JPH02169519A - 血管拡張剤 - Google Patents
血管拡張剤Info
- Publication number
- JPH02169519A JPH02169519A JP63324649A JP32464988A JPH02169519A JP H02169519 A JPH02169519 A JP H02169519A JP 63324649 A JP63324649 A JP 63324649A JP 32464988 A JP32464988 A JP 32464988A JP H02169519 A JPH02169519 A JP H02169519A
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- JP
- Japan
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- cephalanthine
- allomoline
- vasodilator
- present
- alkaloids
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- Pending
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、アロモリンを有効成分とする血管拡張剤に関
し、更に詳細には循環器系疾患の治療及び予防に利用す
ることので仕る血管拡張剤に関する。
し、更に詳細には循環器系疾患の治療及び予防に利用す
ることので仕る血管拡張剤に関する。
（従来の技術及びその課題〕
ビスベンジルイソキノリンアルカ、ワイドの１つである
セファランチンは、ツヅラフジ科タマサキッヅラフジの
塊根に含まれており、その薬理作用として、末梢血管拡
張作用、血流促進作用、鎮痛消炎作用、抗アレルギー作
用、降圧作用を有することが知られている。セファラン
チンは、その化学構造が複雑であり商業的に化学合成を
行なうことが困難であり、また、これを植物体から直接
得ようと試みても、タマサキッヅラフジの塊根部から高
収率で且つ高純度にセファランチンを単離・精製して提
供することは経済的な観点から問題がある。
セファランチンは、ツヅラフジ科タマサキッヅラフジの
塊根に含まれており、その薬理作用として、末梢血管拡
張作用、血流促進作用、鎮痛消炎作用、抗アレルギー作
用、降圧作用を有することが知られている。セファラン
チンは、その化学構造が複雑であり商業的に化学合成を
行なうことが困難であり、また、これを植物体から直接
得ようと試みても、タマサキッヅラフジの塊根部から高
収率で且つ高純度にセファランチンを単離・精製して提
供することは経済的な観点から問題がある。
そのため、実際に市場に流通しているセファランチン製
剤は、タマサキッヅラフジの塊根部より回収された複数
のアルカロイド画分が含まれたものであり、セファラン
チン以外に、ベルバミン、イソテトランドリン、セファ
ラノリン、ホモアロモリンなどの開成アルカロイドが製
剤中に６０％以上含まれている場合もある。
剤は、タマサキッヅラフジの塊根部より回収された複数
のアルカロイド画分が含まれたものであり、セファラン
チン以外に、ベルバミン、イソテトランドリン、セファ
ラノリン、ホモアロモリンなどの開成アルカロイドが製
剤中に６０％以上含まれている場合もある。
ところがこれらの共存しているアルカロイドの薬理作用
については明確には知られておらず、単にセファランチ
ンの作用の一部としてのみ認識されていた。しかしなが
ら、新規有用な化合物を得るためには、セファランチン
類縁アルカロイドを分離し、その薬理作用を明らかにす
ることに大きな意味がある。
については明確には知られておらず、単にセファランチ
ンの作用の一部としてのみ認識されていた。しかしなが
ら、新規有用な化合物を得るためには、セファランチン
類縁アルカロイドを分離し、その薬理作用を明らかにす
ることに大きな意味がある。
本発明者らは、先にタマサキッヅラフジの器官培養に成
功し、セファランチンを始めとするアルカロイドを実験
室内で多量に得ることができた。そして、セファランチ
ン類縁アルカロイドについてこれを単離し、その血管拡
張作用について鋭意検討を重ねた結果、ベルバミン、イ
ソテトランドリンは、セファランチンに比べて約３−４
倍活性が弱く、セファランチン類縁アルカロイド間でも
血管拡張作用の効果の差の著しいことが判明した。また
、このことからセファランチンより血管拡張作用の強い
類縁アルカロイドの存在が予想され、更に研究を進めた
結果、驚くべきことにセファランチンの生合成経路での
前駆体仁考えられる次の式（Ｉ） で表わされるアロモリンが著しく強い血管拡張作用を有
していることを見出し本発明を完成した。
功し、セファランチンを始めとするアルカロイドを実験
室内で多量に得ることができた。そして、セファランチ
ン類縁アルカロイドについてこれを単離し、その血管拡
張作用について鋭意検討を重ねた結果、ベルバミン、イ
ソテトランドリンは、セファランチンに比べて約３−４
倍活性が弱く、セファランチン類縁アルカロイド間でも
血管拡張作用の効果の差の著しいことが判明した。また
、このことからセファランチンより血管拡張作用の強い
類縁アルカロイドの存在が予想され、更に研究を進めた
結果、驚くべきことにセファランチンの生合成経路での
前駆体仁考えられる次の式（Ｉ） で表わされるアロモリンが著しく強い血管拡張作用を有
していることを見出し本発明を完成した。
即ち、本発明は上記式（Ｉ）で表わされるアロモリンを
有効成分として含有することを特徴とする血管拡張剤を
提供するものである。
有効成分として含有することを特徴とする血管拡張剤を
提供するものである。
アロモリンは、ツヅラフジ科植物、メギ科植物、キンポ
ウゲ科植物に含まれていることが知られている化合物で
あり、その構造は前記式（■）で表わされることも知ら
れている。このアロモリンは、上記植物体から単離した
ものを用いても良いが、生産効率、及び単離・精製工程
の容易さからタマサキッヅラフジの根の器官培養により
生産されたものを分１ＩＩｔ精製するのが好適である。
ウゲ科植物に含まれていることが知られている化合物で
あり、その構造は前記式（■）で表わされることも知ら
れている。このアロモリンは、上記植物体から単離した
ものを用いても良いが、生産効率、及び単離・精製工程
の容易さからタマサキッヅラフジの根の器官培養により
生産されたものを分１ＩＩｔ精製するのが好適である。
この培養方法は特願昭６２−５４９２５号、及び特願昭
６３−５５５５５号に記載されている。
６３−５５５５５号に記載されている。
本発明の血管拡張剤は、経口投与剤、注射剤、外用剤及
び入浴剤等の剤型とすることができる。
び入浴剤等の剤型とすることができる。
経口投与剤は、常法に従い通常大人１日当り０．１〜５
００ｍｇのアロモリンを乳糖、でんぷん等の担体と混合
し、必要により成型して錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤とするか、精製水、蒸留水等の水性担体に溶解ないし
分散させて液剤、シロップ剤、ドリンク剤等とすること
により調製される。
００ｍｇのアロモリンを乳糖、でんぷん等の担体と混合
し、必要により成型して錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤とするか、精製水、蒸留水等の水性担体に溶解ないし
分散させて液剤、シロップ剤、ドリンク剤等とすること
により調製される。
また注射剤は、通常大人１人当り０．１〜２０ＩＩＩｇ
のアロモリンを注射用蒸留水等の水性担体に溶解、分散
、乳化等させることにより得られる。
のアロモリンを注射用蒸留水等の水性担体に溶解、分散
、乳化等させることにより得られる。
更に、本発明の血管拡張剤は、例えば養毛・育毛を目的
とする外用剤とすることができ、この場合は、アルコー
ル等の溶剤を用いてトニック剤等の外用製剤とすること
ができる。
とする外用剤とすることができ、この場合は、アルコー
ル等の溶剤を用いてトニック剤等の外用製剤とすること
ができる。
更にまた、本発明の血管拡張剤を入浴剤等の剤型とすれ
ば、入浴効果を高めることも可能である。
ば、入浴効果を高めることも可能である。
（発明の効果）
本発明の血管拡張剤において用いられるアロモリンは、
強力な血管拡張作用を有し、血圧降下作用・末梢循環改
善作用等の効果を有するので、血圧降下剤、末梢循環改
善剤等として利用することができる。またこれのみに留
まらず、育毛剤、養毛剤等の外用剤や入浴剤として利用
することもできる。
強力な血管拡張作用を有し、血圧降下作用・末梢循環改
善作用等の効果を有するので、血圧降下剤、末梢循環改
善剤等として利用することができる。またこれのみに留
まらず、育毛剤、養毛剤等の外用剤や入浴剤として利用
することもできる。
（実施例〕
以下に実施例を示して、本発明を更に具体的に説明する
。
。
実施例１
血管拡張作用：
（実験方法）
体重１５０〜２００ｇのウィスター系雄性うットをチオ
ベンタールナトリウムにて麻酔し、開胸手術を行ないす
ばやく正中大動脈を取り出した。更にピンセット等によ
り余分な結合組織等を除いた後、１〜２ｍｍ長に切断し
た。この血管断片を材料として等根性トランスデユーサ
−を用いたマグヌス法により被検試薬の血管拡張活性を
調べた。すなわち、血管断片を常法に従い生理的栄養液
（ｐｓｓ 、へペス緩衝液ｐＨ７，４）中、酸素ガス通
気下でしばらく安定させた後、にＣ１の添加によって生
じる血管収縮反応に対する被検試薬の抑制効果を、血管
拡張作用とした。
ベンタールナトリウムにて麻酔し、開胸手術を行ないす
ばやく正中大動脈を取り出した。更にピンセット等によ
り余分な結合組織等を除いた後、１〜２ｍｍ長に切断し
た。この血管断片を材料として等根性トランスデユーサ
−を用いたマグヌス法により被検試薬の血管拡張活性を
調べた。すなわち、血管断片を常法に従い生理的栄養液
（ｐｓｓ 、へペス緩衝液ｐＨ７，４）中、酸素ガス通
気下でしばらく安定させた後、にＣ１の添加によって生
じる血管収縮反応に対する被検試薬の抑制効果を、血管
拡張作用とした。
（結果）
高カリウム濃度（８０ＤＩＭ）による脱分極性の最大血
管収縮に対する、各種ビスベンジルイソキノリンアルカ
ロイドの５０％収縮抑制作用濃度（ＥＤｓｏ値）は表１
に示す通りであった。
管収縮に対する、各種ビスベンジルイソキノリンアルカ
ロイドの５０％収縮抑制作用濃度（ＥＤｓｏ値）は表１
に示す通りであった。
表 １
表１から明らかなように、本発明のアロモリンは脱分極
性の血管収縮に対して極めで強い血管拡張作用を示した
。これに対し、セファランチンはアロモリンの１７２、
その他のアルカロイドは１７３〜１／４の活性を示すに
とどまった。また市販のセファランチン製剤中の塩基性
画分は更に活性が弱く、アロモリンの１１５程度であっ
た。
性の血管収縮に対して極めで強い血管拡張作用を示した
。これに対し、セファランチンはアロモリンの１７２、
その他のアルカロイドは１７３〜１／４の活性を示すに
とどまった。また市販のセファランチン製剤中の塩基性
画分は更に活性が弱く、アロモリンの１１５程度であっ
た。
実施例２
ウサギ耳介透明窓を用いた生体顕微鏡的皮膚微小循環観
察法（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎ５ｔｉｔ
ｕｔｅｏｆ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ １２，３４
（’８３））により、各種ビスベンジルイソキノリンア
ルカロイドの末梢血管拡張作用を調べた。
察法（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎ５ｔｉｔ
ｕｔｅｏｆ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ １２，３４
（’８３））により、各種ビスベンジルイソキノリンア
ルカロイドの末梢血管拡張作用を調べた。
（実験方法）
浅野らの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｔｈｎｏｐｈ
ａｒｍａ−ｃｏｌｏｇｙ、 ２０．１０７（’８７））
に従って実験モデルの作製及び評価を行なった。即ち耳
介にアクリル製チャンバーを取り付けた体重約３Ｋｇの
日本白色系雄性家兎１群６羽を用い、耳静脈より薬物を
注入し、投与前後のチャンバー内の細動脈血管径の変化
を測定、比較し、被検試薬の血管拡張作用とした。
ａｒｍａ−ｃｏｌｏｇｙ、 ２０．１０７（’８７））
に従って実験モデルの作製及び評価を行なった。即ち耳
介にアクリル製チャンバーを取り付けた体重約３Ｋｇの
日本白色系雄性家兎１群６羽を用い、耳静脈より薬物を
注入し、投与前後のチャンバー内の細動脈血管径の変化
を測定、比較し、被検試薬の血管拡張作用とした。
使用した薬物濃度は本発明のアロモリン、比較例のセフ
ァランチン、ベルバミンいずれも１ｍｇ、 ３ｍｇ、
１０ｍｇ／にｇとし、それぞれ生理的食塩水に溶解
して調製した。
ァランチン、ベルバミンいずれも１ｍｇ、 ３ｍｇ、
１０ｍｇ／にｇとし、それぞれ生理的食塩水に溶解
して調製した。
試験開始前の細動脈の血管径を予め測定し、薬物投与後
１５．３０分後に同部位の血管径の測定を行ない、６羽
の増加率の平均から、末梢血管拡張作用を比較した。
１５．３０分後に同部位の血管径の測定を行ない、６羽
の増加率の平均から、末梢血管拡張作用を比較した。
（結果）
各被験試薬の血管拡張作用を表３に示した。
表 ３
上記から明らかなように、本発明のアロモリンはセファ
ランチン、ベルバミンに比べ、投与濃度３ ｍｇ／Ｋｇ
、 １０ ｍｇ／Ｋｇで著しく強い血管拡張活性を
用量依存的に示した。
ランチン、ベルバミンに比べ、投与濃度３ ｍｇ／Ｋｇ
、 １０ ｍｇ／Ｋｇで著しく強い血管拡張活性を
用量依存的に示した。
実施例３
急性毒性：
本発明品アロモリンをＩＣＲ系雄性マウスに腹腔内投与
した結果、ＬＤ、。値はｔ７ｓｍｇ／にｇであり、本発
明化合物の安全性が確認された。参考例１゜ 既に確立した方法（Ａｇｒｌｃ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅ
ｍ、 ５２゜１４９５ （１９８８） ）に従いタマサ
キッヅラフジの根の器官培養を行ない、３０日間培養後
根を収穣した。
した結果、ＬＤ、。値はｔ７ｓｍｇ／にｇであり、本発
明化合物の安全性が確認された。参考例１゜ 既に確立した方法（Ａｇｒｌｃ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅ
ｍ、 ５２゜１４９５ （１９８８） ）に従いタマサ
キッヅラフジの根の器官培養を行ない、３０日間培養後
根を収穣した。
乾燥根５０ｇを磨砕し粉末とした。ここにメタノール７
００ｍｊ２を加え抽出を行ない、溶媒を留去してメタノ
ール抽出物１８．７１ｇを得た。これを３％クエン酸水
溶液５００ｍｆｔに溶解し、不溶物を炉別後、溶液にア
ンモニア水を加えてアルカリ性とした。クロロホルムを
用いて抽出を行ない、塩基性画分２．３３ｇを得た。こ
の両分より７２０ｍｇアロそリンを結晶として得た。
００ｍｊ２を加え抽出を行ない、溶媒を留去してメタノ
ール抽出物１８．７１ｇを得た。これを３％クエン酸水
溶液５００ｍｆｔに溶解し、不溶物を炉別後、溶液にア
ンモニア水を加えてアルカリ性とした。クロロホルムを
用いて抽出を行ない、塩基性画分２．３３ｇを得た。こ
の両分より７２０ｍｇアロそリンを結晶として得た。
得られたアロモリンの物理的諸性質は次に示す通りであ
った。
った。
融点 ２０５〜２０６℃（分解）
［α］’：Ｓ ＋３５０° （ｃ−Ｑ、ｌ、 ＣＨＣ
ＩＬ３）ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ、ｌｎｔ、）５９４［Ｍ
］責４１．０） 、３８２ （４２，１） 。
ＩＬ３）ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ、ｌｎｔ、）５９４［Ｍ
］責４１．０） 、３８２ （４２，１） 。
３８１ （７１，３） 、３６７ （４８，０） 。
１９２ （４６，８） 、１９１ （１００）’ＨＮＭ
Ｒ（δｐｐｍ Ｉｎ ＣＤＣＪ！ ｓ） ２．５４゜２
．５８ （ｓ、３８ ｅａｃｈ） 。
Ｒ（δｐｐｍ Ｉｎ ＣＤＣＪ！ ｓ） ２．５４゜２
．５８ （ｓ、３８ ｅａｃｈ） 。
３．４８（Ｓ、２Ｈ） ３．８０゜
３．８１ （Ｓ、３Ｈｅａｃｈ） 、３．５９ （Ｉｌ
ｌ）４．２０（ｂｒｄ、ＩＨ） ５．６２（ｓ、１）１
）２．４４−３．３４ （ｍ、１２Ｈ） 。
ｌ）４．２０（ｂｒｄ、ＩＨ） ５．６２（ｓ、１）１
）２．４４−３．３４ （ｍ、１２Ｈ） 。
６．２４−７．４４ （ｍ、９）１）
以上
手続補正書（自発）
１、事件の表示
昭和６３年特許願第３２４６４９号
２、発明の名称
血管拡張剤
３、補正をする者
事件との関係 出願人
名 称 （０９１）花王株式会社
４、代理人
住 所 東京都中央区日本橋人形町１丁目３番６号（〒
１０３）６、 補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ７、 補正の内容 （１）明細書中、第７頁下から第２行 ｒ（ＢＤｓ。値）」とあるを ｒ（１０ｓ。値）」と訂正する。
１０３）６、 補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ７、 補正の内容 （１）明細書中、第７頁下から第２行 ｒ（ＢＤｓ。値）」とあるを ｒ（１０ｓ。値）」と訂正する。
（２）同第８頁「表１」中、右の第１欄ｒ ＥＤＳ。値
」とあるを ｒ ｌＴｌ５゜値」と訂正する。
」とあるを ｒ ｌＴｌ５゜値」と訂正する。
（３） 同第８頁下から第５行
「１１５」とあるを
ｒｌ／１０Ｊと訂正する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるアロモリンを有効成分として含有する血管
拡張剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63324649A JPH02169519A (ja) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | 血管拡張剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63324649A JPH02169519A (ja) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | 血管拡張剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02169519A true JPH02169519A (ja) | 1990-06-29 |
Family
ID=18168181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63324649A Pending JPH02169519A (ja) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | 血管拡張剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02169519A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105853424A (zh) * | 2016-03-30 | 2016-08-17 | 安徽九方药物研究院有限公司 | 一种生物碱组合物及其应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62205484A (ja) * | 1986-03-06 | 1987-09-10 | Iwaki Denshi Kk | 画像信号の２値化処理装置 |
| JPS62207216A (ja) * | 1986-03-07 | 1987-09-11 | Tsumura Juntendo Inc | アンジオテンシンｉ転換酵素阻害剤 |
| JPS63179878A (ja) * | 1987-01-22 | 1988-07-23 | Tsumura & Co | 新規アルカロイド |
-
1988
- 1988-12-22 JP JP63324649A patent/JPH02169519A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62205484A (ja) * | 1986-03-06 | 1987-09-10 | Iwaki Denshi Kk | 画像信号の２値化処理装置 |
| JPS62207216A (ja) * | 1986-03-07 | 1987-09-11 | Tsumura Juntendo Inc | アンジオテンシンｉ転換酵素阻害剤 |
| JPS63179878A (ja) * | 1987-01-22 | 1988-07-23 | Tsumura & Co | 新規アルカロイド |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105853424A (zh) * | 2016-03-30 | 2016-08-17 | 安徽九方药物研究院有限公司 | 一种生物碱组合物及其应用 |
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