JPH0216435A - イオン成分を検出するための組成物、装置および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はイオン成分を検出するためのシステムに関する
。より詳しくいえば、本発明は、イオン性成分、例えば
流体（血液など）中の、ｐＨにより測定される水素イオ
ンまたは水酸イオンなどを検出するのに有用な組成物、
装置および方法に関する。

（従来の技術） 与えられた流体のイオン成分の濃度を測定することが有
利な場合がしばしばある。例えば、医療上の診断および
／または治療法は患者の血液または他の体液ＯｐＨ値の
測定を含む。このような測定は治療中極めて頻繁に、あ
るいは継続的にさえ行われる。

この際にみられる一つの問題は、任意の一つのイオン成
分指示体、例えばｐＨ指示薬がその“有効指示領域”、
即ち該イオン成分の限られた濃度範囲（この範囲内で与
えられた指示薬を用いて、信軌性ある測定が可能）、例
えば限られたｐＨ範囲においてのみ有効であるにすぎな
いことにある。例えば、各ｐＨ指示薬は固有のｐＨ応答
範囲と関係した固有のｐＫａを有している。従って、各
ｐＨ指示薬は限られたｐＨ範囲、例えば１ｐ）ｌ単位、
においてのみ有用であるにすぎない。かくして、与えら
れた媒質中のイオン成分の濃度が該“有効指示領域”外
にある場合には、指示薬を変えなければ信顛性の高い濃
度測定は不可能である。適当なｐＫａをもっｐＨ指示薬
、例えば染料が対象とする各ｐＨ範囲に対して必要とな
る。異るｐＫａをもつ別の指示薬、例えば染料が該範囲
外では必要となる。ある指示薬を、その“有効指示領域
”外で用いることが有利である場合もある。例えば、医
学の分野では、たとえある指示薬の正規の“有効指示領
域”が生理的範囲外にあっても、該指示薬を該生理的範
囲で用いることが有利であることもある。

指示体はしばしばマトリックス材料、例えばポリマー物
質との組合せで用いられる。例えば、ザイツ（Ｓｅｉ　
ｔｚ）等の米国特許第４，５４８，９０７号はｐＨ惑受
性のフルオロフォール（８−ヒドロキシ１．３．６−ピ
レン−トリスルホン酸）の使用を教示しており、これは
イオン交換膜、例えばアニオン交換体に静電結合してい
る。ザイッ等はこのイオン交換膜を、該フルオロフォー
ルを固定して、生理的ｐｌ＋を比率で求める方法（ｒａ
ｔｉｏｉｎｇ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）によって測定する
のに使用している。

エドワーズ（Ｅｄｗａｒｄｓ）の米国特許第３，４４９
，０８０号は、診断の目的で体液中の電解質濃度を測定
する装置を教示しており、該装置は濃度を測定しようと
する電解質とイオン交換できるイオン交換特性をもった
ポリマー物質を含むキャリヤ、および該イオン交換の程
度に応じて発色する物質とを含む。実際に、該物質が応
答して発色する色をもつ種は該イオン交換の産物である
。ワン（Ｗａｎｇ）の米国特許第４，４７３，６５０号
も、イオン交換生成物がテストサンプルの特性を測定す
るのに使用されるようなシステムを開示している。

ツマ−（Ｓｏｍｍｅｒ）等の米国特許第４，５４３，３
３５号は、哺乳類の血漿中のヘパリンの定量的測定用の
デバイスを調製する方法を開示しており、該方法はキャ
リヤマトリックスを蛍光色素源（ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉ
ｃ）または色素源（ｃｈｒｏｍｏｇｅｎ　ｉｃ）基質溶
液で被覆することを含む。バッファーがこのデバイスの
２層中に含まれている。というのはトロンビン酵素反応
の速度がｐＨ依存性であるからである。両層における該
バッファーのｐＨはトロンビンと基質との反応を最適化
するように設定されている。

ハーバ−の米国特許第３．９０４．３７３号は結合ｐＨ
指示体を教示しており、これはシランカップリング剤を
介してキャリヤ、好ましくは利用可能なヒドロキシルま
たはオキサイド基をもつ無機キャリヤに共有結合的に結
合された有機種を含む任意の錯体を含んでいる。このよ
うな無機キャリヤはガラスシリカゲル、コロイドシリカ
、珪灰石およびベントナイトを含む。ハーバ−はカップ
リング後にアニオン性またはカチオン性となるキャリヤ
を教示していない。更に、ハーバ−は多数のｐＨ指示薬
を挙げており、暗に各指示薬を異ったｐＨ範囲に対して
使用すべきことを示唆していると思われる。

ハーバ−はいかなるｐＨ指示薬の有効領域の拡大をも何
等教示していない。

生物学的流体に対し、公知のあるセンサは染料の蛍光特
性と予備成形された一体式セルロース膜シートのイオン
透過性との組合せを利用している。

このセンサにおいて、８亥セルロース膜は、これに共有
結合し得る基を導入するように化学的に処理されている
。従って、該染料はこれらの基に共有結合されて、酸膜
に付着している。酸膜に導入された共有結合性の基の実
質的にすべてが、該染料を酸膜に結合するのに利用され
る。かくして、この染料は実質的に非イオン性マトリッ
クス材料に付着される。この膜シートから小円板を切出
し、これをカセットに取付けられた光ファイバの束と共
に該カセットに取付ける。この染料が該光ファイバに沿
って該染料に当てられた励起光によって励起した場合、
この染料は蛍光性となり、励起光波長とは異る波長の光
を発する。この発光がｐＨの指標として測定される。

（発明が解決しようとする課題） 媒質中のイオン成分の濃度を検出または測定する新規シ
ステムが今や見出された。このシステム、例えば組成物
、装置および方法は少なくとも１種のイオンとして帯電
したマトリックス材料を用いて、イオン性成分の指示体
または検知成分が霜量されるイオン環境を調節している
。最終的に、イオン帯電したマトリックス材料と結合し
た該検知成分は、非イオン性またはイオン的に中性のマ
トリックス物質と結合した同じ検知成分と比較してより
広い濃度範囲および／または異る濃度範囲に亘るイオン
成分の濃度を効果的に検出もしくは測定できる。このマ
トリックス材料の電荷密度を調節することにより、与え
られたセンサが有効である濃度範囲を望むように変える
ことができる。かくして、与えられた指示体を用いて、
該指示体の“有効濃度範囲”外の濃度においてさえも、
信頼度の高い濃度決定を行うことができる。

（課題を解決するための手段） 広義の局面において、本発明は媒質中のイオン成分の濃
度を検知または測定するのに有用な組成物を含む。この
組成物はカチオン性またはアニオン性マトリックス材料
と、該マトリックス材料に化学的に結合、好ましくは共
有結合し、かつ該媒質中のイオン成分の存在に応答して
信号を発するのに有効な検知成分とを含む。媒質中のイ
オン成分の濃度を測定する装置は上記組成物を含むセン
サ手段と該検知成分の発する信号を伝送することのでき
る信号手段とを含む。

もう一つの広義の局面では、本発明は媒質中のイオン成
分の濃度を検出もしくは測定するのに有用な混合型の組
成物を包含する。この組成物は（ｉ）カチオン性マトリ
ックス材料と、これに結合し、かつ第１の濃度範囲の該
媒質中の該イオン成分の存在に応答して信号を発するの
に有効な第１の検知成分；（ｉｉ）実質的に非イオン性
のマトリックス材料と、第２の濃度範囲の該媒質中にお
ける該イオン成分の存在に応答して信号を発するのに有
効な第２の検知成分；および（ｉｉｉ　）アニオン性マ
トリックス材料と、これに結合し、かつ第３の濃度範囲
にある該媒質中における該イオン成分の存在に応答して
信号を発するのに有効な第３の検知成分、のうちの少な
くとも２種の組合せを含む。好ましくは、該第１、第２
および第３検知成分は実質的に同等である。媒質中のイ
オン成分の濃度を測定する装置は、該混合型組成物を含
むセンサ手段と、該検知成分からの信号を伝送すること
のできる信号手段とを含む。

本発明は水素イオン（Ｈ＋）または水酸イオン（０１−
１−）の濃度の検出において特に有用である。

この態様においては、該媒質のｐＨが最も頻繁に測定さ
れる。

該媒質中における該イオン成分の存在に応じて該検知成
分により発せられる信号は、好ましくは該媒質中のイオ
ン成分の濃度の変動に応じて変化する。この検知成分は
、好ましくは光学的指示体であり、より好ましくは吸収
指示体または蛍光指示体である。イオン成分の存在に応
じた信号を発するのに有用な多くの検知成分が当分野に
おいて公知または周知である。

本発明においては、任意の適当な検知成分が使用できる
。尚、かかる検知成分は所定のマトリックス材料に効率
良く化学的に結合し得るものでなければならない。適当
なｐｌ＋検知成分は多くの公知のｐＨ指示薬および／ま
たはその官能性誘導体を包含する。これらのｐＨ指示薬
の中で、ヒドロキシピレンスルフォン酸およびその塩、
フェノールフタレイン、フルオレセインζフェノールレ
ッド、クレゾールレッド、バラロザニリン、マジエンタ
レッド、キシレノールブルー、ブロモクレゾールパープ
ル、ブロモフェノールブルー、ブロモチモールブルー、
メタクレゾールパープル、チモールブルー、ブロモフェ
ノールブルー、テトラブロモフェノールブルー、ブロモ
クロロフェノールブルーブロモクレゾールグリーン、ク
ロロフェノールレッド、０−クレゾールフタレイン、チ
モールフタレイン、メタニルイエロー、ジフェニルアミ
ン、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアニリン、インジゴブルー、ア
ニザリン、アリザリンイエローＧＧ、アリザリンイエロ
ーＲ１コンゴーレッド、メチルレッド、メチルオレンジ
、オレンジ１１オレンジ■、ナイルブルーＡ１エチルビ
ス（２，４−ジニトロフエニル）アセテート、γ−ナフ
トールベンゼインメチルバイオレット６β、２，５−ジ
ニトロフェノール、および／またはこれらの様々な官能
化誘導体を例示できる。ある指示薬がその指示活性を保
ったまま化学的に結合できないとしても、その１または
それ以上の誘導体はしばしば化学的に結合されて満足な
結果を与え得る。

他のイオン成分用の検知成分は、フルオレセイン、ジア
イオドーフルオレセイン、ジクロロフルオレセイン、フ
ェノサフラニン、ローズベンガル、エオシン■ブルーイ
ッシュ、エオシンイエローイッシュ、マグネソン、タル
ドラジン、エリオフロームブラックＴなどを包含する有
機種から作ることができる。

好ましいｐＨ指示薬はヒドロキシピレントリスルフォン
酸、その誘導体およびこれらの混合物からなる群から選
択される。

本発明で有用なカチオン性および／またはアニオン性マ
トリックス材料は検出もしくは分析すべき媒質中に実質
的に不溶であることが好ましい。

また、このマトリックス材料は検出されるイオン成１分
を透過すべきである。即ち、このマトリックス材料は、
該検出すべきイオン成分が該マトリックス材料を物理的
に透過し得るように構成さるべきである。このマトリッ
クス材料上の電荷は該イオン成分を排斥するように作用
し得ることに注意すべきである。しかし、このような場
合でさえ、このマトリックス材料は該イオン成分に対し
て透過性であるように、即ち該イオン成分が実質的に自
由に該マトリックス材料を透過できるように、物理的に
構成すべきである。

このマトリックス材料はポリマー物質であることが好ま
しい。−態様において、このマトリックス材料はベース
ポリマーと必要に応じて複数のアニオン性またはカチオ
ン性基とを含む。例えば、このベースポリマーはこれに
カチオン性またはアニオン性基を化学的に結合するよう
に誘導し得る。

実質的に不溶性で、かつ対象とするイオン成分に対し透
過性の巨大分子親木性ポリマーが、水性媒質中で使用す
るシステムのベースポリマーとじて有用である。このよ
うなベースポリマーは、例えばセルロース、高分子量ポ
リビニルアルコール（即ちＰＶＡ）、ポリウレタン類、
４級化ポリスチレン類、スルホン化ポリスチレン類、ポ
リアクリルアミド類、ポリヒドロキシアルキルアクリレ
ート類、ポリビニルピロリドン類、親水性ポリアミド類
、ポリエステル類およびその混合物を含む。

ｐＨ測定に用いられるシステムでは、セルロース、高分
子量ＰＶＡ、およびこれらの混合物が好ましい。

このベースポリマーは所望により従来の公知の方法を利
用して、その特性をアニオン性またはカチオン性とする
ことができる。例えば、このベースポリマーあるいはそ
の官能性誘導体は酸性成分、例えば有機スルホン酸、カ
ルボン酸などと反応させて、アニオン性マトリックス材
料を作ることができ、あるいは塩基性成分、例えば有機
アミンなどと反応せしめて、カチオン性マトリックスを
得ることができる。また、上記の如く、このような。

アニオン性およびカチオン性マトリックス材料は従来公
知の手順で作ることもできる。従って、このような手順
はここで詳細に論じる必要はない。

該検知成分とマトリックス材料との化学的結合は、該検
知成分と該マトリックス材料上の反応性サイト、例えば
セルロースまたはＰＶＡ上のヒドロキシル基などとの直
接カップリング、あるいは該マトリックス材料にカップ
リングした、もしくは化学的に結合した置換基を用いて
間接的にカップリングすることにより達成できる。例え
ば、アルキルアミンを、まずそのアルキル部分とセルロ
ース、骨格との間でエーテルを形成することにより、該
セルロース骨格上のヒドロキシル基の少なくとも一部に
結合できる。これにより、検知成分、例えば染料との反
応に利用し得るアルキルアミンのアミノ官能性を残して
、該検知成分と該マトリックス材料部ち骨格とを結合で
きる。アルキルアミンの使用は、また該マトリックス材
料にカチオン性特性を付与するようにも作用する。使用
するアルキルアミンの量を必要に応じて調節して、所定
のカチオン特性を該マトリックス材料に付与できる。

該光学的指示体と該マトリックス材料との間に、直接ま
たは置換基を介して間接的に、共有結合を形成すること
が好ましい。このことにより、該検知成分が該マトリッ
クス材料にしっかりとかつ不可逆的に結合し、結果とし
て改善されたセンサ特性が保証される。

該マトリックス材料と結合して用いられる置換基は好ま
しくは有機基、より好ましくは約２〜約２０個の炭素原
子を含む有機基である。これらの置換基は直鎖および分
岐鎖脂肪族基、環式脂肪族または芳香族基、または脂肪
族／芳香族混合基であり得る。これら置換基はその上に
位置する親水性の付随的な基、例えば−ＯＨ，−Ｎｏ□
、カルボキシル、スルホネートなどを含んでいてもよい
。

−態様においては、置換基はアミノアルキル基である。

好ましくは、このアミノアルキル基は約２〜約８、より
好ましくは２または３個の炭素原子を含む。

一態様においては、該マトリックス材料用出発物質は固
形の微粉化ポリマー材料、例えば粉末である。しかし、
このマトリックス材料用出発物質は別の状態、例えば液
体で存在し得る。しかし、有利には、個体粉末ポリマー
材料の使用が好ましい。

該検知成分は好ましくは光学的指示体であり、より好ま
しくは吸収または蛍光指示体検知成分である。蛍光指示
体を用いた場合に特に良好な結果が得られる。ｐＨセン
サとして用いる場合には、検知成分としてはヒドロキシ
ピレントリスルフォン酸およびその塩、フルオレセイン
並びにβ−メチルウンベリフォロンなどが好ましい。

本発明の例示的ｐＨセンサに対して、セルロースがポリ
マー材料として用いられる。アミノエチル化セルロース
が粉末として、例えばミズリー州セントルイスのシグマ
ケミカル社（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ）などから
市販品として入手できる。必要ならば、遊離アミノ基を
アミノエチル化セルロース上に生成し得る。例えば、市
販のアミノエチルセルロースを用いる場合、製造業者か
ら得た材料をまず処理して遊離アミノ基を生成できる。

これは、単に該アミノエチルセルロースを炭酸ナトリウ
ム溶液で処理し、乾燥することにより容易に達成し得る
。

ヒドロキシピレントリスルホン酸（以下ＨＰＴＳという
）は、まず活性種に転化される。勿論、この物質が遊離
酸あるいは適当な塩、例えばアルカリ金属塩またはアル
カリ土類金属塩として使用できるものと理解すべきであ
る。アミノエチルセルロースまたは他のアミノアルキル
セルロースと共に用いる場合、適当な活性種はスルホン
酸クロリドである。ＨＰＴＳをまずアセチル化して、そ
のヒドロキシ官能基を保護し、次いでこれを適当な酸塩
化物に転化する。

ＨＰＴＳの酸塩化物誘導体をアミノエチルセルロースと
反応させて、スルホニルアミド結合を利用してセルロー
ス骨格材料とＨＰＴＳとを共有結合する。酸塩化物とア
ミンとの反応から明らかなように、塩酸が副生物として
生ずる。この副生物としての塩酸はアミノエチルセルロ
ース上の他のアミノ基と反応する傾向をもつ。この観点
から、ＨＰＴＳはまずＨＰＴＳ酸クロリドの第１バツチ
で処理し、この生成物を炭酸ナトリウム溶液で処理し、
更に追加のＨＰＴＳ酸クロリドと反応させることにより
、アミノエチルセルロースと段階的に反応し得る。カチ
オン性セルロースに装入スべき所定量のＨＰＴＳを、任
意の特定の量のセルロースに添加されるＨＰＴＳの量を
化学量論的に調節するか、あるいは上記のような段階的
反応の制御により調節することができる。

必要ならば、いくつかのアミノ基をブロックして該マト
リックス材料のカチオン性を調節できる。

このブロッキングは、これらアミンを、例えばアセチル
ブロッキング基を用いてアセチル化することにより有利
に行うことができる。残留アミノサイトの実質的すべて
のブロッキングは、検知成分を共有結合的に担持させる
べきマトリックス材料を実質的に非イオン性のものとし
てしまう。

より強く正に帯電したマトリックス材料が該マトリック
ス材料上の未反応アミノ基を４級化することにより得ら
れる。従来公知の４級化反応、例えばメチルアイオダイ
ドなどのアルキルハライドを用いる反応を用いて、該マ
トリックス材料上に４級アミノ基を形成できる。このよ
うな４級化は、好ましくは該セルロースマトリックスを
再生した後に行う。このマトリックス上の正に帯電した
基の密度を増すために、より多くのアミノアルキル基を
公知の方法で該セルロースマトリックスに導入すること
ができる。

必要ならば、アニオン性マトリックス材料を用いること
もできる。このようなアニオン性マトリックス材料は、
（該検知成分を化学的に結合した後に）アミノアルキル
セルロース上の未反応アミノ基を２官能性酸誘導体、例
えばジカルボン酸無水物または塩化物と反応させること
により得ることができる。また、このマトリックスのア
ニオン性基の密度を高めるため、付随的なアミノアルキ
ル基を、該２官能性酸誘導体と更に反応し得るマトリッ
クスに導入できる。

このマトリックス材料のカチオン性またはアニオン性の
程度は、該セルロース上のアミノアルキル基の密度を調
整することにより、および／または該アミノアルキルセ
ルロースに対して行われる４級化度または酸反応の程度
を調節することにより制御できる。

高カチオン性マトリックスに対して（例えば、市販品と
して入手できるイオン交換樹脂など）、ＨＰＴＳを共有
結合する必要はない。ＨＰＴＳの多重アニオン性（ｍｕ
ｌｔｉａｎｉｏｎｉｃ　ｃｈａｒａｃｔｅｒ）のために
、イオン結合は十分に安定である。このマトリックスを
光学表面に形成し、次いでＨＰＴＳを含む溶液に浸漬し
て検知エレメントを得ることができる。

一旦この検知成分がマトリックス材料に化学的に結合さ
れてしまったら、この材料は溶液中に取込まれることが
好ましい。セルロースを用いて、３種の基本型の溶液を
形成できる。その第１は無機錯体に基き、第２は有機錯
体によるものであり、かつ第３は半エステルまたは硫黄
錯体を用いるものである。

このセルロースは酸処理によってこれら溶液のいずれか
から再生できる。この種の酸処理は典型的には希薄酸、
例えば硫酸などの普通の無機酸などの利用を要する。

いずれにしろ、セルロースを可溶化した後、該可溶化セ
ルロースの適当なアリコートを、次に光ファイバの光学
表面または該光ファイバと接続された光学表面上に担持
せしめる。次に、この可溶化ポリマー材料を再生して該
光ファイバの光学表面に検知成分含有セルロース材料の
固体マトリックスを形成する。

必要に応じて、追加の可溶化ポリマー材料を、光ファイ
バの光学表面上に既に存在する再生された材料に加える
こともできる。更なる追加は更に再生酸浸漬を伴う。こ
れによって、正確な寸法の最終マトリックスの構築が可
能となる。この可溶化セルロースは再生セルロースマト
リックスおよび光ファイバのガラスの両者に付着するの
で、存在する再生セルロース上に新たな可溶化セルロー
スのアリコートを繰返し添加して段階的に任意の所定寸
法のセンサを構築できる。

光ファイバの末端上の最終的なポリマーマトリックスの
高いイオン透過性を得るために、透過性改良剤を加える
ことができる。これらは一般にセルロース用の溶媒、セ
ルロース用再生溶液のいずれかもしくは両方に添加され
る。このような透過性改良剤として用いるのに適した化
合物は、親水性かつ水溶性の低分子量分子である。この
ような化合物は糖、ポリオール類などを包含する。例え
ば、グリセリンをセルロース用溶媒液および酸再生浴の
両方に加えることができる。もう一つの特に有利な透過
性改良剤は低分子量の水溶性ＰＶＡである。

光フアイバ上のセルロースの再生後、このセルロースは
４級化もしくは二官能性酸無水物または酸塩化物との反
応に付されて、所定のカチオン性またはアニオン性が付
与される。この後、光フアイバ上のセルロースは、この
センサのあるいくつかの特性を高める機能を果たす適当
な上塗り材料で上塗りできる。上塗り材料は、セルロー
スと同様にイオン成分透過性であるように選択される。

上塗り材料として適当なものはカーボンブラックなどを
含浸したセルロースである。

使用に際して、光フアイバ端部上のセンサは適当なテス
ト溶液中に入れられる。蛍光検知成分が使われた場合、
光源からの励起波長は該センサに向けて光ファイバを伝
わる。この光が該検知成分に当たり、該検知成分は蛍光
を発し、発光光を放出する。この発せられた光は、該検
知成分が曝露されている対象とする成分の濃度に依存す
る。この発光光は次いで該光ファイバを逆に伝わって、
これを電気的に読み取る光センサに達する。この手順は
ラバーズ（Ｌｕｂｂｅｒｓ）等の米国特許第Ｒｅ。

３１．８７９号およびハイラマン（Ｈｅｉｔｚｍａｎｎ
）の米国特許第４，５５７，９（１０号に記載のものと
類似し、これら特許はいずれも本発明の参考文献とする
。

第１図は本発明の適当な物理的センサ１０を示す。光フ
ァイバ１２は適当な光伝送装置１４に接続されている。

この光伝送装置１４は励起光を発生する。光ファイバ１
２も受光装置１６に接続されている。この受光装置１６
は、上記ラバーズ等およびハイラマンの特許に記載され
ているように蛍光染料からの発光を受取りかつ解析する
。

光ファイバ１２の光学面１８にはカチオン性ポリマーマ
トリックス２０、例えば蛍光ｐＨ指示体としてのＨＰＴ
Ｓ含有セルロースマトリックスおよびマトリックス２０
に所定の程度のカチオン性を与える４級アミノ基が位置
している。このマトリックス２０は光学面１８に接し、
かつファイバ１２の端部の側面２２に沿ってわずかに下
っている。次に、不透明上塗り２４をマトリックス２０
全体に亘り適用することができ、これはファイバ１２の
側面２２に沿って更に下っている。

使用に際して、マトリックス２０および上塗り２４を担
持する光ファイバ１２は適当な溶液中に置かれる。光伝
送装置１４からの適当な波長の励起光をこのファイバ１
２に供給する。これはマトリックス２０内のＨＰＴＳと
相互作用して、ＨＰＴＳに蛍光を発光させる。蛍光発光
による放出光を受光装置１６に導く。

マトリックス２０のカチオン性はＨゝイオンを排斥して
、マトリックス２０内のｐＨを溶液のｐｌｌよりも高く
する。例えば、溶液のｐＨが６である場合、マトリック
スのｐＨは７であり、また溶液のｐＨが７である場合、
マトリックスのｐＨは８である。カチオン性の調節され
たマトリックス２０を用いることにより、ｐＨ７〜８の
範囲のｐＨ指示薬を用いて、ｐＨ６〜７の溶液のｐＨを
効果的に測定できる。実際に、マトリックス２０の調節
されたイオン特性はｐＨ指示薬の有効領域を制御性よく
変えることを可能ならしめる。

本発明は、更にアニオン性の、調節された量の遊離カル
ボン酸基をもつマトリックス２０により例示できる。こ
のアニオン性マトリックス２０はＨ＋イオンを引付けて
、マトリックス２０内のｐＨを、溶液中のｐＨに相対的
に減じる傾向がある。かくして、溶液のｐＨが８〜９で
ある場合、このアニオン性マトリックス２０内のｐＨは
７〜８となる。

マトリックス２０のこのアニオン性は制御性よくＨＰＴ
ＳｐＨ指示薬の有効領域を７〜８乃至８〜９に変えるこ
とを可能とする。

第１図から明らかなようにセンサ１０は光ファイバ１２
とほぼ同じサイズをもつ。かくして、典型的にはセンサ
１０は典型的な１２，５μ径のファイバよりもわずかに
大きいだけである。マトリックス２０の厚さは約３〜４
ミルとなるように選ばれる。

第２図はセンサ１０と類似の構造のセンサの一態様を例
示するものである。尚このセンサでは、カチオン性ポリ
マーマトリックス２０が親水性マトリックス材料２１で
代用され、このマトリックス２１は全体にランダムに分
配されたアニオン性ポリマー粒子２７、カチオン性ポリ
マー粒子２３および非イオン性ポリマー粒子２５を含ん
でいる。

ここで特別に述べる以外、第２図のセンサは第１図のセ
ンサ１０と同じ構造をもち、かつ同様に機能する。

親水性マトリックス材料２１は、本発明のシステムの他
の成分と相客性である任意のイオン透過性ポリマー物質
であり得る。このような物質は、例えばポリアクリルア
ミド類、ヒドロゲル類、セルロース、ポリウレタン類お
よびＰＶＡなどを包含する。カチオン性ポリマー粒子２
３とアニオン性ポリマー粒子とは、夫々前にカチオン性
マトリックス材料およびアニオン性マトリックス材料の
調製に対して議論したものと同じ方法で製造できる。非
イオン性ポリマー粒子２５は実質的に非イオン性のポリ
マー、例えば実質的に非イオン性のセルロースから作る
ことができる。各カチオン性ポリマー粒子２３、非イオ
ン性ポリマー粒子２５およびアニオン性ポリマー粒子２
７は蛍光ｐＨ指示体として共有結合したＨＰＴＳを含む
。これらの粒子は約１μ以下から約５μまでの範囲の径
をもつ。親水性マトリックス材料２１自体は実質的にＨ
ＰＴＳを含まない。

親水性マトリックス材料２１、カチオン性ポリマー粒子
２３、非イオン性ポリマー粒子２５およびアニオン性ポ
リマー粒子２７を含むセンサは、通常のＨＰＴＳの有効
領域がわずかに７〜８であるにも拘らず、ｐＨ６〜９の
範囲に及ぶ媒質のｐＨを効果的にモニタすることを可能
とする。

第３図および第４図は一緒に総められた、個々のセンサ
ーの、センサプローブ即ちセンサ束を示すものである。

即ち、第３図および第４図においては、センサ束３０が
図示されている。これは３個のセンサ３２．３４および
３６を含む。この３つのセンサの各々は有効量のＨＰＴ
Ｓを蛍光ｐＨ指示体として含む。センサ３２はアニオン
性セルロースマトリックス３３を、センサ３４は実質的
に非イオン性のセルロースマトリックス３５を、またセ
ンサ３６はカチオン性セルロースマトリックス３７を夫
々含む。このＨＰＴＳ指示体はこれら３種のマトリック
スの各々に共有結合されている。

必要ならば、このＨＰＴＳ指示体をカチオン性マトリッ
クス３７にイオン結合することもできる。

センサ３２．３４および３６の各々は更に夫々適当な光
ファイバ３８．４０および４２をも含む。

これら各々の光フアイバ上には、特定のセンサ３２．３
４および３６の特定の成分を覆っている個々の上塗り層
４４．４６および４８がある。これら上塗り４４．４６
および４８の各々は該上塗り材料中に乳白剤を含み、結
果として個々のセンサ３２．３４および３６は光学的に
他のものから孤立している。

センサ３２．３４および３６はセンサ束３０の東チップ
５０の位置で一緒にされている。光ファイバ３８．４０
および４２は第４図から明らかな如く、三角形状に配置
している。光ファイバ３８．４０および４２はスリーブ
５２で一緒に保持されている。スリーブ５２は、センサ
束３０をその作用環境、例えばセンサ束３０の静脈内位
置に装入する際の助けとなるように使用されている。

別々の上塗り４４．４６および４８をもつ個々のセンサ
３２．３４および３６はスリーブ５２内に配置され、か
つ最後の束の上塗り５４が次に東チップ５０の側面に沿
って適用される。束の上塗り５４は各上塗り４４．４６
および４８の間の空隙を満たし、東チップ５０の位置で
平滑面を形成し、センサ束３０に対するトロンボゲン性
（ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎ　ｉｃ）反応を阻害する。エポ
キシ被覆５６がスリーブ５２の端部５８と束の上塗り５
４との間でセンサ束３０上に位置している。

第３図から明らかな如く、東上塗り５４はエポキシ被覆
５６と共にスリーブ５２への滑かな移行部を形成する。

これにより、血液が凝集する恐れのある停滞領域をもた
らすあらゆるポケットまたは空隙が実質的に排除される
。最後に、センサ束３０は、この東全長に沿って広って
いる抗トロンボゲン剤の血液相容性被覆（図示せず）で
覆うこともできる。

この３−センサ束は、ＨＰＴＳの通常の有効領域がわず
かに７〜８であるにも拘らず、ｐＨ６〜９に及ぶ媒質の
ｐＨを効率良（監視することを可能とする。

（実施例） 以下、非限定的実施例により本発明のいくつかの局面を
例示する。

実施例　１ ５ｇのアミノエチルセルロースを１（１０　ＭＥの２．
５％炭酸ナトリウム溶液に懸濁する。これを３０分間攪
拌し、濾過し、かつ５０−の脱イオン水で洗う。フィル
タケーキを、次いで５０１ｎｌの無水ジメチルホルムア
ミド中に懸濁する。次に、これを濾過し、再度無水ジメ
チルホルムアミド中に懸濁する。これによって、活性化
アミノエチルセルロースのフィルタケーキを脱水する。

生成物を即座に使用しない場合には、乾燥状態で保存す
る。

実施例　２ １０ｇのヒドロキシピレントリスルホン酸三ナトリウム
、５９ｍ１の無水酢酸および１．６の酢酸ナトリウムを
、５０〇−容量のフラスコ中の２（１０−のジメチルホ
ルムアミドに加える。このフラスコは乾燥管を有するコ
ンデンサと撹拌棒を備えている。このフラスコの内容物
を５０〜７０℃にて１〜２時間攪拌する。この反応混合
物を濾過し、濾液を集める。この濾液を減圧下で蒸発せ
しめて、粗製固体生成物を得る。この粗製固体生成物を
沸騰メタノールに溶かし、メタノールの体積を１（１０
ｍｊ！まで減じ、冷却する。この生成物の第１のバッチ
を結晶化し、濾別する。メタノールを約２０−まで減じ
て、生成物の第２の収穫物を得る。

これを濾過し、第１のパンチと合せ、６０℃にて２０〜
４０分乾燥する。

実施例　３ ２ｇの実施例２で得たアセトキシピレントリスルホン酸
三ナトリウムと６．６ｇの五塩化燐（Ｐ（Ｊｓ）とを乳
鉢と乳棒とで１０分間−緒に粋砕する。次に、得られた
均一な固体混合物を、コンデンサと乾燥管とを備えた丸
底フラスコ（容１２５０ｍｆｆ１）に移す。これを沸騰
水中で６０分間加熱する。次いで、この反応混合物を２
（１０−の熱トルエンと合せ、減圧濾過する。濾液から
トルエンをストリッピングして、アセトキシピレントリ
ホスホン酸クロリド製品を回収する。

実施例　４ １（１０■の実施例３で得たアセトキシピレントリホス
ホン酸クロリドを１（１０−の無水ジメチルホルムアミ
ドに加える。これを４５分間攪拌し、５ｇの活性化アミ
ノエチルセルロースをこれに加える。この混合物を１時
間攪拌し、濾過し、フィルタケーキを５０ｄのジメチル
ホルムアミドで洗浄する。このフィルタケーキを１（１
０艷の２．５％炭酸ナトリウム溶液に再懸濁し、３０分
攪拌する。

これを濾過し、フィルタケーキを５０ｍ１ずつの脱イオ
ン水で３回洗浄する。次いで、フィルタケーキの水分を
無水ジメチルホルムアミドで３回洗浄して除去する。次
に、この乾燥フィルタケーキを１（１０−のジメチルホ
ルムアミド中にて、１（１０■のアセトキシピレンスル
ホン酸クロリドによる２度目の処理に付す（４５分間）
。この第２の処理後、濾過し、ケーキを２．５炭酸ナト
リウムで洗浄し、更に水で２度洗浄する。この生成物を
高真空下で乾燥剤上で保存して乾燥する。

実施例　５ 無機亜鉛を主成分とする溶媒を、４．１５　ｇの塩化亜
鉛を１（１０−の水に溶かすことにより調製する。５０
−の２．２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を１０分に亘り攪拌
下に滴下する。得られた生成物をベックマン（Ｂｅｃｋ
ｍａｎ）　Ｔ　Ｏ６遠心機で２．（１０ＯＲＰＭにて１
０分間遠心する。上澄みをデカンテーションし、５０−
の０．５　Ｍ水酸化ナトリウムを加えて沈殿させる。こ
れをガラス棒で攪拌し、再度遠心処理し、再びデカンテ
ーションする。この手順を更に２度繰返す。５０−の冷
４０％水性エチレンジアミンおよび１ｇのグリセリンを
最終的に得られた沈殿に加える。これを振盪により一緒
に混合する。この生成物を、次に窒素力スで覆い冷蔵庫
内に保存する。

実施例　６ ０．１ｇのＨＰＴＳ担持アミノエチルセルロース（実施
例４）を、上記実施例５の最終溶液１．９ｇと混合する
ことにより溶解し、フリーザ内で一夜保持保存する。−
夜静置後、粘稠な溶液が得られる。この溶液を使用する
までフリーザ内に保存する。

実施例　７ 実施例６の混合物１滴を光ファイバの清浄なファイバチ
ップの端面に付着させる。これを５％硫酸、５％グリセ
リン溶液に５分間浸漬して、該セルロースを再生する。

上部に再生セルロースマトリックスを有するファイバを
、次に１％炭酸ナトリウム、５％グリセリン溶液で３０
秒間洗う。次いで、このセンサの厚さを湿潤状態で測定
する。

所定の厚さは湿潤状態で３〜４ミルである。このセンサ
が所定の厚さでない場合には、実施例６の生成物の追加
の１滴を与え、このセンサを再度硫酸、グリセリン浴に
浸す。これを再度炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、その厚
さを測定する。再びセンサの厚さが所定値に達していな
ければ、更なる量のセンサマトリックスを該センサ上に
て再生できる。

好ましくは検知成分、例えばＨＰＴＳを、ポリマー材料
、例えばアミノエチルセルロース１ｇ当たり約１〜約２
０■なる割合で使用する。

実施例　８ 実施例７で得た再生セルロースセンサを、ピリジンの存
在下で十分な無水酢酸と接触させ、該再生セルロース上
に存在する実質的にすべてのアミノ基をアセチル化する
。得られるセンサは実質的に非イオン性のセルロースマ
トリックス材料を含む。また、ＨＰＴＳ含有ア含有アミ
ノエチルセルロースミン基は、マトリックス材料を可溶
化する前に効果的にアセチル化することができる。

実施例　９ 実施例７で作ったものと類似のセンサを調節した量のジ
カルボン酸無水物と接触させて、該セルロースマトリッ
クス上の正に帯電したアミノ基を負に帯電したカルボン
酸アミドに転化する。得られるセンサはアニオン性マト
リックス材料を含む。

ジカルボン酸無水物の量を必要に応じて変化させて、該
セルロースマトリックス中に所定の程度のアニオン性を
与えることができる。

実施例　１０ 実施例７で作ったものと類似のセンサを、調節した量の
メチルアイオダイドと、該セルロースマトリックス上の
アミノ基の一部を４級化するのに有効な条件にて接触さ
せる。得られるセンサはアミノエチルセルロースよりも
強いカチオン性のマトリックス材料を含む。

実施例　１１ 少量の実施例６の混合物を光学的に清浄な板の一側面に
置く。この板はガラス製、ポリカーボネートなどの材料
製であり得る。次に、この混合物を５％硫酸、５％グリ
セリン溶液に５分間接触させて、セルロースを再生する
。次いで、このガラス板を１％炭酸ナトリウム、５％グ
リセリン溶液で３０秒間洗う。この手順を所定の厚さの
センサが得られるまで繰返す。

次に、この板を光ファイバの清浄なファイバチップの遠
方の端部に接するように設置して、該ファイバ端面が、
センサの位置する側と対向する咳板の側面を支えるよう
にする。この構成により、該センサは、これと接触する
液状媒体のｐＨを測定するのに有効なものとなる。

実施例　１２ 実施例ｉｌの再生セルロースセンサ／板子センブリを、
ピリジンの存在下で、該再生セルロース中に存在する実
質的にすべてのアミノ基をアセチル化するのに有効な条
件にて十分な量の無水酢酸と接触させる。得られるセン
サは実質的に非イオン性のセルロースマトリックス材料
を含む。また、ＨＰＴＳ−含有アミノエチルセルロース
中のアミノ基は、該マトリックス材料を可溶化する前に
効果的にアセチル化することもできる。

実施例　１３ 実施例１１で作製したものと類似のセンサ／板子センブ
リを、調節した量のジカルボン酸無水物と接触させて、
該セルロースマトリックス上の正に帯電したアミノ基を
負に帯電したカルボン酸アミドに転化する。得られるセ
ンサはアニオン性マトリックス材料を含む。ジカルボン
酸無水物の量を必要に応じて変化させて、該セルロース
マトリックス中の所定のアニオン性の程度を得ることが
できる。

実施例　１４ 実施例１１で作製したものと類似のセンサ／板子センブ
リを、該セルロースマトリックス上のアミノ基の一部を
４級化するのに十分な条件下で、調節された量のメチル
アイオダイドと接触させる。

得られるセンサはアミノエチルセルロースと比較してよ
り強いカチオン性のマトリックス材料を含む。

以上、本発明を様々な特定の実施例および態様に関連し
て記載してきたが、本発明はこれらにより制限されるも
のではなく、かつ本発明は上述の特許請求の範囲内で様
々な様式で実施例できるものと理解すべきである。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明のセンサ装置を模式的に示す図であり、 第２図は第１図に示された本発明のセンサ装置のもう一
つの態様の拡大部分断面図であり、第３図は上塗りされ
たセンサの複合体を示す一部切除した側面図であり、お
よび 第４図は第３図のライン４−４に沿って取った断面端面
図である。 （主な参照番号） １０・・・・・・センサ、　　　　１２・・・・・・光
ファイバ、１４・・・・・・光伝送装置、　１６・・・
・・・受光装置、１８・・・・・・光学面、　　　２０
・・・・・・マトリックス、２４・・・・・・上塗り、 １・・・・・・親水性マトリックス材料、３・・・・・
・カチオン性ポリマー粒子、５・・・・・・非イオン性
ポリマー粒子、７・・・・・・アニオン性ポリマー粒子
、０・・・・・・センサ束、 ２．３４．３６・・・・・・センサ、 ３・・・・・・アニオン性マトリックス、５・・・・・
・非イオン性マトリックス、７・・・・・・カチオン性
マトリックス、８．４０．４２・・・・・・光ファイバ
、４．４６．４８・・・・・・上塗り、 ０・・・・・・東チップ、 ２・・・・・・スリーブ、 ４・・・・・・最終上塗り。 手 続 補 正 書 （方式） １、事件の表示 平成１年特許願第１１１９３５号 ３、補正をする者 事件との関係 出 願人 ４、代 理 人 ５、補正命令の日付 自 発

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）媒質中のイオン成分の濃度を測定する装置であっ
   て、 カチオン性またはアニオン性マトリックス材料と、該マ
   トリックス材料に化学的に結合した検知成分とを含み、
   該媒質中における該イオン成分の存在に応答して信号を
   与えるのに有効なセンサ手段と； 該検知成分から発せられる該信号を伝送し得る信号手段
   とを含む上記装置。 （２）該検知成分が該マトリックス材料に共有結合して
   いる請求項１記載の装置。 （３）該イオン成分がＨ＾＋またはＯＨ＾−である請求
   項１または２記載の装置。 （４）該検知成分が蛍光指示体であり、かつ該信号手段
   が光ファイバを含む請求項１〜３のいずれか１項記載の
   装置。 （５）媒質中のイオン成分の濃度を検出する方法におい
   て、 該媒質を、カチオン性またはアニオン性マトリックス材
   料と該マトリックス材料に化学的に結合し、かつ該媒質
   中における該イオン成分の存在に応答して信号を与える
   のに有効な検知成分とを含む組成物と接触させ、 該信号を解析して該媒質中の該イオン成分の濃度を決定
   することを特徴とする上記方法。（６）媒質中のイオン
   成分の濃度を測定する装置であって、 （ｉ）カチオン性マトリックス材料と、これと結合し、
   第１の濃度領域にある該媒質中における該イオン成分の
   存在に応答して信号を与えるのに有効な第１の検知成分
   ； （ｉｉ）実質的に非イオン性のマトリックス材料と、こ
   れと結合し、第２の濃度領域の該媒質中における該イオ
   ン成分の存在に応答して信号を与えるのに有効な第２の
   検知成分；および （ｉｉｉ）アニオン性マトリックス材料と、これに結合
   し、かつ第３の濃度領域の該媒質中における該イオン成
   分の存在に応答して信号を与えるのに有効な第３の検知
   成分、のうちの少なくとも２つの組合せを含むセンサ手
   段と、 該第１、第２および第３検知成分からの信号を伝送する
   ことを可能とする信号手段 とを含むことを特徴とする上記装置。 （７）該第１、第２および第３検知成分が夫々該カチオ
   ン性、実質的に非イオン性およびアニオン性マトリック
   ス材料に化学的に結合している請求項６記載の装置。 （８）該第１、第２および第３検知成分が同一の指示体
   材料由来のものであり、かつ該第１、第２および第３濃
   度領域が少なくとも部分的に異る請求項６または７記載
   の装置。 （９）該第１、第２および第３検知成分が蛍光指示体で
   あり、かつ該信号手段が光ファイバである請求項６〜８
   のいずれか１項に記載の装置。 （１０）媒質中のイオン成分の濃度を検出する方法にお
   いて、 （ｉ）カチオン性マトリックス材料と、これに結合し、
   かつ第１の濃度領域の該媒質中における該イオン成分の
   存在に応答して信号を発するのに有効な第１の検知成分
   ； （ｉｉ）実質的に非イオン性のマトリックス材料と、こ
   れに結合し、かつ第２の濃度領域にある該媒質中におけ
   る該イオン成分の存在に応答して信号を発するのに有効
   な第２の検知成分；および （ｉｉｉ）アニオン性マトリックス材料と、これに結合
   し、かつ第３の濃度領域の該媒質中における該イオン成
   分の存在に応答して信号を発するのに有効な第３の検知
   成分、のうちの少なくとも２つの組合せを含む組成物と
   該媒質とを接触させる工程、および 該検知成分により発せられる該１または複数の信号を解
   析して、該媒質中の該イオン成分の濃度を決定する工程
   、 を含むことを特徴とする上記方法。 （１１）媒質中のイオン成分の濃度を検知するのに有用
   な組成物において、 （ｉ）カチオン性マトリックス材料と、これに結合し、
   かつ第１の濃度領域の該媒質中における該イオン成分の
   存在に応答して信号を発するのに有効な第１の検知成分
   ； （ｉｉ）実質的に非イオン性のマトリックス材料と、こ
   れに結合し、かつ第２の濃度領域の該媒質中における該
   イオン成分の存在に応答して信号を発するのに有効な第
   ２の検知成分；および （ｉｉｉ）アニオン性マトリックス材料と、これに結合
   し、かつ第３の濃度領域の該媒質中における該イオン成
   分の存在に応答して信号を発するのに有効な第３の検知
   成分、のうちの少なくとも２つの組合せを含むことを特
   徴とする上記組成物。 （１２）媒質中のイオン成分の濃度を検知するのに有用
   な組成物であって、カチオン性マトリックス材料と、該
   マトリックス材料に化学的に結合し、かつ該媒質中にお
   ける該イオン成分の存在に応答して信号を発するのに有
   効な検知成分とを含むことを特徴とする上記組成物。