JPH02164878A - プロテインキナーゼｃ阻害剤として有用である新規なキノリルオキサゾール‐２‐オン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次式の化合物： 〔式中 Ｒ及びＲ１は互い（こ独立して水素、Ｃ，−Ｃ６アルキ
ル、及びそのフェニル環か、フッ素、塩素、臭素、ＣＩ
　　Ｃ４アルキル、及びＣＩ　　Ｃ４アルコキシからな
る群から選ばれる１つ、２つ、又は３つの置換基て任意
付加的にに置換されていることもあり得るＣ、−Ｃ３ア
ルキルフエニルからなる群から選ばれ：そして Ｒ２はそのキノリル基が、〕・ソ素、塩素、臭素、Ｃ，
−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、二１・口及び
トリフルオロメチルからなる群から選ばれる１つ、２つ
、又は３つの置換基で任意付加的に置換されていことも
あり得る２−１３−５又はトギノリル基であるか、又は
Ｒ２は５−１６−１７−１又は８−キノリル基である。

〕及びその製薬上受入れられる塩である、ある種のキノ
リルオキサソール−２−オン類に関する。

本発明はまた高血圧の治療に於ζプる血管拡張剤として
及び喘息の治療に於ける気管支拡張剤として有効なプロ
テインキナーセＣ阻害剤としての弐Ｉの化合物の使用に
関する。本発明はまた式Ｉの化合物の合成に有用なある
ケトン化合物中間体の製造方法に関する。

ここで使用されるように、術語“’ｃ、−ｃ３アルキル
”　”Ｃ，−Ｃ４７）Ｌキル”、及Ｕ”Ｃ，−Ｃ６アル
ギル”はそれぞれ１〜３個、１〜４個、又は１〜６個の
炭素原子をもっ直鎖又は枝分れしたアルキル基を意味し
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ　ｅ　ｒ　ｆ
、−ブチルなと、並ひに、ビニル、フリル、プロピニル
、ブテニル、ブタジェニル、イソプロペニルなとを含む
。＋ＩＣ，Ｃ４アルコキシＩ′という用語は１〜４個の
炭素原子をもつアルコキシ基を意味し、メトキシ、エト
キシ、Ｔ１−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−フｉ・
キシ、イソブトキシ、９ｅＣ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ア
トキシなとを含む。Ｒ又はＲ１が”仔章付加的に置換さ
れていることもあり得るＣ、−Ｃ３アルキルフエニル”
である時、１つ、２つ、又は３つの置換基がフェニル環
の可能なとの位置にても位置することが出来る。Ｒ２が
２−１３−１又は４−キノリル基である時、任意付加的
に存在し得る置換基は、キノリル環の可能なとの位置に
ても位置することが出来る。

本発明の化合物の例はＲ基が次の様むこ命名される式Ｉ
の化合物を含む： 反応経路 治療」二効果的な化合物のほとんどのクラスのものがそ
うであるように、とりわけ効果的なあるサブクラス及び
ある種はその他より好ましい。ここでは、Ｒ２の任意付
加的に置換されていることもあり得る２−１３−１又は
４−キノリルである式■の化合物が好ましい。又ＲがＣ
４−Ｃ６アルキルである化合物、並ひにＲ１が水素であ
る化合物が好ましい。最も好ましいのはＲ２が未置換の
２−１３−１又は４−キノリル基であり、Ｒがプロピル
であり、Ｒ１が水素の化合物である。

本発明の２−１３−５叉は４−キノリルオキサゾール−
２−オン類は容易に反応経路１に描かれた反応によって
製造できる。

式中Ｒは式Ｉと同一のもの、Ｒ３は任意（Ｉ加的に存在
し得る式■のＲ２置換基、そして他の記号は下記に定義
した通りである。

本質的に、反応経路１は、式Ｉの２−５３−１又は４−
キノリルオキサソール−２−オン類は適当な容易に人手
できる２−１３−１又は４−キノリンカルボキシアルデ
ヒｌ”　（ＩＴ　）を、テトラヒドロフラン（ＩＩＩＦ
）中で、塩化アルキルマクネシウム又は任意付加的に置
換されていることもあり得る塩化フェニルアルキルマグ
ネシウム［ＲＭｇＣ１］と反応させ、２−１３、又は４
−キノリンアカノール（ｍ）を製造し、更にそれを塩化
メチレン中の塩化オキザリル（ＣＩＣＯＣＯＣＩ）　、
ジメチルスルホキシド［（ＣＩ＋３）２５０コ及びトリ
エチルアミン（Ｅｔ、３Ｎ）で酸化してキノリルアルカ
ノン（ＩＶ）を製造できることを説明している。アルカ
ノン（ＩＶ）を臭素化して化合物（■ａ）とし、さらに
技術的に良く知られている本発明の詳細な説明された方
法に従って、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中シアン
酸カリウム（ＫＣＮＯ）存在下でＩ・リエチルアミンで
処理することにより式■の化合物を生成するか、或いは
化合物■はエタノール（ＥｔＯＨ）中のヒドロキシルア
ミン塩酸塩（）１２ＮＯＩＩ・ＩＩｃＩ）及びピリジン
と共に還流させることによりオキシム（Ｖ）に変換する
かの、何れかを行なうことができる。そして化合物（Ｖ
）は塩化メチレン中塩化ｐ−トルエンスルホニル及びト
リエチルアミンと反応させると化合物（Ｖｌ）を生成す
る。そしてアミン（■）は化合物（Ｖｌ）をエタノール
中すトリウムエトキシ 反応させ、続いてエーテルと塩酸（）ＩｃＩ）水溶液で
抽出して生成される。アミン（■）をさらに約０℃で１
．１’−カルポニルジイミダソールと反応させると化合
物（■１〕）が生成し、これを約１７０℃で加熱すると
適当な式Ｉの２−、３−、又は４−キノリルオキサゾー
ル−２−オン類が生成する。

本発明中の未置換の５−、６−、７−、又は８−キノリ
ルオキサソール−２−オン類は反応経路２に描かれた反
応によって容易に作ることができる。

反応経路 式中Ｒは式■と同一のもの、Ｒ３は任意付加的に存在し
得る式ＩのＲ２置換基、そして他の記号は反応経路１ｔ
こ定義した通りである。

本質的に、反応経路２は弐Ｉの５−１６−１７−１又は
８−キノリルオキサソール−２−オン類が本質的に反応
経路１に述へられたと同し方法で製造することができる
ことを説明している。出発物質アルカノン（ＩＸ　）は
Ｊ、Ｏｒｇ、ＣＩ＋ｅｍ、２３巻、＋５８４−９頁（Ｉ
９５８）に発表された１（、キルマン（Ｇｉｌｍａｎ）
及びＴ、サディ（Ｓｕｄｄｙ）の方法によって５−１］
３−１７−又は８−ブロモキノノンをメタレート化し、
それからそれをＮ−アルコキシ−Ｎ−アルキルアミンと
反応することによって製造される。５−１６−１７−又
は８−ブロモキノリン化合物はＱｕｉｎｏｌｉｎｅｓ、
　Ｐａｒｔ、　１．３２巻、　　＋００−１１７及び２
４７−２５８頁、Ａ、ワイスＪ＼ルカー（Ｗｅｉｓｓｂ
ｅｒｇｅｒ）及びＥ、　Ｃ，ティラー（Ｉａｙｌｏｒ）
編、ロンドンＪｏｈｎ　Ｗｉ　Ｉ　ｅｙａｎｄ　５ｏｎ
ｓ、　　１９７７中に見られるように、ガーノスΦジョ
ーンズ（Ｇｕｒｎｏｓ　ｊｏｎｅｓ）による”Ｔｈｅ　
Ｃｔ＋ｅｍｉｓｔ、ｒｙ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”に発表された方法に従って
製造することができる。それらの方法は又２−１３−１
叉は４−ブロモキノリン、及び反応経路１の式（ＩＶ）
のものと同様なそれらの対応する２−１３−１又は４−
キノリニルアルカノンの製造ｔこ使用することができる
。

別の方法として、反応経路１又は２の式（ｒＶ）及び式
（ＩＸ）化合物は又ＴＩＩＦような適当な溶媒中で一７
０℃から０℃、好ましくは一５０℃で適当なブロモキノ
リンをブチルリチウムと反応させて、それからリチウム
化された化合物と（ＸＩＶ）す ［Ｒは式Ｉて述べたものと同様であるコと反応させて製
造することができる。この反応はさらに実施例８に特別
に例示されている。化合物（ＸＩＶ）はＴｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　２２巻、　　３８１５頁
（＋９８１）に発表された方法によって製造することが
できる。

Ｒ１がＣＩ　　Ｃ６アルキル又は任意付加的に置換され
ていることもあり得るＣｔＣ３アルキルフェニルである
化合物は、反応経路１又は反応経路２のいずれかの式■
の化合物を技術的に良く知られた方法に従い、テトラヒ
ドロフラン中で水素化すｉ・リウム及び適当なヨウ化ア
ルキル又はヨウ化フェニルアルキルと更に反応させるこ
とにより製造される。

次の特定の実施例は本発明の化合物の合成を説明する為
に示されたものであるが、それらはいかなる場合も本発
明の範囲を制限するように解釈されるへきてはない。

実１ｉ’ｆｆ１例　１ １−ブチル−４−キノリンメタノール（ｍ）機械的撹は
ん器、滴下漏斗、還流冷却器（全てアルゴン下で乾燥し
ておく）及び温度計を付けた１１の三つ首フラスコに、
４−キノリンカルボキシアルデヒト　１５ｇ（０，０９
５４Ｍ）と乾燥テトラヒドロフラン（ＩＩＩＦ）　　４
００ｍ１を入れた。混合物をトライアイス／メタノール
浴中で攪拌することにより一７０℃まで冷却した。塩化
ブチルマグネシウム（２Ｍ溶液１００ｍ１）を滴下漏斗
により速い滴下速度で約４５分間かけて加え、そしてそ
の混合物を−７０’Ｃて約１時間攪拌した。それからｌ
ｏｏｍｌの飽和塩化アンモニウム（ＮＨ２Ｃｌ）を漏斗
で滴下して加えそしてその混合物を室温まで温めて生じ
る半固体物質を真空下で濾過して約１００ｍ１のＴＨＦ
にて洗浄した。そのＴ１１１層を合せて飽和食塩水で洗
浄し、それから硫酸マグネシウムで乾燥した。その無機
物質を珪藻土を通して真空濾去して溶媒を蒸発した。残
渣はシリカのフラッシュクロマトグラフ（Ｉ：１酢酸エ
チル／ヘキサン）にかけ、その溶媒を蒸発した後、約５
ｇの精製された表題の化合物が回収された。

実施例　２ ｌ−（４−キノリニル）−１−ペンタノン（ＩＶ）機械
的撹はん器、滴下漏斗、還流冷却器（全でアルゴン下で
乾燥しておく）及び温度計を付けた１１の三つ首フラス
コ中に、５０ｍ１の乾燥塩化メチレンと塩化オキザリル
３．７９ｍ１　（０，０４３Ｍ）を入れた。

得られた混合物をドライアイス／メタノール浴中で一７
０℃に保ちながら攪拌した。メチルスルホキシド（６，
１７ｍ１．０．０４３Ｍ）を滴下して加えその後乾燥塩
化メチレン（ＣＨ２ｃ１２）中の実施例１の化合物　９
゜２６ｇ（０，０４３Ｍ）の溶液を加えその混合物を冷
却しながら約１５分間攪拌した。それからトリエチルア
ミン（３５，６ｍ１）を加えて混合物を冷却しながら約
１時間攪拌した。その混合物を室温まで温めた後、約６
００ｍ１の水を入れたフラスコに注いだ。そのＣＨ２Ｃ
ｌ２層を分離して水層な（二Ｉｔ２Ｃｌ　２（ｌｏｏｍ
　ｌずつ２回）にて抽出した。合せたＣ１１２Ｃ１２層
を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。そ
の無機物質を濾去して溶媒を蒸発し残った残渣は実施例
１と同様ζこフラッシュクロマトグラフにかけた。蒸発
後、約９．０ｇの表題の化合物が得られた。

実施例　３ ｌ−（４−キノリニル）−１−ペンタノン　オキシム（
Ｖ）機械的攪はん器、滴下漏斗、還流冷却器（全てアル
ゴン下で乾燥しておく）を付けた５００ｍ１の三つ首フ
ラスコに、８．３ｇ（０，０３８９２Ｍ）の実施例２の
化合物、４．１２ｇ（０，０５８４Ｍ）のヒドロキシル
アミン塩酸塩、４０ｍ１の乾燥ピリジン、及び約２００
ｍ１の乾燥エタノールを入れた。その混合物を６時間還
流し、それから溶媒を蒸発し残った残渣を約４００ｍ　
ｌのエーテルと２００ｍ　ｌの水で処理した。エーテル
層を分離して数回水洗し、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。その無機物質を濾去して溶媒を蒸
発し、８．４２ｇ（９４，７りの表題の化合物が残った
。

実施例　４ アルゴンを満たした２５０ｍ！の三角フラスコに、８．
４２ｇ（０，０３６９Ｍ）（Ｄ実施例３の化合物と約１
３０ｍ１（７）乾燥Ｃ）１２Ｃ１２を入れた。氷／メタ
ノール浴中約０℃に冷却攪拌しながら、トリエチルアミ
ン約２０ｍ１を５分間かけて加え、それから塩化トルエ
ンスルボニルＩＯ，５５ｇ（０，０５５４Ｍ）ヲ加エテ
ソノ混合物を３時間攪拌した。それから溶液を蒸発乾固
し残った残渣をエーテルと水で処理した。エーテル層を
分離し水層はさらに２回エーテルで抽出した。合せたエ
ーテル層を希水酸化すトリウム溶液で抽出して、飽和食
塩水で洗浄し＠酸マグネシウムで乾燥した。

その無機物質を減圧下浦去して、溶媒を蒸発し、１５、
１ｇの表題の化合物が得られた。

実施例　５ ２−アミノ−１−（４−キノリニル）−１−ペンタノン
（■）機械的攪はん器、滴下漏斗、還流冷却器（全てア
ルゴン下で乾燥しておく）を付けた２５０ｍ１の三つ首
フラスコに、６０ｍ１の乾燥エタノールを入れた。

撹拌しなからすトリウム溶液、５５ｇ（０，ＩＩ］Ｍ）
を加えてすトリウムが溶解するまでアルゴン下攪拌を続
けた。それから実施例４の化合物１５．１ｇのエタノー
ル溶液を加えその混合物を４時間室温で撹拌した。その
混合物を１２００ｍ１の無水エーテルを入れたフラスコ
に注いた。得られた沈殿物を珪藻土を通して真空濾去し
、その濾液を２Ｎ塩酸（Ｉ７０ｍｌずつ、３回）にて抽
出した。抽出物を蒸発し、１９．８ｇの表題の化合物が
得られた。

実施例　６ 実施例５の化合物（Ｉ９，８ｇ）を水層３００ｍ　ｌに
溶解し、その溶液を自然濾過して機械的攪はん器及び温
度計を付けた１１の三つ首フラスコに入れた。その溶液
を攪拌しながら氷／メタノール浴て０℃まで冷却し、１
．ビーカルボニルジイミダゾール　２９．８７ｇ（０，
］８８５Ｍを５分間かけて加えた。その混合物を約１５
分間冷却撹拌した。得られた沈殿物は約５００ｍの酢酸
エチルに取り出し水を分離した。その溶液を飽和食塩水
で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し、それからその無機
物質を珪藻土を通して減圧下濾去した６溶媒を蒸発し、
表題の化合物が得られた。

実施例　７ ４−プロピル−５−（４−キノリニル）−１−（３Ｈ）
−オキサシロン（Ｉ） 実施例６の化合物（Ｉ２ｇ）を減圧下層３０分間１７０
℃まで加熱し、室温まで冷却して水洗した。水を傾斜し
て除き、その残渣をＣ１２Ｃｌ２Ｃ１２（２０で処理し
た。

ＣＨ３Ｃｌ２を蒸発して７．８ｇの残渣を得た。その生
成物をシリカ上でフラッシュクロマトグラフにかけて、
酢酸エチルで溶出して精製した。その溶媒を蒸発してそ
のＦＡ渣を熱５０χエタノール４８ｍ１に溶解し、濾過
し、室温まで冷却した。その沈殿物を真空濾過にて集め
て７８°Ｃて減圧乾燥し、表題の化合物１９７ｇ（２１
ン：）を得た。

融点　＋８８−１９０℃分解；元素分析計算値　ｃｔｓ
ｌｌｔ４Ｎ２０２　：　　（’：、７０．８５　　：　
　１１．５．５５　　：　　Ｎ、１１．０２　　：　　
実測　１直　二　Ｃ，７１゜１０　’　Ｈ５，７３；　
Ｎ、ｉｏ、７［３゜実施例　８ ｌ−（３−キノリニル）−１−ブタノンアルゴン下−５
０℃の乾燥した三つ首フラスコ中で、ローブチルリチウ
ム（０，００２５Ｍ、０．０２１…１）をジエチルエー
テル１５０ｍ１に加えた。それから−６０℃から−５５
　”Ｃの温度に保ち撹拌しながらＴｌｌＦ２ｍ１中４．
１６ｇの３ブロモキノリンを滴下した。溶液を３０分間
撹拌し、それからＮ−メチル−Ｎ−メトギシブタンアミ
ト２．３ｇを一５０°Ｃて滴下し溶液をさらに３０分間
攪拌した。

それからその溶Ｙαを０℃まで温め、１時間攪拌した。

反応を飽和塩化アンモニウム溶液で停止してＴ　ＨＦ層
を分離し、食塩水で洗い、分離し、それから硫酸マグネ
シウムで乾燥した。珪藻土を通して濾過し、続いて濃縮
してざらにｓＮクロマトグラフフィー（３５寛酢酸エチ
ル／６５χＣｌ１２ＣＩ。）にかけて総収量２．０３ｇ
（５１％）の表題の化合物を得た。

実施例１の４−キノリンカルボキシアルデヒト及び／又
は塩化ブチルマグネシウムを次の出発物質に置き換え、
実施例１−７に示した工程に従うことによって、次の最
終生成物を同様に作ることができる。

Ａ、６−又は８−メトキシ−４−キノリンカルボキシア
ルデヒト及び塩化メチルマグネシウムより５（６−又は
訃メトキシー４−キノリニル）−１−（３Ｈ）−オキサ
シロンを得る。

８．２−キノロリンカルボキシアルデヒト及び塩化メチ
ルマグネシウムより５−＜２−キノリニル）−１（３１
１）−オキサシロンを得る。

Ｃ，７−又は８−クロロ−４−キノリンカルボキシアル
デヒト及び塩化プロビルマグネシウムより４エチル−５
−（７−又は８−クロロ−４−キノリニル）１−（３Ｈ
）−オキサシロンを得る。

Ｄ、６．８−ジクロロ又はジブロモ−４−キノリンカル
ボキシアルデヒト及び塩化プチルマクネシウムより４−
プロピル−５−（６，訃ジクロロ又はジブロモ−４−キ
ノリニル）ｌ−（３ｕ）−オキサシロンを得る。

Ｅ、７−又は８−二１・ロー４−キノリンカルボキシア
ルデヒト及び塩化ペンチルマグネシウムより４ブチル−
５−（７−又は訃二１・ロー４−キノリニル）−１−（
Ｆｉｌ）−オキサシロンを得る。

Ｆ、７−１−リフルオロメチル−４−キノリンカルボキ
シアルデヒト及び塩化へキシルマグネシウムより４−ペ
ンチルー５−（７−１−リフルオロメチル４−キノリニ
ル）−１−（３１１）−オキサシロンを得る。

Ｇ、５．８−ジメトキシ−１１−キノリンカルボキシア
ルデヒト′Ｐ１．Ｕ塩化ｌ＼ンシルマクネシウムより４
−フェニル−５−（５，８−ジメトキシ−４−キノリニ
ル）−１−（３１１）−オキサシロンを得る。

Ｈ，５，８−ジメトキシ−６−二トロ−キシアルデヒト
及び塩化エチルマグネシウムより４−メチル−５−（５
．８−ジメトキシ−６−二トロー４−キノリニル）−１
−（３１０−オキサシロンを得る。

１、６−メドキシー８−二１・ロー４−キノリンカルボ
キシアルデヒド及び塩化プロピルマグネシウムより４−
エチル−５−（６−メドキシー８−二１・ロー（４−キ
ノリニル）−１−（３Ｈ）−オキサシロンを得る。

Ｊ、５．６−シメトキシー訃ニトロー４−キノリンカル
ボキシアルデヒト及び塩化ベンチルマクネシウムより４
−ブチル−５−（５，６−シメトキシー８−二１・ロー
４−キノリニル）−１−（３１１）−オキサシロンを得
る。

Ｉ（，５−メチル−４−キノリンカルボキシアルデヒド
及び塩化ヘンシルマグネシウムより４−フェニル−５−
（５−メチル−４−キノリニル）−１−（３Ｈ）−オキ
リゾロンを得る。

Ｌ、２−（４−メトキシ）フェニル−４−キノリンカル
ボキシアルデヒド及び塩化３，５−シメｉ・キシノ＼ン
ジルマグネシウムより４−（３，５−ジメトキシフェニ
ル）−５−［１−（４−メトキシフェニル）−４−キノ
ノニル］−１（３Ｎ）−オキサシロンを得る。

Ｍ、６．８−ジメトキシ−４−キノリンカルボキシアル
デヒド及び塩化４−メチルヘンシルマグネシウムより４
−（４−メチルフェニル）−５−（６，８−ジメトキシ
−４−キノリニル）−］−（３Ｈ）−オキサシロンを得
る。

実施例２の化合物を１−（３−キノリニル）−１−ペン
タノンに置き換え、実施例３から７に示した工程に従う
ことによって、４−プロピル−５−（３−キノリニル）
−（３Ｎ）−オキサシロンが作られる。

同様に、実施例２の１−（４−キノリニル）−１−ペン
タノンを次の出発物質に置き換え、前節の段落に示した
工程に従うことによって、次の晶終生成物を作ることが
できる。

Ｎ、Ｉ−（５−キノリニルＩＩ−ペンタノンより４−プ
ロピル−５−（５−キノリニル）−１−（３Ｈ）−オキ
サシロンを得る。

０．１−（６−キノリニル〉−１−ブタノンより４−エ
チル−５−（６−キノリニル）川−（３Ｈ）−オキサシ
ロンを得る。

Ｐ、Ｉ−（７−キノリニル）川−エタノンより５−（７
−キノリニル）−１−（３）１）−オキサシロンを得る
。

Ｑ、１−（８−キノリニル）−１−フェニルエタノンよ
り４フェニル−５−（８−キノリニル）−１−（３１１
）−オキサシロンを得る。

Ｒ，１−（５，８−ジメトキシ−３−キノリニル）−１
−プロパノンより４−メチル−５−（５，８−シメ！・
キシ−３−キノリニル）−１−（３１１）−オキサシロ
ンを得る。

本発明の化合物は遊離塩基形においても塩としても有効
である。”製薬−ヒ受は入れられる塩１′という表現は
式■の塩基化合物の任童の有機又は無機１ｑ加塩を意味
し、それは患者に対して有効活性と両立する濃度で比較
的無毒性で無害であり、従って塩に起因する副作用が式
Ｉの塩基化合物の有利な効果を損なうものではない。そ
れら塩は本発明の範１用内に含まれる。そのような塩は
すトリウム及びカリウム塩の様な、アルカリ金属塩及び
カルシウム及びマグネシウム塩の様な；及びそれと同様
なアルカリ土類金属塩を含む。又有機又は無機酸との塩
は、例えは、汝に示す酸と形成される様なものが製造さ
れる：塩酸塩、臭化水素酸塩、スルポン酸塩、硫酸塩、
燐酸塩、硝酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸
塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、
乳酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、桂皮酸塩、パルミ
チン酸塩、イタコン酸塩、フマール酸塩、ヘンセンスル
ホン酸塩及びトルエンスルホン酸塩。無毒性の、生理学
的に受は入れられる塩が好ましいが、他の塩も又、例え
は、生成物を単離又は精製する時に有効である。

塩類は生成物の遊Ｍ酸又は遊踊塩基を、１又はそれ以上
の当量の適当な塩基又は酸と、有機溶剤中、又は塩が溶
解しない媒体中、或いは減圧下又は凍結乾燥によって１
々で取除く水の様な溶媒中で、叉はふされしいイオン交
換樹脂において存在する塩の陽イオンを他の陽イオンに
交換することによって、通常の方法乙こよって造ること
ができる。

式Ｉの化合物は抗高血圧剤であり、血圧を下げることに
有効である。抗高血圧剤としての式Ｉの化合物の有効性
はＲ，Ｃ，ティシ（［１ａ　ｇｅ　）等のｊ、　Ｃａｒ
ｄｏｖａｓｃ、　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　３巻、　
２り９−３１５頁、　　（＋９８１）中に述へられたよ
うにオスの自然発生高血圧ラットの面圧変化をティル　
カフ（ｔ、ａｉｌ−ｃｕｆｆ）技術の手段によってモニ
ターするような手段によって決定さ：（８ れるてあろう。自然発生高血圧ラットの経時的血圧低下
は、式■の化合物の腹膜内投与量５０　ｍ　ｇ　／　ｋ
　ｇて実行されたが、下の表■に示す。

表　　■ ｌ（時間）　２　　　３　　　４ 担体　２０１±３−８±４−２±６−６±６−１０±５
１　　　２０９±７　−６±９　°−２４±７　−−２
６±４　−２５±６化合物１：４−プロピルー５−（４
−キノリニル）弓−（３１１）オキザソロン ゛：重要な効果　＋１＜０．０５ 本発明の目的とする、患者は特定の症状、損傷又は病気
、の治療を必要とするヒＩ・を含む咄乳類である。高血
圧の治療の為患者に投与されるべき活性成分（即ち、式
■の化合物）の量は、使用される個々の化合物と投与量
単位、治療の期間、治療される患者の年齢及び性別、及
び治療される高血圧の程度を考慮することによって広く
変化させることかできる。

静脈内に投与される活性成分の総量は一般的に約０．１
ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／Ｊの範囲、好ましくは１．ｏ
ｎ＋ｇ／ｋｇからＩＯ，ｏｍｇ／ｋｇてあろう。単位投
与量は活性成分の５ｒｌＩｇから５２５　ｍ　ｇを含ん
でもよく、１日に１回から数回摂取することかできろ。

たとえは、５０ｋｇの患者は１日にｌ１回５０ｍｇ−７
００ｍｇの活性成分を１日の総量で２００ｍｇ−２！’
ｌｏＯｍｇが投与されるであろう。

経口的に投与される活性成分の総量は一般的に約０．１
ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの範囲、好ましくはＩ
　、　Ｏｍｇ八８へら５０　ｍ　ｇ、八８であろう。単
位容量は活性成分の５ｍｇから１０００ｍｇを含んでも
よく、１日に１回以上摂取することができる。たとえば
、５０ｋｇの患者は１日に４回５０ｍｇ−２５００＋Ｈ
の活性成分を１日の総量で２００ｍｇ−１０，０００ｍ
ｇが投与されるであろう。

本発明の１ヒ金物は単独の抗高血圧剤として又は他の抗
高血圧剤及び／又は利尿剤及び／又はカルシウムエント
り一遮断剤と組合ぜて投与されることができる。例えは
、本発明の化合物はヘンズチアジト、り１コニシン、デ
セルビシン、フロセミＩ・、塩酸ヒトララジン、インダ
クリノン及び様々な比率のそのエナンチオマー、ブラソ
シン、プロプラノロール、レセルピン、並びにそれらの
混合物及び組合せ物と組合せて与えられることができる
。

代表的には、それらの組合ぜの個人の１日の適量は、そ
れらが単独で与えられた時の単位の最小推奨臨床投与量
の約５分の１から最大推奨水準までの範囲に及ぶことか
てぎる。

本発明の化合物を例えは、喘息の治療の様な気管支拡張
剤として投与される時、投与されるべき活性成分の量は
、使用される個々の化合物と容量単位、治療の期間、治
療される患者の年齢及び性別、及び治療される症状の程
度を考慮することによって広く変化させることができる
。非経口的に又は吸入によって投与される活性成分の総
量は一般的に約０．１ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇ（
７）範囲、好ましくは１．Ｏｍｇ／に２からＩＯ，Ｏｍ
ｇ／Ｊであろう。単位容量は活性成分の５ｍｇから５２
５ｍｇを含んでもよく、１日に１回叉は数回摂取するこ
とができる。たとえは、５０ｋｇ（７）患者は１日に４
回５０ｍｇ−７００ｍｇＯ）活性成分な１日の総量で２
００　ｍ　ｇ　−２８００ｍ　ｙ、が投与されるであろ
う。

本発明の化合物は適切に処方された製剤組成物としてそ
れらを必要とする患者に投与することによって望みの薬
理学的効果を達成する為に使用することができる。それ
ゆえ、本発明は製薬上受は入れられろ１８体と製薬ヒ有
ＲＩＪな量の式Ｉの化合物とから成る製剤組成物を含む
。製薬］−受は入れられる担体とは、有効成分の有効な
活性と両σする凛度て患者ζこ刻し比較的無毒性で無害
であり、従って担体に起因するとんな副作用もその有効
成分の有利な効果を損なうものではない。製薬−ヒ有効
な化合物の量は、治療を受けている特定の症状に対して
結果を与えるか影響を及ぼすような量である。式■の化
合物は、経口的、非経口的、局所的、噴霧剤として等、
通常の適竜単（Ω形を使用して製薬上受は入れられる１
１１体と共に投与される。

経口投与として、その化合物は固体又はＶα体製剤、例
えはカプセル剤、火剤、錠剤、トローチ、ロセンシ、融
成物、粉末、溶液、懸濁液、又は乳清として処方されろ
ことができ、そしてそれは製・り２ 剤矧成物を製造する為にこの技術で良く知られた方法に
従って製造することができる。固体単位投与形は通常の
硬質又は軟質膜のセラチンタイプで、例えは、界面活性
剤、潤滑剤、及び乳糖、蔗糖、燐酸カルシウム、及びト
ウモロコシ澱粉のような不活性賦形剤を含んだカプセル
であってもよい。

他の具体例では、本発明の化合物は乳糖、蔗糖、及びト
ウモロコシ淵粉のような通常の錠剤基剤と共に、アラビ
アゴム、トウモロコシ澱粉、又はゼラチンのような結合
剤、馬鈴薯妬粉、アルギン酸、トウモロコシ澱粉、及び
クアルゴムのような投与に続く錠剤の崩壊及び溶解を助
ける為の崩壊剤、例えは、滑石、ステアリン酸、又はス
テアリン酸マクネシウム、ステアリン酸カルシウム、又
はステアリン酸亜鉛のような錠剤顆粒の流れを改良し、
錠剤のグイとパンチの表面に錠剤物質の１＝１着を防ぐ
為の潤滑剤、錠剤を美しく見せる為及び患者により受は
入れやすくするための染料、着色剤、及び香料と糾合せ
°で打錠されてもよい。経口液体投与形の使用に適当な
賦形剤には、製薬上受は入れられる界面活性剤、懸濁剤
、又は乳化剤を添加して又は添加せずに、水及びエタノ
ール、ｌ＼ンジルアルコール、及びポリエチレンアルコ
ール類の様なアルコール類のような希釈剤が含まれる。

本発明の（ヒ合物は非経口的に、即ち皮下、静脈内、筋
肉内、又は腹膜内に、生理学的に受は入れられる希釈剤
中にその化合物の法制可能な適量としても投与、でき、
これは水、食塩水、デキストロース水＋８液及び関連し
た糖溶（α、エタノール、イソプロパツール、又はｌ＼
キ４ノデシルアルコールのようなアルコール、プロピレ
ンクリコール、又はポリエチレンクリコールのようなり
リコール、２゜２−ジメチル用、３−ジオキソラン−４
−メタノールのようなりリセロールケタール、ポリ（エ
チレンクリコール）４００のようなエーテル、油、脂肪
酸、脂肪酸エステル叉はクリセリト、又はアセチル化さ
れた脂肪酸クリセリトの無菌の液体又は液体の混合物で
あってよい製薬担体を有し、これは石鹸又は洗浄剤のよ
うな製薬」−許容できる界面活性剤、ペクチン、カルボ
マー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースのような懸濁剤、乳化剤、及び他の製薬−１−
の補助剤を添加した叉モ：［無添加のものでありうる。

本発明の非経口処方において使用することのできる油の
例は鉱油、動物性、植物性、又は合成起源のもの、例え
ば、落花生油、大豆油、ごま油、綿実油、及び、トウモ
ロコシ油、オリーブ油、ワセリン、及び鉱物油である。

相応しい脂肪酸はオレイン酸、ステアリン酸、及びイソ
ステアリン酸である。相応しい脂肪酸エステルは、例え
は、オレイン酸エチルとミリスチン酸イソプロピルであ
る。適当な石鹸は脂肪酸のアルカリ金属、アンモニウム
、及びトリエタノールアミン塩てあり、相応しい洗浄剤
は陽イオン性洗浄剤、例えば、ジメチルジアルキルアン
モニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド、お
よびアルキルアミンアセテ−１・；陰イオン性洗浄剤、
例えは、アルキル、アリール、及びオレイン酸ルホネ−
１・、及びアルキル、オレフィン、エーテル、及びモノ
グリセＪ１・→１ルフエー１・、及びチオサクシネ−１
・；非イオン性洗浄剤、例えは、脂肪酸アミンオキシド
、ｌ旨肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレ
ンポリプロピレン共重合体；両性洗浄剤、例えは、アル
ギル−β−アミノプロピオネート、及び２−アルキル４
８９１９９４級アンモニウム塩、並ひにそれ’ｌ　？Ｒ
合物が含まれる。

本発明の非経口組成物は代表的には溶液中活性成分の重
量が約０．５寛から約２５末含まれるたろう。

防腐剤及び緩衝剤も使うと都合よい。注射の部位の刺激
を最小限に文は除く為に、そのような組成物は親水性−
親油性ハランス（ＩＩ　Ｌ　Ｂ　）が約１２〜約１７の
非イオン性界面活性剤を含んでもよい。そのような処方
の界面活性剤の量は重量で約５憲−約１５ｚの範囲であ
る。界面活性剤は北記のＩＩ　Ｌ　Ｂをもつ単一成分て
あってもよく、望むＩＩ　Ｌ　Ｂをもつ２つ又はそれ以
りの成分の混合物でもよい。

非経口処方に使用される界面活性剤の例はポリエチレン
ソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えは、ソルヒタ
ンモノオレエ−１・、及び、プロピレンオキサイドとプ
ロピレンクリコールの縮合にＧ よって作られた、親水性基剤とエチレンオキサイドの高
分子量付加物である。

製剤組成物は無菌注射用水性懸濁液の汁ち態であっても
よい。そのような懸濁ン筏は適当な分散剤、湿潤剤及び
懸濁剤、例えは、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、アルギン酸すトノウム、ポリビニルピロリドン
、トラカカントゴム及びアラビアコムを使用して既知の
方法にしたがって処方してもよい。分散剤又は湿潤剤は
レシチン、の様な天然のリン脂質、例えばポリオキシエ
チレンステアレー１・のような脂肪酸とアルギレンオキ
サイトの縮合生成物、例えはへブタデカエチレンオキシ
セタノールの様な長鎖の脂肪族アルコールとエチレンオ
キサイドの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビト−
ルモノオレエ−１・の様な脂肪酸とへキシト−ルから誘
導された部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成
物、又は例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エ−１・の様な脂肪酸とへキシト−ル無水物から誘導さ
れた部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物て
あってもよい。

懸濁液はまた１つ父はそれ以−Ｌの防腐剤、例えは１）
−ヒドロキシ安息香酸エチル叉はｎ−プロピル；１つ又
はそれ以上の着色剤；】つ又はそれ以上の香料；及び蔗
糖又はリツカリンのような１つ又はそれ以上の甘味剤を
含んでもよい。

油性懸濁液は、活性成分を例えは、落花生油、オリア油
、こま油叉はヤシ油の様な植物性油に、又は液体パラフ
ィンの様な鉱物油に懸濁して処方してもよい。油性懸濁
γ１νは例えはミツロウ、硬質パラフィン叉は七チルア
ルコールのような増粘剤を含んでもよい。無菌注射製剤
は無要性の非経口的に受は入れられる希釈剤Ｓ／、は溶
剤中の無菌の注羽溶液叉は懸濁液であ−〕でもよい。使
用することのできる希釈剤及び溶剤は例えは、水、リン
ゲル液、及び等帯性食塩水である。加えて、無菌の不揮
発油は溶剤又は懸濁溶媒として過密使用されている。こ
の目的の為に、合成モノ−又はシクリセリトを含むとん
な無刺激の不揮発油か使用されてもよい。加えて、オレ
イン酸の様な脂肪酸は注射製剤に使用することができる
。

本発明の組成物は又薬の直腸投与の坐剤の形態で投与さ
れることができる。それらの組成物は當温ては固体たが
、直腸温度では液体である相応しい無刺激性の賦形剤と
薬を混合して製造され、従って直腸では融解し薬を放出
する。そのような物質は、例えはカカオバター及びポリ
エチレングリコールである。

分散性の散剤及び顆粒剤は水性懸濁液を調製するのに適
している。それらは分散剤、湿潤剤、懸濁剤及び１つ又
はそれ以にの防腐剤との混合物として活性成分を供給す
る。適当な分散剤又は湿潤剤はすでに上記で述へたもの
によって例示されている。加える添加剤、例えは−１−
述した甘味剤、香料、及び着色剤がまた加えられてもよ
い。

本発明の化合物はｉ￥Ｊｔ（ＲｌＭ　ｌ１ｉｔ＆、乳剤
、散剤、及び、例えはジクロロジフルオロメタン、ジク
ロロジフルオロメタンとジクロロジフルオロエタン、二
酸化炭素、窒素、プロパン、又は同様のカス状又は液体
化噴射剤と共に、必要又は望まれるならば共溶媒及び湿
潤剤の様な通常の助剤と共に、加圧された噴霧容器によ
って噴霧剤として投与される半固体製剤として処方され
てもよい。化合物は煙霧器又は噴霧器の様なものの中の
加圧しない形態で投与してもよい。噴霧剤は微細の固体
粒子としてまたは霧状の液体として呼吸器系を通して投
与されるもの”Ｃあり、肺に投与される噴霧剤の粒子の
大きさは、大抵の場合、５０マイクロメーター以下であ
るへきである。

本発明の製剤組成物は叉水中油乳剤の形態であってもよ
い。油相は液体パラフィンの様な植物油叉は植物油の混
合物であってもよい。適当な乳化剤は＜１）アラビアコ
ム、トラカカントゴムの様な天然のゴム、（２）大つ°
及びしシチンのような天然のホスファチド類、（３）脂
肪酸とへキシト−ル無水物から誘導されたエステル又は
部分エステル、例えは、ソルヒタンモノオレエ−１・、
（４）上記部分エステルとエチレンオキ（ブイＩ・の縮
合生成物、例えは、ポリオキシエチレンソルヒタンモノ
オレエートであってもよい。乳剤は又甘味剤と香料を含
んでもよい。

シロップ剤及びエリキシル剤は例えは、グリセロール、
ポリエチレングリコール、ソルビト−ル叉は蔗糖の様な
月味剤と共に処方されてもよい。

そのような処方剤はまた緩和剤、及び防腐剤及び香料及
び着色剤をふくんでもよい。

本発明の組成物はまた必要に応し又は望まれるなら、担
体又は希釈剤として一般に呼はれるようなその他の通常
の製薬上受は入れられる配合剤を含むことができる。本
発明の任意の組成物はアスコルビン酸の様な抗酸化剤の
添加によって又はその他の適当な防腐剤によって保存さ
れても良い。

適切な投与形中のそのような組成物を製造する慣用手順
を用いることができる。

次の特別な実施例は本発明の組成物を例示するために与
えられるが、それらはいかなる場合も本発明の範囲を制
限するように解釈されるへきものではない。

実施例　９ ４−メチル−５−（３−キノリニル）ｌ−（３１１）−
オキサシロン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２５０　ｍ　ｇ澱粉　　　　　
　　　　　　　　　４０　ｍ　ｇタルク　　　　　　　
　　　　　　　１０ｍｇマグネシウム　　　　　　　　
　　ｌ０ｍｇから錠剤を製造した。

実施例　】０ ４−フェニル−５−（２−キノリニル）−１−（３１１
）−オキサシロン　　　　　　　　　　　　　４００ｍ
ｇタルク　　　　　　　　　　　　　　４０　ｍ　ｇす
トリウムカルボキシメチルセルロース４０　ｍ　ｇ 澱粉 ２０ｍｇ からカプセルを製造した。

式Ｉの化合物は叉遊離の塩基形、又は組成物として使用
出来、研究及び診断に於いて、又は分析用標準品又は基
準品などとしても使用される。従って、当発明は不活性
添加剤及び式Ｉの化合物又はそれらの塩の有効量からな
る組成物を含んでいる。不活性担体は担持される化合物
と相互作用がなく、支持物、運ぶ為の嵩手段、追跡可能
な物質を担持される化合物に与えるものである。化合物
の有効量は結果を生み出すかまたは為されるべき特定の
手順に影響を及ぼす量である。

ここに示したように本発明の精神又は範囲からはずれる
ことなしに本発明に変化及び１１す飾ができることは当
業者に明らかである。

出願人　メレル　ダウ　ファーマスーティカルズインコ
ーボレーテット 代理人　弁理士　佐々井　弥太部

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中 Ｒ及びＲ＾１は互いに独立して水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６ア
   ルキル、及びそのフェニル環が、フッ素、塩素、臭素、
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、及びＣ＿１−Ｃ＿４アルコキ
   シからなる群から選ばれる１つ、２つ、又は３つの置換
   基で任意付加的に置換されてることもあり得るＣ＿１−
   Ｃ＿３アルキルフェニルからなる群から選ばれ；そして Ｒ＾２は、任意付加的にフッ素、塩素、臭素、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、ニトロ及
   びトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１つ、２
   つ、又は３つの置換基で置換されていてもよい２−、３
   −、又は４−キノリル基であるか、又はＲ＾２は５−、
   ６−、７−、又は８−キノリル基である〕及びそれらの
   製薬上受入れられる塩。 ２、Ｒ＾２は５−、６−、７−、又は８−キノリル基で
   ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、Ｒ＾２は任意付加的に置換されていることもあり得
   る２−、３−、又は４−キノリル基である特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 ４、Ｒ及びＲ＾１が互いに独立して水素、又はＣ＿１−
   Ｃ＿６アルキルからなる群から選ばれる特許請求の範囲
   第３項に記載の化合物。 ５、ＲがＣ＿１−Ｃ＿６アルキルでＲ＾１が水素である
   特許請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６、Ｒ＾２は未置換の２−、３−、又は４−キノリル基
   である特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ７、Ｒ＾２が４−キノリニル、Ｒがプロピル、Ｒ＾１が
   水素である特許請求の範囲第６項に記載の化合物。 ８、式（ I ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Ｒ及びＲ＾１は互いに独立して水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６ア
   ルキル、及びそのフェニル環が、フッ素、塩素、臭素、
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、及びＣ＿１−Ｃ＿４アルコキ
   シ、ニトロ及びトリフルオロメチルからなる群から選ば
   れる１つ、２つ、又は３つの置換基で任意付加的に置換
   されていることもあり得るＣ＿１−Ｃ＿３アルキルフェ
   ニルからなる群から選ばれ；そしてＲ＾２はそのキノリ
   ル基が、任意付加的に、フッ素、塩素、臭素、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、ニトロ及
   びトリフルオロメチルを含む基から選ばれる１つ、２つ
   、又は３つの置換基で置換されていてもよい２−、３−
   、又は４−キノリル基であるか、又は Ｒ＾２は５−、６−、７−、又は８−キノリル基である
   〕及びそれらの製薬上受入れられる塩の抗高血圧効果の
   もたらすに必要な量を含む高血圧症の処置剤。 ９、式 I の化合物の製薬上有効量を含む血管拡張効果
   を生じる薬剤。 １０、式 I の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Ｒ及びＲ＾１は互いに独立して水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６ア
   ルキル、及びそのフェニル環が、フッ素、塩素、臭素、
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、及びＣ＿１−Ｃ＿４アルコキ
   シからなる群から選ばれる１つ、２つ、又は３つの置換
   基で任意付加的に置換されていることもあり得るＣ＿１
   −Ｃ＿３アルキルフェニルからなる群から選ばれ；そし
   て Ｒ＾２はそのキノリル基が、任意付加的に、フッ素、塩
   素、臭素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルコキシ、ニトロ及びトリフルオロメチルからなる群か
   ら選ばれる１つ、２つ、又は３つの置換基で置換されて
   いてもよい２−、３−、又は４−キノリル基であるか；
   又は Ｒ＾２は５−、６−、７−、又は８−キノリル基である
   〕の化合物またはその製薬上受入れられる塩の、気管支
   拡張作用をもたらすに必要な量を含む喘息の処置剤。 １１、式 I の化合物の製薬上有効量を含む気管支拡張
   効果を生じる薬剤。 １２、式 I の化合物またはその製薬上受入れられる塩
   の有効量と、製薬上受入れられる担体との組合せからな
   る製剤組成物。 １３、式 I の化合物またはその塩の有効量と不活性担
   体との組合せからなる組成物。 １４、次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは特許請求の範囲第１項において定義された通
   りであり、Ｒ＾３はフッ素、塩素、臭素、Ｃ＿１−Ｃ４
   アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、ニトロ及びトリ
   フルオロメチルからなる群から選ばれる置換基ある〕を
   製造する方法に於いて、 −７０℃から０℃の温度で、溶媒中で、２−、３−、４
   −、又は５−、６−、７−、８−ブロモキノリンをブチ
   ルリチウムと反応させ、さらにそのリチウム化した化合
   物と式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物（式中Ｒは特許請求の範囲第１項において定義
   された通りである）とを反応させることからなる方法。 １５、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中 Ｒ及びＲ＾１は互いに独立して水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６ア
   ルキル、及びそのフェニル環が、フッ素、塩素、臭素、
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、及びＣ＿１−Ｃ＿４アルコキ
   シからなる群から選ばれる１つ、２つ、又は３つの置換
   基で任意付加的に置換されていることもあり得るＣ＿１
   −Ｃ＿３アルキルフェニルからなる群から選ばれ；そし
   て Ｒ＾２はそのキノリル基が、フッ素、塩素、臭素、Ｃ＿
   １−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、ニト
   ロ及びトリフルオロメチルを含む基から選ばれる１つ、
   ２つ、又は３つの置換基で任意付加的に置換されていて
   もよい２−、３−、又は４−キノリル基であるか、又は Ｒ＾２は５−、６−、７−、又は８−キノリル基である
   〕の化合物を製造する方法に於いて、 任意付加的に置換されていることもあり得る２−、３−
   、４−、又は５−、６−、７−、又は８−ブロモキノリ
   ンを、−７０℃から０℃の温度で、テトラヒドロフラン
   又はエーテル溶媒中で、ブチルリチウムと反応させ、そ
   してさらにそのリチウム化した化合物と、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物と反応させて式（IV）又は（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 又は ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） のアルカノンを造り、そしてそのアルカノンを臭素化し
   、続いてジメチルホルムアミド中で、シアン化カリウム
   の存在下で、トリエチルアミンでその化合物を処理し、
   生した生成物を、テトラヒドロフラン中で、水素化ナト
   リウム及び適当なヨウ化アルキルまたはヨウ化フェニル
   アルキルと、任意付加的に反応させる場合もあることか
   らなる方法。 １６、Ｒ＾２が５−、６−、７−、又は８−キノリル基
   である化合物を製造する特許請求の範囲第１５項に記載
   の方法。 １７、Ｒ＾２が任意付加的に置換されていることもあり
   得る２−、３−、又は４−キノリル基である化合物を製
   造する特許請求の範囲第１５項に記載の方法。 １８、Ｒ及びＲ＾１が互いに独立して水素又はＣ＿１−
   Ｃ＿６アルキルからなる群から選ばれる化合物を製造す
   る特許請求の範囲第１７項に記載の方法。 １９、ＲがＣ＿１−Ｃ＿６アルキルで、Ｒ＾１が水素で
   ある化合物を製造する特許請求の範囲第１８項に記載の
   方法。 ２０、Ｒ＾２が未置換の２−、３−、又は４−キノリル
   基である化合物を製造する特許請求の範囲第１７項に記
   載の方法。 ２１、Ｒ＾２が４−キノリニル、Ｒがプロピル、Ｒ＾１
   が水素である化合物を製造する特許請求の範囲第２０項
   に記載の方法。 ２２、ブロモキノリンをテトラヒドロフラン又はエーテ
   ル中で、ブチルリチウムと反応させる特許請求の範囲第
   １４項に記載の方法。 ２３、ブロモキノリン／ブチルリチウム反応が−６０℃
   から−５５℃の温度で行なわれる特許請求の範囲第１４
   項に記載の方法。 ２４、リチウム化された化合物をさらに−５０℃から−
   ０℃の温度で反応させる特許請求の範囲第１４項に記載
   の方法。 ２５、ブロモキノリンをブチルリチウムと、テトラヒド
   ロフラン中で反応させ、そしてそのブロモキノリン／ブ
   チルリチウム反応を、−６０℃から−５５℃の温度で行
   ない、そしてリチウム化された化合物をさらに−５０℃
   から−０℃の温度で反応させる特許請求の範囲第１４項
   に記載の方法。