JPH02167223A - レチノイン酸による歯周組織崩壊症の処置法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、歯周組織を冒す疾病の処置法に関する。さら
に詳しくは１本発明は、歯周組織崩壊症および歯肉炎の
局所的な処置法に関する。

（従来の技術） 歯周組織崩壊症（ｐｅｒ　１ｏｄｏｎ　ｔｏｃｌａｓ　
ｉａ　）とは、歯周組織が退行し破壊される疾病の一般
的な用語である。この歯周ＩＪＩＩｔｉ崩壊症はヒトの
口腔、特に６０才以上のヒトの口腔について広がってい
る問題である。その病因は複雑であり〔リンデー　ジェ
イ（Ｌｉｎｄｈｅ　Ｊ、　）　、　Ｔｅｘｔｂｏｏｋ　
ｏｆ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｐｅｒｉ。

ｄｏｎｔｏｌｏｇｙ　（Ｍｕｎｋｓｇａａｒｄ／５ａｕ
ｎｄｅｒｓ　１９８５年）参照］。

何年もかかって進行した病状になる。多数の要因が組み
合わさっているが、最も重要なのは細菌である。この細
菌が歯垢を生成して、その結果歯肉炎すなわち歯肉の炎
症を起こす。処置せずに放置すると、歯肉縁上と歯肉縁
下に細菌もしくは歯垢のコロニーが広がり続け、歯肉の
病状を、急性から慢性の歯肉炎に悪化させる。現在、歯
垢の形成と存在を止める方法は１例えば歯科器具を用い
てけずりとることにより機械的に除去する方法以外には
ない。

感染と炎症の慢性段階で、くぼみができて歯と歯肉との
間を引裂くようになる。マクロファージが蓄積して、プ
ロスタグラシン類、インターロイキン類およびコラゲナ
ーゼを分泌しはじめ、これらが周囲の組織に炎症と破壊
とを引き起こす。病変が深くなると、歯肉組織は、歯の
表面に密着しにくくなりまた薄くなり、−層もろくなり
１時には潰瘍を生じる。歯肉の溝もしくはくぼみが深く
なると（歯周疾患の程度をはかるのに用いられる明らか
な指標）、歯肉縁下の細菌の感染が多くなる。このよう
に溝が深くなったものは、臨床的に歯肉後退症として知
られている。

一般にこの疾病の初期と後期において、特に隙間のくぼ
みの液体中に存在する代表的な細菌は。

コラゲナーゼ生産性細菌である。コラゲナーゼは。

タンパク複合体であ、るコラーゲンを破壊する酵素であ
る。コラーゲン、すなわち皮膚、股、靭帯。

骨およびその他のすべての結合組織のコラーゲン繊維を
構成するタンパクは１個々の歯、歯周組織および骨を結
合させる基本的な要素であって、歯を取囲み、歯を骨に
固定している。細菌が産生ずるコラゲナーゼは、歯周靭
帯を構成するコラーゲン繊維を破壊し、その結果、歯が
ゆるみ抜は落ちる。

歯周靭帯が歯を歯槽に取付けている。また歯周靭帯は、
歯周膜とも呼ばれているが、いずれの用語もその構造も
しくは機能を充分に記述していない。歯周靭帯は、歯を
支えているだけでなく１周辺の構造物、固有受容部およ
び児童の歯の面出の栄養を与える。歯周靭帯が対価しも
しくは破壊されると、歯がゆるみ、咀明が困難になり、
痛みがでてくる。歯周の疾病が進行すると、歯槽骨の吸
収が起こり、歯が脱落するに至る。

一般に６０才を超える多くの人に、細菌で始まった歯周
組織崩壊症が悪化するか、または歯周＆１１織崩壊症が
独自に歯周組織の一般的な劣化、一般に老年性萎縮、す
なわち老化もしくは退行性変化と呼ばれている劣化で誘
発される。組織の萎縮は老齢化過程の特徴的な避けられ
ない結果である。

老年性萎縮では、皮膚が薄くなり１特に口腔の粘膜組織
と歯周組織では、老齢者はど心臓血管流の低下を経験し
：粘液腺がねじ曲って腺の活性が一般に減少し：増殖活
性または細胞再生活性が減退し：血管の数が減少し：そ
して歯周組織が、−層薄く２　もろくなり、感染症に対
して弱くなり：その結果２年令とともに有病率が増大す
るようになる。

従来の方法においては、クロルヘキシジンおよびテトラ
サイクリンのような静菌剤を使うことによって歯周組織
崩壊症を処置しようと試みてきた。

しかし、このような静菌剤による処置は、歯周組織崩壊
症の疾病には付随する炎症反応を全く緩和しない。例え
ばクロルヘキシジンによる処置は。

クロルヘキシジンが歯を黒く染めるので、ヒトに実際に
用いるには、一般に不適当である。その上。

静菌剤は効力に限度があり、一般に長期間の投与は（す
なわち慢性の疾病に対しては）適切ではなく、疾病の急
性段階でのみ投与するのが最も良い。

歯周疾患とおよび歯周組織の退行性変化は、何年にもわ
たって断続的に起こるので、静菌剤は、歯周組織崩壊症
に対して充分な処置効果を与えない。

その他の従来の方法においては、歯周組織および周囲の
すき間の炎症反応を緩和しようと試みてきた。アップジ
ョン社などのメーカーで生産されているイブプロフェン
（Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ　）は、主として関節炎の炎症を
緩和するよう設計された薬剤の一例である。イブプロフ
ェンなどを用いる抗炎症処置法８例えばモトリン（Ｍｏ
ｔｒｉｎ）　、アトビル（Ａｄｖｉｌ）およびステロイ
ド類（例えばコルチゾン）の投与は、感染を強めること
が知られている。しかし、イブプロフェンは歯肉炎をほ
とんど緩和せず、結果は矛盾している。さらに歯周抗炎
症作用をさせるには、典型的には１　、６００〜２，４
００　ｍｇもの高投与量が必要である。イブプロフェン
は、一般に、突発時の急性段階に用いられ得るが、慢性
段階には用いられない。患者の多くは、胃内出血および
胃潰瘍のために、イブプロフェン投与には不適当である
。

抗炎症剤と静菌剤とを事前に使用しても老年性萎縮に対
して無効であり、かつ一般に歯周組織崩壊症を修復した
り回復させたりすることはない。

抗生物質および抗炎症剤は、一般に、退行性で破壊溝な
疾病に対する予防摘処置法として使用するのに不適当で
ある。

スクライヤーら（Ｓｋｌｙａｒ　ｅｔ　ａｌ）のロシャ
特許第９５０，３８７号には、虫歯および口腔粘膜の炎
症の処置にビタミンＡ（レチノール）とビタミンＥとを
使用することが開示されている。本願発明者がレチノー
ル（０，５重量％濃度）を使用した結果によれば　ビタ
ミンＡは歯周組織崩壊症には全く効果がないことが証明
された。レチノールは１口腔に局所的に付与されると急
速にレチナールに代謝されて歯周Ｍｉ繊織崩壊症処置に
は無効になると考えられる。

クメレプスキ−（Ｋｈｍｅｌｅｖｓｋｉｉ　ｅｔ　ａｌ
）ら。

ＶｌｉｉａｎｉｅＶｉＬａｍｉｎｏｖ　Ａ、　’ａ、　
’Ａ　ｎａ　ＰｏｋａｚａｔｅｌｉＧｌｕｔａｔｉｏｎ
ｏｖｏｉ　Ａｎｔｊｐｅｒｅｋｉｓｎｏｉ　Ｓｉｓｔｅ
ｍｙ　ｖ　ＴｋａｎｉａｋｈＤｅｓｎｙ　ｐｒｉ　Ｐａ
ｒｏｄｏｎＬｏｚｅ、　”　ｉ＋　　４巻、５４頁、　
１９８５年には、ビタミンＡ、ＥおよびＫの混合物が、
歯周組織の状態を改善することがクレームされている。

これらのビタミン類は、有用な抗酸化剤として検討され
た。しかしレチノールは、上記のように、歯周組織崩壊
症の処置には有効でないと考えられる。

従来技術の重大な欠陥からみて、一般に歯周組織崩壊症
および歯肉炎、および特に老年性萎縮による歯周組織崩
壊症および歯肉炎を阻止し回復する方法であって、予防
処置もしくは維持処置に安全で調整的で便利な方法が望
まれている。

（以下余白） （発明の要旨） 本発明によれば、歯周組織崩壊症および歯肉炎は、その
進行を遅らせて回復させるのに効果的な量ではあるが、
歯周組織を過度に刺激しない量のレチノイン酸をヒトの
歯肉へ局所的に付与することにより、その進行が遅れ１
部分的には回復する。

特に１本発明は、新しい血管と新しいコラーゲンとの生
成を含めて、歯肉を厚くするのに効果的な量ではあるが
、ｔｉ周組織を過度に刺激しない量のレチノイン酸を、
歯肉へ局所的に付与することにより、老年性萎縮、歯周
組織崩壊症、および歯肉炎を包含する疾患を有する６０
歳以上のヒトの歯肉の治療法に関する。

（発明の構ｒｆ！、） レチノイン酸（トレチノインまたはビタミンＡ酸とも称
される）は、ビタミンＡ（当該技術分野では、ビタごン
Ａのアルコール形であるレチノールとして知られている
）の誘導体であるが、レチノールの末端のヒドロキシメ
チル基をカルボキシル基で置換して得られる。レチノー
ル、すなわちビタミンＡアルコールは、β−カロチンか
ら透導され、−殻間にはニンジンなどのいくつかの野菜
中に見い出される。レチノイン酸は、ジョンソン・アン
ド・ジョンソン社から入手可能であり、商品名ｒＲＥＴ
ＩＮ　Ａ　Ｊで　庸の治療用に販売されている。

予想外のことであるが、レチノイン酸は、ヒトの歯肉へ
局所的に付与すると、歯周組織崩壊症は。

その進行が遅れ５回復する。局所的な付与は、薬理学の
技術分野の当業者には明らかな多くの方法で実施するこ
とができる。本発明のある実施態様では、レチノイン酸
は、綿棒もしくは歯ブラシのような付与具を用いて歯肉
へ局所的に付与される。

他の実施態様では、レチノイン酸は２口内のすすぎによ
って局部的に付与される。手、歯科矯正器具、および当
該技術分野で知られている他の塗布具による塗布を含む
他の局所的付与法が２本発明に使用し得ることは、当業
者に明らかである。

歯肉に対する過度の刺激を避けながら、歯周組織崩壊症
を効果的に治療するのに必要なレチノイン酸の投与量（
これについては以下で考察する）は予想外に少ない。従
って、レチノイン酸は、薬学的に適切な媒体、好ましく
は溶液形の液体媒体の担持させるべきである。

本発明のある実施態様によれば、好ましくは。

薬学的に容認され、非毒性かつ非刺激性で、経口使用が
可能なレチノイン酸の担体もしくは溶媒を含む緩和媒体
（ｅｍｏｌｌ　１ｅｎｔ　ｖｅｈｉｃｌｅ）に、レチノ
イン酸を含有させて局所的に付与する。緩和媒体として
は、グリセリン（二価アルコール）およびプロピレング
リコール（多価アルコール）を含有するものが好ましい
が、他の薬学的に容認される緩和媒体も本発明に従って
用いることができることは、当業者に理解されている。

グリセリンはプロピレングリコールよりも優れた生体適
合性を示す。他方、レチノイン酸は般に、プロピレング
リコールの方に溶解しゃすい。

さらに、約２０重量％より高い濃度のプロピレングリコ
ールは、グラム陽性菌およびグラム陽性菌に対する抗菌
剤として知られ、また抗真菌剤でもある。緩和媒体とし
ては、約５〜約５０重量％のグリセリンと、約５０〜約
９５重量％のプロピレングリコールとからなるものが２
本発りｊでは好ましい。さらに好ましいのは、グリセリ
ンおよびプロピレングリコールが２重量を基準として約
２０７８０のグリセリン：グリコール比で存在する場合
である。

緩和媒体が、薬学的に容認され、非毒性かつ非刺激性で
、経口使用可能な潤滑剤１着香剤などの薬理学の分野で
知られている適切な賦形剤をさらに含有していてもよい
ことは、当業者に理解されている。

本発明の他の実施態様では、レチノイン酸が。

液体口腔すすぎ剤として局所的に付与される。このすす
ぎ剤は、薬学的に容認され、非毒性で、経口使用可能な
レチノイン酸の溶媒を含有するものが好ましい。歯肉全
体にレチノイン酸を効果的に送達するが１着色したり過
度に刺激したりするなどの副作用を口腔に与えないよう
なすすぎ剤を用いることが望ましい。また、よい味で口
当りがよく、飲んでもよい濃度のすすぎ剤が望ましい。

液体口腔すすぎ剤の溶媒の適切な例は、アルコールと水
である。他の薬学的に容認される収骨として液体口腔す
すぎ剤に望ましいものには、エリスロマイシンやグリセ
リンのような第四級塩、静菌剤が含まれる。本発明のあ
る実施態様では、液体口腔すすぎ剤は、エタノールおよ
び水を、５０：５０の重量比で含有している。

本発明の他の実施態様では２　レチノイン酸は。

練り歯磨に入れて局所的に付与される。練り歯磨の一例
として、約８４．８重量％のグリセリン、約１５重量％
のキャボシノＩ／Ｍ−５（Ｃａｂｏｓｉｌ　Ｍ−５）　
、約０．０５重量％のテノックスＢｌｌへ（Ｔｅｎｏｘ
　ＢＩＩＡ　）　、約０．１０重量％のＥＤＴΔニナト
・リウム、および約０．０５重量％のレチノイン酸から
なるものが挙げられる。レチノイン酸が１本発明によれ
ば、当該分野で周知の他の練り歯磨の組成物で局所的に
付与できるということは当業者に理解されている。

本発明を実施する際は、レチノイン酸の治療上効果的な
量を毎日投与して付与することが好ましい。例えば、緩
和媒体もしくは練り歯磨が用いられる場合、レチノイン
酸は、綿棒、吸収性スポンジ、歯ブラシ、または手で付
与することができる。

また、当業者には明らかなことであるが、゛本発明に従
って、投与回数を増減させる処方を行うことができる。

個々の患者に対する最適な付与回数を決定するには１年
齢、歯周組織の一殻間状態９個々の患者の歯周の経歴、
および歯周組織崩壊症または歯肉炎の程度のような要因
が考慮される。

本発明の治療効果は、歯周組織崩壊症または歯肉炎の進
行がいったん遅れるか、あるいは回復すると、持続され
る。滅ｆｆ１ｌＩ持投与（ｒｅｄｕｃｅｄ　ｍａｉｎｔ
ａｉｎｃｎｃｅ　ｄｏｓａｇｅ）の場合は１本発明のレ
チノイン酸投与量の局所的付与を１週間に３回行うこと
が好ましい。また、減量維持投与における１週間の投与
回数を１本発明に従って増減させ得ることは。

当業者にとって明らかである。

粘膜組織および歯周組織は、６０才以上であるか。

これより若いにかかわらず２例えば曝露された皮膚につ
いては特に敏感である。従って１本発明によって過剰の
レチノイン酸が原因の刺すような痛み、乾燥、およびひ
りひりする痛みのような過度の刺激を避けることが望ま
しい。一般に１本発明による緩和媒体または液体口腔す
すぎ剤中のレチノイン酸の量によっては、患者にうずく
感覚を与える場合がある。

レチノイン酸は１本発明の方法に従って、治療上効果的
な量で使用される。本発明において、「治療上効果的な
量」、とは、歯周組織崩壊症および歯肉炎の進行を遅ら
せるか、あるいは回復させ。

特に老年性萎縮の場合に、歯肉を厚くするようなレチノ
イン酸の量であると理解すべきである。

本発明のある実施態様として５　レチノイン酸の治療上
効果的な壇は、約０．Ｏｌ〜約０．５重量％のに度が好
ましい。さらに好ましくは、レチノイン酸を緩和媒体に
含有させて局所的に付与する場合。

レチノイン酸の治療上効果的な星は約０．０２５重量％
の濃度である。年令、ｉｆＩ周組織組織般的状態。

およびレチノイン酸に対する感受性のような要因が１本
発明に用いられるレチノイン酸の濃度の選択を左右し１
個々の患者によってその濃度を増減させてもよいことは
、当業者に認識されている。

レチノイン酸を液体口腔すすぎ剤もしくは練り歯磨で局
所的に付与する場合、液体口腔すすぎ剤中のレチノイン
酸の治療上効果的な量として好ましいのは、約０．０１
〜約０．５重量％の濃度であり。

さらに好ましいのは約０．０５重量％の量である。緩和
媒体中に含有させて付与されるレチノイン酸の場合と同
様に、当業者は１個々の患者に基づいてその濃度を容易
に決定し増減させることができる。

本発明によれば、レチノイン酸は、特に老年性萎縮が誘
発する歯周Ｍｉ繊織崩壊症よび歯肉炎のような６０才以
上のヒトの歯肉の年令による障害を治療するのに使用さ
れる。このような年令に関連する歯肉の障害の治療は、
上記の治療法、′ａ度、および投与量と同様にし°Ｃ実
施することができる。

上記のような減量維持投与法を用いて２本発明の治療効
果を維持することは、老年性萎縮、すなわち自然の老化
過程の場合に、特に適切である。本発明によるレチノイ
ン酸の局所的付与を利用しても、−殻間には存意の残留
効果が得られないので。

本発明の治療法を不定期に継続するような、すなわち維
持治療法のプログラムを利用するような維持投与法が一
般的に必要である。

（以下余白） 歯周組織崩壊症または歯肉炎のいずれの段階でも、レチ
ノイン酸の局所付与を、開始することができる。当業者
は、歯周組織崩壊症の状態がより慢性化している場合、
レチノイン酸付与の効力が全面的に減少するということ
が分かるであろう。

しかし本発明によるレチノイン酸の付与は、歯周＆［ｌ
織崩壊症または歯肉炎のどの段階でも有効であると考え
られる。当業者には、−旦歯周＆［ｌ織崩壊症が慢性段
階を超えて進行してしまったならば外科治療を勧めるこ
とが最もよいということは明らかである。

一般的な歯周組織崩壊症と歯肉炎、および特に老年性萎
縮による歯周組織崩壊症と歯肉炎の本発明による治療の
経過は、当該技術分野で通常の技術と分析法によって監
視することができる。歯肉溝の深さのブロービングや肉
眼による検査のような全体的な臨床分析法、生体組織分
析のような顕微鏡による検査、ならびにＸ線分析法は、
当業者が治療の経過を監視するために用いる通常技術の
例である。

本願発明者は、特定の理論にとられれたくないが、レチ
ノイン酸が、下記のような要因の組み合わせによって歯
周組織の疾患の長びく過程を阻止すると考えられる。

（１）レチノイン酸は、抗炎症剤および抗慢性炎症剤と
して作用する。一般に歯肉炎および歯肉Ｍｉ繊織崩壊症
起こる炎症は、レチノイン酸を付与した後に減退するこ
とが見出された。レチノイン酸は。

肉芽腫内にマクロファージが移入するのを阻止すると考
えられる。

（２）レチノイン酸は、マクロファージによるコラゲナ
ーゼの産生を阻止する。歯垢、歯の肉芽腫。

および、歯と歯肉との間のすき間の液体の入った裂けた
くぼみより進行した段階の歯周組織崩壊症に見られる中
に存在する細菌もコラゲナーゼを産生し、このコラゲナ
ーゼが、歯１周辺の組織および靭帯のマトリックスを破
壊する。レチノイン酸はこのコラゲナーゼ活性を抑制し
てコラーゲンの破壊を防止する。

（３）レチノイン酸は、歯周組織の表皮細胞の増殖活性
を増大させる。この活性の増大によっ”ζ、歯周組織が
厚くなり１口腔の他の粘膜組織も厚くなり得る。歯周組
織成長に対するこのような刺激は。

迅速な傷の治癒と、感染に対する迅速な反応とをもたら
すものと考えられる。さらに、レチノイン酸は繊維芽細
胞の代謝を増大させると考えられる。

繊維芽細胞は、コラーゲンを産生ずること、コラーゲン
芽細胞と骨芽細胞に分化することとによって、歯周組織
の繊維を合成する。このように代謝が増大することによ
って損傷した歯周組織の回復と修復が促進される。

（４）レチノイン酸は、血流を刺激し、リンパ組織と細
胞および血管組織の形成（脈管形成）を促進する。その
結果２周辺の歯周ｍｌは栄養を与えられる大きな容量を
持ち；細胞が仲介する免疫反応が一層容易に起こり；さ
らに毒素と刺激物が一層速やかに排除される。

他の薬剤は、このような多重効果を持っておらず、これ
らの効果はすべて歯周組織崩壊症と歯肉炎を阻止し回復
させるのに有益である。

−旦、歯周靭４ｊＦが冒され、崩壊され、かつ歯槽骨が
吸収され始めると、レチノイン酸を付与しても、殆ど効
果がない。しかし、慢性の歯周組織崩壊症がこのように
進んだ段階になる前てあれば。

レチノイン酸による治療によって、退行と破壊は効果的
にその進行が遅れ２回復すると考えられる。

特に自然に起こる老年性萎縮の場合に、投与量を減らし
て行う維持治療法によって、それ以−にの損傷と疾病が
起こることが防止され、連続的に歯肉が厚くなると考え
られる。

（実施例） 管理されていない（ｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）実験で
、慢性の歯周組織疾病と歯槽骨萎縮の症状のある６０才
を超えた女性４６名について、米国、ペンシルヴエニア
州、フィラデルフィアのｔｈｅ　Ａｇｉｎｇ　５ｋｉｎ
　Ｃ１１ｎｉｃで処置を行なった。約４〜９ケ月間にわ
たって。

約２０　：　８０の重量比のグリセリン／ブｌ：１ピレ
ングリコール溶剤に溶解させたレチノインＭ（約０．Ｏ
１〜約０．５重量％、しかし主として約０．０２５重量
％を用いた）を歯肉に綿棒で付与した。付与は歯を磨い
た後、毎日１回ずつ行った。

上記とほぼ同し南向状態の８名の女性を、レチノイン酸
を用いず、グリセリン／プロビレ、ングリコール溶剤た
けを用いて同様に処置した。

レチノイン酸で治療された約８０％の女性が歯肉の容積
が増大したこと、歯肉の退行が抑制されこと、および歯
肉の感受性と出血が少ないことを含む明瞭な利点を報告
した。これらの女性の歯肉は。

脆さが少なく、青白くなく、よりピンク色であ−。

た。その上数人の女性は口臭が減少したと報告した。こ
れは恐らく硫化物産生細菌の活性が減少したことによる
ものであろう。

レチノイン酸で治療を受けた女性の約３０％は。

歯の周囲の溝の深さが、著しく・減少した。

溶剤だけで治療を受けた女性は、慢性の歯肉の病状に全
く変化がなかった。１名の女性が、ある柚の回復が起っ
たと考えたが、何も観察されなかった。

本発明は、その思想またはその本質から逸脱することな
く、他の特定の形態で実施することができる。従って１
本発明の範囲を示す場合は、明細書の内容よりも特許請
求の範囲を参照すべきである。

（発明の要旨） 歯周組織崩壊症および歯肉炎、および６０才を超えるヒ
トの歯肉の疾患の進行を遅らせ９回復さきる方法が提供
される。この方法は、レチノイン酸をヒトの歯肉に局所
的に付与することを包含する。

レチノイン酸の看は、歯周＆［ｌ　！ａ　＠壊症および
歯肉炎の進行を遅らせ２回復させるに効果的な量であり
、かつ過剰な刺激を与えるほど多くはない。この方ｌ去
の実施を容易にする緩和媒体、ねり歯みがきおよび液体
すすぎ剤もまた。包含される。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、歯周組織崩壊症および歯肉炎を遅延させ回復させる
   方法であって、 該歯周組織崩壊症および歯肉炎を遅延させ回復し得る量
   でありかつ過度に刺激しない量で、レチノイン酸をヒト
   の歯肉に局所的に付与すること、を包含する方法。 ２、前記レチノイン酸が緩和媒体中に存在する、請求項
   １に記載の方法。 ３、前記緩和媒体が多価アルコールを含有する請求項２
   に記載の方法。 ４、前記緩和媒体がグリセリンとプロピレングリコール
   との混合物を含有する請求項２に記載の方法。 ５、グリセリンが約５〜約５０重量％の割合で存在する
   請求項４に記載の方法。 ６、プロピレングリコールが約５０〜約９５重量％の割
   合で存在する請求項４に記載の方法。 ７、グリセリン対プロピレングリコールの比率が約２０
   ：８０の重量比である請求項４に記載の方法。 ８、前記レチノイン酸が液体の口腔すすぎ剤に含有され
   る請求項１に記載の方法。 ９、前記すすぎ剤が、非毒性で経口的に受容可能な、前
   記レチノイン酸のための水性溶媒を含有する請求項８に
   記載の方法。 １０、前記すすぎ剤が、エタノールおよび水を約５０：
   ５０の重量比で含有する、請求項８に記載の方法。 １１、前記レチノイン酸の量が、約０．０１〜約０．５
   重量％の濃度である、請求項１に記載の方法。 １２、前記緩和媒体中のレチノイン酸の量が約０．０２
   ５重量％の濃度である、請求項２に記載の方法。 １３、前記液体口腔すすぎ剤中のレチノイン酸の量が約
   ０．０５重量％の濃度である請求項８に記載の方法。 １４、レチノイン酸が毎日投与される請求項１に記載の
   方法。 １５、老年性萎縮性歯周組織崩壊症および歯肉炎でなる
   群から選択される、６０才を越えるヒトの歯肉の障害を
   処置する方法であって、 歯肉を厚くするのに有効な量であり、かつ過度に刺激を
   与えない量で、レチノイン酸を歯肉に局所的に付与する
   こと、 を包含する方法。