JPH0216733B2 - - Google Patents

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JPH0216733B2
JPH0216733B2 JP57085653A JP8565382A JPH0216733B2 JP H0216733 B2 JPH0216733 B2 JP H0216733B2 JP 57085653 A JP57085653 A JP 57085653A JP 8565382 A JP8565382 A JP 8565382A JP H0216733 B2 JPH0216733 B2 JP H0216733B2
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JP57085653A
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Ranberutasu Maria Sanderusu Adorianusu
Heritsuto Meuruman Deiruku
Korunerisu Teusu Muurukeru Fuiberuto
Uiremu Kareru Fuan Dedemu Hisuberuto
Efuberuto Aburahamu Fuan Hodenhoofuen Furansowa
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Akzo NV
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Akzo NV
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

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  • Hematology (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明はオリゴ糖類と多糖類の混合物を主体と
する新規な抗血栓薬及びこれらの製造方法に関す
る。本発明は前記混合物を含む医薬組成物にも関
する。 ある種のムコ多糖類が血液の凝固特性に影響す
ることは公知である。最も良く知られたムコ多糖
類はヘパリン即ち硫酸で処理されたムコ多糖類で
ある。ヘパリンは静脈血栓症及び血栓塞栓症の予
防及び治療に用いられる。ヘパリンの抗血栓作用
は、抗トロンビンによつて血液凝固因子の抑制
が加速されることに基づく。血栓症及び血栓塞栓
症の予防及び療法にヘパリンを使用する際の主要
な困難性の一つはヘパリンの出血誘発能力であ
る。用量、適用の方法及び頻度を最適にすること
によつて、出血の危険をある程度まで減少させる
ことができるけれども、ヘパリンの抗血栓特性と
ヘパリンの出血誘発特性間の固有比（intrinsic
ratio）に影響を与えることはできない。 これらの結果として、予防のためにヘパリンを
適用するのは、深部静脈血栓症の軽度の形成の場
合の如く、凝固システムが穏やかにのみ活性化さ
れる徴候に限定される。ヘパリンのもう一つの欠
点として、作用期間が比較的短いために、充分な
予防のためには、通常１日当り少くとも２倍の薬
量が投与されねばならない。 “改良されたヘパリン”を製造するため又は改
良された特性を有するヘパリノイドを製造するた
めに、既に各種の試みがなされた。例えば、英国
特許許公告第2002406号は2000〜5000ダルトンの
モル重量分布を有するオリゴ−ヘテロ多糖類混合
物に係る。この混合物は、ヘパリンの解重合によ
つて得られ及び／又は通常のヘパリン製剤の母液
から単離し、その後得られた物質が更に硫酸処理
される。このようにして得られた物質の抗血栓作
用（生体内活性）と抗凝固作用（生体外活性）の
比はヘパリンに対する比よりも有望であることが
述べられている。 今や、新規な抗血栓的に作用するヘパリノイド
が発見された。このヘパリノイドは抗血栓活性と
出血活性（出血誘発能力）とが著しく解離してい
るオリゴ一糖類とヘテロ多糖類との混合物であ
る。 ネズミに関する各種の出血テスト（筋肉出血テ
スト、毛細管出血テスト）の際、新規なヘパリノ
イドは出血を起さないか、もしくはプラシーボよ
り多くの出血を殆んど起さないことは明白であ
り、一方広い薬量範囲（10〜250mg／Kg）に亘つ
て出血作用は僅かに増加するのみである。明らか
に、単位重量当りの抗血栓作用はヘパリンよりも
少ないけれども、“利益／危険”比（即ち抗血栓
活性と出血活性との比）はヘパリンよりも10〜40
倍有利である。このことは比較例によつて更に詳
細に下記に於いて説明される。 新規な抗血栓薬は天然起源のものであり、オリ
ゴ糖類と多糖類との混合物から成る。これらのオ
リゴ糖類と多糖類はグルクロン酸、イズロン酸、
グルコサミン、ガラクトサミン等の６炭糖誘導体
及びこれらの硫酸化誘導体及びアセチル化誘導体
を主体とするものである。この新規な生成物は下
記特徴を有する、やゝ吸湿性の白色無定形粉末で
ある： (a) 2500〜15000ダルトン、更に明確には4000〜
10000ダルトンで5000〜8000ダルトンに平均さ
れる主ピークを有し、且つ通常15000〜60000ダ
ルトン、更に明確には30000〜50000ダルトンの
範囲でほゝ40000ダルトンの平均分子量を有す
る補助ピーク及び／又は肩部を有する、2000〜
40000ダルトンのモル重量分布（溶離液として
0.5モル酢酸アンモニウム緩衝液（PH＝5.0）を
用い、マクロ細孔シリカマトリツクス
（Nucleosil 50−５）上のゲルパーミユエーシ
ヨンクロマトグラフイーによつて、デキストラ
ンと比較することにより決定された）； (b) ＋25゜〜＋80゜、更に明確には＋30゜〜＋70゜の
比旋光度（［α］20 D）； (c) 1.5〜４重量％、好ましくは2.5〜3.5重量％の
窒素含有量； (d) ５〜7.5重量％、好ましくは5.5〜6.5重量％の
硫黄含有量； (e) ３〜５ミリ当量／ｇ、好ましくは3.5〜4.5ミ
リ当量／ｇのイオン基含有量； (f) 0.5〜1.5ミリ当量／ｇ、好ましくは0.5〜1.0
ミリ当量／ｇのスルフアミド基含有量； (g) 0.5〜1.5ミリ当量／ｇのグルコサミン含有
量； (h) 0.0〜0.6ミリ当量／ｇのガラクトサミン含有
量；及び (i) 0.5〜３、更に明確には１〜３のイドース
（イズロン酸）／グルコース（グルクロン酸）
比。 この新規生成物のオリゴ糖及び多糖の組成を正
確に指定することが不可能であるとしても、上述
のパラメーターは特に薬理学的輪郭との関連に於
いてこの生成物を満足すべき範囲まで特徴ずけ
る。 この新規なヘパリノイドの薬理学的輪郭は下記
により特徴ずけられる： (1) 10国際単位／mg（IU／mg）未満の抗凝固活
性（UPS）、従つてヘパリンUSPの抗凝固活性
の一部分（通常５％未満）にすぎない； (2) 無視しうる抗トロンビン活性（ヘパリン
USPの抗トロンビン活性の１％未満）； (3) ヘパリンの抗−Xa活性の20％未満、通常2.5
〜15％の抗−Xa活性； (4) 概略２〜８mg／Kg（静脈注射）のID50を有す
る抗血栓活性〔ウメツ（Umetsu）モデル〕
〔ヘパリンUSPのID50は概略0.4〜0.5mg／Kg
（静脈注射）である〕； (5) 広い薬量範囲〔300mg／Kg（静脈注射）〕に亘
つて殆んど増加しない出血活性（bleeding
activity）、一方１mg／Kgの薬量のヘパリン
USPを静脈注射した場合明瞭に出血活性が観
察され、薬量の増加につれてヘパリンUSPの
出血活性は増加する； (6) 出血活性（haemorrhagic activity）と比較
した抗血栓活性を考慮すると、ヘパリンUSP
の利益／危険比よりも10〜40倍有利な利益／危
険比；及び (7) ヘパリンUSPよりも確実に２倍も長い半価
時間（half−value time）。 この興味ある輪郭は、静脈血栓症及び血栓塞栓
症の予防及び治療に極めて適する新規生成物を与
える。この生成物は、股関節部の手術を受けてい
る又は受けた患者のDVT（深部静脈血栓症
（deep vein thrombosis）〕の予防にとりわけ適
していると思われる。従来、股関節部の手術の際
のDVT及び肺塞栓症の頻発に対しては適切な予
防対策は実行不可能であつた。ヘパリンの低い用
量（皮下注射）は有効ではなく、比較的多量の用
量（静脈注射）は出血の危険性が高いために施し
てはならない。 この新規生成物は高い用量（400mg／Kg／日ま
で）でさえ、突然変異特性がなく且つ有毒性がな
い事は明白である。 この新規生成物は種々の方法で得ることができ
る。肺、膵臓、肝臓、腸等の哺乳動物組織及び特
に腸粘液を基礎材料として用いることができる。
哺乳動物組織からは自己分解又は蛋白質加水分解
酵素（例えば、豚の膵臓からの酵素又はBacillus
subtilisからのプロテアーゼ等の細菌性酵素）に
よつてこの生成物が最初に遊離される。その後
で、この生成物は有機溶媒、通常アルコール類例
えばメタノール等の水と混和しうる溶媒によつて
沈殿させることにより単離される。その他の単離
方法としては、第４級脂肪族アンモニウム塩基又
は塩基性イオン交換体にこの生成物を結合させ、
次に塩水溶液でこの生成物を溶出させる方法があ
る。分別沈殿によつてこの生成物の一層の精製を
開始することができる。 更に詳細に検討した結果、コンドロイチナーゼ
（chondroitinase）ABCを用いるこの方法で得ら
れた生成物を処理することにより、存在する高分
子ガラクトサミン含有多糖類の大部分が除去され
ることが判明した。然しながら、残留生成物（初
期生成物）の約70〜75％は驚くべきことに、未処
理生成物と殆んど同じ薬理学的輪郭を有すること
が明白となつた。換言すれば、前記酵素処理の結
果として圧倒的な高分子不活性画分（25〜30重量
％）が除去されることは明白である。 モル重量分布に於いて、高分子画分のピーク及
び／又は肩部が殆んど消失し、比旋光度が＋45゜
〜＋75゜の値に増加することが明白となり、ガラ
クトサミン含有量が実際上ゼロに減少すること以
外は、コンドロイチナーゼABCで処理した後に
得られるこの生成物の物理的特性は新規なヘパリ
ノイドについて上記指定の特徴の範囲内に入りそ
のまゝ残つている。本発明はこの生成物をも包含
することは明白である。 この新規生成物はヘパリンに通常用いられる方
法、例えば注射用に適する水の中に溶解すること
によつて、薬剤の形態に加工することができる。
必要であればこの薬剤の形態に、医薬上許容しう
る補助物質（保存剤、ある種の塩類）が更に添加
される。臨床上は皮下注射又は静脈注射（おそら
くは間欠的）により、又は点滴によつて適用され
る。スプレー吸入による肺内への適用又は坐剤に
よる投与等のその他の投与方法も又可能である。 下記実施例により本発明を更に詳細に説明す
る、但しこれらの実施例は本発明の範囲を限定す
るものではない。 実施例 ウシの肺臓（100Kg）を豚の膵臓から得た蛋白
質分解酵素で処理した。PH8.5、40℃で15時間培
養した後、混合物を別した。透明な液を強い
塩基性のイオン交換体（QAEセフアデツクス
A50）と接触させ、15時間撹拌した。次にイオン
交換体を別し、Nacl水溶液（200ｇ／）で溶
出させた。50容量％になるまで溶出液にメタノー
ルを加えた。得られた沈殿を除去した後、75％に
なるまで母液にメタノールを添加した。沈殿を回
収し、100％メタノールで洗滌し、乾燥した。得
られた白色無定形粉末（22.7ｇ）はガラクトサミ
ン含有量0.45ミリモル／ｇ、グルコサミン含有量
0.54ミリモル／ｇ、平均38000ダルトンに補助ピ
ークを有し、平均分子量6600ダルトン（デキスト
ランについて決定した）、〔α〕20 D＋34.2゜硫黄含有
量5.7％、窒素含有量2.6％、イオン基含有量3.90
ミリモル／ｇ、スルフアミド基含有量0.69ミリモ
ル／ｇ及びイドース／グルコース比2.1であつた。 生成物は第１図（PH7.2の0.2モル酢酸カルシウ
ム中で平衡化したアガロースゲル；300V最大、
７ｍＡ、30分）に示されるような電気泳動パター
ンを示した。 実施例 豚の腸粘液（100Kg）をプロテアーゼBacillus
subtilisを用い、PH8.2、35℃で24時間処理した。
混合物を過し、透明な液を実施例に記載し
たと同じ方法で処理した。生成物は白色無定形粉
末3.2ｇであり、この粉末はガラクトサミン含有
量0.38ミリモル／ｇ、グルコサミン含有量0.82ミ
リモル／ｇ、平均42000ダルトンに補助ピークを
有し、平均分子量6100ダルトン（デキストランに
ついて決定した）、〔α〕20 D＋35.1゜硫黄含有量5.9
％、窒素含有量2.7％、イオン基含有量3.70ミリ
当量／ｇ、スルフアミド基含有量0.73ミリモル／
ｇ及びイドース／グルコース比1.9であつた。 生成物は第２図で示されるようなNMRスペク
トル（50℃のD2O中４％、270MHz）を示した。 実施例 ウシの腸粘液（10m3）を膵液素で処理した（40
℃、PH8.5、20時間）。 混合物を過し、液を実施例に記載したと
同じ方法で処理した。生成物は335ｇの白色無定
形粉末であり、この粉末はガラクトサミン含有量
0.28ミリモル／ｇ、グルコサミン含有量0.90ミリ
モル／ｇ、平均して41000ダルトンに補助ピーク
を有し、平均分子量5600ダルトン（デキストラン
について決定した）、〔α〕20 D＋36.9゜硫黄含有量6.1
％、窒素含有量2.8％、イオン基含有量4.0ミリ当
量／ｇ、スルフアミド基含有量0.75ミリモル／ｇ
及びイドース／グルコース比1.8であつた。 実施例 実施例からの生成物（100ｇ）をコンドロイ
チナーゼABCで処理した。 メタノール沈殿物（50〜75容量％）を経由し
て、残留生成物を単離した。72ｇの生成物（白色
無定形粉末）が得られ、この生成物はガラクトサ
ミン含有量0.05ミリモル／ｇ、グルコサミン含有
量1.20ミリモル／ｇ、平均して40000ダルトンに
極めて小さな補助ピークを有し、平均分子量5400
ダルトン（デキストランについて決定した）、
〔α〕20 D＋61.2゜、硫黄含有量6.2％、窒素含有量2.75
％、イオン基含有量4.1ミリ当量／ｇ、スルフア
ミド基含有量0.91ミリモル／ｇ及びイドース／グ
ルコース比1.9であつた。 薬理学テスト 実施例〜で得られた生成物をヘパリン
USPと比較しながら若干の薬理学テストにかけ
た。 血液凝固に対する影響
【表】 抗凝固活性はUSP法に準拠して決定された。
抗トロンビン活性及び抗Xa−活性は色原体基質
法を用いて確められた、この場合精製した雌牛の
抗トロンビンと基質（Kabi AB、Sweden）Ｓ
−2238及びＳ−2222がそれぞれ用いられた。 抗血栓活性 抗血栓活性はネズミのウメツモデル
（Umetsumodel）（Thrombos.Haemostas.39巻、
74頁〜83頁、1978年参照のこと）で決定された。
このモデルに於いては、15分間絹糸
（silkenthread）に沿つて血液を流させることに
よつて、動静脈シヤント中に血栓を生起させた。
プラシーボの作用及び、異なる薬量での被検物質
の血栓形成に対する影響が測定された。プラシー
ボの作用に関する用量と血栓形成抑制間の関係か
ら、ID50（血栓形成を50％に抑制するに必要とさ
れる用量）を誘導することが可能である。 結 果生成物 ID50（mg／Kg） ヘパリンUSP 0.5 実施例 6.0 実施例 5.0 実施例 4.0 実施例 5.3 出血活性（Haemorrhagic activity） (a) ネズミに於ける毛細管出血テスト プラシーボ又は被検生成物が、麻酔をかけら
れたネズミの陰茎背部静脈を介して投与され
た。１分後、前もつて施した２ケ所の切開部に
沿つて、皮膚の条片を毛をそつた腹部から手を
使つて引き離した。傷口をガーゼの包帯で覆
い、皮膚の条片をガーゼ上に戻して置いた。10
分後、ガーゼを除去し、そこに存在する血液を
水20mlで抽出した。この水の中ヘモグロビン濃
度を比色法により測定し、血液の損失に関する
パラメータとして使用した（Thrombos.
Haemostas.42巻、466頁、1979年を参照された
い）。 このテスト中に、実施例からの生成物とヘ
パリンとを種々の薬量で比較して、新規生成物
とヘパリン間の抗血栓活性の相違に対して考察
が加えられた。結果を第３図に示す。実施例
、及びから得られた生成物についても一
致する結果が得られた。 (b) ネズミの筋肉出血テスト 麻酔をかけられたネズミの各々の足の二頭股
筋を小刀を用いて長さ方向に引き出し、１分後
に、陰茎の背部静脈を介してプラシーボ又は被
検生成物を静脈注射した。それぞれの傷をガー
ゼの包帯で覆つた。30分後、包帯を除去した。
毛細管出血テストに於けると同じ方法で血液の
損失を決定した。このテストに於いて、実施例
から得た生成物とヘパリンとが比較された。
結果を第４図に示す。実施例、及びから
得られた生成物についても一致する結果が得ら
れた。 第３図と第４図とは、明らかに、ヘパリンの
比較的大きな出血性向を示す、一方、新規生成
物の出血性向は広い用量範囲に亘つてプラシー
ボと少しも相違せず、もしくは顕著に違わな
い。利益／危険比は新規生成物が有利であるこ
とは事実上明白である。 半価時間抗血栓作用 ヘパリンと、実施例から得られた生成物に関
する抗血栓作用の持続期間をウメツモデルで決定
した。この場合、ヘパリンと新規生成物とはそれ
ぞれのID50（ヘパリン：２mg／Kg静脈注射、生成
物：20mg／Kg静脈注射）の割合でテストされ
た。結果を第５図に示す。 新規生成物は明らかにヘパリンよりも長期間有
効である。実施例、及びからの生成物につ
いても一致する結果が得られた。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明生成物の電気泳動パターンを示
す図、第２図は本発明生成物のNMRスペクトル
を示す図、第３図及び第４図は実施例から得ら
れた生成物とヘパリンの出血性向を示す図及び第
５図は実施例から得られた生成物とヘパリンの
抗血栓作用の持続期間を示す図である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ (a) 2500〜15000ダルトンの主ピークと、任
    意に15000〜60000ダルトンの範囲の補助ピーク
    及び／又はシヨルダーとを伴う2000〜40000ダ
    ルトンの分子量； (b) ＋25゜〜＋80゜の比旋光度（［α］20 D）； (c) 1.5〜４重量％の窒素含有量； (d) ５〜7.5重量％の硫黄含有量； (e) ３〜５ミリ当量／ｇのイオン基含有量； (f) 0.5〜1.5ミリ当量／ｇのスルフアミド基含有
    量； (g) 0.5〜1.5ミリ当量／ｇのグルコサミン含有
    量； (h) 0.0〜0.6ミリ当量／ｇのガラクトサミン含有
    量；及び (i) 0.5〜３のイドース（イズロン酸）／グルコ
    ース（グルクロン酸）比 を有するオリゴ糖類と多糖類との混合物をベース
    とする新規な抗血栓薬。 ２ 5000〜8000ダルトンの平均分子量をもつ4000
    〜10000ダルトンの主ピークと約40000ダルトンの
    平均分子量をもつ30000〜50000ダルトンの任意の
    ピークとの、二つのモードの分子量分布を有する
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の
    抗血栓薬。 ３ ＋40゜〜＋70゜の［α］20 Dを有することを特徴と
    する特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の抗
    血栓薬。 ４ 2.5〜3.5重量％の窒素含有量を有することを
    特徴とする特許請求の範囲第１項〜第３項のいず
    れかに記載の抗血栓薬。 ５ 5.5〜6.5重量％の硫黄含有量を有することを
    特徴とする特許請求の範囲第１項〜第４項のいず
    れかに記載の抗血栓薬。 ６ 3.5〜4.5ミリ当量／ｇのイオン基含有量を有
    することを特徴とする特許請求の範囲第１項〜第
    ５項のいずれかに記載の抗血栓薬。 ７ 0.5〜1.0ミリ当量／ｇのスルフアミド基含有
    量を有することを特徴とする特許請求の範囲第１
    項〜第６項のいずれかに記載の抗血栓薬。 ８ 0.0〜0.1ミリ当量／ｇのガラクトサミン含有
    量を有することを特徴とする特許請求の範囲第１
    項〜第７項のいずれかに記載の抗血栓薬。 ９ １〜３のイドース（イズロン酸）／グルコー
    ス（グルクロン酸）比を有することを特徴とする
    特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記載
    の抗血栓薬。 １０ (1) 10国際単位／mg未満の抗凝固活性
    （USP）； (2) 無視しうる血栓活性（ヘパリンUSPの血栓
    活性の１％未満）； (3) ヘパリンの抗−Xa活性の20％未満、通常2.5
    〜15％の抗−Xa活性 (4) 約２〜８mg／Kg（静脈注射）のID50を有する
    抗血栓活性（ウメツモデル）； (5) 広い投与量範囲（静脈注射で300mg／Kgまで）
    に亘つて殆んど増加しない出血活性； (6) 出血活性と比較して抗血栓活性を考えた場
    合、ヘパリンUSPに対する利益／危険比より
    も10〜40倍有利な利益／危険比；及び (7) ヘパリンUSPの半価時間よりも確実に２倍
    も長い半価時間 を有することを特徴とする特許請求の範囲第１項
    〜第９項のいずれかに記載の抗血栓薬。 １１ 肺臓、膵臓、肝臓、腸及び腸粘膜等の哺乳
    動物組織を自己分解させるか又は蛋白質分解酵素
    を作用させ、得られた混合物を過し、液を有
    機溶媒を用いて沈澱させるか又は第四級脂肪族ア
    ンモニウム塩基もしくは塩基性イオン交換体に結
    合後、塩水溶液により溶出させ、50容量％まで溶
    出液にメタノールを加えて生成物を単離し、沈澱
    を除去し、75容量％まで更にメタノールを加え、
    このようにして得られた沈澱を単離することを特
    徴とする、 (a) 2500〜15000ダルトンの主ピークと、任意に
    15000〜60000ダルトンの範囲の補助ピーク及
    び／又はシヨルダーとを伴う2000〜40000ダル
    トンの分子量； (b) ＋25゜〜＋80゜の比旋光度（［α］20 D）； (c) 1.5〜４重量％の窒素含有量； (d) ５〜7.5重量％の硫黄含有量； (e) ３〜５ミリ当量／ｇのイオン基含有量； (f) 0.5〜1.5ミリ当量／ｇのスルフアミド基含有
    量； (g) 0.5〜1.5ミリ当量／ｇのグルコサミン含有
    量； (h) 0.0〜0.6ミリ当量／ｇのガラクトサミン含有
    量；及び (i) 0.5〜３のイドース（イズロン酸）／グルコ
    ース（グルクロン酸）比 を有するオリゴ糖類と多糖類との混合物をベース
    とする新規な抗血栓薬の製造方法。 １２ 肺臓、膵臓、肝臓、腸及び腸粘膜等の哺乳
    動物組織を自己分解させるか又は蛋白質分解酵素
    を作用させ、得られた混合物を過し、液を有
    機溶媒を用いて沈澱させるか又は第四級脂肪族ア
    ンモニウム塩基もしくは塩基性イオン交換体に結
    合後、塩水溶液により溶出させ、50容量％まで溶
    出液にメタノールを加えて生成物を単離し、沈澱
    を除去し、75容量％まで更にメタノールを加え、
    このようにして得られた沈澱を単離し、単離され
    た生成物にコンドロイチナーゼABCを作用させ
    て高分子量多糖類の大部分を除去し、残留する生
    成物をメタノール沈澱（50〜75重量％）によつて
    単離させることを特徴とする、 (a) 2500〜15000ダルトンの主ピークと、任意に
    15000〜60000ダルトンの範囲の補助ピーク及
    び／又はシヨルダーとを伴う2000〜40000ダル
    トンの分子量； (b) ＋25゜〜＋80゜の比旋光度（［α］20 D）； (c) 1.5〜４重量％の窒素含有量； (d) ５〜7.5重量％の硫黄含有量； (e) ３〜５ミリ当量／ｇのイオン基含有量； (f) 0.5〜1.5ミリ当量／ｇのスルフアミド基含有
    量； (g) 0.5〜1.5ミリ当量／ｇのグルコサミン含有
    量； (h) 0.0〜0.6ミリ当量／ｇのガラクトサミン含有
    量；及び (i) 0.5〜３のイドース（イズロン酸）／グルコ
    ース（グルクロン酸）比 を有するオリゴ糖類と多糖類との混合物をベース
    とする新規な抗血栓薬の製造方法。
JP57085653A 1981-05-21 1982-05-20 Novel antithrombotic comprising mixture of oligosaccharides and polysaccharides, manufacture and medicinal composition Granted JPS57197221A (en)

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