される。クロロホルム中の
500ｇ乾燥シリカカラムにおけるクロマトグラフ
イーによつて、最小極性物質が分離析出する。蒸
発させ、IRによるとそれがアミノエステルの硼
酸塩錯体（５ｇ）であることがわかる。これを過
剰のHCl―イソプロパノールで処理し、スチーム
コーンにて１時間加熱する。蒸発させて油状物を
得、これをエーテルで処理し、静置せしめて3.4
ｇ（18％）の白色固体（m.p.106〜112℃）を得、
これはIRでボレート（硼酸塩）およびアセテー
ト（酢酸塩）を全く示さなかつた。アセトン―エ
ーテルより２回再結晶して、m.p.を112〜116℃に
上げる。この物質を酢酸エチルから１回結晶化す
ると、1.1ｇの３，４―ジヒドロ―２―メチル―
２―〔（メチルノニルアミノ）―プロピル〕―2H
―１―ベンゾピラン―８―オール・塩酸塩（１：
１）（m.p.132〜135℃）が付与される。 元素分析（C23H39NO2・HClとして） 計算値：C69.40、H10.13、N3.52、 Cl8.91。 実測値：C69.15、Ｈ 9.99、N3.80、 Cl8.99。 実施例 20 ２―［３―（ジメチルアミノ）プロピル］―
３，４―ジヒドロ―２―フエニル―2H―１―
ベンゾピラン―８―オール・アセテートエステ
ル・オキサレート塩の製造：― ａ） α―〔３―（ジメチルアミノ）プロピル〕
―２，３―ジメトキシ―α―フエニルベンゼン
プロパノール・塩酸塩（１：１）の製造：― 72mlの95％エタノールおよび114mlの水中の
12.7ｇ（0.32モル）の水酸化ナトリウムの冷却
溶液に、42ｇ（0.25モル）の２，３―ジメトキ
シベンズアルデヒドを加え、次いで30ml（0.25
モル）のアセトフエノンを加える（20℃もしく
はそれより低い温度で）。混合物を25℃で６時
間撹拌し、次いで周囲温度で2.5日間貯蔵する。
この時水を加え、得られる油状物をエーテルに
抽出する。乾燥（硫酸マグネシウム）および蒸
発で、69ｇの粗油状物を得る。 粗油状物を１の酢酸エチルに溶解し、0.5
ｇの酸化プラチナで46psiにて水素添加する。
１当量の水素が吸収された後、吸収は止まる。
触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて粗飽和ケトン
を得る。 10ｇ試料の粗ケトンをテトラヒドロフラン
中、５ｇのマグネシウムから調製したグリニヤ
ル試薬と０℃で反応させ、20ｇのジメチルアミ
ノプロピルクロリド・塩酸塩から遊離塩基の全
量を遊離する。混合物を一晩中室温に到達せし
め、３時間還流し、次いで水中で冷却し、過剰
水で処理する。水性スラリーを分離し、テトラ
ヒドロフランで再抽出する。有機物を乾燥（炭
酸塩）し、蒸発させてスペクトルでカルボニル
を全く示さない15ｇの油状物とする。クロロホ
ルム中の200ｇの中性アルミナにおけるクロ
マトグラフイーで小極性不純物を除去して、
11.5ｇの均一アダクトを油状物で得る。 1.5ｇ試料のグリニヤルアダクトを、イソプ
ロパノール中のHClでエーテル中の塩酸塩に変
換して、ガム状物を得、これはエーテルとの共
粉砕で固化する。この固体（0.8ｇ、m.p.150〜
154℃）を80mlの熱アセトニトリルに溶解し、
過し、曇るまでエーテルで希釈する。３日間
静置し、過後カラムクロマトグラフイーし
て、75％収率の均一グリニヤルアダクトを得
る。1.8ｇ試料のアダクトをアセトニトリル―
エーテルから晶出して、0.7ｇの結晶α―〔３
―（ジメチルアミノ）プロピル〕―２，３―ジ
メトキシ―α―フエニルベンゼンプロパノー
ル・塩酸塩（１：１）（m.p.115〜119℃）を収
得する。 元素分析（C22H31NO3・HClとして） 計算値：C67.07、H8.19、N3.56、 Cl9.00。 実測値：C66.83、H8.27、N3.39、 Cl9.02。 ｂ）［２―［３］―（ジメチルアミノ）プロピル〕
―３，４―ジヒドロ―２―フエニル―2H―１
―ベンゾピラン―８―オール・アセテートエス
テル・オキサレート塩（１：１）の製造：― 32ｇのケトンおよび40ｇのジメチルアミノプ
ロピルクロリド・塩酸塩から、40ｇのα―〔３
―（ジメチルアミノ）プロピル〕―２，３―ジ
メトキシ―α―フエニルベンゼンプロパノー
ル・塩酸塩（１：１）を調製する。これを500
mlの酢酸および250mlの48％HBrに溶解する。
混合物を６時間還流し、一晩中25℃に冷却し、
次いで蒸発させて黒色油状物とする。これを
500mlの無水酢酸および500mlのピリジンに溶解
する。一晩静置後、この溶液を減圧蒸発する。
酢酸エチルを加えて、固体のピリジン臭酸塩を
得る。液を洗浄（NaHCO3）し、乾燥
（MgSO4）し、中性アルミナのパツドで過
する。有機物をストリツピングし、キシレンを
加え、再度ストリツピングして油状物とする。
この油状物をイソプロパノール中、オキサレー
トに変換する。エーテルを加えて油状物を沈殿
させる。これを酢酸エチルでカバーし、固体
9.8ｇ（18％）を得る。 9.8ｇのオキサレートからの母液を蒸発させ
て油状物とし、これを遊離塩基に変換する。エ
ーテル、酢酸エチルおよびクロロホルムを連続
的に使用し、500ｇの中性活性アルミナにて
この塩基をクロマトグラフイーする。酢酸エチ
ルによりシングルスポツト（TLCで）の物質
が得られ、これを環アルキル化（ring
alkylation）物質と異なるオキサレートに変換
する。この物質1.6ｇ（４％）を酢酸エチルよ
り再結晶して、1.1ｇの〔２―［３］―（ジメ
チルアミノ）プロピル〕―３，４―ジヒドロ―
２―フエニル―2H―１―ベンゾピラン―８―
オール・アセテートエステル・オキサレート塩
（１：１）（m.p.106〜109℃）を得る。 元素分析（C22H27NO3・C2H2O4として） 計算値：C65.00、H6.59、N3.16。 実測値：C64.78、H6.53、N3.06。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式、 ［式中、R1は水素、低級アルキルまたはフエニ
    ル、 R2は 【式】 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】または R3は水素またはヒドロキシ、 R4は水素、 R5は水素、ヒドロキシ、アミノまたは―Ｏ―
    低級アルキル、および R6は水素である］ で示される化合物、その塩類および水和物。 ２ ４―（３，４―ジヒドロ―２―メチル―2H
    ―ベンゾピラン―２―イル）―１―メチルピペリ
    ジン・塩酸塩・水和物（１：１：１）である前記
    第１項記載の化合物。 ３ ２―［３―（ジメチルアミノ）プロピル］―
    ３，４―ジヒドロ―２―メチル―2H―１―ベン
    ゾピラン―６―オール・塩酸塩（１：１）である
    前記第１項記載の化合物。 ４ ３，４―ジヒドロ―２―メチル―２―（１―
    メチル―４―ピペリジニル）―2H―１―ベンゾ
    ピラン―６―オール・アセテートエステル・塩酸
    塩（１：１）である前記第１項記載の化合物。 ５ ３，４―ジヒドロ―Ｎ，Ｎ―ジメチル―２―
    （１―メチル―４―ピペリジニル）―2H―１―ベ
    ンゾピラン―２―プロパンアミン・塩酸塩（１：
    ２）である前記第１項記載の化合物。 ６ ３，４―ジヒドロ―２―メチル―２―（２―
    ピペリジニルメチル）―2H―１―ベンゾピラン
    ―６―オール・臭酸塩（１：１）である前記第１
    項記載の化合物。 ７ ２―［（３，４―ジヒドロ―２―メチル―2H
    ―ベンゾピラン―２―イル）メチル］ピベリジ
    ン・オキサレート塩（２：１）である前記第１項
    記載の化合物。 ８ ６―アミノ―３，４―ジヒドロ―Ｎ，２―ジ
    メチル―Ｎ―ノニル―2H―１―ベンゾピラン―
    ２―プロパンアミン・塩酸塩（１：２）である前
    記第１項記載の化合物。 ９ ３，４―ジヒドロ―Ｎ，２―ジメチル―Ｎ―
    ノニル―2H―１―ベンゾピラン―２―プロパン
    アミン・バルビツル酸塩（１：２）である前記第
    １項記載の化合物。 １０ ４―（３，４―ジヒドロ―２―メチル―
    2H―１―ベンゾピラン―２―イル）―１―ノニ
    ルピペラジン・塩酸塩（１：１）である前記第１
    項記載の化合物。 １１ ３，４―ジヒドロ―Ｎ，Ｎ―ジメチル―２
    ―フエニル―2H―１―ベンゾピラン―２―プロ
    パンアミン・塩酸塩（１：１）である前記第１項
    記載の化合物。 １２ ２―［３―（ジメチルアミノ）プロピル］
    ―３，４―ジヒドロ―２―メチル―2H―１―ベ
    ンゾピラン―８―オール・アセテートエステル・
    臭酸塩（１：１）である前記第１項記載の化合
    物。 １３ ２―［３―（ジメチルアミノ）プロピル］
    ―３，４―ジヒドロ―２―フエニル―2H―１―
    ベンゾピラン―６―オール・塩酸塩である前記第
    １項記載の化合物。 １４ ３，４―ジヒドロ―２―メチル―２―
    ［（メチルアミノ）プロピル］―2H―１―ベンゾ
    ピラン―８―オール・塩酸塩（１：１）である前
    記第１項記載の化合物。 １５ ４―（３，４―ジヒドロ―６―メトキシ―
    2H―１―ベンゾピラン―２―イル）―１，２，
    ３，６―テトラヒドロ―１―メチルピリジン・ｐ
    ―トルエンスルホネート塩（１：１）である前記
    第１項記載の化合物。 １６ ４―（３，４―ジヒドロ―６―メトキシ―
    2H―１―ベンゾピラン―２―イル）ピリジンで
    ある前記第１項記載の化合物。 １７ ３，４―ジヒドロ―２―メチル―２―
    ［（１―ノニル―２―ピペリジニル）メチル］―
    2H―１―ベンゾピラン―６―オール・バルビツ
    ル酸塩（１：１）である前記第１項記載の化合
    物。 １８ ３，４―ジヒドロ―２―メチル―２―
    ［（メチルノニルアミノ）プロピル］―2H―１―
    ベンゾピラン―６―オール・バルビツル酸塩
    （１：２）である前記第１項記載の化合物。 １９ ２―［（３，４―ジヒドロ―２―メチル―
    2H―１―ベンゾピラン―２―イル）メチル］―
    １―ノニルピペリジン・バルビツル酸塩（１：
    ２）である前記第１項記載の化合物。 ２０ ２―［３―（ジメチルアミノ）プロピル］
    ―３，４―ジヒドロ―２―フエニル―2H―１―
    ベンゾピラン―８―オール・アセテートエステ
    ル・オキサレート塩（１：１）である前記第１項
    記載の化合物。 ２１ ２―［３―（ジメチルアミノ）プロピル］
    ―３，４―ジヒドロ―２―メチル―2H―１―ベ
    ンゾピラン―８―オール・臭酸塩（１：１）であ
    る前記第１項記載の化合物。
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